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REVISIN TCNICA DIAGNSTICA

Marcadores tumorales
en oncologa digestiva:
cules solicitar y cundo
JOSEFINA MORA
Servicio de Bioqumica Clnica. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Espaa.

Un marcador tumoral es la sustancia, generalmente Cribado y diagnstico


macromolcula de naturaleza proteica con componente La determinacin de CEA no puede utilizarse como prueba
lipdico o carbohidrato, que circula por la sangre de cribado debido a su falta de sensibilidad en estadios ini-
u otros lquidos biolgicos, y su presencia es un reflejo ciales (del 20% en estadios A y B de Dukes, utilizando un va-
del crecimiento o de la actividad de la clula neoplsica. lor discriminante de 5 g/l), a su especificidad (del 90%)
Los marcadores tumorales, en general, debido a la falta y a la baja prevalencia de cncer en poblacin asintomtica6.
El marcador tumoral CEA no debera utilizarse como nica
de una elevada sensibilidad y especificidad
prueba diagnstica, sino con otros procedimientos diagnsti-
diagnsticas, no sirven para la deteccin temprana de cos, ya que, como se ha dicho, su sensibilidad es baja en esta-
las neoplasias, pero s ayudan a la confirmacin de un dios tempranos y, adems, porque existen condiciones benig-
diagnstico ya establecido por mtodos ms sensibles. nas asociadas a elevaciones inespecficas de CEA; as, se eleva
Adems, la mayora de ellos tiene valor pronstico en en patologa heptica benigna, procesos inflamatorios intesti-
el momento del diagnstico, ya que su concentracin nales, poliposis, pancreatitis, ictericia obstructiva, insuficien-
se relaciona con el tamao tumoral. El verdadero valor
clnico de los marcadores tumorales reside, no
obstante, en permitir controlar la eficacia de un
tratamiento y en tener la capacidad de detectar las
recidivas antes de su manifestacin clnica; por ello
Puntos clave
tienen un valor considerable en el seguimiento de los
pacientes oncolgicos1-3. Los marcadores tumorales tienen utilidad clnica en
el seguimiento de los pacientes oncolgicos, ya que
permiten controlar la eficacia de un tratamiento y detectar
recidivas antes de su manifestacin clnica.
MARCADORES TUMORALES El antgeno carcinoembrionario (CEA) es el mejor
GASTROINTESTINALES marcador en el cncer colorrectal. El valor
preoperatorio ofrece informacin pronstica. Un
En el tracto gastrointestinal puede haber una amplia variedad incremento confirmado en las concentraciones de CEA
de carcinomas. En trminos de morbimortalidad, los princi- durante el seguimiento indica recurrencia tumoral.
pales carcinomas gastrointestinales son el colorrectal, gstrico,
La mejor combinacin de marcadores en el cncer
pancretico, esofgico y heptico. Cada tipo de cncer gas- gstrico sera la de CEA y CA 74.2, mientras que en
trointestinal tiene sus marcadores preferentes4. A continua- el carcinoma esofgico debera emplearse CYFRA 21.1
cin se revisar el papel de los diferentes marcadores tumora- para el tipo escamoso y CEA o CA 19.9 para el
les en los principales carcinomas gastrointestinales (tabla 1). adenocarcinoma.

En el cncer de pncreas, el marcador tumoral de


Carcinoma colorrectal eleccin es el CA 19.9. El oncogen K-ras es el
El cncer colorrectal es la segunda neoplasia ms frecuente en marcador molecular ms adecuado por su elevada
Espaa, tras el cncer de pulmn en varones y el de mama en frecuencia de mutaciones en fases precoces.
mujeres. El marcador ms til y ampliamente utilizado en el
cncer colorrectal es el antgeno carcinoembrionario (CEA). La alfafetoprotena (AFP) es el marcador tumoral
utilizado en el hepatocarcinoma. Un valor elevado de
Este marcador se identific en el ao 1965 como una prote- AFP se correlaciona con una pobre diferenciacin
na altamente glucosilada implicada en la adhesin celular con tumoral, mayor tamao y peor pronstico.
un mecanismo de metabolizacin y eliminacin principal-
mente heptico5.

