Clulas troncales embrionarias humanas: Ciencia, tica y legislacin

M. Soledad. (M. Sc.) Fernndez G.1

Resumen
Abstract
El nuevo milenio ha trado consigo avances extraordinarios en la ciencia biomdica. La secuenciacin del genoma humano (as tambin como el
conocimiento de la secuencia genmica de varias especies inferiores), el desarrollo de tecnologas para medir simultneamente la expresin de miles
de genes en un experimento y el descubrimiento de nuevas drogas y su sntesis, nos acercan significativamente a una nueva terapia de las
enfermedades crnicas ms importantes.
Entre estos avances se encuentra tambin la exitosa obtencin de clulas troncales embrionarias humanas (CTEh) (Thomson, 1998), una lnea celular
que se auto renueva y que potencialmente puede dar origen a todos los tipos clulares del organismo. Estas clulas tienen la potencialidad de permitir
la reparacin permanente de rganos con fallas inyectando clulas funcionales sanas derivadas de ellas, lo que se conoce como medicina
regenerativa. A modo de ejemplo: pacientes que han sufrido un infarto al miocardio, seran tratados no slo para superar el infarto sino que el tejido
daado les sera regenerado. Pacientes con dao a la mdula espinal podran recibir tratamientos en base a clulas que podran restaurar la funcin del
sistema nervioso central. La restauracin de la funcin de rganos daados no puede alcanzarse a travs de la terapia en base a drogas. La nica
manera de restaurar la funcin celular en un rgano es literalmente reemplazar las clulas perdidas.
Qu son las clulas troncales?
Algunos rganos de nuestro cuerpo son capaces de regenerar sus clulas durante toda la vida. Nosotros permanentemente perdemos y recuperamos
capas de clulas de nuestra piel. Las clulas sanguneas mueren y son reemplazadas por nuevas clulas originadas en la mdula sea. Las clulas que
revisten el tracto gastrointestinal son removidas y reemplazadas por nuevas clulas. Cul es la fuente de estas nuevas clulas que repueblan la piel,
la sangre o el intestino? De dnde vienen estas clulas y cul es el mecanismo por el cual su crecimiento y diferenciacin son regulados?
La respuesta a estas preguntas est en las clulas troncales, definidas como clulas que pueden renovarse a s mismas en su estado indiferenciado as
tambin como diferenciarse, es decir originar clulas con funciones especficas. En aquellos rganos con capacidad de auto regeneracin, las clulas
troncales residentes son capaces de promover peridicamente o continuamente nuevas poblaciones de celulas funcionales, diferenciadas que pueden
reemplazar aquellas celulas perdidas por recambio fisiolgico normal o incluso en algunos casos de perdidas catrastoficas por injuria o enfermedad.
La mayora de las clulas troncales tienen un potencial limitado para formar slo un tipo diferenciado de clulas. Por ejemplo las clulas
hematopoiticas pueden producir slo clulas sanguneas, las clulas troncales de la piel slo clulas de piel, etc. La restriccin del potencial de
diferenciacin, es caracterstico de la mayora de las clulas troncales que se han aislado. La nica excepcin a esta regla son las CTEh, las cuales
pueden dar origen a todos los tipos celulares del cuerpo. Por esta razn las clulas troncales embrionarias son llamadas pluripotentes. Aunque derivan
de un embrin muy temprano, ellas no son por s solas un embrin ni pueden bajo ninguna circunstancia dar origen por s solas a un organismo
entero. Ellas no son, por esta razn totipotentes, como lo es el huevo fecundado o zigoto, formado al momento de la concepcin y que forma la
placenta y el embrin en el tero.
