E 4-106-A-20

Aspectos clnicos y diagnsticos

de la diabetes infantil
N. Bouhours-Nouet, R. Coutant

La diabetes infantil suele ser insulinodependiente y secundaria a la destruccin autoinmunitaria de las

clulas pancreticas insulinosecretoras (diabetes de tipo 1). Por tomar el caso de Francia, la incidencia
(actualmente en aumento) es de casi 10/100.000 nios/ao entre 0 y 15 aos de edad. En el 75% de los
casos, el diagnstico se formula ante un sndrome cardinal que asocia poliuria-polidipsia-polifagia-
adelgazamiento, y en el 25% restante, ante una cetoacidosis. Para formular el diagnstico basta con una
glucemia superior o igual a 200 mg/dl, adems de los signos clnicos. Los anticuerpos dirigidos contra la
clula b (ICA, anti-GAD, anti-IA2, antiinsulina) estn presentes en ms del 90% de los casos cuando se
descubre la diabetes. La cetoacidosis es a veces la consecuencia de una interrupcin voluntaria de la
insulinoterapia por parte del adolescente. Se maniesta por polipnea y signos digestivos, adems del
sndrome cardinal. Es peligrosa por el riesgo de hipopotasemia, broncoaspiracin de lquido gstrico y
edema cerebral, lo que puede provocar la muerte (1-2% de mortalidad). La hipoglucemia iatrognica se
dene comnmente por una glucemia plasmtica inferior a 60 mg/dl. Se expresa por signos de reaccin
adrenrgica (hipoglucemia leve) y luego por signos de neuroglucopenia (hipoglucemia grave). Cuando la
diabetes es antigua, las hipoglucemias pueden pasar inadvertidas, lo que aumenta el riesgo de
enfermedad. Para detectar las complicaciones microangiopticas es necesario buscar una
microalbuminuria y practicar un fondo de ojo una vez por ao, si la diabetes tiene ms de 5 aos de
evolucin y a partir de la adolescencia. La deteccin de la diabetes de tipo 1 es posible en los familiares de
primer grado de un diabtico y se basa en la bsqueda de autoanticuerpos asociados a la diabetes. En
raras ocasiones, la diabetes infantil no es autoinmunitaria: es el caso de la diabetes neonatal, de las
diabetes de tipo juvenil de comienzo en la madurez (MODY, de maturity-onset diabetes of the
young), del sndrome de Wolfram, de las diabetes mitocondriales, de la diabetes de tipo 2, etc.
2011 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Diabetes de tipo 1; Insulina; Autoanticuerpos; Nio; Cetoacidosis; Hipoglucemia

Plan Equilibrio glucmico medio de los nios diabticos

(caso de Francia) 8
Introduccin 1 Clnica y diagnstico de las complicaciones de la diabetes
Epidemiologa. Patogenia. Gentica. Inmunologa. infantil 9
Fisiopatologa 2 Mortalidad 9
Epidemiologa 2 Cetoacidosis diabtica 9
Patogenia 2 Hipoglucemia iatrognica 9
Gentica 3 Microangiopata 11
Inmunologa 4 Otras diabetes infantiles 12
Fisiopatologa 4 Diabetes del recin nacido 12
Diagnstico clnico y biolgico de la diabetes infantil 4 Diabetes del lactante 14
Signos de la hiperglucemia 4 Diabetes y poliendocrinopata autoinmunitaria 14
Pruebas complementarias 4 Diabetes mitocondriales 14
Cetoacidosis 5 Sndrome de Wolfram (DIDMOAD) 15
Circunstancias infrecuentes del diagnstico 7 Diabetes de tipo MODY (diabetes juvenil de comienzo
en la madurez) 15
Deteccin de la diabetes 7
Diabetes de tipo 2 15
Identicacin de las personas con riesgo de diabetes 7
Otras diabetes infantiles 17
Valoracin del riesgo de diabetes a partir de la determinacin
de los autoanticuerpos en los familiares de primer grado
e personas diabticas 7
Valoracin del riesgo de diabetes mediante la bsqueda de
marcadores de susceptibilidad gentica a la diabetes de tipo 1
Introduccin
en los familiares de primer grado de personas diabticas 8 La incidencia de la diabetes infantil ha venido incrementn-
Evaluacin de la secrecin de insulina 8 dose en los ltimos 20 aos. Este fenmeno mundial se atri-
Utilidad de la deteccin en la poblacin general 8 buye, por una parte, a un aumento generalizado de la

Pediatra 1
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
incidencia de la diabetes de tipo 1 y, por otra parte, al aumento
de la prevalencia de la obesidad infantil y la emergencia de la
diabetes de tipo 2 en el nio.
Sin embargo, por citar el caso de Francia, la diabetes infantil
causada por la destruccin autoinmunitaria de las clulas
pancreticas insulinosecretoras (diabetes de tipo 1) es insulino-
dependiente en la mayora de los casos [1]. Las circunstancias del
diagnstico son, por orden de frecuencia, el sndrome cardinal
y la cetoacidosis, aunque los adelantos en gentica e inmuno-
patologa han conducido a que algunas personas de riesgo sean
detectadas en la fase preclnica de la enfermedad.
Los otros tipos de diabetes, que no tienen un origen autoin-
munitario, son ms infrecuentes en el nio: diabetes neonatal,
diabetes juvenil de comienzo en la madurez (MODY), diabetes
mitocondrial, sndrome de Wolfram y diabetes de tipo 2 [1].
En este artculo se researn los datos epidemiolgicos,
genticos e inmunitarios de la diabetes insulinodependiente
infantil. A continuacin, el diagnstico de la diabetes y la
identificacin de la enfermedad en la fase preclnica. Y, por
ltimo, el diagnstico de las complicaciones de la diabetes y los
otros tipos de diabetes infantil.
Epidemiologa. Patogenia.
Gentica. Inmunologa.
Fisiopatologa
Epidemiologa [2-4]
En Francia, por ejemplo, en los ltimos 20 aos la incidencia
de diabetes insulinodependiente ha aumentado: de
7,41/100.000 nios/ao entre 0 y 15 aos de edad en 1988 a
9,58/100.000 nios/ao entre 0 y 15 aos en 1997. Las cifras
ms recientes de la regin de Aquitania indican un incremento
de la incidencia de diabetes: de 8,86/100.000 nios/ao entre
0 y 15 aos de edad en 1988 a 13,47/100.000 nios/ao en
2004. El aumento de la incidencia es ms marcado en los nios
de 0-4 aos de edad, lo que explica una media de edad ms
precoz con relacin al diagnstico (8,8 aos en 2004, frente a
10 aos en 1997). Estos datos franceses han sido confirmados a
escala europea, con un aumento medio de la incidencia del
3,9% por ao (el 5,4% en el grupo de 0-4 aos). Sabiendo que
en Francia la poblacin entre 0 y 18 aos es de 14 millones, se
calcula entre 12.000 y 15.000 la cantidad de nios y adolescen-
tes diabticos en este pas (incidencia acumulada), es decir,
alrededor de 1/1.000 nios.
Factor
ambiental
Masa celular
Predisposicin
gentica
Figura 1. Historia natural de la diabetes de tipo 1. ICA: anticuerpos antiislotes de Langerhans; IAA: anticuerpos antiinsulina; GAD: glutamato descarboxilasa;
IA2A: anticuerpos antitirosina fosfatasa; SOG: sobrecarga oral de glucosa; SIVG: sobrecarga intravenosa de glucosa.
2 Pediatra
Patogenia [5-12]
La diabetes de tipo 1 es la consecuencia de la destruccin
selectiva de las clulas b de los islotes pancreticos por un
proceso autoinmunitario que conduce a una carencia profunda
de insulina [5-8]. Los islotes de Langerhans son infiltrados por
clulas mononucleares (insulitis). Los infiltrados contienen
sobre todo linfocitos T CD8 dirigidos contra autoantgenos de
la clula b, con los cuales coexisten linfocitos T CD4, linfocitos
B y macrfagos. En el proceso de destruccin interviene
bsicamente la inmunidad de mediacin celular (de tipo Th1)
y podra pasar, entre otros, por mecanismos de apoptosis.
El desarrollo de la enfermedad suele presentarse en tres fases
sucesivas:
una fase de latencia, caracterizada por una susceptibilidad
gentica (interacciones desequilibradas entre genes de suscep-
tibilidad y genes de resistencia);
una fase preclnica, silenciosa, caracterizada por la activacin
del sistema inmunitario contra las clulas de los islotes
(insulitis), la aparicin de autoanticuerpos contra eptopos
antignicos de las clulas b y la destruccin gradual de las
clulas b;
una fase clnica, hiperglucmica, que sobreviene cuando slo
subsiste un bajo porcentaje (10-50%) de clulas b
funcionales [5-8].
Las causas exactas de la enfermedad no se conocen con
precisin. Segn el modelo tradicional, la diabetes de tipo 1 es
la expresin clnica de una cascada de procesos inmunitarios
secuenciales en una persona genticamente predispuesta,
desencadenada por factores ambientales hipotticos (algunos
estimuladores, otros protectores), que al cabo de algn tiempo
termina en la destruccin completa de las clulas b (Fig. 1).
Hasta hoy no pudo demostrarse en el ser humano ningn
agente ambiental que por s solo cause una diabetes de tipo 1:
infeccin viral (rubola, virus Coxsackie, citomegalovirus,
rotavirus, enterovirus, etc.) [9], modo de alimentacin en la
primera infancia (lactancia materna prolongada frente a expo-
sicin precoz a las protenas de la leche de vaca, introduccin
precoz o tarda de los cereales) [10, 11], vacunaciones (tipo y
edad) [12], exposicin a las toxinas, influencias climticas, etc.
Recientemente, se han observado modificaciones caractersti-
cas en los patrones metablicos de los pacientes que ms
adelante desarrollarn una diabetes de tipo 1 (ndices sricos
reducidos de succinato, de fosfatidilcolina, de fosfolpidos y de
cetoleucina, ndice ms alto de cido glutmico), mucho antes
de la aparicin de autoanticuerpos circulantes, lo que ha
Autoinmunidad celular
Autoinmunidad humoral
(ICA, IAA, Anti-GAD65, IA2Ab, etc.)
Prdida de la fase precoz
de insulinosecrecin (SIVG)
Intolerancia a la glucosa (SOG)
Insulitis Comienzo
clnico
Prediabetes
Diabetes
Tiempo
 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20

Cuadro I. Cuadro II.

Riesgo absoluto de diabetes para un familiar de primer grado de una Riesgo de diabetes de tipo 1 autoinmunitaria en funcin de los haplotipos
persona diabtica [14]. HLA DR y DQ [5].
Paciente diabtico Riesgo Riesgo HLA
Padre 6% (para el hijo) HLA DRB1 HLA DQA1 HLA DQB1
Madre 2% (para el hijo) Riesgo elevado 0401, 0402, 0405 0301 0302
Padre y madre 30% (para el hijo) 0301 0501 0201
Hermano o hermana 5% (para el hermano o la hermana)
Gemelo monocigoto 33% (para el gemelo) Riesgo moderado 0801 0401 0402
Dos personas afectadas 30% 0101 0101 0101
Poblacin general 0,3% 0901 0301 0303

Proteccin de dbil a 0401 0301 0301

moderada 0403 0301 0302
permitido definir una nueva va de investigacin en la fisiopa-
tologa de la diabetes de tipo 1 (enfoque metabolmico) [13]. 0701 0201 0201
1101 0501 0301
Gentica [4-8, 14-30] Proteccin fuerte 1501 0102 0602
La diabetes de tipo 1 es una afeccin heterognea de herencia 1401 0101 0503
polignica. Este carcter hereditario se expresa por un riesgo 0701 0201 0303
ms elevado de la enfermedad en los familiares de primer grado
HLA: antgeno leucoctico humano.
(hermano, hermana, padre, hijo) de una persona diabtica de
tipo 1 con relacin a la poblacin general. Alrededor del
10-13% de los nios a los que se diagnostic diabetes de tipo contribuiran tambin al riesgo de diabetes, pero en un grado
1 tiene un familiar de primer grado diabtico de tipo 1 [7], menor que los del HLA [17] (Fig. 2).
cuando la prevalencia de la diabetes en la poblacin general es
del 0,3%. La intensidad de este riesgo individual vara segn el Regin del complejo principal
nmero y el tipo de familiar afectado (Cuadro I). La concordan-
de histocompatibilidad de clase II (IDDM1) [5-8, 14-20]
cia de la diabetes entre gemelos monocigotos es, de media, del
33% [7, 14]. Situada en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21), esta regin
Asociaciones de distintos genes que interactan entre s explicara el 50% de la susceptibilidad gentica a la diabetes.
(epistasis) contribuyen a la susceptibilidad gentica en personas Contiene los genes que codifican las molculas DR y DQ (los
distintas. El estudio de los marcadores polimorfos que cubren genes DQB1 y DRB1), cuya funcin es presentar los pptidos
todo el genoma en las personas diabticas ha permitido localizar antignicos a los linfocitos T CD4.
unas veinte regiones genticas asociadas a una susceptibilidad a Estudios europeos recientes han confirmado que los haploti-
la enfermedad, de las cuales las principales corresponden a los pos HLA DR3-DQ2 y DR4-DQ8 estaban asociados al riesgo ms
genes del complejo HLA (antgeno leucoctico humano) de clase elevado de aparicin de una diabetes (Cuadro II). As, un nio
II y al gen de la insulina. La idea actual es que los genes del portador de los dos haplotipos HLA DR3-DQ2 y DR4-DQ8 tiene
complejo HLA de clase II que codifican las molculas DR y DQ, un riesgo aproximado de 1/20 de desarrollar una diabetes de
as como uno o varios genes del locus HLA (genes del complejo tipo 1 antes de los 15 aos de edad. Si el nio tiene un
HLA de clase II que codifican las molculas HLA-A y HLA-B), hermano o una hermana diabticos portadores de los mismos
contribuyen mayoritariamente al riesgo gentico de la diabetes haplotipos, el riesgo sube al 55% [15, 17]. A la vez, otros estudios
de tipo 1 [16] . Genes situados por fuera de la regin HLA de cohortes han demostrado que los nios portadores de los

2,50 Control de la
Sntesis y Autoinmunidad Funcin desconocida
2,25 metabolismo de apoptosis de las
la insulina clulas
2,00

1,75

1,50
Odds ratio

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00
3
3
22

A4

TN F6

3
BA 2
3A

S1
S

AP

PR A
Q

AP
5
BB
2B

PN

IL

IP

IP
PN

IH

22

7R
2R
IN

2R

16

TS

KC
R
PN

TN
TL

SH

G
C
R

G
FA

FA
C

IF
SH

D
ER

C
PT

IL
IL

PT

IL

BA
C

R
18

TA
C
C

C
PT

IQ
LE

TN
IL

C
C

Locus
Figura 2. Funciones supuestas de los genes asociados al riesgo de diabetes de tipo 1, no dependiente del locus HLA (antgeno leucoctico humano). En las
ordenadas se indican los odds ratio estimados de los alelos de riesgo en cada uno de los loci indicados segn los datos actuales de las publicaciones. El odds
ratio estimado de la regin HLA es de aproximadamente 6,8. En las abscisas se indican los genes candidatos potenciales situados en las regiones genmicas,
para las cuales se ha demostrado una asociacin signicativa con el riesgo de diabetes. Algunos de estos genes estn implicados en la sntesis de insulina y su
metabolismo, algunos en la autoinmunidad y otros, nalmente, en el control de la apoptosis de las clulas b [17, 26, 28] (cf. T1DBase, www.t1dbase.org).

