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VOLUME VOLUME 3 2 – – NÚMERO NUMBER 2 1 – – 2. 1 o
VOLUME VOLUME 3 2 – – NÚMERO NUMBER 2 1 – – 2. 1
o ST
TRIMESTRE QUARTER 1999 1998

Editorial

Pistas para o Diagnóstico de Reacções Adversas Medicamentosas

Perante a suspeita de uma RAM, é importante ter uma noção da incidência relativa de base dos sintomas de apre- sentação, uma vez que estes podem surgir associados à toma de um placebo ou num contexto de ausência de qual- quer terapêutica em curso. 1,2 A relação entre a toma de um fármaco e a ocorrência de uma RAM é muito difícil de estabelecer, sendo frequente- mente impossível chegar-se a uma conclusão definitiva. Para além da variabilidade intrínseca à relação “fármaco- indivíduo”, há a acrescentar a variabilidade interobservador 3 , não esquecendo que a maioria das RAM simulam fenóme- nos de doença natural. Apesar de tudo, vários autores recomendam uma abor- dagem por etapas que permite, em cada caso, fazer uma avaliação preliminar da probabilidade de um determinado quadro ser na realidade a expressão de uma reacção adversa a um medicamento. 3,4,5,6 Assim:

1. O medicamento prescrito foi realmente o que foi tomado/administrado ao doente?

2. A potencial RAM teve mesmo início depois da toma do medicamento e não antes?

3. Qual o intervalo de tempo decorrido entre o início do tratamento e o início da RAM suspeita?

4. O doente melhorou com a suspensão do medica- mento?

5. A reacção suspeita repetiu-se ou voltou a exacerbar- se com a re-exposição ao medicamento (nos casos em que tal seja possível ou tenha acontecido acidentalmente)?

6. A RAM suspeita vem descrita no Resumo das Características do Medicamento ou na litera- tura? (atenção: as reacções idiossincráticas - tipo B - têm menor probabilidade de estar previamente des- critas, sendo tão ou mais importante notificá-las!)

Neste número

Editorial

Pistas para o Diagnóstico de Reacções Adversas Medicamentosas (RAM)

p. 1

Suspensão da Comercialização da Trovafloxacina/Alatrofloxacina

p. 2

Nimesulide Pediátrico:

Suspensão da Comercialização

p. 2

Corticosteróides Nasais e de Inalação: Efeitos Sistémicos na Terapêutica Prolongada e com Doses Elevadas

p. 3

Metamizol: Qual o Risco de Agranulocitose?

p. 4

Fármacos em Estudo

p. 4

7. Há alguma possibilidade de ter havido uma interac- ção entre o fármaco suspeito e outro que o doente tivesse tomado, ou entre o fármaco suspeito e deter- minado alimento ou dispositivo?

8. níveis séricos do fármaco quantificáveis (nos raros casos em que tal seja possível e útil)?

9. Existe uma causa alternativa mais provável para o quadro clínico observado?

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Green DM. Pre-existing conditions, placebo reactions, and “side effects”. Ann Intern Med 1964;60:255-265.

2. Reidenberg MM, Lowenthal DT. Adverse nondrug reactions. N Engl J Med 1968:279:678-679.

3. Karch FE, Smith CL, Kerzner B, Mazzullo JM, Weintraub M, Lasagna L. Adverse drug reactions - a matter of opinion. Clin Pharmacol Ther

1976;19:489-492.

4. Goldman SA, Kennedy DL, Lieberman R. Clinical therapeutics and the recognition of drug-induced disease. FDA MedWatch Jun 1996; 2-3.

5. Goldman SA, Kennedy DL, Graham DJ, Gross TP, Kapit RM, Love LA, White GG. The clinical impact of adverse event reporting. FDA MedWatch Oct 1996; 4-6.

6. Maria VAJ. Sistema de notificação espontânea e geração de sinais (editorial). Boletim de Farmacovigilância 1998; 2(1):1-2.