Para entender las CTEh, es necesario entender las propiedades bsicas del embrin humano temprano (Fig. 1). La fecundacin ocurre normalmente
en el oviducto, y durante los siguientes das ocurre una serie de divisiones celulares mientras el embrin migra por el oviducto hacia el tero. Todas
estas clulas (blastmeros) son indiferenciadas, es decir, no actan como clulas diferenciadas ni estn destinadas a diferenciarse en algn tipo celular
particular. Cada una de ellas tiene la potencialidad de diferenciarse en cualquier tipo celular del cuerpo y an ms, los primeros ocho blastmeros
tienen la potencialidad de formar cada uno de ellos un ser completo. Una caracterstica notable de esta etapa embrionaria es su plasticidad. Si un
embrin preimplantacional es separado en dos mitades, cada mitad tiene la capacidad de desarrollarse hasta trmino. As mismo, si dos embriones en
estado de segmentacin temprana se juntan, sus blastmeros se mezclarn y darn origen a un embrin nico que llega a trmino (Fernndez e
Izquierdo, 1980)

La primera diferenciacin ocurre aproximadamente a los cinco das de desarrollo, cuando la capa externa de clulas se diferencia en un tipo celular
que dar origen a clulas que participarn en la formacin de la placenta (trofoectodermo) mientras el resto que qued al interior da origen a un grupo
celular denominado masa celular interna (MCI). La MCI mantiene la. potencialidad para formar cualquier tipo celular del cuerpo y por carecer de
clulas del trofoectodermo, -que median la implantacin-, no es capaz de dar origen a un ser vivo si fuera transplantado al tero de una mujer.
Si la MCI es sacada de su ambiente embrionario normal y es cultivada en un ambiente adecuado, las clulas derivadas de ella pueden proliferar y
autoregenerarse indefinidamente, manteniendo la potencialidad de dar origen a cualquier tipo celular. Estas clulas pluripotentes derivadas de la MCI
son las CTEh.
La segunda caracterstica fundamental de las clulas troncales es su auto- renovacin, es decir, su capacidad de dividirse dando origen a una clula
hija diferenciada y otra clula hija de tipo troncal. Aqu reside la segunda diferencia entre las clulas troncales embrionarias y el resto de las clulas
troncales conocidas hasta ahora.
Por ejemplo, las clulas troncales hematopoiticas pueden ser removidas de la mdula sea y cultivadas en el laboratorio. Bajo estas condiciones
estas clulas con el tiempo dejan de dividirse cesando su auto-renovacin. Por el contrario, las CTEh han sido cultivadas en forma continua por cerca
de dos aos en condiciones de laboratorio sin perder su capacidad de auto-renovarse o de diferenciarse en todos los tipos celulares del cuerpo (Amit
et al., 2000).
Debido a su pluripotencialidad y su infinita capacidad de auto-regeneracin, las CTEh son quizs las clulas ms extraordinarias descubiertas y su
descubrimiento ciertamente representa un hito en la biomedicina.

Aplicaciones en Biomedicina
- Estudio de la Biologa del Desarrollo Humano
Por razones ticas y prcticas, no es posible estudiar rigurosamente la biologa molecular del desarrollo embrionario humano. Sin embargo, las CTEh
pueden ser estudiadas clula por clula o tejido por tejido. Estos estudios aumentarn nuestro entendimiento de los mecanismos moleculares del
desarrollo normal permitiendo el entendimiento del desarrollo fetal anormal. Se ha aprendido mucho del estudio del desarrollo en ratn u otros
embriones animales, pero aunque este constituye un buen acercamiento al desarrollo humano, ste es nico.
- Identificacin de Teratgenos Potenciales
Durante la gestacin, la mujer est expuesta a una amplia variedad de teratgenos potenciales, compuestos que inducen anormalidades fetales. Al
igual que el estudio de la biologa del desarrollo humano, no existen maneras prcticas o ticas para identificar teratgenos o estudiar sus mecanismos
de accin en embriones humanos. Las CTEh pueden ser usadas para identificar y estudiar toxinas ambientales o frmacos que pueden causar
anormalidades en la diferenciacin de estas clulas. Hoy en da esto se hace exponiendo animales preados a drogas (en desarrollo) y examinando los
embriones para ver posibles defectos. Nuevamente esto es slo una aproximacin al desarrollo fetal humano.
- Prueba de Toxicidad de Drogas
Ya que las CTEh pueden servir como fuente para todas las clulas y tejidos del cuerpo, pronto ser posible desarrollar lneas de clulas que
representan tejidos y rganos especficos para probar la toxicidad de drogas nuevas o ya existentes. El proceso de elaboracin de nuevas drogas se
caracteriza por el desarrollo de un compuesto que es especfico y potente con respecto a una actividad determinada, sin causar efectos colaterales. El
disponer de clulas humanas normales de corazn, piel, hgado o rin permitir estudiar la toxicidad del compuesto directamente sobre estas clulas
representativas de estos rganos, antes de usarlos directamente en humanos. Al igual que con el estudio de teratgenos, actualmente slo se usan
modelos animales para predecir el efecto de una nueva droga en los seres humanos.

