Parecer Tecnico N 0052015 Fibrose Cistica (520 120416 SES MT)

SES-MT/CPFT
Parecer n 05/ Maro

2015
PARECER TCNICO FIBROSE CSTICA
RESUMO
A fibrose cstica (FC) uma doena hereditria de natureza autossmica

recessiva, multissistmica caracterizada por transporte anormal de ons cloreto (Cl),
resultando em espessamento das secrees e atingindo o sistema digestivo, glndulas
sudorparas, vias respiratrias superiores e inferiores e trato reprodutivo.1
Apesar do carter multissistmico da FC a doena pulmonar progressiva

continua a ser a principal causa de morbidade e mortalidade.
Em geral o tratamento da FC vai desde a reposio enzimtica; fluidificao de

secreo, antibioticoterapia e intervenes nutricionais.
Com o intuito de avaliar/atualizar o elenco de medicamentos destinado a terapia

complementar da fibrose cstica, instituda no Estado de Mato Grosso atravs da
Portaria n 225/2004/GBSES, foi conduzida uma avaliao das seguintes drogas:
tobramicina inalatria 300mg/5 ml; sulfato de colomicin 1000UI, suplemento
multivitamnico, cido ursodesoxiclico 150mg, azitromicina 20mg/500mg/600 ml e
ciprofloxacin 250mg/500mg.
Tal estudo destaca que a ciprofloxacina e azitromicina fazem parte da relao

nacional de medicamentos estando, includas na assistncia farmacutica bsica e,
portanto, de responsabilidade de dispensao por parte dos municpios. Recomenda
ainda a permanncia de tobramicina inalatria e colomicin (casos especiais) para
tratamento da doena pulmonar.
1
P Tappenden,* S Harnan, L Uttley, M Mildred, C Carroll and A Cantrell. Colistimethate sodium powder and tobramycin powder
for inhalation for the treatment of chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis: systematic review and
economic model.
1
INTRODUO
A Fibrose Cstica (FC) uma doena gentica grave, de natureza autossmica

recessiva, cujo gene codifica uma protena identificada como Regulador da Condutncia
Transmembrana de Fibrose cstica (CFTR). Essa protena consiste num canal de cloreto
presente nas clulas epiteliais das vias areas, trato gastrintestinal, glndulas sudorparas
e sistema geniturinrio.1 A presena de dois alelos com mutao no gene da FC provoca
ausncia de atividade ou funcionamento parcial da CFTR, causando reduo na
excreo de cloreto e aumentando a eletronegatividade intracelular, resultando num
maior fluxo de sdio para preservar o equilbrio eletroqumico e, secundariamente de
gua para a clula por ao osmtica.22
A incidncia estimada em 1: 3.000 nascidos vivos entre caucasianos, caindo

para 1: 17.000 nascidos vivos entre afro americanos e 1: 90.000 entre asiticos.3 No
Brasil, calcula-se que a incidncia da doena seja de 1:10.000 nascidos vivos. 4
Quando a FC foi descoberta em 1938, poucas crianas chegavam a completar

um ano de idade. Atualmente, graas melhor compreenso sobre a sua fisiopatologia,
muitos autores estimam uma sobrevida em torno de 25 a 30 anos. 5 No Brasil, a
expectativa de vida em torno de 18 anos e isso se deve principalmente ao diagnstico
tardio.6
A FC caracterizada pela presena de secrees mucosas espessas e viscosas

que obstruem os ductos das glndulas excrinas com o respectivo aparecimento de trs
caractersticas bsicas: doena pulmonar obstrutiva crnica, nveis elevados de
eletrlitos no suor e insuficincia pancretica com m digesto/m absoro e
consequente desnutrio secundria. 5
1. Bernardi, D.M., Ribeiro, A.F., Mazzola, T.N., Vilela, M.M.S., Sgarbieri, V.C. The impact of cystic fibrosis on
the immunologic profile of pediatric patients. J. Pediatric, 89(1): 40-47. 2013.
2. Ribeiro, J.D., Ribeiro, M.A.G.O., Ribeiro, A.F. 2002. Controvrsias na fibrose cstica- do pediatra ao
especialista. Jornal de pediatria 78 (2)/S171.
3. Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Assistncia Sade. Departamento de sistemas e redes
assistenciais. Protocolos clnicos e diretrizes teraputicas: medicamentos excepcionais- Braslia: Ministrio
da Sade. 2002.
4. Santos, GPC et.al. Programa de triagem neonatal para fibrose cstica no estado do Paran: avaliao aps 30 meses de
sua implantao. Jornal de Pediatria - Vol. 81, N3, 2005.
5. Rosa, F.R., Dias, F.G., Nobre, L.N., Morais, H.A. Cystic fibrosis: a clinical and nutritional approach. Rev.
Nutr.21(6): 725-737. 2008.
6. Pizzignacco, T.P., Mello, D.F., Lima, R.G. A esperincia da doena na fibrose cstica: caminhos para o
cuidado integral. Ver. Esc. Enferm. USP. 45(3): 638-644. 2011.
2
CAPTULO I
Tobramicina inalatria
1-Pergunta de avaliao
A Tobramicina soluo para inalao e p seco para inalao so eficazes para o

tratamento de Pseudomonas auriginosa em pacientes com Fibrose Cstica com base na
literatura mdica especializada?
2- Da tecnologia analisada
2.1-Descrio
A tobramicina um antibitico da classe dos aminoglicosdeos que atua modificando a

sntese protica microbiana e consequentemente interferindo na permeabilidade da
membrana celular que resulta em ruptura no envelope da clula e morte. Essa ao
bactericida resultado da ligao da tobramicina a uma protena especfica da
subunidade 30S do ribossoma microbiano acarretando um alinhamento irregular ou
reconhecimento com respeito ao RNA mensageiro e, possivelmente, t-RNA durante o
incio da formao da cadeia peptdica microbiana. 1
A Tobramicina tem demonstrado desempenho contra a Pseudomonas aeruginosa e a

uma srie de bactrias gram-negativas. 1
2.2-Indicao prevista em bula
A soluo para nebulizao de tobramicina, bem como o p para inalao esto

indicados para o tratamento de infeco pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em
pacientes com fibrose cstica (FC) com 6 anos ou mais de idade.1,2,3
A dose recomendada tanto para adultos, quanto para crianas com idade igual ou
superior a 6 anos de uma ampola de uso nico (300 mg) administrada duas vezes ao
dia por 28 dias. O medicamento deve ser utilizado em ciclos alternados de 28 dias.
Assim recomenda-se 28 dias de uso da droga, seguidos por 28 dias sem o uso da droga.
O intervalo entre as doses devem ser prximos de 12 horas e no inferiores a seis
horas.2
A dose recomendada de tobramicina p para inalao de 112mg(quatro cpsulas de 28

mg), ministradas duas vezes ao dia por um perodo de 28 dias. O medicamento deve ser
administrado em ciclos alternados de 28 dias, seguidos por 28 dias sem uso do
medicamento. Cada dose de quatro cpsulas deve ser inalada o mais prximo possvel
de 12 horas e no em menos de 6 horas.3
3
2.3-Contra-indicaes:1
A tobramicina est contra-indiciada em casos de hipersensibilidade a qualquer

aminoglicosideo ou a qualquer componente do produto.
Precaues relacionadas ao uso da Tobramicina1
A literatura mdica especializada registra as seguintes precaues relacionadas ao uso

da tobramicina:
Gastrointestinal: pode ocorrer diarreia associada Clostridium difficile.
Imunolgico: reaes alrgicas graves e por vezes fatais, incluindo anafilaxia e reaes
dermatolgicas como: dermatite esfoliativa, necrose epidrmica txica, eritema
multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, foram relatados.
Pode ocorrer sensibilidade cruzada a outros antibiticos como os aminoglicosdeos;

reao de sensibilidade tpica; sintomas anafilticos e risco de vida; crescimento
excessivo de microrganismos resistentes. Episdios asmticos podem ocorrer
especialmente em pacientes com asma.
Neuromuscular: doenas neuromusculares (por exemplo, miastenia grave ou doena de

Parkinson). Aminoglicosdeos podem agravar a fraqueza muscular.
Auditivo: disfuno auditiva ou vestibular; ototoxicidade ou disfuno auditiva pode

ocorrer, especialmente com desidratao, uso concomitante de drogas neurotxicas, e
dose cumulativa excessiva.
Renal: deve ser usado com precauo em doentes com insuficincia renal, devido a um
aumento do risco de nefrotoxicidade.
Doenas respiratrias: apnia prolongada ou secundria pode ocorrer com a

administrao concomitante de anestesia e de bloqueadores neuromusculares ou
transfuses macias de sangue citratado; pode ocorrer ainda bronco espasmo.
Outras precaues: pacientes idosos; aumento do risco de nefrotoxicidade e

ototoxicidade; bebs recm-nascidos e prematuros; meia-vida pode ser prolongada
devido imaturidade renal; gravidez: pode causar dano fetal.
Uso concomitante: evitar o uso de formulaes de inalao ou intravenoso (IV) com

diurticos potentes (por exemplo, cido etacrnico, furosemida, ureia, ou IV manitol);
evitar o uso concomitante ou sequencial de formulaes de inalao ou IV com drogas
que tm neurotxico, ototxicos, ou potencial nefrotxico.
4
Efeitos adversos1
Efeitos cardiovasculares: desconforto no peito ocorreu em 6,5% dos pacientes com

fibrose cstica tratados por at 6 meses com tobramicina Podhaler (TM) 112 mg, p para
inalao duas vezes por dia (n = 308), em comparao com 2,9% dos doentes tratados
com tobramicina 300 mg / 5 ml soluo para inalao duas vezes por dia (n = 209) em
um estudo clnico aberto (idade, 25,6 anos).
Eletrlito anormal: foi relatado o desenvolvimento de hipomagnesemia e hipocalcemia

em associao com a terapia de tobramicina que se resolveu espontaneamente dentro de
4 a 21 dias (mdia 10 dias), durante a qual foi necessrio tempo intensivo de
acompanhamento e apoio bioqumico para evitar a recorrncia.
Aumento de glicose no sangue: o aumento da glicose no sangue ocorreu em 2,9% dos

pacientes com fibrose cstica tratados por at 6 meses com tobramicina Podhaler (TM)
112 mg, p para inalao duas vezes por dia (n = 308), em comparao com 0,5% dos
doentes tratados com tobramicina 300 mg / 5 soluo para inalao mL duas vezes ao
dia (n = 209) em um estudo clnico aberto (idade, 25,6 anos).
Gastrointestinal: foram relatados diarreia (incidncia de 2 a 4%); alterao do paladar

