TITULO: Describen las Principales Caractersticas y la Epidemiologa de las

Metalobetalactamasas

AUTOR: Cornaglia G, Giamarellou H, Rossolini G

TITULO ORIGINAL: Metallo-Beta-Lactamases: A Last Frontier for Beta-Lactams

CITA: Lancet Infectious Diseases 11(5):381-393, May 2011

MICRO: La diseminacin de cepas de microorganismos productores de

metalobetalactamasas constituye un importante problema para la salud pblica. El
presente trabajo hace una revisin sobre las principales caractersticas de estas
enzimas, as como sobre su epidemiologa y las opciones teraputicas actualmente
disponibles.

Introduccin

Existen dos familias de betalactamasas: las serinobetalactamasas y las

metalobetalactamasas (MBL). Un hecho que distingue a ambas familias es que los
compuestos quelantes, como el EDTA, inhiben las MBL pero no las
serinobetalactamasas. Adems, ambas presentan diferencias en su estructura molecular
y filogenia. Las serinobetalactamasas pertenecen a la superfamilia de las
aciltransferasas SxxK y se relacionan estructuralmente con las protenas de unin a la
penicilina, mientras que las MBL pertenecen a su propia superfamilia, que incluye
protenas con diversas funciones.

En un principio, las MBL haban sido detectadas en especies de bajo potencial

patognico. Sin embargo, en la dcada de 1990, debido a la diseminacin de genes
capaces de codificarlas en patgenos gramnegativos, la relevancia clnica de estas
enzimas se increment considerablemente por la aparicin de cepas de
Enterobacteriaceae productoras de MBL de tipos VIM y NDM resistentes a los
carbapenmicos.
 Caractersticas de las metalobetalactamasas

Todas las MBL comparten las siguientes caractersticas funcionales: potente actividad
carbapenemasa, resistencia a los inhibidores de betalactamasas (cido clavulnico y
sulfonas), y ausencia de actividad contra monobactmicos. Las dos primeras son las que
generan mayor preocupacin desde el punto de vista clnico.

Existen dos tipos de MBL: las residentes, que se encuentran codificadas como parte de
la carga cromosmica de algunas especies bacterianas, y las adquiridas, codificadas por
genes heterlogos que se adquieren por transferencia gentica horizontal. Unas pocas
MBL residentes se encuentran en especies de relevancia clnica. Por su parte, las MBL
adquiridas han sido detectadas en Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa,
Acinetobacter baumannii y otros microorganismos gramnegativos no fermentadores.

Se han descrito al menos nueve tipos distintos de MBL adquiridas. Los ms importantes
desde el punto de vista de la relevancia clnica y la diseminacin epidemiolgica son los
tipos IMP, VIM, SPM y NDM.

El tipo IMP ha sido detectado inicialmente en Japn, pero se ha diseminado por todo el
mundo y su presencia ha sido informada en Enterobacteriaceae y gramnegativos no
fermentativos (principalmente, P. aeruginosa y Acinetobacter spp.). Existen ms de 20
alotipos de IMP, cada uno con una distribucin geogrfica definida. Este tipo de MBL
tiene una gran afinidad por las cefalosporinas y los carbapenmicos, pero con escasa
actividad sobre temocilina (una 6-alfa-metoxipenicilina que carece de valor clnico para el
tratamiento de infecciones causadas por productores de IMP).

El tipo VIM fue primeramente descubierto en Europa para luego extenderse a todo el
mundo. Tambin en este caso existen ms de 20 variantes con una distribucin
geogrfica definida. Este tipo de MBL ha sido descrito en P. aeruginosa y otros
gramnegativos no fermentadores, as como en Enterobacteriaceae, y presenta una
especificidad de sustrato ms amplia que el IMP, ya que abarca tambin las 6-alfa-
metoxipenicilinas. Asimismo, las enzimas tipo VIM se destacan dentro de las MBL debido
a su gran afinidad por los carbapenmicos.
Por otra parte, el tipo SPM-1 fue descubierto en cepas de P. aeruginosa de Brasil. Hasta
el momento, esta enzima se encuentra confinada principalmente a ese pas y a ese
microorganismo, por lo que tendra una baja propensin a la diseminacin. Asimismo, la
enzima presenta una amplia especificidad de sustrato, que incluye carbapenmicos,
cefalosporinas y penicilinas.