Pediatra 3
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
fenotipos HLA de alto riesgo tenan el riesgo ms elevado de
desarrollar de forma precoz uno y hasta ms autoanticuerpos
antiislotes en la infancia [7]. Sin embargo, la proporcin de
personas diabticas de tipo 1 portadoras de genotipos HLA de
riesgo elevado sera inferior a la de varios decenios atrs, como
si los factores ambientales tuvieran una influencia creciente en
la gnesis de la diabetes de tipo 1.
El polimorfismo allico de los genes HLA de clase II contri-
buira al riesgo gentico de diabetes al determinar la selectividad
de la unin de los pptidos antignicos y su interaccin con el
receptor T [18-20]. As, el fenotipo HLA afectara a la amplitud de
la reaccin autoinmunitaria [7].
Sin embargo, los riesgos absolutos de diabetes asociados a
estas molculas son demasiado bajos como para que la tipifica-
cin del HLA se use para detectar la diabetes en la poblacin
general, o incluso en un familiar de primer grado de una
persona diabtica.
Otras regiones genticas de susceptibilidad [5, 7, 8, 17,
21-30]
El polimorfismo situado en un minisatlite (nmero variable
de repeticiones en tndem) localizado en el promotor del gen
de la insulina en 11p15 (IDDM2) explicara el 10-20% de la
susceptibilidad gentica a la afeccin. Los alelos de clase I, los
ms cortos, predisponen a la diabetes de tipo 1, mientras que
los alelos largos de clase III son protectores. Este polimorfismo
es un sitio de unin del factor de transcripcin Pur1 que
controla la intensidad de la expresin del gen de la insulina en
el timo y de la respuesta insulnica a la glucosa en el islote.
Inmunologa [31-49]
La activacin normal de la inmunidad de mediacin celular
de tipo Th1 (linfocitos T) en las personas predispuestas provoca
una reaccin inflamatoria en los islotes de Langerhans (insuli-
tis). La inmunidad de mediacin humoral de tipo Th2 (linfoci-
tos B) es activada de forma secundaria, con el resultado de la
formacin de anticuerpos dirigidos contra los autoantgenos
insulares, detectables en la mayora de las personas diabticas al
comienzo de la enfermedad. En el ser humano se han identifi-
cado varios autoantgenos insulares [32, 33]. La reaccin autoin-
munitaria inicial se produce contra un nmero restringido de
autoantgenos y despus se ampla. El autoantgeno que inicia
la enfermedad es desconocido, pero el candidato ms firme es
la proinsulina [34].
La presencia de uno o varios autoanticuerpos puede preceder
a la aparicin de las manifestaciones clnicas de la diabetes de
tipo 1 en varios aos. La mayora de los nios con una diabetes
de tipo 1 antes de los 10 aos de edad ya tena autoanticuerpos
detectables antes de los 2 aos de edad [7].
Puesto que los riesgos absolutos de diabetes asociados a la
deteccin de autoanticuerpos en los familiares de primer grado
de un diabtico son muy superiores a los asociados a la detec-
cin de molcula HLA de susceptibilidad, la bsqueda de estos
autoanticuerpos es la base de la deteccin de la diabetes
autoinmunitaria de tipo 1.
Los anticuerpos anticlulas de islotes pancreticos (ICA) son
anticuerpos dirigidos contra varias especificidades antignicas
citoplsmicas. Se determinan mediante inmunofluorescencia
indirecta por incubacin del suero en presencia de cortes de
pncreas humano congelado. Estn presentes en el 80% de los
nios diabticos al comienzo de la enfermedad, frente a menos
del 1% en la poblacin general. El 2-4% de los familiares de
primer grado de los diabticos de tipo 1 tiene, por tanto, ICA,
y el 30-100% de ellos desarrollar una diabetes de tipo 1 [35-38].
Los anticuerpos antiglutamato descarboxilasa (GAD), enzima
expresada en el cerebro y la clula b, se observan en casi el 80%
de los nios diabticos insulinodependientes al principio de la
enfermedad y en el 3% de los familiares de primer grado [39-41].
Cuando son los nicos autoanticuerpos detectados al comienzo
de la enfermedad, parecen asociarse a una progresin ms lenta
de sta (mantenimiento prolongado de una secrecin residual
de insulina).
4 Pediatra
Los anticuerpos anti-IA2 (protena transmembrana con
actividad tirosina fosfatasa) estn presentes en el 38-51% de las
diabetes juveniles al comienzo y en el 7% de los familiares [42,
43]. Entre los distintos autoanticuerpos, la positividad de los
anticuerpos anti-IA2 se asocia al riesgo ms elevado de desarrol-
lar una diabetes de tipo 1 [7].
Por ltimo, los anticuerpos antiinsulina (IAA) se encuentran
en el 30-40% de los nios diabticos en el momento del
diagnstico, con ms frecuencia antes de los 5 aos de edad. En
la historia natural de la enfermedad, suelen ser los primeros
anticuerpos en aparecer. En general, se considera que la preva-
lencia de los IAA en los familiares es poco elevada (3%) y sera
inversamente correlativa a la edad [44-47].
Cuando el diagnstico de diabetes de tipo 1 se formula antes
de los 20 aos, el 96% de los pacientes tiene al menos un
autoanticuerpo detectable y el 70%, al menos tres autoanticuer-
pos positivos de los cuatro (los ICA son los ms frecuentes) [48].
En la prctica, esto significa que la falta de autoanticuerpos en
el momento del diagnstico de una diabetes insulinodepen-
diente en un nio debe hacer pensar en la naturaleza autoin-
munitaria de la misma. En cambio, los autoanticuerpos
desaparecen de forma progresiva con la evolucin de la diabe-
tes, en unos 5-10 aos.
Tambin se han descrito otros autoanticuerpos, anti-
GLIMA38, anti-Znt8 y anticarboxipeptidasa H, presentes con
menos frecuencia, cuya deteccin no se efecta en la prctica
corriente.
Recientemente, se han elaborado nuevas tcnicas de detec-
cin de los marcadores de la autoinmunidad dirigida contra las
clulas beta. Estas tcnicas, basadas en la deteccin y la
cuantificacin de los linfocitos T CD8+ activados por algunos
autoantgenos de la clula b (preproinsulina, GAD, protena
relacionada con la subunidad cataltica de la glucosa-6-fosfatasa
de los islotes [IGRP]) en las muestras sanguneas, todava no se
usan de rutina [49]. Sin embargo, la deteccin de linfocitos T
activados segn estas tcnicas permitira distinguir una persona
con una diabetes de tipo 1 en su comienzo de una persona
normal, con una sensibilidad del 86% y una especificidad del
91%. Adems, la sensibilidad de esta prueba alcanzara el 100%
si se asocia a la deteccin de los autoanticuerpos.
Fisiopatologa [50]
Los mecanismos fisiopatolgicos de la diabetes se resumen en
la Figura 3.
Diagnstico clnico y biolgico
de la diabetes infantil
Signos de la hiperglucemia
En el 60-75% de los casos, la diabetes infantil se diagnostica
ante un sndrome cardinal, es decir, la asociacin clsica
poliuria-polidipsia-polifagia-adelgazamiento, resultante de la
hiperglucemia [51, 52]. Sin embargo, en el 95% de los casos, los
sntomas (poliuria, polidipsia, nicturia o enuresis nocturna) se
detectan mediante la anamnesis [53].
La poliuria osmtica provoca micciones diurnas y nocturnas
(nicturia) frecuentes y polidipsia. El intervalo entre su aparicin
y el diagnstico de diabetes es de alrededor de 1 mes (de
algunos das a 4 meses). La poliuria induce una deshidratacin
intracelular y extracelular.
El adelgazamiento es secundario a la deshidratacin, que se
corrige con rapidez tras instaurar el tratamiento, y al estado
catablico derivado de la insulinopenia (liplisis y catabolismo
muscular). Esta prdida de peso representa de media el 6,5% del
peso total (0-22%) [51, 52] y afecta al 45% de los nios [53].
Pruebas complementarias
Conrmar la diabetes
Una glucemia superior o igual a 200 mg/dl (11 mmol/l)
determinada en cualquier momento del da, adems de las

Dficit de insulina
Tejido adiposo
Liplisis Betaoxidacin
de los cidos grasos
Ctogense
cidos grasos libres
b-OH-butirato
Acetoacetato
Cetonemia Cetonemia
> 0,5 mmol/l > 3 mmol/l
Cetonuria Cetoacidosis
Figura 3. Mecanismos siopatolgicos de las alteraciones metablicas observadas en la diabetes de tipo 1
manifestaciones clnicas de la diabetes, es suficiente para
formular el diagnstico [1]. La glucosuria, detectada con una tira
reactiva para orina, es abundante. A menudo se acompaa de
cetonuria. Cuando aparece la hiperglucemia, puede no ser lo
suficientemente alta como para provocar sntomas. La diabetes
se diagnostica entonces de manera fortuita a partir de una
glucemia en ayunas (glucemia plasmtica en ayunas superior o
igual a 126 mg/dl dos veces): esta fase es muy breve en la
diabetes autoinmunitaria infantil a raz de la rapidez de la
destruccin autoinmunitaria y, por tanto, este diagnstico es
infrecuente. Adems, es excepcional que para formular el
diagnstico sea necesaria una prueba de sobrecarga oral de
glucosa (SOG): glucemia superior o igual a 200 mg/dl a los
120 minutos de la SOG [1].
Conrmar la naturaleza autoinmunitaria
de la diabetes
Al diagnosticarse la diabetes, el origen autoinmunitario se
confirma en presencia de ICA, anticuerpos anti-GAD, anti-
IA2 y/o de los IAA antes de empezar la insulinoterapia.
Si faltan, el origen autoinmunitario es probable en presencia
de antecedentes familiares de diabetes insulinodependiente y de
anticuerpos antitiroideos, antisuprarrenales, antiendomisio y/o
antitransglutaminasa, y si la tipificacin de HLA es DR3-DR4 (el
25% de las diabetes autoinmunitarias, frente al 5% de la
poblacin general).
Conrmar el carcter insulinopnico
de la diabetes
En la prctica, la evaluacin de la secrecin residual de
insulina es intil en una diabetes autoinmunitaria, salvo en el
contexto de los estudios clnicos, pero es fundamental si la
diabetes no es autoinmunitaria. La secrecin de la insulina
puede evaluarse con la medicin del pptido C basal y previa
estimulacin con glucagn o una comida.
Evaluar el equilibrio glucmico medio
La glucosilacin de la hemoglobina es una de las mltiples
glucosilaciones patolgicas de las protenas de los diabticos. La
hemoglobina glucosilada (HbA1c) es correlativa al promedio de
las glucemias de los 3 meses precedentes a la toma de la
muestra (Fig. 4):
Glucemia promedio (mg/dl) = (28,7 HbA1c) - 48,7 [54].
Una persona no diabtica tiene una HbA1c del 4-6% en
cromatografa de lquidos de alto rendimiento. Cuando se
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Glucagn
Catecolaminas
Cortisol
Hgado
Sntesis de Glucogenlisis
triglicridos Neoglucognesis
Triglicridos Glucemia
Prdida hdrica: Deplecin Deplecin
deshidratacin potsica salina:
intracelular deshidratacin
intracelular
[50].
diagnostica la diabetes, la HbA1c es, de media, del 11% [48].
Medir la HbA1c es intil para diagnosticar la diabetes, pero
indispensable para controlar la eficacia del tratamiento. Ahora
se puede determinar de inmediato en la consulta mediante el
anlisis directo de una muestra capilar.
La fructosamina forma parte de las protenas plasmticas
glucosiladas y refleja el promedio de las glucemias de las 2-4
ltimas semanas. Aunque casi no se emplea en la prctica, sigue
siendo til en los casos en que la HbA1c es falsa (hemoglobi-
nopatas, anemia transfundida).
Cetoacidosis [6, 55]
La cetoacidosis es una complicacin aguda grave de la
diabetes en la que la carencia absoluta de insulina lleva a la
hiperglucemia, una liplisis excesiva y una b-oxidacin de los
cidos grasos, cuyo resultado es la produccin heptica de
cuerpos cetnicos (b-hidroxibutirato y acetoacetato). Las
consecuencias son acidosis metablica, deshidratacin y trastor-
nos hidroelectrolticos.
Circunstancias de aparicin
En el 25-40% de los casos, la diabetes de tipo 1 se diagnostica
en el nio en la fase de cetoacidosis [8, 52, 53, 56]. En los nios
menores de 2 aos, la frecuencia de la cetoacidosis es ms
elevada en el momento del diagnstico (53%). La mayora de
las veces, la cetoacidosis es indicio de la carencia absoluta de
insulina, tras varias semanas de sndrome poliuropolidpsico
inadvertido o mal interpretado. Por tanto, la diabetes de tipo
1 en el nio todava se diagnostica con demasiada frecuencia en
la fase de cetoacidosis marcada. Ahora bien, el riesgo principal
es el edema cerebral agudo, primera causa de muerte y de
morbilidad de la diabetes infantil, cuya nica prevencin es la
deteccin de la cetoacidosis reveladora de la diabetes. Gracias a
una campaa de concienciacin efectuada en las escuelas, con
la participacin de profesionales de la salud y enfocada en la
deteccin de los primeros sntomas (poliuria, polidipsia,
enuresis), que se llev a cabo en Parma (Italia) durante 8 aos
consecutivos en la dcada de 1990, se demostr que era posible
diagnosticar la diabetes mucho antes de la aparicin de una
cetoacidosis [57]. La frecuencia de la cetoacidosis en la regin de
Parma pas de este modo del 78% al 12,5%.
5
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil

450

400

350

Glucemia media (mg/dl)

300

250

200

150

100

50

0
3 5 7 9 11 13 15
HbA1c (%)
Figura 4. Correlacin (regresin lineal) entre la glucemia media de los 3 meses precedentes y la hemoglobina glucosilada (HbA1c) al nal de los 3 meses.
Glucemia media (mg/dl) = (28,7 HbA1c) - 48,7 (R2 = 0,84; p <0,0001) [54].

Manifestaciones clnicas [6] la deplecin salina en el organismo es constante. La prdida