(incidncia de 3,9 a 6,5%); amigdalites (incidncia de 2%); vmitos (incidncia de
6,2%).
Efeitos hematolgicos: eosinofilia (incidncia de 2%); taxa de sedimentao de

eritrcitos aumentada (incidncia de 8%).
Efeitos imunolgicos: a alergia cruzada com outros aminoglicosdeos tem sido relatada.
Um estudo realizado com 20 pacientes alrgicos neomicina sugeriu que sessenta e
cinco por cento dos pacientes reagiram, indicando uma alergenicidade cruzada.
Efeitos musculoesquelticos: dor de cabea (Incidncia: 11,4%).
Efeitos renais: a creatinina do soro levantado (Incidncia: 14%).
Efeitos respiratrios: bronquite; bronco espasmo; tosse; diminuio do volume

expiratrio forado; transtorno de pulmo; dispneia; epistaxe; hemoptise; congesto
nasal; dor na garganta; a tosse produtiva; estertores respiratrios.
Outros: mudana na voz (incidncia 12,8%); dificuldade na fala (disfonia-incidncia 4,3

a 13,6%); febre (Incidncia 15,6%).
Outras informaes: 1
Tobramicina Podhaler (TM) p para inalao no tem demonstrado eficcia em

pacientes com um FEV1 inferior a 25% ou maior do que 80% do previsto ou em
pacientes colonizados com Burkholderia cepacia.
5
Soluo para inalao de tobramicina (TOBI (R)) no demonstrou eficcia em pacientes
com um FEV1 inferior a 25% ou maior do que 75% do previsto ou em pacientes
colonizados com Burkholderia cepacia.
4-Evidncia
As evidncias apresentadas a seguir so provenientes de busca por revises

sistemticas e meta-anlise nas bases: PubMed, Cochrane Library. A base de dados
Micromedex(drugdex) tambm foi consultada.
A metodologia de busca e demais critrios e filtros utilizados nesta etapa
encontram-se nos anexos A, B e C deste parecer.
Foi aplicada a ferramenta AMSTAR, por dois tcnicos independentes, no
sentido de avaliar a qualidade das revises selecionadas para este trabalho.
O manual de diretrizes metodolgicas para elaborao de pareceres tcnico-
cientficos do Ministrio da Sade foi usado como instrumento norteador na produo
deste parecer. 4
TappendenP, HarnanS, UttleyL, MildredM, CarrollC, CantrelA 5
Estes autores conduziram uma reviso sistemtica cujo objetivo foi avaliar a
eficcia clnica e custo-efetividade do colistimetato de sdio p seco para inalao
(DPI) e tobramicina DPI para o tratamento de infeco pulmonar por Pseudomonas
aeruginosa em pacientes com fibrose cstica. Nesta reviso s foram includos estudos
que utilizaram os seguintes desfechos: taxa de extenso da resposta microbiana (como
densidade escarro de P. aeruginosa); a funo pulmonar; sintomas respiratrios;
frequncia e gravidade das exacerbaes agudas; HRQoL; e taxa de resistncia ao
tratamento com antibiticos. J os comparadores aceitveis foram (1) a interveno de
comparao ou (2) outros antibiticos antipseudomonas para inalao por nebulizao,
incluindo, no mnimo, colistimetato de sdio para inalao por nebulizao ou
tobramicina para inalao por nebulizao.
Este trabalho apresentou as seguintes concluses:
Ambas as formulaes DPI demonstraram no ser inferior a tobramicina

nebulizada como medido pela FEV1%. No entanto, os resultados destes ensaios devem
ser interpretados com cautela devido a meios pelos quais os resultados foram
analisados, o comprimento do seguimento (follow-up), e as preocupaes sobre a
capacidade de FEV1% a preciso representam mudanas na sade do pulmo.
O impacto da resistncia tobramicina no conhecido. Quando considerado ao

lado de outros resultados, afigura-se possvel que pacientes em formulaes DPI
experimentem mais exacerbaes, mas gastam menos tempo em uso de antibiticos e
podem ser mais propensos a no tolerar o tratamento. Como tal, as vantagens e a no-
inferioridade de tratamentos em comparao com DPI tobramicina nebulizada
permanecem obscuros quando todos os resultados so considerados relevantes.
6
Inevitavelmente, a relao custo-eficcia das formulaes de p seco sujeito a
considervel incerteza. O Grupo de Avaliao modelo sugere que colistimetato sdio
dever produzir menos QALYs que a tobramicina nebulizada. Dependendo do preo
adotado para DPI colistimetato de sdio, o que resulta quer numa situao pelo qual
DPI colistimetato sdio dominado por tobramicina nebulizada, ou aquela em que o
incremento relao custo-eficcia de tobramicina nebulizada em comparao com DPI
colistimetato de sdio est na faixa R $ 24,000-277,000 por QALY ganho (quadrante
sudoeste). A anlise econmica tambm sugere que, dada seu preo, altamente
improvvel que a tobramicina DPI tem uma relao custo-eficcia do < 30,000 por
QALY adquirida quando comparada com a tobramicina nebulizada.
Este estudo sugere a necessidade de ensaios clnicos randomizados para avaliar

em longo prazo ( 12 meses), a eficcia de DPI colistimetato de sdio e tobramicina
DPI em comparao com os tratamentos nebulizados.
Iles R, Legh-Smith J, Drummond M, Prevost A, Vowler S. 6
Este estudo de avaliao econmica se props a comparar a utilizao de

recursos de sade especificados ao longo de dois perodos de 1 ano antes e durante o
tratamento com tobramicina inalada em pacientes com fibrose cstica.
As concluses do estudo apontam que o uso de tobramicina por 12 meses, na
populao do estudo de pacientes com fibrose cstica, moderadamente ou severamente
afetados, deu origem a benefcios clnicos e sociais importantes, tais como a reduo de
internaes e uso de antibiticos por via intravenosa, o que seria de esperar para
melhorar a qualidade de vida dos pacientes, bem como para reduzir a interferncia com
o trabalho e escolaridade. O seu custo de aquisio foi parcialmente compensado pela
poupana que ocorreram nestes componentes caros de atendimento ao paciente.
Micromedex(drugdex)1
Quanto eficcia da tobramicina inalatria, a base de dados Drugdex, concluiu

que esta eficaz no tratamento de infeco pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em
pacientes com fibrose cstica, com recomendao de uso na categoria IIa (classificao
de Oxford) , o que significa que til na maioria dos casos, usando para tanto uma fora
de evidncia, em adultos, na categoria B.
Foi demonstrado que a soluo de Tobramicina nebulizada pode ser eficaz na
melhoria da funo pulmonar, diminuio da densidade de P. aeruginosa na
expectorao, e reduo do risco de hospitalizao em pacientes com fibrose cstica.
Os resultados no mostraram diferena entre tobramicina p para inalao em

comparao com placebo para a mudana absoluta em FEV1% do previsto (4,86% vs
0,48%; mnimos quadrados (LS) diferena mdia, 4,38%; IC95% -0,17% para
8,94%). Da mesma forma, a mudana relativa no FEV1% (ajustado para idade e
baseline FEV1% do previsto) com tobramicina em comparao com placebo no atingiu
7
significncia estatstica (8,19% vs 2,27%; LS diferena mdia, 5,91%; IC95%, -2,54% e
14,37%; p = 0,167).
Uptodate (Simon, RH.)7
O uso de antibiticos nebulizados (a exemplo de tobramicina e aztreonam) no

tratamento de infeces pulmonares crnicas em paciente com fibrose cstica causadas
por P. aeruginosa parece melhorar a funo pulmonar e reduz as exacerbaes
pulmonares agudas.
O autor apresenta a concluso de dois estudos descritos abaixo:
Ramsey BW et. al (1999): um estudo randomizado, duplo-cego que aponta para

as seguintes concluses: a soluo de tobramicina quando inalada duas vezes ao dia em
ciclos de 28 dias, seguidos por 28 dias sem medicao, proporciona diminuio na
densidade de escarro de P. aeruginosa, aumento do FEV1 em 10%( em 20 semanas),
alm de uma reduo no risco de hospitalizao em torno de 26% em comparao com
o grupo controle. Relata ainda taxas mais elevadas de alterao da voz e de zumbidos no
brao de tratamento com a tobramicina inalada.
Moss RB(2002): o uso de tobramicina inalatria foi associado a uma melhora no

FEV1 e aumento do ndice de massa corporal.
No que tange a tobramicina p inalatrio o mesmo autor registra que tal

preparao reduz significativamente o tempo necessrio para administrar cada dose em
comparao com a forma de aerossol.
O autor assevera ainda que enquanto no houver ensaios de alta qualidade

comparando os antibiticos usados por via inalatria na FC permanecem as incertezas
de qual antibitico escolher entre as opes disponveis no mercado. No entanto
baseado num painel de especialistas, a droga de escolha no tratamento de pacientes com
FC colonizados com P. aeruginosa a tobramicina inalatria devido a uma vasta
informao que sustentam sua eficcia associado a seu histrico de segurana, sendo
que pacientes com doena pulmonar moderada ou grave parecem usufruir de um maior
benefcio clnico.
5-Concluses
A literatura sugere que a tobramicina inalatria no tratamento de infeco

pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cstica, eficaz uma
vez que melhora a funo pulmonar, reduz o risco de hospitalizao e reduz a densidade
de P. aeruginosa. Aduz ainda que embora seus custos individuais sejam elevados so
parcialmente contrabalanados pela economia de outros recursos tais como: custos
8
anuais com cuidados com o paciente com fibrose cstica o que varia muito com a
gravidade da doena e internaes hospitalares que representam a maior parte dos
custos com pacientes com FC.
Quanto ao uso da tobramicina p para inalao (DPI) ainda h algumas incertezas, tais
como: 5
1-Os perfis de eficcia e segurana relativas tobramicina DPI;

2- A eficcia em longo prazo do tratamento com tobramicina DPI comparado com
terapias padro utilizadas atualmente via nebulizao;
3- A validade da relao entre o impacto de curto prazo sobre a funo pulmonar e
ltima a mais longo prazo; evoluo do paciente (mortalidade e QV);
4- O impacto a longo prazo do tratamento DPI na sobrevida dos pacientes;
5- A relevncia clnica da resistncia aos antibiticos e seu impacto sobre a eficcia do
tratamento.
6- O trade-off entre a facilidade / velocidade de administrao da droga utilizando os
dispositivos inalatrios e efeitos colaterais (e o impacto na qualidade de vida dos
pacientes).
6- Informaes econmicas8
Para o clculo do impacto oramentrio considerou-se o nmero de portadores

de fibrose cstica cadastrados na farmcia de demanda especializada do Estado de Mato
Grosso. No foram considerados os acrscimos populacionais, nem tampouco as sadas
por bito ou melhora clnica.
A quantidade de unidades de medicamento suficientes para o tratamento mensal

foram elaboradas com base na posologia padro presente em bula aprovada pela
ANVISA. J os preos dos medicamentos tobramicina soluo para
inalao/nebulizao e tobramicina p para inalao foram extrados respectivamente,
do Banco de Preos em Sade (especificamente a mdia ponderada dos registros dos
ltimos seis meses) e tabela CMED de fevereiro de 2015 (preo de fbrica (PF) para um
ICMS de 17%).8,9
O padro das infeces pulmonares em pacientes com FC revela que a
P. aeruginosa o patgeno isolado em 25% das crianas e nos adultos sua taxa de
prevalncia de at 75%.10 Com base nesses dados consideramos que 75% dos pacientes
de FC so elegveis para uso de tobramicina inalao/nebulizao.
As anlises aqui apresentadas correspondem a perspectiva do gestor estadual no
mbito do Sistema nico de Sade e s consideraram custos diretos.
Assim temos:
9
Populao de portadores de fibrose cstica em Mato Grosso, segundo cadastro da
farmcia estadual do componente especializado: 55 pacientes.
Populao com FC elegvel ao tratamento com tobramicina: 41 pacientes.
Tabela 1- Informaes econmicas
Medicamento Posologia Preo Custo Custo Impacto no

usual unitrio(R$) tratamento tratamento primeiro ano
mensal por anual por (R$)
paciente paciente
(R$) (R$)
Alternativa A 1 ampola ou 28,45 1.593,20 9.559,20 391.927,20
flaconete
administrado
duas vezes ao
dia por 28
dias.
Alternativa B 4 cpsulas 2 23,15 5.186,19 31.117,14 1.275.802,74
vezes ao dia
por 28 dias.
Alternativa A - Tobramicina soluo para nebulizao.
Alternativa B - Tobramicina p para inalao.
A alternativa B tem um custo 3,25 vezes maior do que a alternativa A e representa um

incremento nos custos, em relao a alternativa A de R$ 883.875,54.
7-Recomendao
Pelo exposto e,
Considerando que a tobramicina inalatria j distribuda no SUS em Mato Grosso por

um perodo superior a 10 anos, esta equipe tcnica RECOMENDA a permanncia da
TOBRAMICINA INALATRIA no SUS em Mato Grosso e sua consequente
INCORPORAO na RESME.
Quanto a tobramicina p para inalao, considerando o grau de incerteza de eficcia a

longo prazo somado ao seu alto custo, NO RECOMENDAMOS sua
INCORPORAO na RESME.
10
8-Referncias
1- MICROMEDEX Healthcare Series. Drugdex. Mechanism of Action /