S uspensão da Comercialização da Trovafloxacina/Alatrofloxacina Na sequência da notificação de RAM hepáticas

Suspensão da Comercialização da Trovafloxacina/Alatrofloxacina

Na sequência da notificação de RAM hepáticas graves, o Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) da Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos (EMEA), recomen- dou a suspensão da comercialização do antibiótico oral, tro- vafloxacina (Trovan® da Pfizer; Turvel® da Roerig) e respec- tiva formulação intravenosa, alatrofloxacina (Trovan® da Pfizer; Turvel® da Roerig). A Trovafloxacina/Alatrofloxacina é uma nova fluoroquinolona aprovada em Julho de 1998 pela Comissão Europeia para o tratamento de diversas doen- ças infecciosas, incluindo: pneumonia adquirida na comuni- dade, pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave), exacerbação aguda da bronquite crónica, sinusite aguda, infecções intra-abdominais complicadas, infecções pélvicas agudas, salpingite, uretrite e cervicite gonocócicas não com- plicadas, cervicite a Clamídia e infecções cutâneas e dos tecidos moles complicados. Desde Fevereiro de 1998, foram notificados um total de 152 casos de RAM hepáticas graves, nove das quais determinaram a morte do doente ou a necessidade de trans- plante hepático. Cerca de um terço dos eventos hepato- -biliares foi acompanhado de reacções de hipersensibilidade. A ocorrência de lesões hepáticas variou entre 1 e 60 dias

após o início do tratamento, sugerindo que o seu apareci- mento e gravidade são imprevisíveis. Com base nestes acontecimentos, o Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) da Agência Europeia de Avaliação do Medicamento (EMEA) decidiu reavaliar a relação benefício-risco deste medicamento. Após revisão dos dados de segurança e reavaliação do perfil de segurança e eficácia comparativa da Trovafloxacina/ /Alatrofloxacina, o benefício-risco foi considerado desfavorá- vel nas indicações autorizadas e não pareceu possível res- tringir suficientemente as indicações de modo a permitir uma utilização segura. Em consonância com a notificação da Comissão Europeia, o Infarmed, no âmbito das suas competências, desencadeou os procedimentos necessários à suspensão destes produtos farmacêuticos com efeito a partir de 15 de Junho do corrente ano. Foram, no entanto, emitidas recomen- dações aos doentes e prescritores no sentido de reverem o regime terapêutico. 99.Jun.28

CR

Nimesulide Pediátrico:

Suspensão da Comercialização

O nimesulide é um AINE indicado no tratamento de situa- ções que necessitam de uma actividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética. É considerado como um inibidor preferencial da ciclo-oxigenase 2 (COX2), com uma fraca actividade inibitória da COX1, isoenzima responsável pela produção de prostaglandinas envolvidas na protecção da mucosa gástrica. Desde 1993 e até Fevereiro de 1999, foram notificadas ao Centro Nacional de Farmacovigilância do INFARMED reacções adversas medicamentosas (RAM) associadas ao nimesulide, nomeadamente com expressão cutânea e hepá- tica (vide vol. 2, n. o 3). Estas RAM incluíam oito casos graves em crianças, três dos quais foram fatais. Em dois dos casos fatais foi feito o diagnóstico de síndrome de Reye. Trata-se de casos complexos, em que existem vários factores de confundimento (nomeadamente terapêutica concomitante) e em que é difícil estabelecer um nexo de causalidade seguro com a administração de nimesulide. Não foi, no entanto, possível excluir o seu envolvimento na ocorrência dos efeitos adversos observados. Na sequência destas ocorrências, o Centro Nacional de Farmacovigilância (CNF) procedeu à avaliação da relação benefício-risco do nimesulide na população pediátrica, tendo aquela sido considerada desfavorável. Os titulares de

Autorização de Introdução no Mercado (AIM), face a esta situação, decidiram tomar a iniciativa de suspender a comercialização das formulações pediátricas, tendo o Infarmed deliberado, em 24 de Março/1999, a suspen- são da AIM das apresentações pediátricas de nimesulide. 99.Jun.28.

CR

BIBLIOGRAFIA

Maria VJ, et al. Avaliação de benefício-risco do nimesulide na população pediátrica. Centro Nacional de Farmacovigilância, INFARMED, Março,

1999.