Por ltimo, el tipo NDM-1 es una de las ltimas MBL adquiridas que han sido
descubiertas recientemente, y su capacidad de diseminacin intercontinental ha
generado gran preocupacin. Esta enzima fue detectada en un principio en una cepa
deKlebsiella pneumoniae de un paciente que regresaba a Suecia desde la India, donde
el NDM-1 tiene gran difusin entre la familia de las Enterobacteriaceae. A partir de
entonces, se han informado numerosos casos de infecciones por cepas de A.
baumanniiproductoras de NDM-1.

Epidemiologa de las metalobetalactamasas adquiridas

El creciente inters que han generado las MBL no se ha visto acompaado de una
mayor disponibilidad de informacin epidemiolgica sobre el tema. De los escasos datos
disponibles se deduce que los patrones epidemiolgicos seran especficos para cada
pas. Varios factores, tales como las pautas locales sobre el uso de antibiticos y las
distintas prcticas hospitalarias, podran explicar en parte estas diferencias.

Asia

La enzima IMP-1 en P. aeruginosa y en Serratia marcescens de Japn fue la primera

MBL identificada, que luego se extendi a otros microorganismos no fermentadores y
aEnterobacteriaceae. Otros alotipos de IMP fueron hallados en Acinetobacter spp. y P.
aeruginosa de dicho pas, adems de enzimas de tipo VIM y KHM-1. En Corea, se ha
hallado VIM-2 en Pseudomonas spp., enterobacterias y Acinetobacter spp., as como
IMP en Acinetobacter y P. aeruginosa. En China, la primera MBL identificada fue la IMP-
4, encontrada en Citrobacter youngae, Acinetobacter spp. y Klebsiella. Asimismo, IMP-1
ha sido reportada en P. aeruginosa y Enterobacter cloacae de dicho pas, as como otros
tipos de IMP han sido encontrados en Acinetobacter spp. y P. aeruginosa; VIM-2 es la
nica VIM informada en cepas de P. aeruginosa de China.

Por otra parte, en Taiwn se inform la presencia de IMP-1, VIM-2, VIM-3 y otros tipos de
IMP en Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., enterobacterias, A. baumannii y S.
marcescens. En India, Pakistn y Bangladesh se ha informado la presencia de NDM-1 e
IMP en Enterobacteriaceae y A. baumannii, as como varios tipos de VIM
enPseudomonas spp. Por ltimo, varios alotipos de IMP y VIM se han hallado
enPseudomonas spp. y A. baumannii de Malasia, Singapur, Arabia Saudita, Irn y
Lbano.

Europa

Italia fue el primer pas europeo en comunicar MBL adquiridas. Varios alotipos de IMP y
VIM han sido informados en diversas regiones de dicho pas (con mayor frecuencia,
VIM-1, VIM-2 e IMP-13), a lo cual se han sumado casos de Escherichia coli productora
de NDM-1. En Grecia, varios tipos de VIM (fundamentalmente, 1, 2 y 4) se han extendido
rpidamente en Enterobacteriaceae, P. aeruginosa y otros grmenes no fermentadores.
En Turqua, se ha detectado VIM-5 en P. aeruginosa y enterobacterias, VIM-1 en K.
pneumoniae, VIM-2 en P. aeruginosa e IMP-1 en E. cloacae y P. aeruginosa.

Por otra parte, en Francia se hall VIM-2 en P. aeruginosa, IMP-19 en Aeromonas

caviae, VIM-1 en K. pneumoniae e IMP-1 en E. aerogenes, adems de VIM-2 e IMP-18
en P. aeruginosa. De todos modos, se estima que la prevalencia de MBL en Francia an
es baja. En el Reino Unido se inform la presencia de alotipos de IMP, as como de VIM-
2, VIM-9, VIM-10 y NDM-1 en distintos microorganismos, mientras que en Espaa se
hallaron varios tipos de la enzima VIM en P. aeruginosa y NDM-1 en K.
pneumoniae,aunque tambin en dicho pas se estima una baja prevalencia de bacterias
productoras de MBL.