Adems de los signos y sntomas correspondientes a la
hiperglucemia y la deshidratacin intracelular y extracelular, las
manifestaciones clnicas son producto de la acidosis.
Los signos respiratorios son la disnea amplia y rpida de
Kussmaul o una simple taquipnea. El aliento tiene un olor
acetonmico tpico.
Las manifestaciones digestivas son las nuseas, los vmitos y
los dolores abdominales. El carcter agudo del dolor puede
orientar errneamente hacia una urgencia quirrgica abdominal
(defensa, sndrome seudoapendicular). El diagnstico puede
rectificarse con facilidad en la anamnesis por la presencia
constante de poliuria.
Una alteracin profunda de la consciencia es infrecuente. El
coma sobreviene en el 10% de los casos y la somnolencia, en el
40% (el nio est cansado, se duerme, pero puede despertarse
ante un estmulo). Por ltimo, en el 50% de los casos el estado
de la consciencia es normal. El 31% de los nios menores de
2 aos presenta un trastorno de la consciencia [58].
Por cierto, tambin se detectan los componentes del sn-
drome cardinal: poliuria, polidipsia, adelgazamiento.
Pruebas complementarias
Confirmar la cetoacidosis diabtica
La cetoacidosis diabtica aparece cuando la concentracin de
los cidos cetnicos sobrepasa los 7 mmol/l. Se define por un
pH inferior a 7,30, una concentracin de bicarbonatos inferior
a 15 mmol/l, una glucemia plasmtica superior a 2,5 g/l y la
presencia de cetonemia y de una cetonuria superior a ++
(medida con una tira reactiva para orina). Ahora hay tiras
reactivas que permiten medir la cetonemia en sangre capilar con
resultados inmediatos. Si la acetonemia capilar supera los
3 mmol/l, la cetoacidosis diabtica es probable [59].
La acidosis metablica se asocia a un hiato aninico aumen-
tado en el 50% de los casos (los cidos cetnicos aumentan los
aniones indeterminados), a una acidosis metablica mixta en el
40% (el hiato aninico y la cloremia estn aumentados) y a una
acidosis hiperclormica en el 10% (sin hiato aninico ele-
vado) [6, 60]. La acidosis se vuelve a menudo hiperclormica con
el tratamiento: la restauracin de la volemia aumenta la prdida
urinaria de cuerpos cetnicos, que no fueron utilizados para
permitir la regeneracin de bicarbonatos. La solucin fisiolgica
suministra grandes cantidades de cloro, que se reabsorben en el
tbulo contorneado proximal.
Anomalas hidroelectrolticas asociadas
La natremia es normal o est baja en funcin del volumen de
las prdidas hdricas y salinas respectivas y de la glucemia, pero
renal de sodio es producto de la diuresis osmtica (glucosuria
masiva) y de la excrecin urinaria de los cidos cetnicos como
sales de sodio. La favorece la deficiencia de la reabsorcin
tubular del sodio en el asa de Henle como consecuencia de la
carencia de insulina. La hiperglucemia aumenta la osmolalidad
extracelular, induce un movimiento de agua del sector intrace-
lular hacia el sector extracelular y agrava la hiponatremia. El
aumento de la secrecin de la hormona antidiurtica (hipovo-
lemia) contribuye a retener el agua. El hiperaldosteronismo
secundario tiende a mantener la reabsorcin activa del sodio. La
hipertrigliceridemia, si es intensa, reduce la natremia sin
modificar el volumen intracelular (falsa hiponatremia) [6].
La hidratacin celular puede apreciarse con el clculo de la
natremia corregida o de la osmolalidad plasmtica:
Nac = Na + 2 (glucemia [g/l] - 1) (normal 140 5 mmol/l).
En la prctica, cada gramo de glucemia por encima de 1 g
disminuye la natremia en 2 mmol/l.
Aunque los valores de la potasemia son variables (bajos,
normales o incluso elevados debido a la acidosis), la deplecin
potsica en el organismo es constante [6, 59]. Es producto de la
poliuria osmtica, del hiperaldosteronismo secundario a la
hipovolemia y de la excrecin urinaria de los cidos cetnicos
como sales de potasio. La agrava la instauracin del tratamiento
insulnico, que provoca un movimiento de potasio del sector
extracelular hacia el sector intracelular. ste es el motivo de dos
reglas teraputicas de la cetoacidosis:
suministrar potasio desde el principio del tratamiento,
siempre que no haya indicios de hiperpotasemia en el ECG
(ondas T puntiagudas, ensanchamiento del QRS);
prescindir de la alcalinizacin con bicarbonatos, incluso en
caso de acidosis marcada, pues ello no reduce la duracin de
la acidosis, provoca una cada brusca de la potasemia y
multiplica por 4,2 el riesgo de edema cerebral [56]. Por tanto,
slo est indicada en caso de insuficiencia miocrdica
vinculada a la acidosis y, de manera controvertida, si el pH
sanguneo es inferior a 6,9 [6, 56].
La proteinemia est elevada debido a la deshidratacin
extracelular, lo mismo que la urea y la creatinina, stas como
expresin de la insuficiencia renal funcional.
El electrocardiograma se efecta de manera sistemtica antes
de empezar el tratamiento y debe repetirse en las primeras
horas. Se buscan signos elctricos de dispotasemia.
Otras alteraciones biolgicas
La concentracin plasmtica de los cidos grasos libres y de
los triglicridos es elevada (Fig. 3). El hemograma puede revelar
una neutrofilia, pero no obligatoriamente como indicio de un
proceso infeccioso (estimulacin por las catecolaminas y los

6 Pediatra
 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20

Hallazgo de una hiperglucemia en ayunas de 110-126 mg/dl

Confirmar la hiperglucemia con una SOG

Bsqueda de una diabetes de tipo 1:

- bsqueda de ATCD personales o familiares de DT1 o de otras enfermedades
autoinmunitarias (tiroiditis, enfermedad de Addison, vitligo)
- determinacin de los anticuerpos anti-GAD, anti-IA2, ICA, IAA
- determinacin de la insulinosecrecin (SIVG): muy disminuida en esta fase en la DID de tipo 1

No
Investigar ATCD personales o
Obesidad
familiares de anomalas clnicas o
Acantosis nigrican
S biolgicas compatibles con una
ATCD familiares de diabetes de tipo 2
enfermedad mitocondrial y de
ATCD familiares de diabetes de tipo 2
transmisin matrilineal

S No
Diabetes Determinacin de la glucemia de los padres S
de tipo 1

Insulinas anmalas
Normal Insulinemias elevadas si son Elevada
detectadas por la determinacin

Diabetes de tipo 2 Insulinemias elevadas MODY

Insulinemias elevadas (transmisin matrilineal) Insulinemias normales
Insulinemias normales o baja o bajas

Figura 5. rbol de decisiones. Conducta que debe seguirse ante una hiperglucemia de hallazgo fortuito. ATCD: antecedente; SOG: sobrecarga oral de
glucosa; IA2: tirosina fosfatasa; ICA: anticuerpos antiislotes de Langerhans; IAA: anticuerpos antiinsulina; GAD: glutamato descarboxilasa; SIVG: sobrecarga
intravenosa de glucosa; DID: diabetes insulinodependiente; DT1: diabetes de tipo 1; MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez.

glucocorticoides), y un hematocrito elevado debido a la hemo- 1 y a la evaluacin de la secrecin residual de insulina. El

concentracin. Por ltimo, pueden observarse elevaciones
inespecficas de las transaminasas, de la amilasemia y de la
creatina fosfocinasa.
Circunstancias infrecuentes del diagnstico
Con menos frecuencia, la diabetes se diagnostica sin que haya
manifestaciones clnicas, a raz de una glucemia solicitada de
rutina, o debido a otra enfermedad autoinmunitaria (tiroiditis,
enfermedad de Addison, vitligo), o en un familiar de primer
grado de un diabtico insulinodependiente. La conducta que
debe seguirse en una hiperglucemia de hallazgo fortuito se
detalla en la Figura 5.
Deteccin de la diabetes
Identicacin de las personas con riesgo
de diabetes [61]
La existencia de la fase preclnica, durante la cual aparecen de
forma secuencial los autoanticuerpos asociados a la diabetes,
ofrece la posibilidad de identificar a las personas de riesgo antes
de que la enfermedad se manifieste clnicamente [7]. Teniendo
en cuenta que la prevalencia de la diabetes en los familiares de
primer grado es superior a la de la poblacin general (el 5% en
el hermano o la hermana, frente al 0,3% en la poblacin
general; cf. supra), los estudios de deteccin se dirigen princi-
palmente hacia los familiares de los diabticos [36, 45]. Se han
elaborado diversas estrategias basadas en la deteccin de
marcadores serolgicos (autoanticuerpos dirigidos contra los
determinantes antignicos insulares), combinada o no con la de
los marcadores genticos de susceptibilidad a la diabetes de tipo
inters de la deteccin es controvertido, en la medida en que
ninguna estrategia de prevencin en las personas de riesgo ha
dado hasta ahora pruebas de eficacia [62-65] . Con todo, se
esperan nuevos ensayos teraputicos. Por ltimo, en la mayora
de los casos, las familias quieren conocer el riesgo de diabetes
para los familiares de primer grado [66].
Valoracin del riesgo de diabetes a partir
de la determinacin de los autoanticuerpos
en los familiares de primer grado
de personas diabticas
El riesgo de evolucin hacia una diabetes de tipo 1 guarda
relacin con la especificidad de los autoanticuerpos expresados,
con sus ttulos respectivos, la presencia de autoanticuerpos
mltiples y la edad a la que se expresan los autoanticuerpos [7].
El riesgo de diabetes a 5 aos para un familiar de primer
grado de un diabtico insulinodependiente es del 40-60%
cuando los ICA son superiores a 20 unidades JDF [35, 36, 38]. El
riesgo sube al 80% en los nios menores de 10 aos, con un
ttulo de ICA >40 U JDF. La tcnica de determinacin de los ICA
es delicada y difcil de estandarizar. La mayora de las veces se
sustituye por la medida combinada de los otros anticuerpos. El
valor predictivo positivo combinado de los anti-GAD y los anti-
IA2 (riesgo de diabetes a 5 aos) es parecido al de los ICA. Los
IAA son los primeros en aparecer en los nios con riesgo de
diabetes, hijos de padre o madre diabticos [7, 44-47]. Sin
embargo, son menos frecuentes al comienzo de la diabetes que
los otros autoanticuerpos (salvo en los nios menores de
5 aos) y su valor predictivo positivo es inferior. Para todos
estos autoanticuerpos, un ttulo alto aumenta el valor predictivo
positivo, que puede alcanzar el 100% [45].

Pediatra 7
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
100
80
3 autoanticuerpos
Diabete (%)
60
2 autoanticuerpos
40
20
1 autoanticuerpos
0
0 2 4 6 8 10
Aos de control
Figura 6. Riesgo de aparicin de una diabetes de tipo 1 en funcin del
nmero de autoanticuerpos detectados en los familiares de primer grado
de una persona diabtica de tipo 1.
En la prctica, la determinacin del riesgo de diabetes en los
familiares de primer grado de una persona diabtica se basa
primero en la deteccin de los anti-GAD y de los anti-IA2 o los
antiinsulina (sensibilidad superior al 85% y especificidad del
98%). Si al menos uno de los dos anticuerpos es positivo, en
una segunda etapa deben investigarse todos estos autoanticuer-
pos: anti-GAD, anti-IA2, anti-IAA e ICA. El riesgo de diabetes en
un perodo de 5 aos es del 50% en presencia de dos autoanti-
cuerpos, y del 70% en presencia de tres autoanticuerpos
(Fig. 6) [67]. Si el nio tiene menos de 10 aos, el riesgo se
aproxima al 100%.
Valoracin del riesgo de diabetes mediante
la bsqueda de marcadores
de susceptibilidad gentica a la diabetes
de tipo 1 en los familiares de primer grado
de personas diabticas
Aunque la asociacin entre la diabetes de tipo 1 y algunos
haplotipos HLA est bien demostrada, la presencia de estos
haplotipos no es suficiente para desarrollar una diabetes de tipo
1. En combinacin con la deteccin de los autoanticuerpos en
los familiares de primer grado de las personas diabticas,
aumentan el valor predictivo positivo de estos ltimos [61].
La bsqueda de autoanticuerpos es, pues, lo nico que se
recomienda como primera eleccin para la deteccin de los
familiares de primer grado. La genotipificacin HLA slo debe
efectuarse como segunda eleccin en caso de positividad de los
autoanticuerpos.
Evaluacin de la secrecin de insulina
El estudio de la insulinosecrecin precoz en una prueba de
sobrecarga intravenosa de glucosa precisa el riesgo de diabetes
en los familiares de primer grado que presentan autoanticuerpos
positivos y permite calcular la masa de las clulas b. La sobre-
carga intravenosa de glucosa consiste en la inyeccin de glucosa
por la maana, tras 10-12 horas de ayuno. La insulinemia se
determina al minuto y a los 3 minutos de finalizada la inyec-
cin. La prdida de la fase precoz de la secrecin de insulina
(suma de las insulinemias a 1 minuto y 3 minutos inferior a
50 U/ml) es altamente predictiva de la evolucin hacia la
diabetes de tipo 1 [68].
En la prctica, la valoracin del riesgo de aparicin de una
diabetes de tipo 1 en un familiar de primer grado se apoya
inicialmente en el nmero de familiares de primer grado
afectados, la edad de la persona en la que se hace la deteccin
8 Pediatra
y la presencia, el ttulo y el nmero de los autoanticuerpos. La
segunda fase consiste en la fenotipificacin HLA y la tercera, en
el estudio de la insulinosecrecin [69].
Utilidad de la deteccin en la poblacin
general
En la medida en que el 85% de las diabetes de tipo 1 se
desarrolla sin antecedente familiar de diabetes, la utilidad de la
deteccin de la enfermedad en la poblacin general es evidente.
Varios estudios han sido efectuados en la poblacin de edad
escolar. La presencia de autoanticuerpos fue demostrada en el
2-3% de los nios (en el 90% de los casos un solo autoanti-
cuerpo y en el 10%, varios autoanticuerpos, es decir, el 0,2% de
la poblacin estudiada). La presencia de mltiples autoanticuer-
pos se asocia a un riesgo ms alto de diabetes, que alcanza hasta
el 50% en un perodo de 8 aos [66, 70], mientras que la de un
solo autoanticuerpo no parece asociarse a un riesgo ms
elevado, pero impone la repeticin del cribado. La tipificacin
HLA, asociada a la deteccin de los autoanticuerpos, podra
elevar el valor predictivo positivo hasta el 75% [44]. Aunque es
tcnicamente posible, la deteccin de la diabetes en la pobla-
cin general es muy costosa y en la mayora de los casos no
proporciona resultados certeros. Adems, choca con diversas
cuestiones ticas, en la medida en que ninguna estrategia
teraputica preventiva ha dado pruebas reales de eficacia [71].
Por tanto, no se recomienda.
Equilibrio glucmico medio
de los nios diabticos
(caso de Francia)
La mayor y ms reciente encuesta multicntrica peditrica
francesa respecto al equilibrio glucmico medio de los nios
diabticos de tipo 1, de 1-19 aos de edad (media de 12,3 aos),
se remonta a 1995 [72]. La hemoglobina glucosilada media de
toda la cohorte fue del 8,97%, es decir, ampliamente superior a
las recomendaciones internacionales (HbA1c inferior al 7,5%),
lo que expone tericamente a las complicaciones microangio-
pticas. Sin embargo, el 33% de los nios tena una HbA1c
inferior al 8%, un valor obtenido mediante el tratamiento
intensivo de la diabetes en los adolescentes incluidos en el
estudio del Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT) [73]. El 14,5% de los nios tena una HbA1c superior al
11%.
El equilibrio metablico era mejor en los nios diabticos de
edad preescolar (HbA1c del 7,8% antes de los 5 aos) y se
alteraba con la edad. La HbA1c media fue del 8,1% en los nios
de 6-11 aos de edad, del 9,3% en los de 13-17 aos y del 9,8%
en los de 17-18 aos. Este grado de equilibrio es parecido al
descrito en otros estudios multicntricos internacionales (HbA1c
media del 8,3% en los menores de 11 aos y del 8,9% en los
diabticos de 12-18 aos) [74, 75].
Datos ms recientes (2005), pero relativos a un menor
nmero de nios, sealan una HbA1c media del 8,7% en los
nios diabticos franceses de 10-16 aos de edad, pero slo un
15% de ellos con una HbA1c inferior o igual al 7% [76].
En la adolescencia, el equilibrio metablico suele ser peor que
en los nios ms jvenes o que en los adultos por mltiples
razones. Las necesidades de insulina aumentan debido a la
insulinorresistencia fisiolgica de la pubertad. Los cambios
fsicos y psquicos de la pubertad se asocian a un requerimiento
y una necesidad de autonoma y de independencia. La necesi-
dad de ser reconocido/aceptado fuera del medio familiar por sus
pares es muy fuerte, y a menudo prevalece sobre el control
metablico de la enfermedad. En algunos adolescentes, la
diabetes puede inhibir el comportamiento exploratorio, favore-
ciendo en otros las conductas de riesgo (alcohol, tabaco, drogas,
sexo). Las irregularidades en los ritmos de vida (acostarse y
levantarse tarde, desfases en las comidas) son frecuentes; las
faltas de adhesin al tratamiento (inyecciones de insulina y
rgimen alimentario) [77-79] son ms a menudo la regla que una