Pharmacology/Therapeutic Uses/Precautions/Contraindications/Drug
Properties/Comparative Efficacy / Evaluation With Other [Internet]. Disponvel em
http://www-micromedexsolutions-
com.ez52.periodicos.capes.gov.br/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR
/evidencexpert/CS/EFE931/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDS
YNC/64F616/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActi
onId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=0019&contentSetId=31&title
=TOBRAMYCIN&servicesTitle=TOBRAMYCIN). Acesso em 02/03/2015.
2-ANVISA. Bulrio eletrnico. Tobi. Disponvel em

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=981906201
4&pIdAnexo=2288216. Acesso em 27/02/2015.
3-ANVISA. Bulrio eletrnico. Zoteon P. Disponvel em

13&pIdAnexo=1915590. Acesso em 04/03/2015.
4- Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos

Estratgicos. Departamento de Cincia e Tecnologia. Diretrizes metodolgicas:
elaborao de pareceres tcnico-cientficos 3. ed., revisada e atualizada Braslia :
Ministrio da Sade, 2011. 80 p. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos).
5-TappendenP, HarnanS, UttleyL, MildredM, CarrollC, CantrelA, . Colistimethate

sodium powder and tobramycin powder for inhalation for the treatment of chronic
pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis: systematic review and
economic model. Health Technology Assessment 2013;17(56) :1-181.
6-Iles R1, Legh-Smith J, Drummond M, Prevost A, Vowler S. Economic evaluation of

Tobramycin nebuliser solution in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2003 Sep;2(3):120-8.
7- Uptodate. [Internet]. Simon, RH. Cystic fibrosis: Antibiotic therapy for lung
disease. Disponvel em:http://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-antibiotic-
therapy-for-lung-disease?source=see_link&anchor=H16#H16.
8- Ministrio da Sade. Banco de Peo. Consulta pblica. Disponvel em :

http://aplicacao.saude.gov.br/bps/visao/consultaPublica/relatorios/geral/index.jsf
9- ANVISA. Preos mximos de medicamentos por princpio ativo para compras

pblicas. Atualizada em 20/02/2015. Disponvel em:
http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/35aec980476118ffb24db297f5c37773/LIS
TA_CONFORMIDADE_GOV_2015-02-20.pdf?MOD=AJPERES.
11
10- Uptodate. [Internet]. A fibrose cstica: Viso geral do tratamento da doena
pulmonar. Disponvel em: http://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-
overview-of-the-treatment-of-lung-disease?source=related_link#H2.
9-Anexos
A-Estratgia de busca
B-Lista de estudos excludos
C-Sistematizao de estudos selecionados
Conflito de interesse
A equipe de reviso tcnica declara no ter nenhum conflito de interesse com relao ao
medicamento aqui estudado.
Coordenao do trabalho: Comisso Permanente de Farmcia e Teraputica do

Estado de Mato Grosso (CPFT-MT).
Equipe de trabalho:
Dorlene Goes Fernandes; Fernando Augusto Leite de Oliveira; Helder Cssio de Oliveira; Ivo
Antonio Vieira; Kelli Carneiro de Freitas Nakata; Luc Emilia Grzybowski de Oliveira; Luisa
Daige Marques; Marcelo Maia Pinheiro; Maria Luisa Trabachin Gimenes; Neyres Znia Taveira
de Jesus; Sabrina Monteiro Tosoncin da Silva.
Reviso Tcnica: Kelli Carneiro de Freitas Nakata, Luisa Daige Marques, Luc Emilia
Grzybowski de Oliveira e Maria Luisa Trabachin Gimenes.
Consultoria e Reviso Tcnica: Arlan de Azevedo Ferreira.
12
Anexo A- Estratgia de busca- tobramicina inalatria
Descritores Base N de N de Outros critrios usados na
Estudos Estudos seleo
Encontrados selecionados
(("tobramycin"[MeSH Terms] OR "tobramycin"[All Fields]) AND Pubmed 4 0 ltimos 10 anos;
("inhalation"[MeSH Terms] OR "inhalation"[All Fields]) AND ("cystic Estudos em humanos;
fibrosis"[MeSH Terms] OR ("cystic"[All Fields] AND "fibrosis"[All Meta-anlise.
Fields]) OR "cystic fibrosis"[All Fields]) AND ("pseudomonas Texto completo disponvel
aeruginosa"[MeSH Terms] OR ("pseudomonas"[All Fields] AND gratuitamente.
"aeruginosa"[All Fields]) OR "pseudomonas aeruginosa"[All Fields]) Data da busca 27/02/2015
AND efficacy[All Fields]) AND (systematic[sb] AND "loattrfull
text"[sb] AND "2010/03/01"[PDat] : "2015/02/27"[PDat] AND
"humans"[MeSH Terms])
Tobramycin Micromedex No se aplica No se aplica Therapeutic Uses. Data da

healthcare Series - busca 01/03/2015
Drugdex
Tobramycin inhalation and cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa The Cochrane 4 1 Estudos com qualidade
Library avaliada pela Cochrane.
Texto completo disponvel
gratuitamente.
Data da busca 23/02/2015
Tobramycin inhalation and cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa The Cochrane 2 1 Estudos de avaliao
Library econmica. Data da busca
23/02/2015
13
Anexo B-Listas de excluidos(tobramicina inalatria)
Estudo Motivo Base
Segundo a avaliao da Cochrane a

concluso desta meta-anlise no
MukhopadhyayS, SinghM, CaterJ I, OgstonS, FranklinM, OlverR E, . convincente por causa do pequeno
Nebulised antipseudomonal antibiotic therapy in cystic fibrosis: a meta- tamanho das amostras nos ensaios
analysis of benefits and risks. Thorax 1996;51(4) :364-368. preliminares. Cochrane
LittlewoodKJ, HigashiK, JansenJP, Capkun-NiggliG, BalpMM,
DoeringG, TiddensHA, AngyalosiG, . A network meta-analysis of the Segundo a avaliao da Cochrane as
efficacy of inhaled antibiotics for chronic Pseudomonas infections in concluses devem ser tratados com
cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2012;11(5) :419-426. cautela. Cochrane
MaizL, GironRM, OlveiraC, QuintanaE, LamasA, PastorD, CantonR,
MensaJ, . Inhaled antibiotics for the treatment of chronic
bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis:
systematic review of randomised controlled trials. Expert Opinion on Texto completo no disponvel
Pharmacotherapy 2013;14(9) :1135-1149. gratuitamente Cochrane
Langton Hewer SC1, Smyth AR. Antibiotic strategies for
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Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 10;11:CD004197. doi:
10.1002/14651858.CD004197.pub4.
PICO divergente Pubmed
Tappenden P, Harnan S, Uttley L, Mildred M, Carroll C, Cantrell A.
Colistimethate sodium powder and tobramycin powder
for inhalation for the treatment of chronicPseudomonas
aeruginosa lung infection in cystic fibrosis: systematic review and
economic model. Health Technol Assess. 2013 Dec;17(56):v-xvii, 1-181.
doi: 10.3310/hta17560. Review. PMID:24290164 [PubMed - indexed for
MEDLINE] .
Duplicata Pubmed
Miz L, Girn RM, Olveira C, Quintana E, Lamas A, Pastor D, Cantn R,
Mensa J. Inhaled antibiotics for the treatment of chronic
bronchopulmonary Pseudomonas aeruginosainfection in cystic
fibrosis: systematic review of randomised controlled trials.
Expert Opin Pharmacother. 2013 Jun;14(9):1135-49. doi:
10.1517/14656566.2013.790366. Epub 2013 Apr 16. Review.
PMID:23586963 [PubMed - indexed for MEDLINE] Duplicata. Texto completo no disponvel
gratuitamente Pubmed
LittlewoodKJ, HigashiK, JansenJP, Capkun-NiggliG, BalpMM,
DoeringG, TiddensHA, AngyalosiG, . A network meta-analysis of the
efficacy of inhaled antibiotics for chronic Pseudomonas infections in
cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis 2012;11(5) :419-426. Duplicata Pubmed
14
Anexo C- Resumo de estudos selecionados- Tobramicina inalatria
Desfechos
Estudos Objetivo do estudo utilizados Comparadores Resultados Concluses Observaes
TappendenP, HarnanS, Avaliar a eficcia clnica Taxa de Comparadores Tanto colistimetato sdio DPI e tobramicina DPI Ambos formulaes DPI foram mostrados
UttleyL, MildredM, e custo-efetividade da extenso da aceitveis foram foram relatados para ser no inferior tobramicina para no ser inferior tobramicina nebulizada Estudo do
CarrollC, CantrelA, . colistimetato de sdio resposta (1) a interveno nebulizada para o resultado do volume expiratrio como medido pelo FEV1%. Os resultados programa HTA.
Colistimethate sodium seco p para inalao microbiana (eg de comparao ou forado no primeiro segundo percentual previsto destes ensaios devem ser interpretados com O programa
powder and tobramycin (DPI) e tobramicina DPI densidade (2) outros (FEV1%). No foi possvel tirar quaisquer precauo, devido aos meios pelos que os HTA, parte do
powder for inhalation for the para o tratamento de escarro de P. antibiticos concluses definitivas quanto eficcia relativa resultados foram analisados, o comprimento Instituto
treatment of chronic infeco por aeruginosa); a antipseudomonas dos DPI colistimetato de sdio em comparao de follow-up, e as preocupaes sobre a Nacional de
pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa funo para com tobramicina DPI. A anlise econmica sugere capacidade de FEV1% para representar com Pesquisa em
lung infection in cystic pulmo em CF. pulmonar; inalao por que DPI colistimetato sdio produz menos quality preciso as mudanas na sade do pulmo. Sade (NIHR),
fibrosis: systematic review sintomas nebulizao, adjusted anos de vida (QALY) que tobramicina Embora se espere que o aumento em QALYS foi criada em
and economic model. Health respiratrios; incluindo, no nebulizada. Dado o custo de vida til descontado ser menor com DPI colistimetato sdio do que 1993. Ela
Technology Assessment frequncia e mnimo, incremental de tobramicina DPI comparao com com tobramicina nebulizada, um preo para produz pesquisa
2013;17(56) :1-181. gravidade das colistimetato de tobramicina nebulizada, altamente improvvel esta interveno no tinha sido acordado no de alta
exacerbaes sdio para inalao que a tobramicina DPI tem um relao custo- momento da avaliao. Dependendo do preo qualidade
agudas; por nebulizao ou efetividade incremental que melhor do que de DPI colistimetato de sdio, isto resulta seja informaes
HRQoL; e AEs tobramicina para 30,000 por QALY ganho. em uma situao na qual DPI colistimetato sobre a eficcia,
de tratamento inalao por sdio dominado por tobramicina nebulizada os custos e
(incluindo a nebulizao. ou em um segundo o qual o custo-efetividade impacto mais
taxa de incremental de tobramicina nebulizada amplo de
resistncia ao comparao com colistimetato sdio DPI na tecnologias de
tratamento faixa de R $ 24,000-277,000 por QALY sade para
com ganho. A anlise econmica tambm sugere quem utilizar,
antibiticos). que, dada seu preo, improvvel que a gerir e fornecer
tobramicina DPI tem uma relao custo- cuidados no
eficcia do < 30,000 por QALY ganho SNS.
quando comparada com a tobramicina
nebulizada. A RCT para avaliar a longo prazo
( 12 meses), a eficcia da DPI colistimetato
de sdio e tobramicina DPI em comparao
com os tratamentos nebulizados seriam
benfico. Este estudo dever incluir a
avaliao direta de HRQoL usando um
relevante preferncia baseada-instrumento.
Futuros estudos devem assegurar que as
orientaes da Agncia Europeia de
Medicamentos so respeitadas.
Alm disso, a pesquisa de alta qualidade sobre
a relao entre volume expiratrio forado no
primeiro segundo% (FEV1%) do previsto ou
outras medidas de funo pulmonar e
sobrevivncia / sade relacionados com
qualidade de vida (QV) seria til.
15
O estudo se props a Funo Outros recursos de A mdia de FEV 1% do previsto caiu um pouco
comparar a utilizao de pulmonar, a sade x mais no grupo de controle ao longo do perodo de
recursos de sade julgar pela tobramicina estudo do que no grupo tobramicina inalada(1,63 Uso de inalado TNS para 12 meses, na
Iles R1, Legh-Smith populao do estudo de pacientes com FC
especificados ao longo de FEV 1% do inalada. vs 1,36). Houve um aumento um pouco maior de
J, Drummond M, Prevost dois perodos de 1 ano previsto, e SDs de peso no grupo TNS (0,12 vs moderadamente severamente afetados deu
antes e durante o peso corporal. 0,03). Nenhuma dessas mudanas foi origem a benefcios clnicos e sociais
A, Vowler S. conomic importantes, tais como a reduo de
tratamento com TNS em estatisticamente significativa.
evaluation of Tobramycin pacientes com CF. internaes e uso de antibiticos por via
Houve uma reduo de 24,1 dias de tratamento intravenosa, o que seria de esperar para
nebuliser solution in cystic
antibitico intravenoso no grupo da tobraminina melhorar a qualidade de vida dos pacientes,
fibrosis. J Cyst Fibros. 2003 inalada (TNS), sem qualquer alterao nos bem como para reduzir a interferncia com o
controles, e esta diferena foi estatisticamente trabalho e escolaridade. O seu custo de
Sep;2(3):120-8.
altamente significativa (P <0,001). aquisio foi parcialmente compensado pela
poupana que ocorreram nestes componentes
caros de atendimento ao paciente.
No grupo da tobramicina: pacientes FEV 1% do
previsto diminuiu 1,26 (ns) e escore de peso SD
subiram 0,07 (ns) em associao com o tratamento
TNS. Houve uma reduo de 7,8 na mdia do
nmero de dias de internao (24%), resultando
em uma economia de 2.345.Houve uma reduo
mdia de 16,4 dias em uso de antibiticos
intravenosos (30%), e a economia total mdia de
custos de antibiticos, incluindo aqueles
administrados por via intravenosa foi de
1.344. CF consultas mdicas caiu de uma mdia de
quase 10 por ano para pouco menos de oito
(20%). Admisses para a enfermaria foram
reduzidas de uma mdia de trs por ano para
pouco mais de dois (28%). A mdia do nmero de
cursos de tratamento antibitico IV caiu de cerca
de trs anos e meio por ano para dois anos e meio
(27%). A economia global de custos com
medicamentos era 1.374. Assim, o custo de
aquisio de TNS no segundo perodo foi
compensado por 3719, principalmente pela
reduo da ala e os custos de antibiticos, dando
um custo lquido 6.292 por ano.
Anlise dentro TNS tratados-grupo pacientes