- Medicina regenerativa
Las CTEh podrn promover la medicina regenerativa en el futuro cercano no slo por sus propiedades biolgicas, sino tambin porque ellas pueden
ser producidas en grandes cantidades en el laboratorio bajo condiciones estandar. Esta es una ventaja importante sobre las clulas progenitoras adultas
extradas desde un individuo, las cuales estn presentes en bajas cantidades, son difciles de obtener y pueden diferir en sus propiedades entre
donantes.
- Otras aplicaciones mdicas
La lista de aplicaciones potenciales de estas clulas es larga e incluye clulas troncales formadoras de sangre para restaurar el sistema hematopoitico
de pacientes con cncer; fibroblastos y queratinocitos de piel que pueden ser usados para cicatrizacin de heridas y tratamientos de quemaduras;
condrocitos o clulas formadoras de cartlago que podran reemplazar cartlago de personas con osteoartritis o con artritis reumatoide.
Problemas por resolver
Actualmente se realizan grandes esfuerzos para mejorar la eficiencia del cultivo de estas clulas, para optimizar la obtencin y purificacin de clulas
diferenciadas y para modificarlas genticamente para aumentar su utilidad teraputica. Por otra parte, se est determinando el patrn de expresin de
genes de clulas troncales embrionarias humanas no diferenciadas y en sus hijas diferenciadas, para conocer cuales son los genes que controlan la
diferenciacin. Una vez que estos genes sean identificados, ellos podrn utilizarse eficientemente para hacer que las CTEh se diferencien en un
determinado sentido para producir clulas teraputicamente efectivas.
Las CTEh se autorenuevan indefinidamente en cultivo en su estado indiferenciado, pero cuando se diferencian en neuronas funcionales, clulas de
hgado o cardiomiocitos, su capacidad replicativa se hace finita, limitando as el nmero de clulas teraputicas que pueden producirse. Las clulas
indiferenciadas son auto-renovables porque ellas producen la enzima telomerasa, que altera el mecanismo normal de control de la divisin indefinida.
Sin embargo, esta enzima deja de funcionar cuando las clulas troncales embrionarias se diferencian, limitndose de esta manera la cantidad de
clulas obtenerse. Se ha visto que la activacin de la telomerasa en diferentes tipos celulares humanos confiere la inmortalidad replicativa a estas
clulas (Bodnar et al., 1998). Por lo tanto, la activacin del gen de la telomerasa en el proceso de produccin de estas clulas permitir la obtencin
de cantidades ilimitadas de clulas diferenciadas para estudios clnicos.
Otro problema por resolver se refiere al rechazo inmunolgico de las clulas diferenciadas transplantadas. Las clulas troncales embrionarias
contienen molculas marcadoras en su superficie que son reconocidas por el sistema inmune, produciendo su rechazo al ser implantadas. Por lo tanto,
al igual que el transplante de rganos enteros, se requieren estudios de histocompatibilidad y estrategias de inmunosupresin para evitar el rechazo de
estas clulas.
Este problema podra ser resuelto usando la tcnica de transplante nuclear utilizada exitosamente para la donacin de Dolly (Wilmut et al. 1997).
Dolly fue donada transplantando el ncleo de una clula diferenciada a un ovocito enucleado transfiriendo posteriormente este ovocito a una madre
nodriza. Este mismo procedimiento podra realizarse usando una clula diferenciada humana (del paciente a ser tratado con terapia de transplante
celular), transfiriendo este ncleo a un ovocito humano enucleado, pero en vez de transferir este ovocito para obtener preez, obtener un blastocisto
in vitro para luego cultivar las clulas de la MCI, obteniendo de esta manera CTEh genticamente idnticas a la del paciente (Fig. 2). La
reprogramacin del ncleo de una clula diferenciada por un ovocito humano para obtener CTEh an no ha sido demostrada.

Empresas de biotectologa estn explorando el uso de las tcnicas de transferencia nuclear para producir clulas troncales embrionarias del propio
paciente. Las clulas funcionales obtenidas de esta manera escaparn del rechazo, eliminando de esta manera la necesidad de drogas
inmunosupresoras txicas y de los donantes de tejidos.