excepcin; los trastornos de la conducta alimentaria son
frecuentes, y la adopcin de conductas de riesgo no son cosa
rara. El aumento de peso, asociado a estas modificaciones,
puede conducir a omisiones de insulina motivadas por el deseo
de adelgazar, sobre todo en el adolescente.
Clnica y diagnstico
de las complicaciones
de la diabetes infantil
Mortalidad
En los pases desarrollados, la mortalidad de los nios y
jvenes diabticos de tipo 1 diagnosticados antes de los 15 aos
de edad es 2-5 veces superior a la de las personas no diabticas
de la misma edad [80]. Se mantiene estable desde hace unos
30 aos, cuando la mortalidad en edad peditrica por cualquier
causa contina disminuyendo en un 2,2% por ao. En Francia,
por ejemplo, 1-4 fallecimientos anuales son imputables a la
diabetes en nios menores de 15 aos, es decir, una mortalidad
de 0,1-0,5/1.000 nios diabticos de 5-15 aos de edad.
En el 50-80% de los casos, los fallecimientos en la infancia
atribuidos a la diabetes se deben a la cetoacidosis [80]. En al
menos el 40% de los casos, los fallecimientos se producen en el
momento del diagnstico de la diabetes. En el 5-10% de los
casos, se trata del sndrome de muerte en la cama (dead-in-
bed syndrome). Son diabticos jvenes encontrados muertos en la
cama a la maana. Por lo general, las muertes no se relacionan con
un mal control de la glucemia, y estas personas no haban presentado
en los das previos ningn sntoma anunciador. La mayora de las
veces, la autopsia no permite establecer la causa de la muerte, que
estara relacionada con la asociacin de una disfuncin del sistema
nervioso autnomo y una hipoglucemia profunda, lo que conduce a
una arritmia fatal. Las otras causas de muerte en este contexto son
las muertes violentas por accidentes o suicidios. Los adolescentes
tendran un riesgo ms elevado de accidentes en la va pblica
vinculados con una hipoglucemia [73]. El ndice de suicidio en los
jvenes diabticos podra ser ligeramente ms alto que en los
jvenes no diabticos [80].
Cetoacidosis diabtica
La cetoacidosis diabtica, fuera del contexto de revelacin de
la diabetes, sobreviene bsicamente en caso de interrupcin de
la insulinoterapia [56]. Por lo general, se trata de adolescentes (en
su mayora mujeres) que no cumplen con el tratamiento,
rechazan las imposiciones teraputicas, niegan la enfermedad y
desarrollan alteraciones psquicas (depresin) [78, 81]. La omisin
de la insulina en las mujeres puede relacionarse con el temor a
engordar. El uso de una bomba de insulina subcutnea puede
favorecer la cetoacidosis en caso de mal funcionamiento, debido
a la falta de reserva subcutnea de insulina.
La mortalidad en relacin con la cetoacidosis es del orden del
1-2%. Las tres causas principales de la muerte son la hipopota-
semia, la broncoaspiracin de lquido gstrico y el edema
cerebral agudo [82].
La hipopotasemia puede causar alteraciones del ritmo car-
daco. Es producto de la deplecin potsica, constante debido a
la poliuria osmtica, y puede ser revelada o agravada por la
correccin de la acidosis, la restauracin del volumen extrace-
lular y el tratamiento insulnico. La evitan un suministro precoz
y abundante de potasio, y la falta de perfusin de bicarbonatos
alcalinizantes. La bsqueda de signos elctricos de hipopota-
semia es sistemtica, con ayuda de electrocardiogramas reitera-
dos (aplanamiento de la onda T, aparicin de una onda U,
infradesnivel de ST, trastornos del ritmo).
En los pacientes inconscientes, la broncoaspiracin de lquido
gstrico debe prevenirse mediante la aspiracin del contenido
del estmago.
El edema cerebral clnicamente sintomtico complica aproxi-
madamente el 1-3% de las cetoacidosis infantil. La evolucin
est marcada por un 21% de fallecimientos, un 21% de curacin
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Cuadro III.
Regulacin del organismo ante una hipoglucemia (inducida por la
insulina en la persona normal).
Glucemia (mg/dl)
70 Secrecin de insulina disminuida
Secrecin de glucagn y de catecolaminas
aumentada
65 Secrecin de cortisol y de hormona de crecimiento
aumentada
60 Sntomas de reaccin neurolgica
55 Disfuncin cognitiva, sntomas
neuroglucopnicos moderados
40 Letargo
30 Convulsiones, coma
con secuelas y un 57% de curacin sin secuelas [56]. Sera la
causa del 50-60% de los fallecimientos relacionados con la
diabetes infantil. El riesgo de edema cerebral es ms elevado en
los nios de menor edad y en caso de cetoacidosis reveladora
de la diabetes. El edema cerebral se desarrolla en pacientes con
buen estado de consciencia, de media 3-13 horas despus del
comienzo del tratamiento, y en ocasiones antes de empezarlo
(el 5% de los casos) [56]. Se sospecha en presencia de cefaleas,
una modificacin de la conducta, una alteracin secundaria y
repentina del estado de consciencia, convulsiones y signos
neurolgicos de compresin del tronco cerebral (midriasis,
bradicardia). Frente a una alteracin secundaria de la conscien-
cia en un nio tratado por una cetoacidosis, hay que pensar en
el edema cerebral tras descartar una hipoglucemia. Si la sospe-
cha clnica es suficiente, debe administrarse manitol intravenoso
de inmediato, sin esperar la confirmacin neurorradiolgica
(cualquier retraso en el tratamiento es perjudicial), recurriendo
eventualmente a la ventilacin asistida.
Los factores de riesgo de edema cerebral en los nios con
cetoacidosis son:
la administracin de bicarbonatos;
un ndice plasmtico de urea inicialmente elevado (indicio
probable de la intensidad de la deshidratacin);
una presin parcial arterial de dixido de carbono, inicial-
mente baja (indicio probable del grado de acidosis y de
compensacin respiratoria);
un aumento insuficiente de la natremia durante la
rehidratacin [56].
Otros estudios han sealado una perfusin demasiado rpida
de las soluciones de rehidratacin, pero su efecto no ha sido
realmente demostrado.
La fisiopatologa del edema cerebral es hipottica y contro-
vertida: podra ser producto de la acumulacin en las clulas del
sistema nervioso central de osmoles idiognicos, es decir,
molculas con poder osmtico que mantienen el volumen
intracelular contra el aumento de la osmolalidad extracelular
debida a la hiperglucemia. En el transcurso de la rehidratacin,
crearan una atraccin de agua hacia el sector intracelular por
efecto de la disminucin rpida de la osmolalidad extracelular,
responsable de un edema mecnico. Otra hiptesis es que el
edema cerebral sera la consecuencia de una isquemia cerebral
resultante de la hipocapnia (causante de vasoconstriccin
cerebral) y de la deshidratacin extrema, ambas con la conse-
cuencia de una disminucin de la perfusin cerebral y, por
tanto, de un edema lesional.
Hipoglucemia iatrognica
Deniciones
La hipoglucemia se define habitualmente por una glucemia
plasmtica inferior a 60-70 mg/dl (Cuadro III) [83]. La llegada al
mercado de los anlogos de la insulina permiti mejorar el
control de la glucemia y a la vez disminuir la frecuencia de las
hipoglucemias. Sin embargo, las hipoglucemias iatrognicas
siguen siendo la consecuencia de un buen equilibrio glucmico.
Por esto, el temor de que se produzcan hipoglucemias puede
9
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
Punto importante
Cetoacidosis diabtica
Complicacin aguda grave de la diabetes, como
primera manifestacin de sta, o por interrupcin
voluntaria o accidental (bomba) de la insulina, que asocia
acidosis metablica, deshidratacin y trastornos
hidroelectrolticos.
Adems de los signos cardinales de la diabetes (poliuria-
polidipsia, astenia, adelgazamiento), las manifestaciones
clnicas comprenden dolores abdominales, vmitos,
aliento cetnico, sed intensa, signos de deshidratacin
extracelular, disnea de Kussmaul e incluso trastornos de la
consciencia.
Desde el punto de vista biolgico: pH inferior a 7,30,
concentracin de bicarbonatos inferior a 15 mmol/l,
glucemia plasmtica superior a 2,5 g/l, cetonemia
superior a 3 mmol/l y/o cetonuria superior a ++, natremia
normal o baja, potasemia variable, proteinemia elevada e
insuciencia renal funcional.
La mortalidad en relacin con la cetoacidosis es del
orden del 1-2%. Las tres causas principales de muerte son
la hipopotasemia, la broncoaspiracin de lquido gstrico
y el edema cerebral.
interferir con la voluntad de alcanzar cifras de glucemias
cercanas a la normalidad [8].
Hipoglucemias leves y graves [8]
Las hipoglucemias son de dos tipos, leve o grave, segn qu
tratamiento se necesite para su correccin.
Una hipoglucemia leve es advertida por la propia persona,
que absorbe glcidos para corregirla. Por lo general, corresponde
a manifestaciones de reaccin neurolgica (adrenrgicas y
colinrgicas).
Una hipoglucemia grave necesita una intervencin externa
para su correccin, ya sea mediante la ingestin de glcidos o
bien, si la consciencia est profundamente alterada, usando
glucagn intramuscular o una solucin glucosada intravenosa.
Por lo general, corresponde a manifestaciones de neuroglucope-
nia y es advertida por las personas del entorno del paciente a
raz de modificaciones de la conducta, una alteracin de la
consciencia, coma o convulsiones.
Fisiopatologa
Cuando la glucemia cae por efecto de la insulina, el orga-
nismo reacciona secretando varias hormonas de efecto
hiperglucemiante [84].
El glucagn es la hormona fundamental de la contrarregula-
cin. Acta por estimulacin de la glucogenlisis y la neoglu-
cognesis heptica. Las catecolaminas actan del mismo modo.
Su papel cobra importancia slo cuando se ha perdido la
respuesta del glucagn. La accin del cortisol o de la hormona
de crecimiento sobre la glucemia no es tan crucial. Actan en
sinergia con el glucagn para corregir la hipoglucemia, estimu-
lando la produccin heptica de glucosa, disminuyendo la
utilizacin muscular de la glucosa y favoreciendo la moviliza-
cin de los precursores de la neoglucognesis [84].
En la diabetes, la respuesta del glucagn endgeno a la
hipoglucemia va atenundose gradualmente y el defecto es
constante despus de los 5 aos de evolucin de la enfermedad.
Se expresa por un defecto de percepcin de las hipoglucemias
leves. Su fisiopatologa es hipottica: desensibilizacin o
destruccin de la clula a. La respuesta adrenrgica tambin se
atena con la evolucin de la diabetes. La restauracin de la
respuesta adrenrgica a la hipoglucemia es posible, con la
condicin de que por algunas semanas se evite por completo la
hipoglucemia [84].
10
120
Nmero de hipoglucemias graves
100
(por 100 pacientes/ao)
80
60
40
20
0
5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5
HbA1c (%)
Figura 7. Frecuencia de las hipoglucemias graves en funcin de la
hemoglobina glucosilada (HbA1c) [85].
Epidemiologa
Las hipoglucemias leves son inevitables cuando el equilibrio
metablico se corresponde con un bajo riesgo de microangiopa-
ta grave: sufrir 2-4 hipoglucemias leves por semana es comn.
Las hipoglucemias graves seran ms frecuentes con la HbA1c
baja, sobre todo si los valores son inferiores al 6% (Fig. 7) [86].
En el estudio del DCCT con inclusin de adolescentes motiva-
dos y adherentes al tratamiento de 13-17 aos se observ de
media un cuadro hipoglucmico grave cada 14 meses (y coma
o convulsiones cada 4 aos), para una HbA1c del 8% [85]. La
mitad de estas hipoglucemias graves sobreviene de noche (el
otro perodo de riesgo es a ltima hora de la maana). Las
hipoglucemias graves son dos veces ms frecuentes en el
adolescente que en el adulto, con idntico esquema teraputico
y una HbA1c superior al 1% de media [85, 86]. Por ltimo, las
hipoglucemias graves son tres veces ms frecuentes en los
menores de 5 aos que en el adolescente: la frecuencia de coma
y/o convulsiones se estima en 60/100 pacientes/ao antes de los
5 aos, frente a 20-25/100 pacientes/ao entre los 13 y los
15 aos, y a 10/100 pacientes/ao entre los 16 y los
18 aos [74]. Las hipoglucemias graves con alteracin de la
consciencia se asocian a prdidas transitorias de la memoria de
fijacin (amnesia del episodio y de los hechos que lo rodean),
pero nunca dejan una secuela cognitiva (salvo en caso de
hipoglucemia por la inyeccin de una gran cantidad de insulina
con intencin de suicido). Sin embargo, el uso de esquemas de
insulinoterapia en forma de bolo basal, y ms especialmente de
la bomba de insulina, ha permitido disminuir la frecuencia de
hipoglucemias. En varios estudios peditricos observaciona-
les [87, 88] se ha obtenido una reduccin de la frecuencia de las
hipoglucemias graves con bomba, a pesar de una mejora de la
HbA1c, pero en ningn ensayo aleatorizado controlado se
demostr una diferencia estadsticamente significativa en
trminos de frecuencia de las hipoglucemias graves [89, 90].
En el nio menor de 2 aos, la actividad fsica fluctuante de
un da a otro, el apetito imprevisible, las infecciones virales
frecuentes, la dificultad para administrar con precisin dosis
bajas de insulina, la falta de verbalizacin de las hipoglucemias,
as como la reabsorcin ms aleatoria de la insulina subcutnea,
conducen con mayor facilidad a la hipoglucemia grave [91].
Causas de las hipoglucemias
La bsqueda de un factor causal es clsica (Cuadro IV). En
realidad, tales factores rara vez causan hipoglucemias graves de
forma reiterada. Los elementos ms a menudo implicados en el
origen de las hipoglucemias graves recidivantes son una diabetes
antigua (de 9 aos o ms), antecedentes de hipoglucemia grave
(cuando ya hubo una hipoglucemia grave, el riesgo de recidiva
Pediatra
 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20

Cuadro IV. Cuadro V.