com menos de 18 anos: Neste subconjunto menor
de 19 TNS pacientes tratados FEV 1% do previsto
rosa por 0,19 em associao com a terapia (ns) e
escore de peso SD subiram 0,06 (ns). Dias
16
passados no hospital foram reduzidos por uma
mdia de 28%, resultando em uma economia
mdia de 4.458; e significam custos de
antibiticos diminuiu por 1.744. Houve reduo
de 37% no nmero de consultas mdicas CF, 48%
no nmero de consultas ambulatoriais, 37% em
dias de terapia IV, 40% em nmero de cursos IV e
23% nas internaes ala.O custo de aquisio da
TNS de um ano foi compensado por 6.180 neste
grupo que d um custo lquido de 3.830.
Uso TNS foi associado com uma reduo de 7,8

dias (24,3%) no hospital e de 16,4 dias (29,6%)
sobre antibiticos intravenosos.
17
CAPTULO II
AZITROMICINA
1-Da tecnologia
1.1-Descrio1, 2
A azitromicina um representante dos azaldeos, subclasse dos macroldeos. Sua

estrutura qumica difere da eritromicina por insero de um tomo de nitrognio no anel
lactnico na posio 9a .
A azitromicina age de forma semelhante eritromicina impedindo a sntese protica por

inibio de RNA mensageiro. Tal atividade se d atravs da ligao a subunidade
ribossmica 50 S.
1.2- Indicaes1, 2
A azitromicina est formalmente indicada no combate a infeces causadas por

organismos suscetveis nos seguintes stios: trato respiratrio inferior (incluindo
bronquite e pneumonia); pele e tecidos moles; ouvido (otite mdia aguda) e trato
respiratrio superior (incluindo sinusite e faringite/tonsilite).
Estudos in vitro e clnicos demostraram atividade da azitromicina contra os seguintes

organismos: Gram-positivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes. Gram-negativos: Haemophilus
ducreyi, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae;
outros-Microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis,
Mycoplasma pneumoniae e Ureaplasma urealyticum. Anaerbicos: espcies
Peptostreptococcos e Prevotella bivia.
2- Concluso
A antibioticoterapia tem demonstrado ser uma das medidas responsveis pelo aumento
significativo da sobrevida de pacientes com fibrose cstica.
A azitromicina 500mg comprimido e 40mg/ml p para suspenso oral esto disponveis

na Relao Nacional de Medicamentos (RENAME), especificamente no bloco da
assistncia farmacutica bsica e, portanto, j um medicamento das listas do SUS.3
3-Recomendao
A azitromicina j fazer parte do elenco do SUS, sendo a responsabilidade de

distribuio dos municpios, sendo, assim, no h necessidade de incorporao deste
produto no elenco estadual.
18
4-Referncia
1-MICROMEDEX Healthcare Series . Drugdex. [Internet]. Mechanism of Action /

Pharmacology /Therapeutic Uses. Disponvel em http://www-micromedexsolutions-
com.ez52.periodicos.capes.gov.br/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidenc
expert/CS/C92471/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/895557/ND
_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.Inte
rmediateToDocumentLink?docId=2387&contentSetId=31&title=AZITHROMYCIN&s
ervicesTitle=AZITHROMYCIN#4.5.R
2-ANVISA. Bula genrico Medley. Disponvel em:

58412013&pIdAnexo=1892611.
3-MINISTRIO DA SADE. RENAME 2014. Disponvel em:

http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2015/janeiro/13/Rename-2014.pdf.

Equipe de trabalho:
19
CAPTULO III
CIPROFLOXACINA
1-Da tecnologia
1.1-Descrio1, 2
A ciprofloxacina um antibitico de amplo espectro com efeito bactericida. Tal efeito

resultante da sua ao inibidora da enzima bacteriana DNA topoisomerase II (girase de
DNA) que uma enzima essencial envolvida na replicao, transcrio e reparao do
DNA bacteriano.
1.2- Indicaes1, 2
A ciprofloxacina est formalmente indicada no combate a infeces causadas por

organismos suscetveis nos seguintes stios: pulmo (pneumonia causada por Klebsiella
spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophillus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. e Staphylococci; ouvido
mdio; seios paranasais e sinusite (causada por Pseudomonas aeruginosa ou outros
gram negativos); olhos; rins; vias urinrias; rgo genitais; cavidade abdominal; tecidos
moles e pele; ossos e articulaes.
A ciprofloxacina ainda est indicada para fins profilticos em pacientes com sistema
imunolgico comprometido, bem como Descontaminao intestinal seletiva em
pacientes sob tratamento com imunossupressores.
A ciprofloxacina tem indicao de uso no combate a Pseudomonas aeruginosa em

casos de exacerbao pulmonar aguda de fibrose cstica, em pacientes peditricos de 5 a
17 anos de idade.
A ciprofloxacina tem mostrado atividade in vitro contra cepas sensveis dos seguintes
microrganismos: gram-positivos aerbios: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae.
Gram-negativos aerbios: Burkholderia cepacia, Klebsiella pneumoniae, Providencia
spp., Campylobacter spp., Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter
freudii, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas fluorescens, Enterobacter aerogenes,
Morganella morganii ,Serratia marcescens, Enterobacter cloacae, Neisseria
gonorrhoeae, Shigella spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophillus
influenzae, Proteus vulgaris.
Este medicamento no deve ser usado no tratamento de pacientes ambulatoriais com

pneumonia causada por pneumococos como medicamento de primeira escolha.
20
2- Concluso
A ciprofloxacin 250mg e 500mg comprimido esto disponveis na Relao Nacional de

Medicamentos (RENAME), especificamente no bloco da assistncia farmacutica
bsica e, portanto, j um medicamento das listas do SUS.3
3-Recomendao
A CIPROFLOXACINA j fazer parte do elenco do SUS, sendo a responsabilidade de

distribuio dos municpios, sendo, assim, no h necessidade de incorporao deste
produto no elenco estadual.
4-Referncia
Souza, MVN et.al. Ciprofloxacina, uma importante fluorquinolona no combate ao

antraz Rev. Bras. Farm., 85(1): 13-18, 2004. Disponvel em:
http://www.rbfarma.org.br/files/pag_13a18.pdf.
2-ANVISA. Bula Cipro (Bayer). Disponvel em:

5622014&pIdAnexo=2199608.
3-MINISTRIO DA SADE. RENAME 2014. Disponvel em:

http://portalsaude.saude.gov.br/images/pdf/2015/janeiro/13/Rename-2014.pdf.
21

Equipe de trabalho:
22
Captulo IV
Multivitamnico do tipo source cf e aquadeks
As vitaminas lipossolveis contidas em preparaes como aquadeks e source cf so

eficazes no tratamento de fibrose cstica com base na literatura mdica especializada?
Trata-se de um suplemento mineral, polivitamnico e antioxidante, com

vitaminas A, B, D, E e K, sendo a vitamina D hidrossolvel com presena de minerais e
indicao para indivduos com dificuldade de absoro de vitaminas como ocorre na
fibrose cstica.
Este produto NO tem registro na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

(ANVISA) e atualmente se conhece duas marcas comerciais, a saber, SourceCF e
AquADEKs
So suplementos nutricionais projetados especificamente para atender as

necessidades de pacientes com fibrose cstica (FC), e aqueles que tm dificuldade em
absorver vitaminas lipossolveis e nutrientes. Utilizam tecnologia de microesferas que
aumentam a absoro dos antioxidantes e multivitaminas e minerais. Contm
antioxidantes importantes, como a coenzima Q10, beta-caroteno e gama-tocoferol (uma
componente dos tocoferis mistos). 1
2.2-Indicao prevista em bula
Podem ser usados para complementar na fibrose cstica os nveis de vitaminas

lipossolveis A, D, E e K e outros antioxidantes essenciais alm de nutrientes em
lactentes e crianas que no absorvem quantidades suficientes de suas dietas.1
23
3-Evidncia

sistemticas e meta-anlise nas bases: PubMed, Cochrane Library. Consultou-se ainda a
base de dados Micromedex(drugdex).
Quanto eficcia do polivitamnico do tipo sourcecf e aquadeks, a base de dados

Drugdex no traz informaes. No entanto faz referncia a vitamina E isoladamente
informando que este tratamento no til, e deve ser evitado, ou seja, recomendao de
uso na categoria III (classificao de Oxford), usando para tanto uma fora de
evidncia, em adultos, na categoria B.
Pubmed
Em seu artigo de reviso Kalnins (2012)3 avaliou os principais parmetros

nutricionais no manejo do paciente com fibrose cstica, incluindo os recentes avanos na
terapia de reposio de enzimas pancreticas e terapia de vitaminas lipossolveis e
conclui que novas frmulas de alto teor calrico com propriedades anti-inflamatrias
seriam bem-vindas.
Sagel e colaboradores (2011)4 em um estudo prospectivo, aberto, no

randomizado, avaliou a eficcia da cpsula softgel (AquADEKs,Yasoo Health Inc.),
administrada diariamente durante 12 semanas, em pacientes com FC apresentando
suficincia e insuficincia pancretica e demonstrou que apesar da suplementao com
multivitaminas padro e enzimas pancreticas, as deficincias de vitaminas D e K e de
antioxidantes so comuns na fibrose cstica. Com a utilizao de AquADEKs houve
aumento dos nveis de antioxidantes, enquanto se manteve os nveis de vitamina A no
intervalo normal, e melhorou mas no normalizou completamente, o status da vitamina
D e K, concluindo que estes resultados justificam mais avaliao clnica na Fibrose
Cistica.
4-Concluses e recomendaes
Devido a escassos estudos cientficos com metodologia robusta sobre a

efetividade da medicao e por NO TER REGISTRO na ANVISA, esta equipe tcnica
NO RECOMENDA a INCORPORAO deste polivitamnico (SourceCF ou
AquADEKs) na RESME.
24
5-Referncias
1- Bula do AquADEKs Lquido Peditrico disponivel em

www.yasooglobal.com/.../aquadeks-liquid-insert.pdf. Acesso em 10/03/2015
2- MICROMEDEX Healthcare Series. Drugdex. Therapeutic Uses [Internet].
Disponvel em http://www-micromedexsolutions-
com.ez52.periodicos.capes.gov.br/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/
ND_PR/evidencexpert/CS/F0F992/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICAT
IONSHIELDSYNC/275709/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_
P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docI
d=0445&contentSetId=31&title=VITAMIN+E&servicesTitle=VITAMIN+E#4.
5.N. Acesso em 10/03/2015.
3- D. Kalnins and M. Wilschanski, Maintenance of nutritional status in patients
with cystic fibrosis: new and emerging therapies, Drug Design, Development
andTherapy, vol. 6, pp. 151161, 2012.
4- Sagel, S.D., Sontag, M.K., Anthony, M.M., Emmett, P., Papas, K.A. (2011).
Effect of na antioxidant-rich multivitamin supplement in cystic fibrosis. J
Cystic Fibrosis 10(1):31-36.
6-Anexos
25