Clulas troncales embrionarias humanas y la sociedad
Estas clulas derivan de embriones humanos tempranos lo que, para muchas personas, implica un problema moral. Como muchas nuevas tecnologas,
el desarrollo exitoso y el uso de las clulas para uso teraputico humano depender no slo de su seguridad y eficacia, sino tambin de su aceptacin
por la sociedad. A pesar de que algunas comisiones de biotica han sugerido normas para el desarrollo tico de las terapias basadas en estas clulas, el
debate contina.
Las sociedades modernas tienen el deber de elegir qu tecnologas desean apoyar para mejorar sus vidas, teniendo en cuenta los beneficios que el
desarrollo de stas signifique para la sociedad.
El argumento principal que justifica el uso de embriones en la investigacin, es la promesa de reducir el sufrimiento humano. El principal argumento
en contra del uso de embriones para investigacin es que ellos tienen el estatus moral de personas y por lo tanto no deben ser destrudos,
independiente del posible beneficio humano.
En 1994 el 'Human Embryo Research Panel' (HERP), rechaz la posicin de que los embriones tuvieran el mismo estatus moral que las personas esto
debido a la 'ausencia de independencia de desarrollo del embrin preimplantacional, la ausencia de sensibilidad o capacidad de percepcin, adems
del alto promedio de mortalidad natural de este estado'. Sin embargo, el panel declar por otra parte que 'el embrin humano justifica todas las
consideraciones morales como forma en desarrollo de vida humana'.
De esta manera HERP propone una posicin intermedia, por una parte no considera a los embriones como personas pero tampoco los considera como
meras cosas. Considerando entonces que los embriones tienen un estatus moral intermedio, no siendo personas ni cosas, HERP propone que se debe
mostrar el respeto debido por los embriones, limitando el tiempo en el cual ellos pueden ser usados para investigaciones y limitando los propsitos
para los cuales ellos pueden ser usados.
En Septiembre de 1999 la National Bioethics Advisory Comisin (NBAC) de USA, evacu su informe final, 'Ethical Issues in Human Stem Cell
Research', en l recomienda el financiamiento federal de investigaciones dedicadas a la obtencin de CTEh usando los embriones que quedan
despus de los tratamientos de infertilidad. Por otra parte la NBAC estipula que: 'el consentimiento para la investigacin debe ser dada por la pareja
que haya decidido descartar sus embriones en vez de almacenarlos o donarlos a otra pareja; el consentimiento debe ser voluntario; no debe permitirse
que los donantes designen o restrinjan los posibles receptores de los tejidos o lneas celulares derivadas de los embriones; la venta de embriones
humanos debe permanecer siendo ilegal; se debe usar el mnimo nmero de embriones humanos para obtener la lnea celular requerida; los
embriones o lneas celulares importadas deben haber estado sujetas a las mismas regulaciones aplicadas al material obtenido en Estados Unidos; y
aquellos que reciben CTEh deben ser informados de la fuente de origen de stas, de manera que ellos puedan evitar hacerse cmplices, si encuentran
moralmente cuestionable la tcnica'.
Para los catlicos la principal objecin a esta investigacin est en la fuente de las CTEh: los embriones, su uso o destruccin. La obtencin de las
clulas trae consigo dos problemas: la prohibicin de matar deliberadamente a una persona (al considerar a los embriones personas) y la cooperacin
o complicidad en acciones moralmente sancionables.
La dignidad del embrin humano ha llegado a ser el problema tico central en el debate pblico sobre si se debe o no continuar las investigaciones en
CTEh. La pregunta entonces es si la dignidad es aplicable a un blastocisto del que slo se utiliza la MCI para obtener clulas pluripotentes. Los
oponentes opinan que el blastocisto debe ser tratado con la dignidad de un ser humano. Los que estn a favor, hacen la distincin entre clulas
troncales pluripotentes y el embrin totipotente. La pluripotencia entonces, exonerara ticamente a los investigadores.
Si bien la investigacin en CTEh aparece como una gran promesa, ella implica un serio cuestionamiento tico y social. El tema que ha recibido
mayor publicidad es si el respeto por el inicio de la vida humana permite el uso de embriones y fetos. Si bien este es un asunto que no puede ser
desechado en forma liviana, existen otros temas de poltica pblica que deben ser considerados al momento de decidir sobre la investigacin en CTEh
tanto en el sector pblico como privado.
Bibliografa
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