Causas usuales de hipoglucemias. Sntomas de hipoglucemias.
Dosis de insulina Error de dosis Reaccin neurolgica Neuroglucopenia
excesiva Inyecciones ocultas de insulina Signos adrenrgicos: Dificultades de concentracin
Cambio del sitio de la inyeccin (reabsorcin ms Temblores Cansancio
rpida en el abdomen, despus en los brazos,
Taquicardia Debilidad
luego en los muslos)
Ansiedad Sensacin de calor
Inyeccin intramuscular
Dificultades para hablar
Signos colinrgicos:
Reabsorcin Uso de una insulina rpida en lugar de una Incoordinacin
Sudores
demasiado rpida insulina lenta Trastornos de la conducta
de la insulina Hambre
Bao caliente despus de la inyeccin de insulina Coma
Parestesias
Ejercicio de los msculos de la regin inyectada Convulsiones
(inyeccin en el muslo antes de practicar esqu, Palidez
Ceguera cortical, hemiparesia
etc.)
Inyeccin en una zona de lipodistrofia
(responsable de una reabsorcin aleatoria)
Inyeccin de insulina rpida, no seguida de hipoglucemias, las hipoglucemias iatrognicas recientes favore-
comida cen el defecto de una respuesta simpaticoadrenrgica [84]. Esta
alteracin provoca un defecto de la contrarregulacin glucdica
Error alimentario Olvido de la ingesta del medioda (esquema de dos al disminuir la respuesta suprarrenal en forma de liberacin de
inyecciones)
epinefrina a un nivel dado de hipoglucemia, sin aumento del
Almuerzo demasiado tardo en un esquema de dos glucagn. La consecuencia es un crculo vicioso de hipogluce-
inyecciones
mias recurrentes [84]. En la prctica clnica, las hipoglucemias
Falta de carbohidratos lentos (pan, fcula) en las recientes (incluso las asintomticas y nocturnas) disminuyen las
comidas
respuestas sintomticas durante las hipoglucemias siguientes,
Endocrinopata Insuficiencia suprarrenal (poliendocrinopata favoreciendo as el desarrollo de las hipoglucemias iatrognicas
autoinmunitaria) recurrentes. La prevencin estricta de las hipoglucemias durante
Insuficiencia adenohipofisaria
2-3 semanas restaura la respuesta contrarreguladora y los signos
neurolgicos de hipoglucemia [83].
Dficit de hormona de crecimiento
En la prctica corriente, hay que sospechar una deficiencia
Enfermedad Malabsorcin (enfermedad celaca) autonmica asociada a las hipoglucemias en caso de anteceden-
digestiva Gastroparesia diabtica tes de hipoglucemia grave y/o de hipoglucemia asintomtica, en
Enfermedad un paciente con un dficit profundo de la secrecin de insulina.
heptica
Efectos cognitivos a largo plazo
Anticuerpos Pueden modificar la farmacocintica de la insulina
de las hipoglucemias graves
antiinsulina
La posibilidad de que las hipoglucemias graves recidivantes
Esfuerzo fsico Puede ser el origen de hipoglucemias despus del en los nios diabticos de tipo 1 provoquen efectos cognitivos
prolongado esfuerzo, nocturnas, si las dosis de insulina no han
a largo plazo es muy controvertida. Los nios de corta edad con
sido adaptadas o los aportes glucdicos
diabetes de tipo 1 estn especialmente expuestos a un riesgo de
aumentados con el fin de permitir la
reconstitucin de las reservas energticas
hipoglucemia grave. Un estudio con un bajo nmero de efecti-
(glucgeno muscular) vos revelara que la aparicin precoz (antes de los 5 aos) de
hipoglucemias graves reiteradas (al menos tres) tiene efectos
Productos que Medicamentos (b-bloqueantes), alcohol negativos relativamente leves sobre los rendimientos de la
modifican la memoria espacial [93]. En la mayora de las dems publicaciones
percepcin de las no se ha demostrado que las hipoglucemias graves, incluso en
hipoglucemias la primera infancia, causara ms tarde dificultades cognitivas o
de memoria. En un metaanlisis reciente se lleg a la conclu-
sin de que las hipoglucemias graves recidivantes no provoca-
es del 80% en un perodo de 5 aos [92]), una disminucin ban una alteracin cognitiva clnicamente significativa en el
rpida de la HbA1c o un aumento demasiado rpido de las dosis nio. Los efectos cognitivos de la hiperglucemia crnica
de insulina [83]. prolongada seran, en cambio, ms marcados [94].
Manifestaciones clnicas: reaccin neurolgica
y neuroglucopenia Microangiopata
Las manifestaciones clnicas de la hipoglucemia se dividen en Las complicaciones microangiopticas son excepcionales en el
dos tipos: las que corresponden a la reaccin neurolgica y las nio.
que son expresin de la neuroglucopenia (Cuadro V) [83]. Las
hipoglucemias que ocurren durante el sueo pueden pasar
inadvertidas y manifestarse por cefaleas matinales o dificultades
Microangiopata renal
para despertarse. La nefropata diabtica tiene varias fases: inicialmente
infraclnica, la primera fase clnicamente detectable es la
Falta de percepcin de las hipoglucemias aparicin de una microalbuminuria (definida por una albumi-
Las hipoglucemias asintomticas son producto de una res- nuria de 20-100 g/da). Despus puede evolucionar hacia una
puesta simpaticoadrenrgica alterada, responsable de la falta de macroalbuminuria (albuminuria superior a 200 g/da) y ms
la manifestacin neurolgica de hipoglucemia (palpitaciones, tarde hacia una insuficiencia renal crnica [8]. En los pacientes
temblores, ansiedad, hambre, etc.): las hipoglucemias se com- diabticos de tipo 1, la microalbuminuria se observa a veces a
prueban entonces slo en la fase de neuroglucopenia y se partir de la adolescencia. En 2000, la prevalencia de la microal-
acompaan de un riesgo ms alto de hipoglucemias graves [84]. buminuria persistente en los nios y adolescentes franceses
Segn el concepto de deficiencia autonmica asociada a las (media de edad de 14,3 aos) era del 5,1%, significativamente

Pediatra 11
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
ms elevada tras 10 aos (11,6%) que antes de 6 aos (1,6%) de
evolucin de la diabetes y que despus de finalizada la pubertad
(8,2%) [95]. La probabilidad de una microalbuminuria persistente
es correlativa a la duracin de la enfermedad (el 5% de los
pacientes tras 10 aos de duracin y el 10% despus de
13 aos) y al equilibrio glucmico medio. Sera ms frecuente
en el sexo femenino. Los aos de diabetes precedentes a la
pubertad contribuyen de manera significativa al riesgo de
aparicin de microalbuminuria en la pospubertad [96].
La International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes
(ISPAD) recomienda la deteccin anual de la nefropata, a partir
de los 11 aos de edad y los 2 de evolucin de la diabetes, o a
partir de los 9 aos de edad y los 5 de evolucin de la enfer-
medad [97], mediante la determinacin de microalbuminuria en
la orina de las 24 horas o en la primera orina de la maana. En
Francia, la microalbuminuria se determina anualmente
mediante la recogida de la orina nocturna o de las 24 horas,
despus de los 5 aos de evolucin de la afeccin y en la
pubertad [98].
El riesgo de aparicin de una microalbuminuria aumenta con
el valor de la HbA1c media (con un riesgo de ms del 50% para
una HbA1c superior al 11%). Al contrario, disminuir la HbA1c
en un 1% reduce en un tercio el riesgo de aparicin o de
progresin de la microalbuminuria.
En varios estudios se haba demostrado que la microalbumi-
nuria que apareca tras 7-25 aos de evolucin de la diabetes
(pero no despus) era el primer signo de la nefropata diabtica,
y que en el 60-85% de los casos avanzaba hacia una proteinuria
macroscpica en 6-14 aos. Ms recientemente, se ha demos-
trado que la microalbuminuria puede disminuir (o incluso
desaparecer) con el paso del tiempo, con una incidencia
acumulada de regresin de la microalbuminuria del 58% en un
perodo de 6 aos [99]. Los factores asociados a la regresin de
una microalbuminuria son la mejora del equilibrio glucmico
(HbA1c inferior al 8%), una presin arterial sistlica inferior a
115 mmHg y triglicridos y colesterol normales. El uso de
inhibidores de la enzima convertidora del angiotensingeno no
se asociaba a esta regresin. En consecuencia, dos observaciones
sobre la microalbuminuria seran la frecuencia de su carcter
regresivo y el hecho de que no evoluciona de forma inexorable
hacia una nefropata diabtica progresiva.
Microangiopata ocular
En 2006, la prevalencia de la retinopata diabtica preprolife-
rativa en los nios y adolescentes diabticos de tipo 1 (media
de edad de 13 aos [10-18 aos]) en Francia era, de media, del
4,6% para una duracin media de la diabetes de 4,8 aos y una
HbA1c media del 8,5% [100]. La prevalencia de la retinopata
aumentaba de manera exponencial con la edad: el 1% entre los
10 y los 13 aos, el 5,8% entre los 14 y los 15 aos, y el 17,7%
entre los 16 y los 18 aos. Los nios que presentaban una
retinopata diabtica incipiente tenan mayor edad (15 aos
frente a 13 aos), una presin arterial sistlica ms alta
(114 mmHg frente a 109 mmHg), una diabetes ms antigua
(7,1 aos frente a 4,7 aos) y una HbA1c media ms elevada
(8,9% frente a 8,5%).
As, se han descrito casos de retinopata preproliferativa en
nios de 12 aos o mayores, y con ms de 5 aos de evolucin
de la diabetes. La ISPAD recomienda la deteccin de la retino-
pata una vez por ao a partir de los 11 aos de edad y 2 aos
de evolucin de la diabetes, o a partir de los 9 aos de edad y
5 de evolucin, de forma ideal con una fotografa del fondo de
ojo [97]. En Francia, la deteccin de la retinopata diabtica se
basa en una fotografa del fondo de ojo, interpretada por un
oftalmlogo experimentado, anualmente a partir de los 5 aos
de evolucin de la diabetes y tras el inicio de la pubertad [98].
El riesgo de microangiopata ocular depende de la HbA1c
media y de factores genticos (agregacin familiar). Al contrario,
disminuir la HbA1c en un 1% reduce en un tercio el riesgo de
aparicin o de progresin de las lesiones de retinopata.
12
Otras diabetes infantiles
Diabetes del recin nacido
Epidemiologa
La diabetes neonatal es excepcional: su incidencia est
comprendida entre 1/300.000 y 1/400.000 nacimientos (datos
de Francia [101]).
Denicin
Se define por una hiperglucemia persistente e insulinodepen-
diente que aparece antes de los 3 meses de edad [92] . Los
autoanticuerpos especficos de la diabetes de tipo 1 son
negativos.
Se distinguen dos subtipos segn la duracin de la dependen-
cia a la insulina: la diabetes neonatal transitoria y la diabetes
neonatal permanente [102] (Figs. 8, 9).
La diabetes neonatal debe distinguirse de la hiperglucemia
iatrognica (frecuente) del prematuro o del recin nacido
hipotrfico, sometido a suministros de glucosa intravenosa
superiores a 6-7 mg/kg/min o a un tratamiento hipergluce-
miante (corticoides, teofilina, cafena).
Aspectos clnicos y biolgicos
Ante una diabetes neonatal autntica, es difcil distinguir
clnicamente una forma que ser a priori permanente de una
forma transitoria. El retraso del crecimiento intrauterino es casi
constante en las formas transitorias y menos frecuente en las
permanentes (74% frente a 36%, [p <0,03]) [103]. Las edades
promedio respectivas del diagnstico son de 27 das (1-127) y
de 6 das (1-81) (p <0,01). El modo de revelacin por cetoacido-
sis es ms frecuente en las formas permanentes, mientras que
las formas transitorias se diagnostican a menudo a partir del
control glucmico sistemtico del recin nacido hipotrfico [103].
La glucemia puede ser normal en el nacimiento, pero despus
aumenta rpidamente. Las diabetes neonatales permanentes
suelen asociarse a otros cuadros patolgicos (Cuadro VI) [101].
La insulinemia es baja en comparacin con los niveles de
glucemia. El valor bajo del pptido C, fisiolgico a esta edad, es
difcil de interpretar. Las determinaciones de los autoanticuerpos
y los haplotipos HLA de clase II que comnmente se asocian a
la diabetes son negativas. La ecografa pancretica es normal en
la mayora de los casos. De modo excepcional se detecta una
hipoplasia pancretica grave asociada a una insuficiencia
pancretica externa.
Evolucin
La insulinoterapia, instaurada en el mejor de los casos
mediante una bomba de insulina, a dosis medias de 0,3-1 U/kg/
da y junto con aportes calricos elevados, produce una notable
recuperacin ponderoestatural, siempre que no haya otro
cuadro patolgico asociado a la diabetes. Por lo general, las
necesidades de insulina son ms bajas en las formas
transitorias [101].
En el 50-60% de los casos, se trata de una diabetes neonatal
transitoria (resolutiva antes del primer ao de vida): la duracin
media de la insulinoterapia es de 6,5 meses (0,4-36). En el
60-70% de los casos de diabetes neonatal transitoria, la diabetes
reaparece, esta vez de manera definitiva, y por lo general en la
pubertad [101].
Causas (Cuadro VI)
La mayora de los casos de diabetes neonatales son espordi-
cos. En la tercera parte de los casos se encuentra un antecedente
de diabetes en familiares de primer grado.
Las diabetes neonatales transitorias se asocian a anomalas del
cromosoma 6 en ms del 60% de los casos: isodisoma unipa-
rental del cromosoma 6 de origen paterno, duplicaciones de la
regin 6q del cromosoma paterno, anomala de la metilacin en
6q24. En esta regin se localizan dos genes candidatos someti-
dos a la huella paterna, pero sus funciones exactas no son bien
conocidas: ZAC e HYMAI [101].
Pediatra
 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20

Diabetes y sntomas
Diabetes monognica
extrapancreticos (cf. Figura 9)

Comienzo de la diabetes Hiperglucemia moderada

Diabetes MODY
antes de los 6 meses (>5,5 mmol/l, familiar)

Transitoria Permanente Comienzo neonatal Comienzo en la adolescencia o en el adulto joven

Hiperglucemia estable Hiperglucemia progresiva
SOG: incremento glucmico SOG: incremento glucmico
dbil (4,5 mmol/l) entre 0 y 2 horas elevado (>4,5 mmol/l) entre 0 y 2 horas
Investigar
Secuenciar Complicaciones infrecuentes Complicaciones frecuentes
primero
primero
las anomalas
KCNJ11,
cromosmicas
y, si negativo,
6q24, y, si negativo,
secuenciar
KCNJ11
ABCC8
y ABCC8

Si negativo, Bsqueda de mutaciones Bsqueda de mutaciones

secuenciar GK heterocigticas HNF1 y, si negativo, HNF4
INS, GK, o
investigar
las causas
infrecuentes

Insulinoterapia Sulfamidas Rgimen solo Sulfamidas

transitoria hipoglucemiantes hipoglucemiantes

Riesgo de Insulina a veces Insulina a veces

recidiva en necesaria necesaria a continuacin
la adolescencia durante el embarazo

Figura 8. rbol de decisiones. Formas clnicas y tratamiento de las diabetes monognicas sin sntomas extrapancreticos asociados. GK: gen de la
glucocinasa; HNF: factor nuclear hepatoctico; INS: gen de la insulina; SOG: sobrecarga oral de glucosa; MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez.

Diabetes y sntomas
extrapancreticos

Quistes renales Sordera Atrofia ptica

Insuficiencia pancretica externa Retraso estatural Sordera
Malformaciones urogenitales Retinitis pigmentaria Diabetes inspida
Miocardiopatas Anomalas del tracto urinario
Miopatas Anomalas neurolgicas

Bsqueda de Bsqueda de mutacin Bsqueda de mutacin

mutacin ADN mitocondrial Sndrome de Wolfram:
HNF1 (A3243G ARNt Leu (UUR)) WFS1, si negativo CISD2

Sulfamidas
hipoglucemiantes

Insulinoterapia Insulinoterapia Insulinoterapia

rpidamente
necesaria

Figura 9. rbol de decisiones. Formas clnicas y tratamiento de las diabetes monognicas con sntomas extrapancreticos asociados. HNF: factor nuclear
hepatoctico; WFS1: sndrome de Wolfram 1.