En Portugal se ha identificado IMP-5 en A. baumannii e IMP-8 en Pseudomonas

mendocina, as como VIM-2 en P. aeruginosa. Asimismo, P. aeruginosa productora de
VIM-2 multirresistente ha sido informada en Blgica, y se han descrito casos de
enterobacterias productoras de NDM-1 en dicho pas. Pseudomonas
aeruginosaproductora de MBL (fundamentalmente, de tipo VIM) ha sido identificada en
Noruega y Suecia, con frecuencia importada de otros pases. En Alemania se han
detectado VIM-1, VIM-2, VIM-16, GIM-1 y NDM-1 en distintos microorganismos, y en
Polonia se ha informado la presencia de VIM-2, VIM-4 e IMP-7 en P. aeruginosa.

Por ltimo, en Hungra se han identificado varios tipos de VIM; IMP-7 ha sido informada
en Eslovaquia y la Repblica Checa, y algunos tipos de VIM y NDM-1 en los Balcanes.
Asimismo, varios alotipos de VIM han sido hallados en P. aeruginosa en Rusia.

Resto del mundo

En Brasil, SPM-1 es la principal MBL, pero IMP-1, IMP-16 y VIM-2 tambin estn
presentes. En el resto de Sudamrica, y a pesar de las altas tasas de resistencia a los
carbapenmicos en esa regin, los datos son realmente escasos; se ha hallado IMP-1,
IMP-13 y VIM-11 en la Argentina, VIM-2 en Chile y en Venezuela, y VIM-8 y VIM-2 en
Colombia.

En los Estados Unidos, las MBL son poco frecuentes, aunque se han informado casos
de VIM-7, VIM-2 e IMP-18 en P. aeruginosa y de NDM-1 y VIM en Enterobacteriaceae.
En Canad, se registr la presencia de VIM-2 e IMP-7 en P. aeruginosa. En Mxico se
han hallado cepas de P. aeruginosa con IMP-15 y VIM-2. Por otra parte, en Australia, la
MBL de mayor difusin es IMP-4, aunque tambin se ha informado VIM-4, NDM-1 y AIM-
1.

Manejo clnico

Por lo general, las cepas productoras de MBL tienen patrones complejos de

multirresistencia. Si bien el aztreonam no es hidrolizado por las MBL, su utilidad contra
los microorganismos productores de estas enzimas con frecuencia se ve limitada por
mecanismos adicionales de resistencia. Un estudio preclnico sugiri que este antibitico
podra ser efectivo contra P. aeruginosa productora de VIM-2, aunque la exactitud del
modelo utilizado no es del todo confiable. Asimismo, el aztreonam no result efectivo en
otro estudio en el que se investigaron cepas de P. aeruginosaproductora de IMP.
An no est claro si los carbapenmicos pueden ser utilizados para tratar infecciones
causadas por microorganismos productores de MBL a una concentracin inhibitoria
mnima (CIM) que se encuentre dentro del intervalo de susceptibilidad. Este tema es
importante si se tiene en cuenta el escaso nmero de opciones teraputicas existentes
para microorganismos productores de MBL. Estudios preclnicos sugieren que el
imipenem sera efectivo contra cepas productoras de MBL con baja CIM; no obstante, no
se cuenta con informacin derivada de ensayos aleatorizados que avalen estos
resultados. Por su parte, el uso de carbapenmicos junto con otro agente activo in
vitro(colistn o un aminoglucsido) se asoci con tasas de mortalidad ms bajas en
comparacin con la monoterapia con carbapenmicos. Por lo tanto, an se desconoce si
la monoterapia con carbapenmicos podra ser efectiva para tratar infecciones por ese
tipo de microorganismos.