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cia renal, etc., aunque raramente se presenten valores superiores de la intervencin. Una elevacin posquirrgica persistente
a 10 g/l5. Tanto la frecuencia de positividad del CEA como indica reseccin incompleta o recurrencia9.
su concentracin incrementan al aumentar la masa tumoral;
as, en un estadio D de Dukes, la sensibilidad es del 85%7. Seguimiento o vigilancia
Se considera que la principal aplicacin clnica de la determi-
Pronstico nacin de CEA est en el seguimiento postoperatorio de los
Respecto a su valor pronstico, mltiples estudios han de- pacientes con cncer colorrectal, para detectar recurrencias an-
mostrado que cuanto mayor es la concentracin del CEA tes de que se manifiesten clnicamente. Las determinaciones
preoperatorio, ms probabilidad hay de una recidiva postope- seriadas de CEA tienen una sensibilidad del 80% y una espe-
ratoria y en un perodo ms breve. La mayora de estos estu- cificidad del 70% para la deteccin de recurrencias. El inter-
dios sugieren que el valor de CEA preoperatorio puede ofre- valo ptimo de las determinaciones de CEA sera cada 2 o
cer una informacin pronstica en pacientes con estadio B de 3 meses durante, como mnimo, los 2 primeros aos del diag-
Dukes, e identifican a un subgrupo de pacientes que podra nstico2,10. Debido a que se producen falsas elevaciones por
beneficiarse de un tratamiento quimioteraputico adyuvan- causas benignas (patologa heptica, tabaquismo, etc.), se con-
te8. La concentracin de CEA posterior a una reseccin com- sidera que el criterio de incremento de CEA (25-30% respec-
pleta del tumor debe normalizarse entre 1 y 4 meses despus to al valor anterior) es un indicador ms exacto de recurrencia
que el criterio de sobrepasar el valor dis-
criminante (5g/l)5,9. En un 90% de pa-
cientes con incrementos de CEA se con-
firma quirrgicamente la presencia de
enfermedad recurrente; valores muy ele-
vados de CEA se asocian ms frecuente-
mente a metstasis que a recurrencia lo-
cal. La determinacin de CEA tambin
se utiliza para controlar la respuesta al
tratamiento quimioteraputico en pa-
cientes con enfermedad avanzada11.
Otros marcadores tumorales estudiados
en el cncer colorrectal han sido los an-
tgenos carbohidratos CA 19.9, CA 242,
CA 72.4 (TAG-72) y CA 50; los antge-
nos polipeptdicos tisular (TPA) y tisular
especfico (TPS), as como el inhibidor
tisular de metaloproteinasa 1 (TIMP-
1)9. Los resultados obtenidos en los dife-
rentes estudios concluyen que todos es-
tos marcadores pueden complementar al
CEA en el momento del diagnstico y
ofrecer informacin pronstica, pero no
se recomienda su uso en el seguimiento,
ya que ninguno de ellos ha demostrado
ser ms sensible que el CEA en la detec-
cin de recurrencias12,13.

Carcinoma gstrico
El cncer gstrico contina siendo uno
de los cnceres ms frecuentes en el
mundo, a pesar de que en las ltimas
dcadas ha disminuido su incidencia en
los pases occidentales.
Los marcadores tumorales ms utiliza-
dos en cncer gstrico son el CEA, CA
19.9 y CA 72.4. De estos tres marcado-
res, el CA 72.4 parece ser el ms sensible
y especfico14. El CEA y CA 19.9 se
comportan de manera similar. Ninguno
de ellos demuestra tener utilidad en el cri-
xel Oliveres

bado ni en el diagnstico precoz. El CA


72.4 es superior en cuanto a factor pro-
nstico. Algunos autores sugieren la utili-