Pediatra 13
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
Cuadro VI.
Causas de las diabetes neonatales [101].
Diabetes neonatal Con anomala del cromosoma 6 detectada
transitoria
Duplicaciones paternas
Isodisomas paternas
Anomalas de metilacin
Sin anomala del cromosoma 6 detectada
Mutacin del gen KCNJ11 y sobre todo del gen
ABCC8, que codifican el canal de potasio de la
clula b: subunidades Kir6.2 y SUR1,
respectivamente
Diabetes neonatal Mutacin sobre todo del gen KCNJ11 y tambin
permanente del gen ABCC8, que codifican el canal de potasio
de la clula b: subunidad Kir6.2 y SUR1,
respectivamente
Mutacin del gen de la insulina
Sndrome IPEX: dficit inmunitario, malabsorcin
intestinal y autoinmunidad difusa (ligada a una
mutacin del gen que codifica FOXP3)
Citopata mitocondrial
Hipoplasia pancretica grave asociada a una
mutacin del gen que codifica IPF-1
Mutacin homocigtica del gen de la glucocinasa:
buscar una hiperglucemia moderada o una
intolerancia a la glucosa en los padres (por
mutacin heterocigtica: MODY 2)
Sndrome de Wolscott-Rallison: displasia
poliepifisaria o espondiloepifisaria (ligada a una
mutacin del gen que codifica EIF2AK3)
Sndrome diabetes neonatal, hipoplasia del
cerebelo y mutacin del gen PTF1A
Sndrome diabetes neonatal, glaucoma,
hipotiroidismo congnito, quistes renales, fibrosis
heptica y mutacin del GLIS 3
Potencialmente asociada a infecciones por
enterovirus
IPF-1: factor promotor de la insulina 1; EIF2AK3: factor de inicio de la traduccin
eucaritica 2a cinasa 3; FOXP3: forkhead box-P3; IPEX: poliendocrinopata
autoinmunitaria ligada al X, dficit inmunitario, diarrea.
El 30-50% de las diabetes neonatales permanentes se deben a
mutaciones activadoras presentes en el estado heterocigtico en
el gen KCNJ11 que codifica la subunidad Kir6.2 del canal de
potasio sensible al adenosintrifosfato (ATP) [101, 102, 104, 105]. Este
canal, expresado por las clulas b del pncreas, interviene en la
despolarizacin de la clula b y la insulinosecrecin, como
respuesta a la glucosa. El canal de potasio de la clula b est
constituido por subunidades que forman la conductancia
potsica propiamente dicha (Kir6.2) y por una subunidad
reguladora (SUR1). En caso de mutaciones de KCNJ11, el canal
de potasio es insensible al ATP producido como respuesta a la
elevacin de la glucosa y se mantiene anormalmente abierto. La
membrana de las clulas b no puede despolarizarse entonces y
activar los canales de calcio dependientes del voltaje, de lo cual
resulta una incapacidad para secretar insulina como respuesta a
la glucosa de las clulas b. El inters por identificar esta
mutacin en caso de diabetes neonatal permanente reside en la
posibilidad de restaurar la secrecin de insulina mediante un
tratamiento con sulfamidas hipoglucemiantes (que actan sobre
SUR1) y, en consecuencia, interrumpir la insulinoterapia en
algunos casos [101, 105]. Recientemente, en las diabetes neonata-
les transitorias se han detectado mutaciones de KCNJ11 [106].
En casos de diabetes neonatal tambin se identificaron
mutaciones del gen ABCC8 que codifica la subunidad regula-
dora del canal de potasio de la clula b (SUR1). Habran sido
encontradas con ms frecuencia en las formas transitorias (20%)
que en las permanentes (10%) [107-109]. Mutaciones del gen de
la insulina, presentes en el estado heterocigtico, han sido
identificadas como posibles responsables del 10-12% de los
casos de diabetes neonatal permanente [109, 110]. Por ltimo,
tambin se han comunicado algunas mutaciones homocigticas
de la glucocinasa [111].
14
Algunas diabetes neonatales permanentes se acompaan de
otras anomalas fenotpicas que pueden orientar hacia sndro-
mes especiales de origen molecular dilucidado (Cuadro VI):
mutaciones de los genes que codifican el factor promotor de la
insulina 1 (IPF-1), responsable de una hipoplasia-agenesia del
pncreas; el factor de inicio de la traduccin eucaritica 2a
cinasa 3 (EIF2AK3), responsable del sndrome de Wolcott-
Rallison; Forkhead box-P3 (FOXP3), responsable del sndrome
IPEX; protena tipo GLI-3 (GLIS3), responsable de un hipotiroi-
dismo congnito asociado a glaucoma congnito; quistes
renales, y fibrosis heptica [101]. Estas anomalas slo explican
un nmero muy reducido de diabetes neonatales permanentes.
Diabetes del lactante
La incidencia de la diabetes en los menores de 2 aos ha
aumentado claramente en los ltimos 25 aos. En la mayora de
los casos, se trata de diabetes de tipo 1 de origen
autoinmunitario.
Se caracterizan por una duracin ms breve de los sntomas
cardinales (de 3 a 35 das; 13 das de media) y una mayor
frecuencia de cetoacidosis reveladora (el 50% de los casos) [58,
91]. Puede producirse en pocas horas a causa de un episodio
infeccioso otorrinolaringolgico o una gastroenteritis [58].
La mayora tiene ICA y el 80%, IAA. El pptido C en ayunas
y estimulado con glucagn est muy descendido, lo que indica
una carencia profunda de insulina.
Las hipoglucemias graves bajo tratamiento son ms frecuen-
tes. El nio no siempre expresa lo que siente, las inyecciones
pueden ser difciles y la reabsorcin de insulina ms aleato-
ria [91]. Estas diabetes se tratan de una manera ms favorable
con una bomba de insulina subcutnea.
En un nmero nada despreciable de casos de diabetes dia-
gnosticada antes del primer ao de vida, cuando los autoanti-
cuerpos son negativos, en realidad se trata de una diabetes
monognica: pueden identificarse mutaciones en los genes
KCNJ11, ABCC8, de la glucocinasa y de la insulina [109,
110](Fig. 8).
Diabetes y poliendocrinopata
autoinmunitaria [6, 112]
La diabetes puede formar parte de un sndrome de poliendo-
crinopata autoinmunitaria, del que se han descrito tres tipos.
El tipo I es infrecuente, monognico y de transmisin
autosmica recesiva. Se diagnostica en la infancia y no presenta
ninguna asociacin preferencial con algunos grupos HLA.
Consiste bsicamente en hipotiroidismo (el 89% de los casos),
insuficiencia suprarrenal (60%), candidiasis cutaneomucosa
crnica (75%) y una insuficiencia gonadal (45%). La diabetes de
tipo 1 aparece durante la evolucin en el 18% de los casos.
Otras manifestaciones posibles son una hepatitis autoinmunita-
ria, diarrea, etc. Se debe a una mutacin en un gen que codifica
un factor de transcripcin implicado en la tolerancia inmunita-
ria: el gen regulador autoinmunitario (AIRE) situado en el
cromosoma 21.
El tipo II es ms frecuente, polignico y con algunos elemen-
tos de transmisin autosmica dominante. Se diagnostica en el
adulto joven, con predominio en el sexo femenino, y se asocia
al grupo HLA DR-3/DR-4. Consiste bsicamente en insuficiencia
suprarrenal (el 100% de los casos), tiroiditis autoinmunitaria
(70%) y diabetes de tipo 1 (50%).
La poliendocrinopata autoinmunitaria ligada al cromosoma
X (dficit inmunitario, diarrea [sndrome IPEX]) asocia diabetes
neonatal y malabsorcin. La transmisin es recesiva ligada al X
y se debe a una mutacin de FOXP3 (cf. supra).
Diabetes mitocondriales [113]
Las diabetes mitocondriales son formas monognicas muy
infrecuentes de diabetes, ligadas a mutaciones en el cido
desoxirribonucleico mitocondrial. Pueden presentarse como una
diabetes de tipo 1 (el 20% de los casos), pero la mayora de las
Pediatra

veces lo hacen como una diabetes de tipo 2. El origen mitocon-
drial puede sospecharse ante la falta de autoanticuerpos asocia-
dos a la diabetes de tipo 1, si existen antecedentes personales o
familiares compatibles con una enfermedad mitocondrial de
transmisin matrilineal (diabetes, sordera bilateral de percep-
cin, deficiencias neurosensoriales, intelectuales o musculares).
La anomala molecular ms frecuente es la mutacin puntual
del gen que codifica el cido ribonucleico de transferencia de la
leucina (A3243G ARNt Leu (UUR)). Su frecuencia se calcula en
menos del 1% de los diabticos. La edad de comienzo se sita
entre los 20 y los 70 aos (38 aos de media). Primero la
diabetes es no insulinodependiente y, en la mayora de los
casos, se vuelve dependiente de la insulina en un perodo de
2 aos [113]. El estudio efectuado con casi 200 personas porta-
doras de esta mutacin permiti establecer la frecuencia de los
sntomas: el 50% tiene diabetes y sordera, el 21% diabetes
aislada, el 15% sordera aislada y el 13% diabetes, sordera y otras
comorbilidades (sndrome MELAS [miopata, encefalopata-
acidosis lctica-accidente cerebrovascular], miocardiopata,
retinitis pigmentaria, trastornos gastrointestinales, lesin
renal) [113, 114]. La intolerancia a la glucosa guardara relacin
con un deterioro progresivo de la secrecin de insulina por
parte de las clulas b del pncreas, debido a una disminucin de
las concentraciones citoslicas de ATP/ADP (adenosindifosfato)
y no a una resistencia a la insulina [113].
Sndrome de Wolfram (DIDMOAD)
Se trata de una afeccin neurodegenerativa que incluye varias
lesiones agrupadas con el acrnimo DIDMOAD: diabetes
inspida, diabetes mellitus, atrofia ptica (optic atrophy) y sordera
(deafness). Tambin se han descrito otros signos neurolgicos
(sndrome cerebeloso, neuropata perifrica, vejiga neurgena,
retraso mental, nistagmo, epilepsia, demencia). Las manifesta-
ciones psquicas (depresin, psicosis) seran muy frecuentes. La
diabetes mellitus es la primera manifestacin y aparece de
media a la edad de 6 aos, mientras que la atrofia ptica lo
hace de media a los 11 aos de edad. Primero la diabetes es
insulinodependiente en ms del 95% de los casos. El 73% de los
pacientes desarrolla una diabetes inspida y el 62%, una sordera
de percepcin durante la segunda dcada de la vida. Las
anomalas del aparato urinario afectan al 58% de los pacientes
en la tercera dcada de la vida y las complicaciones neurolgi-
cas, al 62% de los casos en la cuarta dcada. La mediana de
supervivencia es de 30 aos (25-49 aos) y el fallecimiento se
debe a la gravedad de la lesin del sistema nervioso central o a
las consecuencias de la lesin del aparato urinario [115, 116].
El modo de transmisin suele ser autosmico recesivo. Hasta
ahora se han identificado dos genes causales. El gen nuclear
WFS1 (Wolfram syndrome 1), localizado en 4p16.1, estara
mutado en el 90% de los pacientes. Codifica una protena
transmembrana presente en el retculo endoplsmico, la wolfra-
mina, implicada en la homeostasis clcica [117]. Una mutacin
del gen WFS1 inducira un aumento del estrs en el retculo
endoplsmico y, por tanto, la apoptosis. El gen CISD2, locali-
zado en 4q22-24 y que tambin codifica una protena del
retculo endoplsmico, se encontr mutado en un pequeo
nmero de familias, lo que sugiere la heterogeneidad gentica
de esta afeccin [118]. Los ratones KO para el gen CISD2 presen-
tan un cuadro tpico de sndrome de Wolfram. En el aspecto
histolgico, se observ una disfuncin mitocondrial en sus
clulas musculares y neuronales. Este gen inducira, en conse-
cuencia, una lesin mitocondrial responsable del fenotipo
clnico [119].
Los criterios diagnsticos del sndrome de Wolfram son una
diabetes mellitus y una atrofia ptica progresiva bilateral antes
de los 15 aos de edad. La aplicacin de los tres criterios
proporciona un valor predictivo positivo del 83% y un valor
predictivo negativo del 1% [115]. La prevalencia de la enferme-
dad es de 1/770.000 en la poblacin general y de 1/150 en los
diabticos insulinodependientes desde la infancia. La frecuencia
de los heterocigotos es de 1/354.
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
Diabetes de tipo MODY (diabetes juvenil
de comienzo en la madurez) [120, 121]
Se trata de una diabetes no insulinodependiente, no cetsica,
no asociada a una obesidad, de comienzo antes de los 25 aos
(en general en la infancia o la adolescencia), monognica y de
transmisin autosmica dominante (Fig. 8). La existencia de
antecedentes de diabetes en los familiares de primer grado, as
como la falta de autoanticuerpos, orientan hacia una diabetes
MODY. Guarda relacin con un defecto primario de funciona-
miento de las clulas b del pncreas. En la actualidad se
distinguen al menos seis subtipos, segn el gen afectado por la
mutacin presente en el estado heterocigtico. Estos genes
afectan a la glucocinasa y a cinco factores de transcripcin,
todos expresados en las clulas b (Cuadro VII). Las MODY 2 y
3 son las formas ms frecuentes en el nio (ms del 60% de las
MODY).
Los defectos de actividad de la glucocinasa (MODY 2) produ-
cen anomalas de la respuesta secretora insulnica como res-
puesta a la glucosa. Las mutaciones heterocigticas causan una
hiperglucemia moderada (110-145 mg/dl), asintomtica, pre-
sente desde el nacimiento y no progresiva, cuyo hallazgo suele
ser fortuito ante una glucemia en ayunas elevada o una gluco-
suria. Por lo general, la SOG revela una intolerancia a la glucosa
(glucemia superior o igual a 140 e inferior a 200 mg/dl a los
120 minutos de la SOG), con un incremento (glucemia a los
120 minutos-glucemia en ayunas) inferior a 4,5 mmol/l. Slo el
50% de los portadores de la mutacin desarrolla una diabetes
autntica. Las complicaciones microangiopticas y macroangio-
pticas son excepcionales. La mayora de las veces, el trata-
miento consiste en un rgimen adaptado.
Las MODY 1 y 3 tambin se manifiestan mediante una
glucemia en ayunas moderadamente elevada, pero la glucemia
efectuada 2 horas despus de la SOG es ms alta que en la
MODY 2 (incremento superior a 5 mmol/l). El diagnstico suele
formularse en la adolescencia ante una hiperglucemia sintom-
tica. La hiperglucemia muestra una tendencia a agravarse con el
tiempo: el 30-40% de los pacientes necesita un tratamiento
antidiabtico oral, e incluso insulinoterapia, y estn expuestos
a riesgos de complicaciones microangiopticas y
macroangiopticas.
Recientemente, se ha descrito una cosegregacin entre la
MODY 3 y la poliadenomatosis heptica en dos familias [122].
La MODY 5, relacionada con un defecto de expresin del
factor de transcripcin HNF1b, debe sospecharse cuando a la
diabetes se asocia una nefropata no diabtica en forma de
quistes o malformaciones renales, e incluso de insuficiencia
renal crnica progresiva. Tambin es posible encontrar una
atrofia pancretica con insuficiencia pancretica exocrina,
anomalas genitales y alteraciones de la biolgica heptica.
Las otras formas de MODY son excepcionales.
El cribado glucmico y gentico familiar tras el diagnstico de
una MODY es fundamental: ningn control es necesario si los
familiares de primer grado no presentan la mutacin, mientras
que, en el caso contrario, se aconseja la deteccin sistemtica de
la diabetes.
Diabetes de tipo 2 [123]
En pases industrializados como Estados Unidos, Canad y
Japn, la frecuencia de la diabetes de tipo 2 infantil aumenta de
forma paralela con el incremento de la frecuencia de obesidad.
Entre el 10% y el 45% de los nuevos casos de diabetes en el
nio son de tipo 2 en Estados Unidos, sobre todo en algunas
minoras tnicas conocidas por su alta prevalencia de obesidad,
resistencia a la insulina y diabetes de tipo 2, lo que refleja un
contexto gentico predisponente: la de tipo 2 representa el 80%
de las diabetes en los adolescentes indios pimas, el 33% en los
afroamericanos, el 50% en los hispanos y slo el 6% en los
nios estadounidenses de origen europeo [124].
En Europa, el tipo 2 representa menos del 2% de las diabetes
infantiles [125, 126], pero su frecuencia est en aumento. En
Francia, en una cohorte de nios obesos se encontr una
15
 Cuadro VII.

16
Los seis subtipos de MODY [120].

Subtipo de Gen Signos clnicos en el estado Tratamiento habitual Base molecular Signos clnicos en el
MODY Localizacin cromosmica heterocigtico estado homocigtico

MODY 1 HNF-4a Diabetes de forma grave, complicaciones Antidiabticos orales Regulacin anmala de la transcripcin del gen en las
20q microvasculares, descenso de los (sulfamidas), insulina clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
triglicridos, apolipoprotenas AII, CIII y metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
de la lipoprotena Lp(a) en el suero masa celular b, o de ambos

MODY 2 Glucocinasa Elevacin de la glucemia en ayunas, Rgimen, actividad fsica Defecto de sensibilidad de las clulas b a la glucosa, Diabetes neonatal
7p intolerancia glucdica, diabetes de forma debido a un defecto de fosforilacin de la glucosa; permanente, con
poco grave, complicaciones infrecuentes defecto del almacenamiento de glucosa en forma de requerimiento de insulina
glucgeno y aumento de la neoglucognesis

MODY 3 HNF-1a Diabetes de forma grave, complicaciones Antidiabticos orales Regulacin anmala de la transcripcin del gen en las
12q microvasculares, diabetes renal (sulfamidas), insulina clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
(glucosuria aislada), poliadenomatosis metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
heptica, sensibilidad aumentada a las masa celular b, o de ambos
sulfamidas

MODY 4 IPF-1 Diabetes en general poco grave Antidiabticos orales, Regulacin transcripcional anmala del desarrollo y del Agenesia pancretica y
13q insulina funcionamiento de las clulas b diabetes neonatal
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil

permanente, con
requerimiento de insulina

MODY 5 HNF-1b Diabetes, insuficiencia pancretica
17cen-q21.3 exocrina, quistes renales y
malformaciones renales con riesgo de
insuficiencia renal crnica, anomalas de
los rganos genitales internos (nias)
Insulina Regulacin anormal de la transcripcin del gen en las
clulas b, responsable de un defecto de sealizacin
metablica de la insulinosecrecin o de un defecto de la
masa celular b, o de ambos

MODY 6 Neuro-D1 Diabetes Insulina Regulacin transcripcional anormal del desarrollo y del
2q32 funcionamiento de las clulas b

MODY: diabetes juvenil de comienzo en la madurez; HNF: factor nuclear hepatoctico; IPF: factor promotor de la insulina; Neuro-D1: factor de diferenciacin neurognica 1.