Equipe de trabalho:
26
Anexo A- Estratgia de busca- Multivitamnico do tipo source cf e aquadeks

(fat-soluble[All Fields] AND ("vitamins"[Pharmacological Action] OR Pubmed 10 1 Data da busca 10/03/2015.
"vitamins"[MeSH Terms] OR "vitamins"[All Fields] OR "vitamin"[All Estudos em humanos;
Fields]) AND ("cystic fibrosis"[MeSH Terms] OR ("cystic"[All Fields] somente revises;
AND "fibrosis"[All Fields]) OR "cystic fibrosis"[All Fields])) AND Estudos disponveis
(Review[ptyp] AND "loattrfull text"[sb] AND "2010/03/12"[PDat] : gratuitamente.
"2015/03/10"[PDat] AND "humans"[MeSH Terms])
aquadeks[All Fields] Pubmed 2 1 Data da busca 10/03/2015
Sourcecf Micromedex No se aplica No se aplica Therapeutic Uses. Data da

Aquadeks healthcare Series - busca 09/03/2015
Drugdex
tw:(fat-soluble vitamins cystic fibrosis) AND (instance:"regional") AND The Cochrane 2 0 Data da busca10/03 /2015
( collection:("02-cochrane") AND mj:("Fibrose Cstica") AND Library
limit:("humans"))
27
Anexo B-Listas de excludos- Multivitamnico do tipo sourcecf e aquadeks
Estudo Motivo Base

Okebukola PO, Kansra S, Barrett J. Vitamin E supplementation in
people with cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 9;12:CD009422. doi:
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Jagannath VA, Fedorowicz Z, Thaker V, Chang AB. Vitamin K
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MEDLINE] PERGUNTA DE
28
Lepage G; Paradis K; Lacaille F; Snchal L; Ronco N;
Champagne J; Lenaerts C; Roy CC; Rasquin-Weber
A.Ursodeoxycholic acid improves the hepatic metabolism of
essential fatty acids and retinol in children with cystic
fibrosis.^ien PERGUNTA DE The Cochrane
J Pediatr. 1997 Jan;130(1):52-8 AVALIAO DIVERGENTE Library
Jagannath Vanitha A, Fedorowicz Zbys, Thaker Vidhu, Chang PERGUNTA DE
Anne B. Vitamin K supplementation for cystic fibrosis AVALIAO DIVERGENTE The Cochrane
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1) DUPLICATA Library
29
Anexo C- Resumo de estudos selecionados- Multivitamnico do tipo sourcecf e aquadeks
Estudos Objetivo do estudo Desfechos utilizados Comparadores Resultados Concluses

D. Kalnins and M. Avaliar os principais Estado nutricional normal e Proposto terapias nutricionais O suporte nutricional que incluiu Novas frmulas de alto teor calrico com
Wilschanski, parmetros nutricionais preveo da desnutrio em de acordo com as um nutricionista na equipe de propriedades anti-inflamatrias seriam
Maintenance of no manejo do paciente pacientes com fibrose cstica. comorbidades apresentadas e fibrose cstica, foi parte teis.
nutritional com fibrose cstica, avaliado a evoluo integrante do tratamento de
status in patients with incluindo os recentes nutricional. pacientes com fibrose cstica, e
cystic fibrosis: new and avanos na terapia de os impactos de controle
emerging therapies, reposio de enzimas adequados foram favorveis na
Drug Design, pancreticas e de progresso da doena.
Development vitaminas
andTherapy, vol. 6, pp. lipossolveis.
151161,
2012.
Suplementao diria aumentou Aumento dos nveis de antioxidantes,
Avaliar a formulao Os nveis circulantes de - Pacientes com fibrose significativamente beta () enquanto se manteve os nveis de
Sagel, S.D., Sontag,
comercial em forma de caroteno, CoQ10, e - cstica com suficincia e caroteno, coenzima Q10, e - vitamina A. Melhorou mas no
M.K., Anthony, M.M., insuficincia pancretica. tocoferol, mas no normalizou
cpsula softgel tocoferol. As concentraes normalizou completamente status de
Emmett, P., Papas, K.A. vitamina D e K. Os nveis de
(AquADEKs,Yasoo normais de vitamina A e D. vitamina D e K. O aumento dos nveis -
(2011). Effect of na vitamina A no excederm o
Health Inc.), Os ndices de crescimento, a caroteno foram associados com melhoras
antioxidant-rich intervalo normal Foram
administrados funo pulmonar e um dos parmetros de crescimento Estes
multivitamin supplement observadas melhorias modestas
diariamente durante 12 marcador de estresse resultados justificam mais avaliao
in cystic fibrosis. J Cystic no percentil de peso e funo
semanas. oxidativo. clnica na FC.
Fibrosis 10(1):31-36. pulmonar. Mudana nas
concentraes plasmticas de -
caroteno pouco correlacionadas
com alteraes de percentis de
peso e ndice de massa corporal.
Aprovao FDA: Adulto, no; Peditrica, no.
Eficcia: Adulto, evidncia inconclusiva

Drugdex - Resumo
referente ao uso da Recomendao: Adulto, Classe III
Vitamina E na fibrose
cstica Nvel de Evidncia: Adulto, Categoria B
30
Captulo V
cido ursodesoxiclico
O cido ursodesoxiclico seguro e eficaz para doenas hepato-biliares e colestticas

associada Fibrose Cstica?
2-Da tecnologia analisada
2.1-Descrio
O cido ursodesoxiclico tambm chamado de ursodiol membro da classe Agente

Gastrointestinal. 1
A composio da bile alterada atravs do cido ursodesoxiclico de supersaturada

para insaturada, atravs de uma diminuio na secreo de colesterol. O cido
ursodesoxiclico reduz a absoro de colesterol, suprime a sntese do colesterol no
fgado, e no inibe a sntese de cidos biliares. Tambm promove a formao de
complexos de cristais de colesterol aumentando assim, sua remoo a partir da vescula
biliar para o intestino com consequente eliminao..1
2.2-Indicao
O cido ursodesoxiclico est indicado para doenas hepato-biliares e colestticas

crnicas nas seguintes situaes:
- Dissoluo dos clculos biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam
colelitase ou coledocolitase sem colangite ou colecistite por clculos no radiopacos
com dimetro inferior a 1,5 cm, que recusaram a interveno cirrgica ou apresentam
contraindicaes para a mesma, ou que apresentam supersaturao biliar de colesterol
na anlise da bile colhida por cateterismo duodenal;
- Tratamento da cirrose biliar primria (forma sintomtica);
- Litase residual do coldoco ou sndrome ps-colecistectomia;
- Dispepsia na vigncia de colelitase ou ps-colecistectomia;
- Discinesias de conduto cstico ou da vescula biliar e sndromes associadas;
- Tratamento de nveis sanguneos elevados de colesterol e triglicrides;
- Teraputica coadjuvante da litotripsia extracorprea para a dissoluo dos clculos
biliares formados por colesterol em pacientes que apresentam colelitase;
- Alteraes qualitativas e quantitativas da bile (colestases). 2
2.3-Contra-indicaes e Efeitos adversos
O cido ursodesoxiclico contra-indicado nas situaes de obstruo biliar completa,

hipersensibilidade ou intolerncia ao cido ursodesoxiclico ou quaisquer componentes
da formulao.1
31
Os efeitos adversos mais frequentes so:1
Dermatolgicos: alopcia , dermatites , prurido, erupo cutnea.
Gastrointestinais: colecistite , priso de ventre, diarria, flatulncia ,indigesto , nusea,

lcera pptica, dor abdominal , vmitos.
Hematolgicos: leucopenia, trombocitopenia.
Hepticos : aumento nos nveis de TGO e TGP, aumento da Gama-glutamil transferase,

ictercia, testes de funo heptica anormais, aumento da fosfatase alcalina do soro e
bilirrubina .
Imunolgicos : reao alrgica, reao de hipersensibilidade.
Msculo-esquelticos: artrite , dor nas costas, dor musculoesqueltica.
Neurolgicos: tontura, dor de cabea.
Renais: aumento da creatinina no soro, doena infecciosa do trato urinrio.
Respiratrios: bronquite ,tosse,faringite ,infeco respiratria superior.
Endocrinologia: aumento do nvel de glicose.
3-Evidncias

sistemticas nas bases: PubMed, Cochrane Library. Consultou-se ainda a base de dados
Micromedex(drugdex).
Lanou-se mo ainda de consulta a Comisso Nacional de Incorporao de
Tecnologias (CONITEC) atravs de seu parecer tcnico n 38/2013.
Cheng Katharine, Ashby Deborah, Smyth Rosalind L.3
Estes autores manejaram uma reviso sistemtica que teve como finalidade analisar
evidncias de que o cido ursodesoxiclico melhora os ndices da funo heptica, e
reduzem o risco de desenvolvimento de doena crnica do fgado, melhorando os
resultados na fibrose cstica. Os desfechos primrios utilizados foram: normalizao das
enzimas hepticas e necessidade de transplante de fgado; sendo os desfechos
secundrios analisados: mortalidade, melhoria da excreo biliar anormal, e variao de
peso. J os comparadores utilizados foram placebo e terapia convencional.
32
De acordo com os desfechos analisados os resultados foram:
Desfechos primrios
a)Quanto a normalizao das enzimas hepticas: o nmero de participantes em ambos os

grupos apresentaram, em vrios momentos, valores normais para as enzimas do fgado.
Tal resultado foi avaliado de trs maneiras diferentes: normalizao de qualquer enzima
heptica notificada (odds ratio (OR) de 0,09 (95% intervalo de confiana (CI) 0,01-
1,24)), a normalizao de todas as enzimas hepticas relatadas (ou no estimvel, como
no havia nenhum participante em qualquer um dos dois testes com todas as enzimas
normalizados) e normalizao das enzimas hepticas indivduo (ou menos de um para
trs das quatro enzimas, mas os CIs foram muito ampla). Para aspartato transaminase o
OR foi maior do que um de novo com uma vasta CI.
b)Quanto a necessidade de transplante de fgado:
A necessidade de transplante de fgado no foi usado especificamente como uma

medida de resultado em qualquer dos ECA. Um estudo relatou que um participante, que
inicialmente tinha cirrose multilobular e varizes esofgicas (envolvimento heptico
avanado) e foi destinado ao tratamento com cido ursodesoxiclico, devido a uma
maior deteriorao da funo heptica foi posteriormente retirado.
Este participante passou a transplante de fgado. Como o intervalo de confiana das

odds ratio gerados foi muito ampla, no foi possvel tirar concluses sobre o efeito do
cido ursodesoxiclico sobre a necessidade de transplantes.
Necessidade de transplante de fgado foi relatada como um resultado nos dados de