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zacin conjunta de dos marcadores con la finalidad de incre- jas sobre el CA 19.9 y podran ser tiles en el subgrupo de pa-
mentar la sensibilidad diagnstica. Una buena combinacin se- cientes con genotipo Lewis negativo (5-10% de poblacin
ra la determinacin conjunta de CEA y CA 72.413,15. general) que no sintetizan el CA 19.913,15,18.
Dentro de los marcadores moleculares estudiados en el cn-
Carcinoma pancretico cer de pncreas, el oncogen K-ras es el que ofrece mejores re-
La incidencia de cncer de pncreas exocrino en Espaa ha sultados debido a la alta frecuencia de mutaciones descritas en
ido aumentando durante las ltimas dcadas. Su diagnstico el codn 12 (65-100%, dependiendo de la sensibilidad del
dificultoso y tardo hace que slo en el 5-22% de los casos se mtodo y el rea geogrfica evaluada) y a que es un episodio
consiga resecar el tumor y que la supervivencia a 5 aos sea precoz en la carcinognesis pancretica19. En un estudio
inferior al 3,5%. En los ltimos aos se han evaluado nuevos prospectivo20, nuestro grupo evalu la contribucin de la de-
marcadores tumorales y moleculares con el fin de mejorar el terminacin de mutaciones K-ras y la medida de CA 19.9 en
diagnstico diferencial entre pancreatitis crnica y cncer de el diagnstico citolgico en pacientes con sospecha de cncer
pncreas. de pncreas. En presencia de una masa pancretica, al aadir
El marcador tumoral ms utilizado en el cncer de pncreas la determinacin de K-ras a la muestra de puncin aspiracin
es el CA 19.9, un antgeno carbohidrato relacionado con el con aguja fina, la sensibilidad de la citologa aumentaba del
antgeno de grupo sanguneo de Lewis. As, es posible hallar 75 hasta el 88%; si adems aadamos la determinacin en
concentraciones sricas elevadas de CA 19.9 en hasta un 81% suero del CA 19.9 (con un valor discriminante 250 U/ml) la
de pacientes con cncer de pncreas con una especificidad del sensibilidad global alcanzaba el 95%, y la especificidad se
90%. Sin embargo, se han descrito resultados falsos positivos mantena en el 90%. Cuando no haba masa pancretica, la
en patologa benigna pancretica, en especial en la pancreati- sensibilidad de la citologa en muestra de jugo pancretico
tis crnica, hepatopatas y colangitis. Debido a que el CA aumentaba del 20 al 53% si aadamos la determinacin de
19.9 est en concentraciones muy altas en la bilis, cualquier K-ras; su combinacin con el anlisis de la concentracin de
patologa asociada a obstruccin biliar cursar con valores ele- CA 19.9 en suero (con un valor discriminante 100 U/ml)
vados de CA 19.9 (el 30% de pacientes con ictericia obstruc- proporcionaba una sensibilidad global del 87% y una especi-
tiva presenta concentraciones superiores a 37 U/ml, que se ficidad del 80%. As pues, en ambos contextos clnicos, la de-
normalizan cuando se resuelve la obstruccin)16. terminacin de K-ras incrementaba la sensibilidad de la cito-
En un estudio de nuestro grupo en el que se emplearon cur- loga y, adems, aumentaba el rendimiento diagnstico en las
vas ROC17, se estableci el valor discriminante del CA 19.9 muestras en las que la citologa no era concluyente porque la
con una especificidad del 90% en dos situaciones clnicas di- muestra era insuficiente o nicamente haba clulas sospe-
ferenciadas: en presencia de una masa pancretica (pacientes chosas20.
con alta sospecha clnica de cncer de pncreas) y en ausencia
de masa pancretica (diagnstico diferencial entre pancreati- Carcinoma esofgico
tis crnica y cncer de pncreas). El valor discriminante de La incidencia de cncer de esfago es extremadamente varia-
CA 19.9 obtenido en presencia de una masa fue de 250 U/ml, ble, dependiendo del rea geogrfica (entre 50-100 por
con una sensibilidad diagnstica del 60%, y el valor obtenido 100.000 habitantes en Asia y 2-3 por 100.000 en Europa). El
en ausencia de masa fue de 100 U/ml, con una sensibilidad tipo histolgico mayoritario es el escamoso (> 90%), mientras
diagnstica del 72%. que menos del 10% son adenocarcinomas. Los marcadores
La concentracin srica de CA 19.9 se correlaciona con el ta- tumorales ms utilizados en el tipo escamoso son el carcino-
mao tumoral y, por tanto, pueden proporcionar informacin ma de clulas escamosas (SCC) y los marcadores que miden
pronstica. La elevacin del CA 19.9 durante el seguimiento fragmentos de citoqueratinas, como el TPA (citoqueratinas 8,
indica recurrencia o progresin4,13. 18 y 19), el TPS (citoqueratina 18) y el CYFRA 21.1 (cito-
Otros marcadores evaluados en el cncer de pncreas, como queratina 19). De todos ellos, el ms utilizado es el CYFRA
DU-PAN2, CA 195, CA 242 o CA 50, no presentan venta- 21,1, mientras que el CEA o el CA 19.9 seran los de elec-

Tabla 1. Principales marcadores tumorales gastrointestinales

Tipo de tumor Marcador tumoral srico

Carcinoma colorrectal Cribado y diagnstico precoz CEA no recomendado

Confirmacin diagnstica. Pronstico. Seguimiento CEA

Carcinoma gstrico Confirmacin diagnstica. Pronstico. Seguimiento CA 72.4 o la combinacin deCA 72.4 y CEA

Carcinoma pancretico Confirmacin diagnstica. Pronstico. Seguimiento CA 19.9

Carcinoma esofgico Confirmacin diagnstica. Pronstico. Seguimiento CYFRA 21.1 (escamoso) CEA o CA 19.9
(adenocarcinoma)

Hepatocarcinoma Confirmacin diagnstica. Pronstico. Seguimiento AFP

CEA: antgeno carcinoembrionario; AFP: alfafetoprotena.

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cin en el adenocarcinoma esofgico. No obstante, su sensi- 3. Duffy MJ. Evidence for clinical use of tumour markers. Ann Clin Biochem.
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bilidad es baja en el momento del diagnstico, lo que limita
su utilidad en estos pacientes4,13,21,22.
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Hepatocarcinoma
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ta crnica) y se realiza mediante la determinacin de AFP
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