Pediatra

diabetes de tipo 2 en el 0,3% de los casos, mientras que en el
3,2% se detect hiperglucemia en ayunas o intolerancia a los
hidratos de carbono [127].
Las causas de la diabetes de tipo 2 en el nio son similares a
las de la afeccin en el adulto; comprenden a la vez factores
polignicos y ambientales [113]. En las publicaciones aparecen
cada vez ms datos respecto a las variantes polimrficas del
genoma implicadas en la susceptibilidad gentica a la diabetes
de tipo 2 del adulto. Adems, el medio intrauterino, a travs de
modificaciones epigenticas inducidas en la unidad fetoplacen-
taria, podra generar una programacin fetal de la obesidad y de
la diabetes de tipo 2. La fisiopatologa de la diabetes de tipo 2,
tanto en el nio como en el adulto, implica a la vez una
insulinopenia relativa a raz de una disfuncin de las clulas b
y una resistencia a la insulina [128].
Por lo general, aparece en la pubertad (disminucin de la
sensibilidad a la insulina), en nios obesos que tienen antece-
dentes familiares de diabetes y lesiones cutneas de acantosis
nigricans (tpicamente asociadas a la resistencia a la insulina).
Se recomienda determinar la glucemia en ayunas de un nio
obeso en presencia de al menos dos de los factores siguientes:
antecedentes familiares de diabetes de tipo 2, minora tnica,
aspectos clnicos orientadores de resistencia a la insulina
(acantosis nigricans, hipertensin, dislipidemia, hiperandroge-
nismo ovrico funcional) [129].
El tratamiento de la diabetes de tipo 2 infantil no est
especficamente codificado: como en el adulto, se apoya en el
rgimen, la actividad fsica, la metformina y los otros antidia-
bticos orales, e incluso la insulinoterapia. Los esfuerzos actuales
deben orientarse hacia la prevencin (combatir la obesidad y el
sedentarismo).
Otras diabetes infantiles
Otros tipos de diabetes pueden afectar al nio:
lesin pancretica: mucoviscidosis, hemocromatosis, pancrea-
tectoma, malnutricin, diabetes tropical: calcificaciones
pancreticas (India, Indonesia, isla Mauricio, etc.). En algunas
familias se han descrito formas de diabetes monognicas
asociadas a una insuficiencia pancretica externa y en
relacin con una mutacin en el gen carboxil ster lipasa
(CEL) [121];
resistencia a la insulina: leprechaunismo (mutaciones del
receptor de la insulina), sndrome de Rabson-Medenhall
(mutaciones del receptor de la insulina), sndrome de Kahn
(resistencia a la insulina, hiperandrogenismo, diabetes
lipoatrfica);
resistencia a la insulina y obesidad sindrmica: sndrome de
Prader-Willi, sndrome de Laurence-Moon, sndrome de
Bardet-Biedl, sndrome de Alstrm;
diabetes de tipo 2 de tendencia cetsica en una persona joven
originaria de frica subsahariana (diabetes africana) [130]:
aunque en general afecta a adultos jvenes, se han descrito
algunos casos en adolescentes a partir de los 15 aos. El
cuadro inicial llamativo orienta ms bien hacia una diabetes
de tipo 1 (signos cardinales de diabetes, hiperglucemia
intensa con cetosis, e incluso cetoacidosis), y se corrige con
rapidez con insulina. La evolucin ulterior es una remisin
con un equilibrio glucmico satisfactorio, obtenido no con
insulina, sino con hipoglucemiantes orales, e incluso con
rgimen solo, aunque a veces se producen recidivas de la
cetosis;
sndrome de Turner;
trisoma 21, etc.
.
Bibliografa
[1] American Diabetes Association. Diagnosis and classication of
diabetes mellitus. Diabetes Care 2009;32(suppl1):S62-S67.
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
[2] Charkaluk M, Czernichow P, Lvy-Marchal C. Incidence data of
childhood-onset type 1 diabetes in France during 1988-1997: the case
for a shift toward younger age at onset. Pediatr Res 2002;52:859-62.
[3] Barat P, Valade A, Brosselin P, Alberti C, Maurice-Tison S, Lvy-
Marchal C. The growing incidence of type 1 diabetes in children: the
17-year French experience in Aquitaine. Diabetes Metab 2008;
34(6Pt1):601-5.
[4] Patterson CC, Dahlquist GG, Gyurus E, Green A, Soltesz G,
EURODIAB Study Group.. Incidence trends for childhood type 1
diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20:
a multicentre prospective registration study. Lancet 2009;373:2027-33.
[5] Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspectives on
disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358:221-9.
[6] Eisenbarth G, Polonsky K, Buse J. Type 1 diabetes mellitus. In:
Larsen P, Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K, editors. Williams
textbook of Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 2002.
p. 1485-505.
[7] Achenbach P, Bonifacio E, Koczwara K, Ziegler A. Natural history of
type 1 diabetes. Diabetes 2005;54(suppl2):S25-S31.
[8] Daneman D. Type 1 Diabetes. Lancet 2006;367:847-58.
[9] The Eurodiab Substudy 2 Study Group. Infections and vaccinations as
risk factors for childhood type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus:
a multicenter case-control investigation. Diabetologia 2000;43:47-53.
[10] Ziegler A, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant
feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated
autoantibodies. JAMA 2003;290:1721-8.
[11] Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, Hoffman M, Eisenbarth GS,
Erlich HA, et al. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of
islet autoimmunity. JAMA 2003;290:1713-20.
[12] Hviid A, Stellfeld M, Wohlfahrt J, Melbye M. Childhood vaccination
and type 1 diabetes. N Engl J Med 2004;350:1398-404.
[13] Oresic M, Simell S, Sysi-Aho M, Nanto-Salonen K, Seppanen-
Laakso T, Parikka V, et al. Dysregulation of lipid and amino acid
metabolism precedes islet autoimmunity in children who later progress
to type 1 diabetes. J Exp Med 2008;205:2975-84.
[14] Eisenbarth G, Ziegler A, Colman P. Pathogenesis of insulin-dependent
(type 1) diabetes mellitus. In: Kahn C, Weir G, editors. Joslins diabetes
mellitus. Philadelphia: Lea and Febiger; 1994. p. 216-39.
[15] Aly TA, Ide A, Jahromi MM, Barker JM, Fernando MS, Babu SR, et al.
Extreme genetic risk for type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2006;
103:14074-9.
[16] Nejentsev S, Howson JM, Walker NM, Szeszko J, Field SF,
Stevens HE, et al. Localization of type 1 diabetes susceptibility to the
MHC class I genes HLA-A et HLA-B. Nature 2007;450:887-93.
[17] Concannon P, Rich S, Nepom G. Genetics of type 1A diabetes. N Engl
J Med 2009;360:1646-54.
[18] Nepom G, Kwok W. Molecular basis for HLA-DQ associations with
IDDM. Diabetes 1998;47:1177-84.
[19] Baisch J, Weeks T, Giles R, Hoover M, Statsny P, Capra J. Analysis of
HLA DQ genotypes and susceptibility in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1990;322:1836-41.
[20] Nepom G. A unied hypothesis for the complex genetics of HLA asso-
ciations with IDDM. Diabetes 1990;39:1153-7.
[21] Nistico L. The CTLA4 gene region of chromosome 2q33 is linked to,
and associated with, type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996;5:1075-80.
[22] Bennett S, Lucassen A, Gough S. Susceptibility to human type 1
diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the
insulin minisatellite locus. Nat Genet 1995;9:284-92.
[23] Marron M, Raffel L, Garchon H, Jacob C, Serrano-Rios M, Martinez
Larrad M, et al. Insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) is
associated with CTLA4 polymorphims in multiple ethnic groups. Hum
Mol Genet 1997;6:1275-82.
[24] Todd J, Farrall M. Panning for gold: genome-wide scanning for linkage
in type 1 diabetes. Hum Mol Genet 1996;5(suppl):1443-8.
[25] Concannon P, Gogolin-Ewens K, Hinds D, Wapelhorst B, Morrison V,
Stirling B, et al. A second-generation screen of the human genome for
susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Nat Genet 1998;
19:292-6.
[26] Davies J, Kawaguchi Y, Bennett S, Copeman J, Cordell H, Pritchard L,
et al. A genome wide search for human type 1 diabetes susceptibility
genes. Nature 1994;371:161-4.
[27] Burton P, Clayton D, Cardon L, Craddock N, Deloukas P, DuncansonA,
et al.Association scan of 14,500 non synonymous SNPs in four diseases
identies autoimmunity variants. Nat Genet 2007;39:1329-37.
[28] Todd J, Walker N, Cooper J, Smyth D, Downes K, Plagnol V, et al.
Robust associations of four new chromosome regions from genome-
wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet 2007;39:857-64.
17
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
[29] Cooper J, Smyth D, Smiles A, Plagnol V, Walker N, Allen J, et al.
Meta-analysis of genome-wide association study data identies
additional type 1 diabetes risk loci. Nat Genet 2008;40:1399-401.
[30] Grant S, Qu H, Bradeld J, Marchand L, Kim C, Glessner J, et al.
Follow up analysis of genome-wide association data identies novel
loci for type 1 diabetes. Diabetes 2009;58:290-5.
[31] Boitard C. Les mcanismes cellulaires du diabte insulinodpendant.
Md Ther 1995;1:125-37.
[32] Roep B, Kallan A, Duinkerken G, Arden S, Hutton J, Bruining G, et al.
T-cell reactivity to beta-cell membrane antigens associated with beta-
cell destruction in IDDM. Diabetes 1995;44:278-83.
[33] Atkinson M, Bowman M, Campbell L, Darrow B, Kaufman D,
McLaren N. Cellular immunity to a determinant common to glutamic
acid decarboxylase and Coxsackie virus in insulin dependent diabetes.
J Clin Invest 1994;94:2125-9.
[34] Van Endert P, Hassainya Y, Lindo V, Bach JM, Blancou P, Lemonnier F,
et al. HLAclass I epitope discovery in type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci
2006;1079:190-7.
[35] Verge C, Gianani R, Kawasaki E, Yu L, Pietropaolo M, Jackson R, et al.
Prediction of type I diabetes in rst degree relatives using a combination
of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies. Diabetes 1996;
45:926-33.
[36] Bingley P, Christie M, Bonifacio E, Bonfanti R, Shattock M, Fonte M,
et al. Combined analysis of autoantibodies improves prediction of
IDDM in islet cell antibody-positive relatives. Diabetes 1994;43:
1304-10.
[37] Thivolet C, Beaufrere B, Geburher L, Chatelain P, Orgiazzi J,
Francois R. Autoantibodies and genetic factors associated with the
development of type I (insulin-dependent) diabetes mellitus in rst
degree relatives of diabetic patients. Diabetologia 1991;34:186-91.
[38] Riley W, McLaren NK, Krisher J, Spillar R, Silverstein J, Schatz D,
et al. A prospective study of the development of diabetes in relatives of
patients with insulin-dependent diabetes. N Engl J Med 1990;323:
1167-72.
[39] Thivolet C, Tappaz M, Durand A, Petersen J, Stefanutti A, Chatelain P,
et al. Glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibodies are additional
predictive markers of type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in
high risk individuals. Diabetologia 1992;35:570-6.
[40] Atkinson M, Kaufman D, Newman D, Tobin J, Maclaren N. Islet cell
cytoplasmic autoantibody reactivity to glutamate decarboxylase in
insulin-dependent diabetes. J Clin Invest 1993;91:350-6.
[41] Baekkeskov S, Aanstoot H, Christgan S. Identication of 64 kd
autoantigen in insulin dependent diabetes as the GABA synthesizing
enzyme glutamic acid decarboxylase. Nature 1990;347:151-6.
[42] Myers M, Rabin D, Rowley M. Pancreatic islet cell cytoplasmic
antibody in diabetes is represented by antibodies to islet cell antigen
512 and glutamic acid decarboxylase. Diabetes 1995;44:1290-5.
[43] Gianani R, Rabin D, Verge C, Yu L, Babu S, Pietropaolo M, et al. ICA
512 autoantibody radioassay. Diabetes 1995;44:1340-4.
[44] Kupila A, Muona P, Simell T, Arvilommi P, Savolainen H,
Hamalainen A, et al. Feasability of genetic and immunological
prediction of type 1 diabetes in a population-based birth cohort.
Diabetologia 2001;44:290-7.
[45] Kulmala P, Savola K, Petersen J, Vahasalo P, Karjalainen J, Lopponen T,
et al. Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of
children with diabetes. A population-based study. The childhood
Diabetes in Finland Study Group. J Clin Invest 1998;101:327-36.
[46] Barker J, Barriga K, Yu L, Miao D, Erlich H, Norris J, et al. Prediction
of autoantibody positivity and progression to type 1 diabetes: Diabetes
Autoimmunity Study in the Young (DAISY). J Clin Endocrinol Metab
2004;89:3896-902.
[47] Ziegler A, Hummel M, Schenker M, Bonifacio E. Autoantibody
appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring
of parents with type 1 diabetes. Diabetes 1999;48:460-8.
[48] Sabbah E, Savola K, Ebeling T, Kulmala P, Vahasalo P, Ilonen J, et al.
Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of childhood- and
adult-onset type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1326-32.
[49] Mallone R, Martinuzzi E, Blancou P, Novelli G, Afonso G, Dolz M,
et al. CD8+ T-cell responses identify beta-cell autoimmunity in human
type 1 diabetes. Diabetes 2007;56:613-21.
[50] Ferr P, Girard J. Homostasie glucidique. In: Bougnres P, Jos J,
Chaussain J, editors. Le diabte de lenfant. Paris: Mdecines-
Sciences-Flammarion; 1990. p. 30-8.
[51] Karjalainen J, Samela P, Ilonen J, Surcel H, Knip M. A comparison of
childhood and adult type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 1989;320:
881-6.
18
[52] Chaeb M, Boisson C, Castano L, Chaussain J, Bougnres P. Donnes
cliniques et biologiques caractrisant en France le diabte insulinoprive
de lenfant au moment de son diagnostic. Arch Fr Pediatr 1989;46:
107-12.
[53] Roche E, Menon A, Gill D, Hoey H. Clinical presentation of type 1
diabetes. Pediatr Diabetes 2005;6:75-8.
[54] Nathan D, Kuenen J, Borg R, Zheng H, Schoenfeld D, Heine R. A1c-
Derived Average Glucose Study Group. Translating the A1C assay into
estimated average glucose values. Diabetes Care 2008;31:1473-8.
[55] Bougnres P. Acidoctose diabtique. In: Bougnres P, Jos J,
Chaussain J, editors. Le diabte de lenfant. Paris: Mdecines-
Sciences-Flammarion; 1990. p. 166-81.
[56] Glaser N, Barnett P, McCaslin I, Nelson D, Trainor J, Louie J, et al. Risk
factors for cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. The
Pediatric Emergency Medicine Collaborative Research Committee of
the American Academy of Pediatrics. N Engl J Med 2001;344:264-9.
[57] Vanelli M, Chiari G, Ghizzoni L, Costi G, Giacalone T, Chiarelli F.
Effectiveness of a prevention program for diabetic ketoacidosis in
children. An 8-year study in schools and private practices. Diabetes
Care 1999;22:7-9.
[58] Komulainen J, Kulmala P, Savola K, Lounamaa R, Ilonen J,
Reijonen H, et al. Clinical, autoimmune, and genetic characteristics of
very young children with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:
1950-5.
[59] Taboulet P, Deconinck N, Thurel A, Haas L, Manamani J, Porcher R,
et al. Correlation between urine ketones (acetoacetate) and capillary
blood ketones (3-beta-hydroxybutyrate) in hyperglycaemic patients.
Diabetes Metab 2007;33:135-9.
[60] Adrogu H, Wilson H, Boyd A, Suki W, Eknoyan G. Plasma acid-base
patterns in diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1982;307:1603-10.
[61] Kulmala P, Savola K, Reijonen H, Veijola R, Vahasalo P, Karjalainen J,
et al. Genetic markers, humoral autoimmunity, and prediction of type 1
diabetes in siblings of affected children. Diabetes 2000;49:48-58.
[62] Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group. Effects of
insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl
J Med 2002;346:1685-91.
[63] European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group.
European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a
randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1
diabetes. Lancet 2004;363:925-31.
[64] Skyler J, Krisher J, Wolfsdorf J, Cowie C, Palmer J, Greenbaum C, et al.
Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes. The
Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care 2005;28:1068-76.
[65] Nanto-Salanen K, Kupila A, Simell S, Siljander H, Salonsaari T,
Hekkala A, et al. Nasal insulin to prevent type 1 diabetes in children
with HLA genotypes and autoantibodies conferring increased risk of
disease: a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008;372:
1746-55.
[66] Lucidarme N, Domingues-Muriel E, Castro D, Czernichow P, Levy-
Marchal C. Appraisal and implications of predictive testing for insulin-
dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab 1998;24:550-3.
[67] Notkins A, Lernmark A. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and
unresolved issues. J Clin Invest 2001;108:1247-52.
[68] Vardi P, Crisa L, Jackson R. Predictive value of intravenous glucose
tolerance test insulin secretion less than or greater than the rst
percentile in islet-cell antibody positive relatives of type 1 (insulin-
dependent) diabetic patient. Diabetologia 1991;34:93-102.
[69] Mrena S, Virtanen S, Laippala P, Kulmala P, Hannila M, Akerblom H,
et al. Models for predicting type 1 diabetes in siblings of affected
children. Diabetes Care 2006;29:662-7.
[70] LaGasse J, Brantley M, Leech N, Rowe R, Monks S, Palmer J, et al.
Successful prospective prediction of type 1 diabetes in schoolchildren
through multiple dened autoantibodies. Diabetes Care 2002;25:
505-11.
[71] Scoeld RH.Autoantibodies as predictors of disease. Lancet 2004;363:
1544-6.
[72] Rosilio M, Cotton JB, Wieliczko MC, Gendrault B, Carel JC,
Couvaras O, et al. Factors associated with glycemic control. A cross-
sectional nationwide study in 2,579 French children with type 1
diabetes. Diabetes Care 1998;21:1146-53.
[73] Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group.
Benecial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence:
outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complica-
tions Trial (DCCT). J Pediatr 2001;139:804-12.
Pediatra