acompanhamento de longo prazo.
Seis participantes foram submetidos a transplante de fgado. No entanto, estes dados em

longo prazo foram notificados como acompanhamento para toda a coorte, e no pelo
grupo randomizado. Por isso, no foi possvel tirar concluses definitivas sobre o efeito
da terapia cido ursodesoxiclico sobre a necessidade de transplante de fgado a partir
desses dados.
Desfechos secundrios
a) Mortalidade: nenhum dos trs ensaios clnicos randomizados relataram mortalidade.
A mortalidade foi apresentada nos dados de acompanhamento de longo prazo de

julgamento. Houve 13 mortes; nenhum, devido doena heptica. No entanto, estes
dados em longo prazo foram notificados como acompanhamento para toda a coorte, e
no pelo grupo randomizado. Por isso, no foi possvel tirar concluses definitivas a
partir destes dados sobre o efeito da terapia cido ursodesoxiclico na mortalidade.
b) Melhoria da excreo biliar anormal:
33
A melhoria na excreo biliar foi relatada em apenas um ensaio e nenhuma mudana
significativa aps o tratamento foi mostrado.
c) Variao de peso:
O ganho de peso foi relatada em apenas um dos ECA. As medidas de peso antes e aps
o tratamento de seis meses foram relatadas em outro ECR. Dobras cutneas foram
relatadas em dois ensaios clnicos randomizados. Percentil de massa corporal, o que
tambm leva em conta a populao de peso e altura, em vez de ndice de massa corporal
(peso em quilogramas dividido pela altura ao quadrado em metros), foi relatado em um
estudo.
Base Drugdex.1
O cido ursodesoxiclico, na base de dados Drugdex, no aprovado pelo FDA para

utilizao em adultos nem crianas, sendo que as evidncias favorecem a eficcia no
tratamento de fibrose cstica em adultos e crianas. J a recomendao de uso enquadra-
se na categoria IIa (classificao de Oxford), o que significa que til na maioria dos
casos, usando para tanto um nvel de evidncia, em adultos e crianas, na categoria B.
Essa mesma base, Drugdex, em estudos comparativos entre cido ursodesoxiclico e

outras terapias utilizadas, concluiu:
Bezafibrato e cido ursodesoxiclico na Cirrose Biliar Primria:
a)Bezafibrato proporcionou ser melhor que cido ursodesoxiclico, com base num
pequeno estudo randomizado (n = 24). Os sujeitos do estudo randomizado para
bezafibrato (n = 12) receberam 200 miligramas (mg) duas vezes ao dia (de manh e
noite), enquanto que os cido ursodesoxiclico (n = 12) receberam 200 mg trs vezes
ao dia (manh, tarde e noite). As concentraes sricas de alanina aminotransferase
(ALT), fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase, e imunoglobulina M diminuram
significativamente aos 3, 6 e 12 meses em pacientes tratados com bezafibrato em
comparao com doentes tratados com cido ursodesoxiclico (p menos a 0,0001).
b)Terapia combinada: cido ursodesoxiclico e Colchicina
Os resultados de um estudo de 2 anos, controlado com placebo , com 74 pacientes com

cirrose biliar primria indicaram que a adio de colchicina para o tratamento com cido
ursodesoxiclico no melhorou significativamente os sintomas, alteraes laboratoriais
(por exemplo, bilirrubina, enzimas do fgado), o grau de fibrose, ou caractersticas
histolgicas em comparao com a terapia de cido ursodesoxiclico sozinho. Os
doentes receberam colchicina (1 miligrama / dia, 5 dias por semana) ou placebo em
adio ao cido ursodesoxiclico (13 a 15 mg / kg / dia).
34
c)Sinvastatina
Hipercolesterolemia primria, no-familiar
Combinao de sinvastatina 20 miligramas (mg) por dia e cido ursodesoxiclico 10 mg

/ kg / dia no teve efeito sinrgico na reduo de soro lipoprotena de baixa densidade
(LDL-C), aps 3 meses de tratamento em 18 pacientes com hipercolesterolemia familiar
no primria. O cido ursodesoxiclico no teve efeitos sobre o colesterol srico e LDL-
C, e sinvastatina no teve efeitos sobre a concentrao de colesterol biliar. No entanto, a
combinao aumentou a proporo de cido ursodesoxiclico na piscina de cido biliar
a partir de 35,2% para 47,6% (p inferior a 0,04), podendo ser benfico no tratamento de
doena heptica colesttica. Maiores estudos so necessrios para confirmar esta
observao.
Conitec Parecer n 38/2013.4
A CONITEC 38/2013 aduz que, de acordo com a melhor evidncia disponvel, o cido
ursodesoxiclico, no capaz de reverter manifestaes clnicas da doena heptica
associadas fibrose cstica. No foram avaliados pelos ensaios clnicos alguns
desfechos importantes, como capacidade de evitar transplante heptico e morte.
No foram indicados doses e tempos de tratamento de modo especfico na bula. As
doses utilizadas nos ensaios clnicos foram superiores ao contido no texto e chegaram a
20mg/kg/dia.
Os estudos apresentaram baixa qualidade metodolgica: amostra com pequeno nmero
de pacientes, grupos heterogneos, tempo de seguimento curto, entre outros. No
foram encontrados dados de estudos de coortes sobre os efeitos de usar cido
ursodesoxiclico por longo prazo.
Quanto fase especfica da doena e sintoma em que este medicamento deve ser
utilizado, no houve consenso nos guias na avaliao de diretrizes clnicas
internacionais.
O tratamento da Fibrose Cstica em todas as suas manifestaes requer uma reviso nos
protocolos clnicos e diretrizes teraputicas por parte do Ministrio da Sade.
Diante disso a CONITEC deliberou pela NO incorporao do medicamento cido
ursodesoxiclico para o tratamento da doena heptica relacionada fibrose cstica no
SUS.
4- Informaes econmicas 5
O tratamento mensal (por paciente) com cido ursodesoxiclico, usando como base a
posologia padro (150 mg 2 x ao dia) e preo unitrio de R$ 2,24 de R$ 134,40. J
para a posologia de 600mg/dia (divididos em duas tomadas dirias) e considerando o
preo unitrio de R$ 4,43 o custo do tratamento mensal (por paciente) de R$ 265,80.
35
5- Concluso
Para fazer uso racional das tecnologias disponveis no mercado, bem como do recurso
do SUS, as evidncias encontradas no so suficientes para justificar o uso do cido
ursodesoxiclico no tratamento de doenas hepato-biliares e colestticas associadas
Fibrose Cstica. Ademais no que tange a avaliao da eficcia do cido
ursodesoxiclico, existem poucos ensaios clnicos com metodologia robusta.
6-Recomendao
Diante do exposto esta equipe tcnica NO RECOMENDA a incorporao do

medicamento cido ursodesoxiclico para o tratamento da doena heptica relacionada
fibrose cstica no SUS em Mato Grosso e conseqente a NO INCORPORAO
do mesmo na RESME.
7-Referncias
1-Micromedex Healthcare Series [internet]. Contraindications Adverse Reactions

Mechanism of Action / Pharmacology Therapeutic Uses. Disponvel em: http://www-
micromedexsolutions-
/evidencexpert/CS/3EB96F/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDS
YNC/F184AD/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFAc
tionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=0717&contentSetId=31&titl
e=URSODIOL&servicesTitle=URSODIOL Acesso em: 02/03/2015.
2-ANVISA. Bulrio eletrnico. Bula Ursacol. Disponvel em

http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmResultado.asp. Acesso em 24/02/2015.
3- C, K; A, D; S, R.L. Ursodeoxycholic para a doena heptica relacionada fibrose

cstica. Dados Cochrane de Revises Sistemticas. In: The Cochrane Library, Issue 1,
Art. No. CD000222. DOI: 10.1002 / 14651858.CD000222.pub3.
4- Ministrio da Sade. CONITEC. Relatrio de Recomendao da Comisso

Nacional de Incorporao de Tecnologias no SUS - (CONITEC) -38 Maro de 2013.
5-Ministrio da Sade. Banco de Preo. Disponvel em:

http://aplicacao.saude.gov.br/bps/visao/consultaPublica/relatorios/geral/index.jsf.
Acesso em 02/03/2015.
36
8-Anexos

Equipe de trabalho:
Daige Marques; Marcelo Maia; Maria Luisa Trabachin; Neyres Znia Taveira de Jesus; Sabrina
Monteiro Tosoncin da Silva.
Reviso Tcnica: Dorlene Goes Fernandez; Luc Emilia Grzybowski de Oliveira.
37
Anexo A- Estratgia de busca-cido ursodespxiclico
Descritores Base N de Estudos N de Estudos Outros critrios usados na seleo
(("ursodeoxycholic acid"[MeSH Terms] OR Pubmed 2 0 ltimos 5 anos; estudos em
("ursodeoxycholic"[All Fields] AND "acid"[All Fields]) OR humanos;Reviso sistemtica, Texto
"ursodeoxycholic acid"[All Fields]) AND ("cystic completo disponvel de forma
fibrosis"[MeSH Terms] OR ("cystic"[All Fields] AND gratuita, Data da busca 26/02/2015
"fibrosis"[All Fields]) OR "cystic fibrosis"[All Fields])) AND
(Review[ptyp] AND "loattrfree full text"[sb] AND
"2010/02/28"[PDat] : "2015/02/26"[PDat] AND
"humans"[MeSH Terms])
1-Micromedex Healthcare Series [internet]. Therapeutic Micromedex No se aplica No se aplica Therapeutic Uses and Comparisons
Uses and Comparisons healthcare
Disponvel em: http://www-micromedexsolutions- Series -
com.ez52.periodicos.capes.gov.br/micromedex2/librarian Drugdex
/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/3EB96F
/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIEL
DSYNC/F184AD/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidenc
expert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.In
termediateToDocumentLink?docId=0717&contentSetId=
31&title=URSODIOL&servicesTitle=URSODIOL
Acesso em: 02/03/2015.
Ursodeoxycholic acid and cystic fibrosis The 7 1 Estudos completos

Cochrane Selecinados 5 completos
Library 2 Protocolos
38
Anexo B- Listas de estudos excludos - cido ursodesoxiclico
Estudo Motivo da excluso Base
Chen Wendong, Liu Jian Ping, Gluud Christian. Bile acids for
viral hepatitis. Cochrane Database of Systematic Reviews.
In: The Cochrane Library, Issue 1, Art. No. CD003181. DOI:
10.1002/14651858.CD003181.pub2 PICCO diferente Cochrane
Lirussi Flavio, Azzalini Lorenzo, Orando Serena,
Orlando Rocco, Angelico Francesco. Antioxidant supplements Cochrane
for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis.
Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane
Library, Issue 1, Art. No. CD004996. DOI:
10.1002/14651858.CD004996.pub1 PICCO diferente
Poropat Goran, Giljaca Vanja, Stimac Davor, Gluud Christian. Cochrane
Bile acids for liver-transplanted patients. Cochrane Database of
Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 1, Art.
No. CD005442. DOI: 10.1002/14651858.CD005442.pub3 PICCO diferente
Okebukola Peter O, Kansra Sonal, Barrett Joanne. Vitamin E Cochrane
supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane
Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane
Library, Issue 1, Art. No. CD009422. DOI:
10.1002/14651858.CD009422.pub12 PICCO diferente
Eaton JE, Talwalkar JA, Lazaridis KN, Gores GJ, Lindor KD.
Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in
diagnosis and management.
Gastroenterology. 2013 Sep;145(3):521-36. doi:
10.1053/j.gastro.2013.06.052. Epub 2013 Jul
Review.PMID:23827861[PubMed - indexed for MEDLINE] PICCO diferente Pubmed
39
Anexo C- Sistematizao de estudos selecionados
Estudo Objetivo Desfechos Comparadores Resultados Concluso Observaes
Ursodeoxycholic acid para Analisar as evidncias de Primrios: Placebo e No houve diferena Concluiu-se que existem Boa qualidade aps
doena heptica que o cido a)reduo de hepatomegalia Terapia convencional significativa na variao de poucos ensaios clnicos de aplicao da ferramenta
relacionadas com fibrose ursodesoxiclico, melhora para dentro dos limites existente. peso, diferena mdia -0,90 avaliao da eficcia do AMSTAR.
cstica os ndices da funo normais, medido pelo ultra- kg (95% intervalo de cido ursodesoxiclico. As
Cheng Katharine, Ashby heptica, reduz o risco de som. confiana -1,94 para 0,14) evidncias no so
Deborah, cido Smyth desenvolvimento de doena b)Necessidade de com base em 30 suficientes para justificar
Rosalind L. crnica do fgado e melhora transplante de fgado. participantes de dois o uso no tratamento de
Ursodeoxycholic para a os resultados, em geral, na ensaios. Melhoria na pacientes com fibrose
doena heptica relacionada fibrose cstica. Secundrios: excreo biliar foi relatado cstica.
fibrose cstica. Dados a)Mortalidade em apenas um ensaio e
Cochrane de Revises b)Melhoria da excreo nenhuma mudana
Sistemticas. In: The biliar anormal. significativa aps o
Cochrane Library, Issue 1, c) Variao de peso. tratamento foi mostrado.
Art. No. CD000222. DOI: No havia dados
10.1002 / disponveis para anlise de
14651858.CD000222.pub3. resultados a longo prazo,
como a morte ou
necessidade de transplante
de fgado.
Drugdex
Drugdex: Concluso entre O cido Ursodesoxiclico
cido ursodesoxiclico e Eficcia: evidncia favorece a eficcia.
outras terapias utilizadas na Recomendao para adultos: Classe IIa segundo a classificao de Oxford, ou seja, recomendado para maioria dos casos.
fibrose cstica Fora da evidncia em adultos: Categoria B.
Ministrio da Sade Concluso Recomendaes