En vista de la escasez de opciones teraputicas en monoterapia, se han llevado a cabo

estudios in vitro para investigar los efectos de distintas combinaciones de betalactmicos
con otros compuestos en cepas productoras de MBL. As, se estudi la combinacin de
imipenem y colistn en cepas de K. pneumoniae productoras de VIM-1, la cual demostr
eficacia contra cepas susceptibles a la colistn pero no en cepas resistentes. A su vez, la
combinacin de aztreonam con ceftazidima y amikacina demostr un incremento en la
actividad bactericida en comparacin con el aztreonam en monoterapia en cepas de P.
aeruginosa productoras de MBL.

Los mecanismos de resistencia a los aminoglucsidos y a las quinolonas son comunes

en cepas productoras de MBL, hecho que reduce aun ms las opciones teraputicas.
Opciones como colistn y tigeciclina no tienen actividad contra Proteus; adems, la
tigeciclina no es activa frente a P. aeruginosa. Por esta razn, la emergencia de MBL
enProteus mirabilis y otros miembros de este grupo es motivo de gran preocupacin.

El colistn, con frecuencia considerado como una opcin desfavorable debido a su

potencial toxicidad y a sus propiedades farmacocinticas, muchas veces constituye el
nico antibitico disponible para microorganismos productores de MBL, especialmente
cuando se trata de cepas de Pseudomonas spp. En este sentido, el uso de colistn como
monoterapia o como terapia combinada con un carbapenmico o un aminoglucsido se
ha asociado con respuestas positivas en varios estudios. De todos modos, se debe tener
presente que el uso emprico de colistn ha llevado a la emergencia de cepas deK.
pneumoniae productoras de MBL resistentes a este antibitico, y probablemente ha
favorecido la aparicin de otras especies bacterianas resistentes.

Por otra parte, existe poca informacin acerca del uso de tigeciclina en el tratamiento de
infecciones causadas por especies de Enterobacteriaceae productoras de MBL, y los
resultados de los pocos estudios disponibles son contradictorios. Asimismo, se ha
sugerido que la fosfomicina, un antibitico casi olvidado, podra ser una opcin
teraputica para el tratamiento de infecciones causadas por P. aeruginosa y
enterobacterias multirresistentes, incluidas las productoras de MBL. De todos modos, la
escasa experiencia clnica disponible y el perfil de seguridad de la fosfomicina hacen
necesaria la realizacin de ms estudios sobre el tema.

La mortalidad en las infecciones graves por P. aeruginosa productora de MBL va del 70%
al 95%. A su vez, la mortalidad asociada con infecciones causadas por enterobacterias
productoras de MBL va del 19% al 67%. Se debe tener presente que una terapia
antibitica apropiada e implementada tempranamente es el nico factor modificable
capaz de reducir estos porcentajes.

Conclusiones

La prevalencia de las cepas bacterianas productoras de MBL est creciendo a una tasa
alarmante a nivel mundial. Aunque este rpido crecimiento ha brindado a la comunidad
cientfica ms informacin acerca de la epidemiologa molecular y la carga gentica de
las MBL, an no se dispone de datos suficientes sobre cmo abordar este problema en
la prctica clnica. La escasa informacin clnica proviene de reas donde existe mayor
prevalencia de enzimas VIM, lo cual no refleja la creciente diversidad interna que
presentan las MBL.

La emergencia de las MBL como una amenaza para la salud pblica debe llevar a las
autoridades a elaborar planes, tanto a nivel nacional como supranacional, tendientes a
buscar soluciones para esta situacin. Estos planes deberan asegurar la deteccin
temprana de los casos en reas donde su aparicin es espordica, adems de
implementar la mxima contencin en las regiones donde son de alta prevalencia. Por lo
tanto, las MBL representan un importante desafo, tanto para el tratamiento individual
como para las polticas pblicas de control de infecciones.

Ref: INFECTO.

Resumen objetivo elaborado por el Comit de Redaccin Cientfica de SIIC

en base al artculo original completo publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC)

2002.