[74] Mortensen H, Hougaard P. Comparaison of metabolic control in a
cross-sectional study of 2,873 children and adolescents with IDDM
from 18 countries. The Hvidore Study Group on Childhood Diabetes.
Diabetes Care 1997;20:714-20.
[75] Mortensen HB, Robertson KJ, Aanstoot HJ, Danne T, Holl RW,
Hougaard P, et al. Insulin management and metabolic control of type 1
diabetes mellitus in childhood and adolescence in 18 countries. Hvidore
Study Group on Childhood Diabetes. Diabet Med 1998;15:752-9.
[76] Lievre M, Marre M, Robert JJ, Charpentier G, Iannascoli F, Passa P,
et al. Cross-sectional study of care, socio-economic status and compli-
cations in young french patients with type 1 diabetes mellitus. Diabetes
Metab 2005;31:41-6.
[77] Morris A, Boyle D, McMahon A, Greene S, MacDonald T, Newton R,
et al. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and
ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350:
1505-10.
[78] Littleeld C, Craven J, Rodin G, Daneman D, Murray M, Rydall A.
Relationship of self-efficacy and binging to adherence to diabetes
regimen among adolescent. Diabetes Care 1992;15:90-4.
[79] Hood KK, Peterson CM, Rohan JM, Drotar D. Association between
adherence and glycemic control in pediatric type 1 diabetes: a meta-
analysis. Pediatrics 2009;124:1171-9.
[80] Patterson C, Dahlquist G, Hatjutsalo V, Joner G, Feltbower R,
Svensson J, et al. Early mortality in EURODIAB population-based
cohorts of type 1 diabetes diagnosed in childhood since 1989.
Diabetologia 2007;50:2439-42.
[81] Morris A, Boyle D, McMahon A, Greene S, MacDonald T, Newton R,
et al. Adherence to insulin treatment, glycaemic control, and
ketoacidosis in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997;350:
1505-10.
[82] Clements R, Vourganti B. Fatal diabetic ketoacidosis: major cause and
approaches to their prevention. Diabetes Care 1978;1:314-25.
[83] Cryer P, Fisher J, Shamoon H. Hypoglycemia. Diabetes Care 1994;17:
734-55.
[84] Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia-associated autonomic
failure in diabetes. N Engl J Med 2004;350:2272-9.
[85] The DCCT research group. Effect of intensive diabetes treatment on the
development and progression of long-term complications in adoles-
cents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and
Complications Trial. J Pediatr 1994;125:177-88.
[86] The DCCT research group. The effect of intensive treatment of diabetes
on the development and progression of long-term complications in
insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86.
[87] Ahern JA, Boland EA, Doane R, Ahern JJ, Rose P, Vincent M, et al.
Insulin pump therapy in pediatrics: a therapeutic alternative to safely
lower HbA1c levels across all age groups. Pediatr Diabetes 2002;3:
10-5.
[88] Nimri R, Weintrob N, Benzaquen H, Ofan R, Fayman G, Phillip M.
Insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes mellitus: a
retrospective paired study. Pediatrics 2006;117:2126-31.
[89] Fox LA, Buckloh LM, Smith SD, Wysocki T, Mauras N. A randomized
controlled trial of insulin pump therapy in young children with type 1
diabetes. Diabetes Care 2005;28:1277-81.
[90] Weintrob N, Benzaquen H, Galatzer A, Shalitin S, Lazar L, Fayman G,
et al. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion and mul-
tiple daily injection regimens in children with type 1 diabetes: a
randomized open crossover trial. Pediatrics 2003;112:559-64.
[91] Bougnres P, Couprie C. Diabte insulino-dpendant aux ges pr-
scolaires. In: Bougnres P, Jos J, Chaussain J, editors. Le diabte de
lenfant. Paris: Mdecines-Sciences-Flammarion; 1990. p. 231-8.
[92] The Diabetes Control and Complications Trial. Hypoglycemia in the
Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997;46:271-86.
[93] Hershey T, Perantie D, Warren S, Zimmerman E, Sadler M, White NH.
Frequency and timing of severe hypoglycemia affects spatial memory
in children with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005;28:2372-7.
[94] Gaudieri PA, Chen R, Greer TF, Holmes CS. Cognitive function in
children with type 1 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2008;31:
1892-7.
[95] Lvy-Marchal C, Sahler C, Cahan M, Czernichow P, GECER Study
Group. Risk factors for microalbuminuria in children and adolescents
with type 1 diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:613-20.
[96] Holl RW, Grabert M, Thon A, Heinze E. Urinary excretion of albumin
in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1555-60.
[97] Donaghue KC, Chiarelli F, Trotta D, Allgrove J, Dahl-Jorgensen K.
ISPAD clinical practice guidelines 2009 compendium. Microvascular
and macrovascular complications associated with diabetes in children
and adolescents. Pediatr Diabetes 2009;10(suppl12):195-203.
Pediatra
Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil E 4-106-A-20
[98] Guide mdecin de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et lado-
lescent. Juillet 2007. http://www.has-sante.fr/portail/jcms/
c_419643/ald-n8.
[99] Perkins BA, Ficociello LH, Silva KH, Finkelstein DM, Warram JH,
Krolewski AS. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N
Engl J Med 2003;348:2285-93.
[100] Massin P, Erginay A, Mercat-Caudal I, Vol S, Robert N, Reach G, et al.
Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with
type 1 diabetes attending summer camps in France. Diabetes Metab
2007;33:284-9.
[101] Flechtner I, Vaxillaire M, Cav H, Froguel P, Polak M. Diabte
nonatal: une maladie aux multiples mcanismes. Arch Pediatr 2007;
14:1356-65.
[102] Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, Proks P, Bruining GJ,
Slingerland AS, et al. Activating mutations in the gene encoding the
ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent
neonatal diabetes. N Engl J Med 2004;350:1838-49.
[103] Metz C, Cav H, Bertrand A, Deffert C, Gueguen-Giroux B,
Czernichow P, et al. Neonatal diabetes mellitus: chromosomal analysis
in transient and permanent cases. J Pediatr 2002;141:483-9.
[104] Vaxillaire M, Populaire C, Busiah K, Cav H, Gloyn A, Hattersley A,
et al. Kir6.2 mutations are a common cause of permanent neonatal
diabetes in a large cohort of french patients. Diabetes 2004;53:
2719-22.
[105] Sagen J, Raeder H, Hathout E, Shehadeh N, Gudmundsson K,
Baevre H, et al. Permanent neonatal diabetes due to mutations in
KCNJ11 encoding Kir6.2. Patient characteristics and initial response to
sulfonylurea therapy. Diabetes 2004;53:2713-8.
[106] Gloyn AL, Reimann F, Girard C, Edghill EL, Proks P, Pearson ER, et al.
Relapsing diabetes can result from moderately activating mutations in
KCNJ11. Hum Mol Genet 2005;14:925-34.
[107] Babenko AP, Polak M, Cav H, Busiah K, Czernikow P, Scharfmann R,
et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes
mellitus. N Engl J Med 2006;355:456-66.
[108] Vaxillaire M, Dechaume A, Busiah K, Cav H, Pereira S,
Scharfmann R, et al. New ABCC8 mutations in relapsing neonatal
diabetes and clinical features. Diabetes 2007;56:1737-41.
[109] Edghill ES, Flanagan SE, PatchAM, Boustred C, ParrishA, Schields B,
et al. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: muta-
tions in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare
cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes 2008;
57:1034-42.
[110] Polak M, Dechaume A, Cav H, Nimri R, Crosnier H, Sulmont V, et al.
Heterozygous missense mutations in the insulin gene are linked to per-
manent diabetes appearing in the neonatal period or in early infancy: a
report from the French ND (Neonatal Diabetes) Study Group. Diabetes
2008;57:1115-9.
[111] Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, Bjorkhaug L, Massa O,
Barbetti F, et al. Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase
deciency. N Engl J Med 2001;344:1588-92.
[112] Eisenbarth G, Gottlieb P. Autoimmune polyendocrine syndromes. N
Engl J Med 2004;350:2068-79.
[113] Maassen J, Hart L, van Essen E, Heine R, Nijpels G, Tafrechi R, et al.
Mitochondrial diabetes. Molecular mechanisms and clinical
presentation. Diabetes 2004;53(suppl1):S103-S109.
[114] Gerbitz K, Gempel K, Brdiczka D. Mitochondria and diabetes.
Diabetes 1996;45:113-26.
[115] Barrett T, Bundey S, Macleod A. Neurodegeneration and diabetes: UK
nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;
346:1458-63.
[116] Barrett T. Mitochondrial diabetes, DIDMOAD, and other inherited
diabetes syndromes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2001;15:
325-43.
[117] Inoue H, Tanizawa Y, Wasson J, Behn P, Kalidas K, Bernal-Mizrachi E,
et al. A gene encoding a transmembrane protein is mutated in patients
with diabetes mellitus and optic atrophy (Wolfram syndrom). Nat Genet
1998;20:143-8.
[118] El-Shanti H, Lidral A, Jarrah N, Druhan L, Ajlouni K. Homozygosity
mapping identies an additional locus for Wolfram syndrome on chro-
mosome 4q. Am J Hum Genet 2000;66:1229-36.
[119] Kanki T, Klionsky DJ. Mitochondrial abnormalities drive cell death in
Wolfram syndrome 2. Cell Res 2009;19:922-3.
[120] Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical
pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med
2001;345:971-80.
19
E 4-106-A-20 Aspectos clnicos y diagnsticos de la diabetes infantil
[121] Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young,
pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2
diabetes. Endocr Rev 2008;29:254-64.
[122] Reznik Y, Dao T, Coutant R, Chiche L, Jeannot E, Clauin S, et al.
Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene inactivation: cosegregation
between liver adenomatosis and diabetes phenotypes in two maturity-
onset diabetes of the young (MODY) 3 families. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:1476-80.
[123] Fagot-CampagnaA. Diabte de type 2 de lenfant. Md Clin Endocrinol
Diabte 2004;9:39-43.
[124] Mayer-Davis EJ, Bell RA, Dabalea D, DAgostino R, Imperatore G,
Lawrence JM, et al. The many faces of diabetes in American youth:
type 1 and type 2 diabetes in ve race and ethnic populations: the
SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care 2009;32(suppl2):
S99-S101.
[125] Feltbower R, McKinney P, Campbell F, Stephenson C, Bodansky H.
Type 2 and other forms of diabetes in 030 year olds: a hospital based
study in Leeds, UK. Arch Dis Child 2003;88:676-9.
[126] Rami B, Schober E, Nachbauer E, Waldhor T. Austrian Diabetes Inci-
dence Study group. Type 2 diabetes mellitus is rare but not absent in
children under 15 years of age in Austria. Eur J Pediatr 2003;162:
850-2.
[127] Druet C, Dabbas M, Baltakse V, Payen C, Jouret B, Baud C, et al.
Insulin resistance and the metabolic syndrome in obese French
children. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;64:672-8.
[128] Kempf K, Rathmann W, Herder C. Impaired glucose regulation and
type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Metab Res Rev
2008;24:427-37.
[129] American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and ado-
lescents. Diabetes Care 2000;23:381-9.
N. Bouhours-Nouet, Praticien hospitalier.
R. Coutant, Professeur des Universits, praticien hospitalier (Recoutant@chu-angers.fr).
Ple enfant, Service dendocrinologie et de diabtologie pdiatriques, Centre hospitalier universitaire dAngers, 4, rue Larrey, 49933 Angers cedex 9, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Bouhours-Nouet N., Coutant R. Aspects cliniques et diagnostiques du diabte
de lenfant. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Pdiatrie, 4-106-A-20, 2011.
Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Vdeos / Aspectos
complementarias Animaciones legales
20
[130] Sobngwi E, Choukem SP, Agbalika F, Blondeau B, Fetita LS, Lebbe C,
et al. Ketosis-prone type 2 diabetes mellitus and human herpesvirus 8
infection in sub-saharan africans. JAMA 2008;299:2770-6.
Para saber ms
Gonthier M, Geoffroy L. Le diabte chez lenfant et ladolescent. Collection
du CHU Sainte Justine pour les parents. 2003 (364p).
Robert JJ. Mon enfant a du diabte. Paris: ditions du cherche midi; 2006
(108p).
Bougnres PF, Jos J, Chaussain JL. Le diabte de lenfant. Paris: Flammarion
Mdecine-Sciences; 1994 (286p).
Bougnres PF. Le diabte des enfants et des adolescents. Paris: Mdecine
Diffusion; 2006 (208p).
Kahn CR, Weir GC. Joslins Diabetes Mellitus. Boston: Lippincott Williams
and Wilkins; 2004 (1232p).
Grimaldi A. Trait de diabtologie. Paris: Flammarion Mdecine-Sciences;
2005 (961p).
Guide mdecin de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et ladolescent.
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_419643/ald-n8-prise-en-
charge-du-diabete-de-type-1-chez-l-enfant-et-l-adolescent.
Guide patient de lHAS sur le diabte de type 1 chez lenfant et ladolescent.
http://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_419643/ald-n8-prise-en-
charge-du-diabete-de-type-1-chez-l-enfant-et-l-adolescent.
Association franaise daide aux jeunes diabtiques. www.ajd-educ.org.
Association franaise des diabtiques. www.afd.asso.fr.
International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. www.ispad.org.
www.cepidc.vesinet.inserm.fr.
Informacin Informaciones Autoevaluacin Caso
al paciente complementarias clnico
Pediatra