(CONITEC)
cido ursodesoxiclico O cido ursodesoxiclico , de acordo com a melhor evidncia disponvel, no capaz de reverter Os membros da CONITEC , na 10 reunio ordinria, realizada no dia
para tratamento de manifestaes clnicas da doena heptica associadas fibrose cstica. 08/11/2012, deliberaram pela no incorporao do medicamento cido
doena heptica associada No foram avaliados desfechos clnicos importantes como capacidade de evitar transplante heptico e ursodesoxiclico para o tratamento da doena heptica relacionada
a fibrose cstica fibrose cstica no SUS .
morte. A bula no indicou de modo especfico as doses e tempos de tratamento.
Relatrio de recomendao Os estudos apresentaram baixa qualidade metodolgica: grupos heterogneos, amostra com pequeno
da Comisso Nacional de nmero de pacientes e tempo de seguimento curto No foram encontrados dados oriundos de coortes com
Incorporao de os efeitos do uso deste medicamento por longo prazo.
Tecnologias no SUS - No houve consenso entre os guias no que se refere a fase especfica da doena e sintoma em que o cido
(CONITEC)-38 ursodesoxiclico deva ser utilizado, mostrado atravs da avaliao de diretrizes clnicas internacionais
necessrio de que o Ministrio da Sade reveja os protocolos clnicos e diretrizes teraputicas para o
Maro de 2013.
tratamento da Fibrose Cstica..
40
CAPTULO VI
Colistimetato de sdio
A colistimetato de sdio p seco para inalao e nebulizao so eficazes para o

tratamento de Pseudomonas auriginosa em pacientes com Fibrose Cstica com base na
literatura mdica especializada?
2.1-Descrio1
O colistimetato de sdio um antibitico do grupo das polimixinas (tambm conhecido

como Polimixina E), derivado de Bacillus polymixa var. colistinus. um polipeptdeo e
ativo contra diversas cepas aerbicas Gram-negativas. Os antibiticos da classe das
polimixinas so agentes de superfcie e agem atravs da adeso membrana celular da
bactria, o que altera sua permeabilidade e provoca a morte bacteriana. As polimixinas
so agentes bactericidas eficazes contra diversas bactrias Gram-negativas com uma
membrana externa hidrofbica.
2.2-Indicao prevista em bula1
Colistimetato sdico indicado no tratamento de infeces onde os testes de

sensibilidade sugerem que elas sejam causadas por bactrias suscetveis. Colistimetato
sdico tambm utilizado por inalao para o tratamento infeco pulmonar por
Pseudomonas aeruginosa em pacientes com fibrose cstica (FC).
2.3- Contra-indicaes:1
O colistimetato de sdio reduz a quantidade de acetilcolina liberada a partir da juno

neuromuscular pr-sinptica e, portanto no deve ser utilizado em pacientes com
miastenia gravis. Este medicamento contraindicado para uso em pacientes que
apresentem histrico de reaes de hipersensibilidade (alergia) ao colistimetato de
sdio.
41
2.4-Efeitos adversos2
Efeitos dermatolgicos (prurido generalizado, erupo cutnea e urticria); Efeitos

gastrointestinais (Clostridium difficile diarreia e irritao gastrointestinal); Efeitos
msculo-esquelticas(Paralisia muscular Neurological); Efeitos neurolgicos
(ataxia,tontura, paralisia muscular, neurotoxicidade, parestesia, fala arrastada e
vertigem); Efeitos renais(filtrao glomerular clearance de creatinina-anormal,
nefrotoxicidade e ureia sricas e creatinina do soro aumentada); Efeitos respiratrios
(apneia, desconforto respiratrio, insuficincia respiratria e paralisia do trato
respiratrio).
3-Evidncia

sistemticas e meta-anlise nas bases: PubMed, Cochrane Library e
Micromedex(drugdex).
A base de dados Drugdex, concluiu que colistimetato sdico intravenoso pode

ter um papel no tratamento das infeces pulmonares causadas por Pseudomonas
aeruginosa em pacientes com fibrose cstica, com recomendao de uso adulto e
peditrico na categoria IIb (classificao de Oxford) , o que significa que til em
alguns casos, usando para tanto uma fora de evidncia, em adultos, na categoria B.
Colistimetato no aprovado pela agncia norte-americana Food and Drug
Administration (FDA) para ser inalado por meio de nebulizao.
Up to date (Richard H Simon, MD)3
O autor relata que o tratamento das exacerbaes pulmonares na fibrose cstica (FC)
realizado em combinao de drogas antibiticas por via inalatria e via oral e/ou
intravenosa.
42
Quanto escolha de via de administrao de medicamentos na FC a inalatria tem sido
estudada por ser menos txica e complicada que a via intravenosa. Ademais, a maioria
dos medicamentos com atividade contra P. aeruginosa no se mostram produtivos
quando utilizados por via oral.
A colistina intravenosa pouco utilizada devido aos efeitos colaterais neurolgicos e

renais que so mnimos na colistina inalatria. No entanto o broncoespasmo uma
reao adversa que pode ser induzida em pacientes com problemas respiratrios e que
no momento utilizam a colistina inalatria.
Com base nos estudos de Hodson ME, Gallagher CG, Govan JR e Adeboyeku D, Scott
S, Hodson ME o autor faz as seguintes consideraes da utilizao da colistina em
comparao com a tobramicina:
Houve diminuio de carga bacteriana com a utilizao do esquema teraputico,

colistina ou tobramicina. Quanto melhora da funo pulmonar, esta foi
associada somente tobramicina.
A tobramicina se mostrou persistentemente superior colistina no que tange a

preservao do FEV1.
A colistina inalada parece ser eficaz, mas pode ser inferior inalao da
tobramicina.
As concluses do estudo no mostram o colistimetato sdico inalatrio como droga de

escolha no tratamento das exacerbaes pulmonares na fibrose cstica.
TappendenP, HarnanS, UttleyL, MildredM, CarrollC, CantrelA,4
Os autores dirigiram esta reviso sistemtica com o objetivo de avaliar a eficcia clnica
e custo-efetividade da colistimetato de sdio seco p para inalao (DPI) e tobramicina
DPI para o tratamento de infeco pulmonar por Pseudomonas aeruginosa em pacientes
com fibrose cstica. Nesta reviso s foram includos estudos que utilizaram os
seguintes desfechos: taxa de extenso da resposta microbiana (ex densidade escarro de
P. aeruginosa); a funo pulmonar; sintomas respiratrios; frequncia e gravidade das
exacerbaes agudas; HRQoL; e AEs de tratamento (incluindo a taxa de resistncia ao
tratamento com antibiticos). J os comparadores aceitveis foram a interveno de
43
comparao ou outros antibiticos antipseudomonas para inalao por nebulizao,
incluindo, no mnimo, colistimetato de sdio para inalao por nebulizao ou
tobramicina para inalao por nebulizao.
O estudo apresentou as seguintes concluses:

Os autores apresentaram como limitao desta reviso, estudos de curto prazo referentes
ao p seco de colistimetato de sdio inalatrio, que resulta inevitavelmente em incerteza
em torno da eficcia clnica a longo prazo e custo-efetividade.
As formulaes de p seco inalatrio de colistimetato e tobramicina no demonstraram

inferioridade tobramicina nebulizada em ensaios de fase III para o resultado FEV1%.
Um pequeno estudo comparando colistimetato de sdio p seco inalatrio com
colistimetato de sdio nebulizado, no apresentou mudana significativa na funo
pulmonar dos pacientes em ambos os tratamentos.
O Grupo de Avaliao deste modelo sugere que colistimetato sdio produzir menos
QALYs quando comparado a tobramicina nebulizada. Dependendo do preo adotado
para DPI colistimetato de sdio poder resultar em uma situao em que DPI
colistimetato sdio dominado por tobramicina nebulizada por ser mais caro. O custo
de tobramicina nebulizada em comparao com DPI colistimetato sdio esperado estar
na faixa de R $ 126,000-277,000 por QALY ganho. Se o preo do DPI colistimetato de
sdio de 10,60, o custo-efetividade de tobramicina nebulizada em comparao com
DPI colistimetato sdio esperado estar na faixa de R $ 24,000-50,000 por QALY
ganho.
De acordo com o estudo, para se avaliar a eficcia de p seco inalatrio de colistimetato

de sdio e tobramicina frente aos tratamentos nebulizados, so necessrios ensaios
clnicos randomizados de longo prazo (12 meses).
4.Informaes econmicas5
Preo por ampola (considerando ampola de 1.000.000 UI): R$ 12,82
44
5-Concluses
A literatura no sugere o colistemetato de sdio inalatrio como droga de escolha no

tratamento de Pseudomonas auriginosa em pacientes com Fibrose Cstica. Aduz ainda a
necessidade de estudos a longo prazo para se avaliar a eficcia e custo-efetividade deste
medicamento.
H carncia de estudos com metodologia robusta que trate da efetividade do

colistimetato inalado no tratamento das exacerbaes pulmonares na fibrose cstica
causadas por bactrias inclusive Pseudomonas aeruginosa, bem como, estudos que
comparem colistimetato utilizado via inalao com outros antibiticos de mesma via.
No entanto apesar da disponibilidade no mercado farmacutico de alguns antibiticos

para o tratamento de Pseudomonas auriginosa em pacientes com Fibrose Cstica, alm
da eficcia e segurana temos que considerar a regularidade com que ocorrem
desenvolvimento de resistncia bacteriana nos diferentes patgenos. Este fenmeno de
resistncia bacteriana tem sido um constante desafio na teraputica exigindo mais de
uma opo teraputica.
6-Recomendao
Pelo exposto e,
CONSIDERANDO que o colistimetato j distribudo em Mato Grosso h 10 anos;
CONSIDERANDO que o tratamento com antibiticos, por vezes, requer mais de uma
opo teraputica em decorrncia de aparecimento de resistncia bacteriana.
Esta equipe tcnica RECOMENDA a incorporao de colistimetato de sdio na

RESME apenas para os pacientes com contra-indicaes formais e refratrios a
tobramicina inalatria, bem como para aqueles com cepas resistentes a esta droga,
devendo tais informaes constarem em laudo mdico no ato da solicitao do
colistimetato.
45
7-Referncias
1. Bula ANVISA promixin (Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria), disponvel em:

5152014&pIdAnexo=2292430
2. Micromedex : http://www-micromedexsolutions-
/evidencexpert/CS/4C9BEE/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDS
YNC/EBED62/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFAc
tionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=2708&contentSetId=31&titl
e=COLISTIMETHATE+SODIUM&servicesTitle=COLISTIMETHATE+SODIUM
3. Uptodate. [internet] Simon, RH. Cystic fibrosis: Antibiotic Therapy for lung disease.
Disponvel em: http://www.uptodate.com/contents/cystic-fibrosis-antibiotic-therapy-
for-lung-disease?source=search_result&search=colistimetato&selectedTitle=8~55#H21
4. TappendenP, HarnanS, UttleyL, MildredM, CarrollC, CantrelA, . Colistimethate
sodium powder and tobramycin powder for inhalation for the treatment of chronic
pseudomonas aeruginosa lung infection in cystic fibrosis: systematic review and
economic model. Health Technology Assessment 2013;17 (56) :1-181.
5. Fonte: MVSOUL- Sistema de Controle de Estoque/Superintendncia de Assistncia
Farmacutica (SES-MT). Relatrio de entrada de produtos. Data de entrada 22/11/2012.
Data de emisso do relatrio 28/10/2014.
8-Anexos
46

Equipe de trabalho:
47
Anexo A- Estratgia de busca- colistimetato de sdio
(("pseudomonas aeruginosa"[MeSH Terms] OR ("pseudomonas"[All pubmed 3 1 Os critrios para seleo de
Fields] AND "aeruginosa"[All Fields]) OR "pseudomonas estudo foram os seguintes:
aeruginosa"[All Fields]) AND ("cystic fibrosis"[MeSH Terms] OR reviso sistemtica; texto
("cystic"[All Fields] AND "fibrosis"[All Fields]) OR "cystic completo gratuito, estudos dos
fibrosis"[All Fields]) AND ("colistinmethanesulfonic ltimos cinco anos e estudos
acid"[Supplementary Concept] OR "colistinmethanesulfonic acid"[All realizados em humanos.
Fields] OR "colistimethate"[All Fields])) AND (Review[ptyp] AND
"loattrfree full text"[sb] AND "2010/03/12"[PDat] : "2015/03/10"[PDat]
AND "humans"[MeSH Terms])
Colistimethate Na Micromedex No se aplica No se aplica Therapeutic Uses. Data da

healthcare Series - busca 01/03/2015
Drugdex
w:(colistimethate AND cystic fibrosis AND pseudomonas aeruginosa) BVS (Biblioteca 1 0
AND (instance:"regional") AND ( collection:("02-cochrane") AND Virtual em Sade) Filtros selecionados
mj:("Fibrose Cstica") AND type_of_study:("systematic_reviews"))
Colees
o Biblioteca
Cochrane
Assunto principal
o Fibrose
Cstica
Tipo de estudo
o Reviso
sistemtica
48
Anexo B-Listas de excludos (colistimetato de sdio)
Estudo Motivo Base
Systematic review of the dry powder inhalers
colistimethate sodium and tobramycin in cystic fibrosis.
Uttley L, Harnan S, Cantrell A, Taylor C, Walshaw M,

Brownlee K, Tappenden P.
Eur Respir Rev. 2013 Dec;22(130):476-86. doi:

10.1183/09059180.00001513. Review.
PMID:
24293463
[PubMed - indexed for MEDLINE] duplicata Pubmed
Colistin: re-emergence of the 'forgotten' antimicrobial
agent.
Dhariwal AK, Tullu MS.
J Postgrad Med. 2013 Jul-Sep;59(3):208-15. doi: tipo de estudo (reviso literatura)
10.4103/0022-3859.118040. Review. no est nos padres de nossa
PMID: 24029199 [PubMed - indexed for MEDLINE] seleo. Pubmed
Colistimethate sodium powder and tobramycin powder for

inhalation for the treatment of chronic pseudomonas
aeruginosa lung infection in cystic fibrosis: systematic
review and economic model (Provisional abstract)
Centre for Reviews and Dissemination.
DARE - Revises sistemticas avaliadas | ID:

DARE12013068779
BVS (Biblioteca
Duplicata Virtual em Sade)
49
Anexo C- Resumo de estudos selecionados- colistimetato
Estudo Objetivo do Desfecho Comparador Resultado Concluso Observao
estudo utilizado
TappendenP, HarnanS, Avaliar a eficcia Taxa de extenso da Comparadores As formulaes de p seco inalatrio de colistimetato e De acordo com o Estudo do programa
UttleyL, MildredM, clnica e custo- resposta microbiana aceitveis foram (1) tobramicina no demonstraram inferioridade tobramicina estudo, para se HTA.
CarrollC, CantrelA, . efetividade da (eg densidade a interveno de nebulizada em ensaios de fase III para o resultado FEV1%. Um avaliar a eficcia de O programa HTA,
Colistimethate sodium colistimetato de escarro de P. comparao ou (2) pequeno estudo comparando colistimetato de sdio p seco p seco inalatrio de parte do Instituto
powder and tobramycin sdio seco p para aeruginosa); a outros antibiticos inalatrio com colistimetato de sdio nebulizado, no apresentou colistimetato de Nacional de
powder for inhalation for inalao (DPI) e funo pulmonar; antipseudomonas mudana significativa na funo pulmonar dos pacientes em sdio e tobramicina Pesquisa em Sade
the treatment of chronic tobramicina DPI sintomas para ambos os tratamentos. frente aos (NIHR), foi criada
pseudomonas aeruginosa para o tratamento respiratrios; inalao por O Grupo de Avaliao deste modelo sugere que colistimetato tratamentos em 1993. Ela produz
lung infection in cystic de infeco por frequncia e nebulizao, sdio produzir menos quality adjusted anos de vida (QALY) nebulizados, so pesquisa de alta
fibrosis: systematic review Pseudomonas gravidade das incluindo, no quando comparado a tobramicina nebulizada. Dependendo do necessrios ensaios qualidade
and economic model. aeruginosa pulmo exacerbaes mnimo, preo adotado para DPI colistimetato de sdio poder resultar clnicos informaes sobre a
Health Technology em CF. agudas; colistimetato de em uma situao em que DPI colistimetato sdio dominado por randomizados de eficcia, os custos e
Assessment 2013;17(56) HRQoL; e AEs de sdio para inalao tobramicina nebulizada por ser mais caro. O custo de longo prazo (12 impacto mais amplo
:1-181. tratamento por nebulizao ou tobramicina nebulizada em comparao com DPI colistimetato meses). de tecnologias de
(incluindo a taxa de tobramicina para sdio esperado estar na faixa de R $ 126,000-277,000 por sade para quem
resistncia ao inalao por QALY ganho. Se o preo do DPI colistimetato de sdio de utilizar, gerir e
tratamento com nebulizao. 10,60, o custo-efetividade ide tobramicina nebulizada em fornecer cuidados no
antibiticos). comparao com DPI colistimetato sdio esperado estar na SNS.
faixa de R $ 24,000-50,000 por QALY ganho.
Os autores apresentam como limitao desta reviso, estudos de
curto prazo referentes ao p seco de colistimetato de sdio
inalatrio, que resulta inevitavelmente em incerteza em torno da
eficcia clnica a longo prazo e custo-efetividade.
50

Parecer Tecnico N 0052015 Fibrose Cistica (520 120416 SES MT)

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SES-MT/CPFT

Parecer n 05/ Maro

A fibrose cstica (FC) uma doena hereditria de natureza autossmica

Apesar do carter multissistmico da FC a doena pulmonar progressiva

Em geral o tratamento da FC vai desde a reposio enzimtica; fluidificao de

Com o intuito de avaliar/atualizar o elenco de medicamentos destinado a terapia

Tal estudo destaca que a ciprofloxacina e azitromicina fazem parte da relao

A Fibrose Cstica (FC) uma doena gentica grave, de natureza autossmica

A incidncia estimada em 1: 3.000 nascidos vivos entre caucasianos, caindo

Quando a FC foi descoberta em 1938, poucas crianas chegavam a completar

A FC caracterizada pela presena de secrees mucosas espessas e viscosas

A Tobramicina soluo para inalao e p seco para inalao so eficazes para o

A tobramicina um antibitico da classe dos aminoglicosdeos que atua modificando a

A Tobramicina tem demonstrado desempenho contra a Pseudomonas aeruginosa e a

2.2-Indicao prevista em bula

A soluo para nebulizao de tobramicina, bem como o p para inalao esto

A dose recomendada de tobramicina p para inalao de 112mg(quatro cpsulas de 28

A tobramicina est contra-indiciada em casos de hipersensibilidade a qualquer

Precaues relacionadas ao uso da Tobramicina1

A literatura mdica especializada registra as seguintes precaues relacionadas ao uso

Gastrointestinal: pode ocorrer diarreia associada Clostridium difficile.

Pode ocorrer sensibilidade cruzada a outros antibiticos como os aminoglicosdeos;

Neuromuscular: doenas neuromusculares (por exemplo, miastenia grave ou doena de

Auditivo: disfuno auditiva ou vestibular; ototoxicidade ou disfuno auditiva pode

Doenas respiratrias: apnia prolongada ou secundria pode ocorrer com a

Outras precaues: pacientes idosos; aumento do risco de nefrotoxicidade e

Uso concomitante: evitar o uso de formulaes de inalao ou intravenoso (IV) com

Efeitos cardiovasculares: desconforto no peito ocorreu em 6,5% dos pacientes com

Eletrlito anormal: foi relatado o desenvolvimento de hipomagnesemia e hipocalcemia

Aumento de glicose no sangue: o aumento da glicose no sangue ocorreu em 2,9% dos

Gastrointestinal: foram relatados diarreia (incidncia de 2 a 4%); alterao do paladar

Efeitos hematolgicos: eosinofilia (incidncia de 2%); taxa de sedimentao de

Efeitos musculoesquelticos: dor de cabea (Incidncia: 11,4%).

Efeitos renais: a creatinina do soro levantado (Incidncia: 14%).

Efeitos respiratrios: bronquite; bronco espasmo; tosse; diminuio do volume

Outros: mudana na voz (incidncia 12,8%); dificuldade na fala (disfonia-incidncia 4,3

Tobramicina Podhaler (TM) p para inalao no tem demonstrado eficcia em

As evidncias apresentadas a seguir so provenientes de busca por revises

TappendenP, HarnanS, UttleyL, MildredM, CarrollC, CantrelA 5

Este trabalho apresentou as seguintes concluses:

Ambas as formulaes DPI demonstraram no ser inferior a tobramicina

O impacto da resistncia tobramicina no conhecido. Quando considerado ao

Este estudo sugere a necessidade de ensaios clnicos randomizados para avaliar

Iles R, Legh-Smith J, Drummond M, Prevost A, Vowler S. 6

Este estudo de avaliao econmica se props a comparar a utilizao de

Quanto eficcia da tobramicina inalatria, a base de dados Drugdex, concluiu

Os resultados no mostraram diferena entre tobramicina p para inalao em

Uptodate (Simon, RH.)7

O uso de antibiticos nebulizados (a exemplo de tobramicina e aztreonam) no

O autor apresenta a concluso de dois estudos descritos abaixo:

Ramsey BW et. al (1999): um estudo randomizado, duplo-cego que aponta para

Moss RB(2002): o uso de tobramicina inalatria foi associado a uma melhora no

No que tange a tobramicina p inalatrio o mesmo autor registra que tal

O autor assevera ainda que enquanto no houver ensaios de alta qualidade

A literatura sugere que a tobramicina inalatria no tratamento de infeco

1-Os perfis de eficcia e segurana relativas tobramicina DPI;

Para o clculo do impacto oramentrio considerou-se o nmero de portadores

A quantidade de unidades de medicamento suficientes para o tratamento mensal

Populao com FC elegvel ao tratamento com tobramicina: 41 pacientes.

Tabela 1- Informaes econmicas

Medicamento Posologia Preo Custo Custo Impacto no

A alternativa B tem um custo 3,25 vezes maior do que a alternativa A e representa um

Considerando que a tobramicina inalatria j distribuda no SUS em Mato Grosso por