O sintoma não parece ser explicável pela patologia do doente – será uma RAM?

Para a notificação de uma reacção adversa medica- mentosa (RAM) não é necessário provar o respectivo nexo de causalidade – basta a sua suspeita clínica, especialmente se a RAM tiver sido grave ou inespe- rada

clínica, especialmente se a RAM tiver sido grave ou inespe- rada 2 Volume 3, Número 2,
clínica, especialmente se a RAM tiver sido grave ou inespe- rada 2 Volume 3, Número 2,
C orticosteróides Nasais e de Inalação: Efeitos Sistémicos na Terapêutica Prolongada e com Doses Elevadas

Corticosteróides Nasais e de Inalação:

Efeitos Sistémicos na Terapêutica Prolongada e com Doses Elevadas

O risco de efeitos sistémicos dos corticosteróides intra-

nasais e de inalação tem sido extensivamente avaliado nos últimos vinte anos devido, em particular, à utilização cres-

cente destes fármacos em adultos e crianças no tratamento profiláctico da asma e da rinite.

O risco de ocorrência de efeitos sistémicos aumenta com

a administração prolongada e a utilização de doses eleva- das, embora a susceptibilidade a estes efeitos varie de indi- víduo para indivíduo. Estes riscos são menores com os corti- costeróides intranasais do que com as formulações de

inalação, uma vez que as doses utilizadas na prática clínica são habitualmente inferiores.

A avaliação dos principais efeitos sistémicos indesejá-

veis é resumida na tabela seguinte

ser revista no sentido de se administrar a menor dose eficaz para o controlo dos sintomas.

• O tratamento prolongado com doses elevadas de cor- ticosteróides de inalação, ou com doses superiores às recomendadas de corticosteróides intranasais, pode resultar em supressão adrenal clinicamente significa- tiva. Durante períodos de grande stress ou nas cirur- gias programadas, deve ser considerada a terapêu- tica adicional com corticosteróides sistémicos.

Em Portugal, o RCM (Resumo das Características do Medicamento) e o FI (Folheto Informativo) dos medicamen- tos contendo estas substâncias activas serão objecto de uma alteração nos capítulos da Posologia, Precauções Particulares de Utilização e Efeitos indesejáveis.

Efeito

 

Inalação

 

Intranasais

sistémico

Adultos

Crianças

Adultos

Crianças

Supressão

       

adrenal

ocorre em doses aprovadas (relevância clínica duvidosa)

 

não ocorre com doses autorizadas; ocorre com doses maiores mas é provavelmente clinicamente irrelevante

sem

sem

evidência

evidência

Osteoporose

alterações da DMO com doses aprovadas (pode ser significativo a longo prazo)

não ocorre com doses autorizadas mas provavelmente com doses maiores

sem

sem

DMO

evidência

evidência

Atraso de

não aplicável

ocorre com doses autorizadas mas a estatura final não parece ser afectada

não aplicável

ocorre com doses autori- zadas mas a estatura final não parece ser afectada

crescimento

Cataratas

ocorre provavelmente a longo prazo com altas doses

 

sem evidência

sem

sem

evidência

evidência

Glaucoma

aparentemente existe um pequeno aumento do risco a longo prazo e com altas doses

sem evidência

sem

sem

evidência

evidência

DMO: Densidade Mineral Óssea

As principais conclusões desta avaliação são as seguintes:

• A dose utilizada deve ser a dose mais baixa com a qual se atinja um controlo eficaz dos sintomas de asma ou rinite.

• Com os corticosteróides intranasais e, sobretudo, de inalação podem ocorrer efeitos sistémicos, particular- mente em doses elevadas e quando prescritos por períodos prolongados.

• Os possíveis efeitos sistémicos com os corticosterói- des de inalação incluem: supressão adrenal, atraso de crescimento em crianças e adolescentes, diminui- ção da densidade mineral óssea, cataratas e glau- coma. Em crianças em tratamento com corticosterói- des intranasais, em doses autorizadas, foi relatado atraso de crescimento.

• Recomenda-se a monitorização regular da altura das crianças a receberem tratamentos prolongados com corticosteróides de inalação e intranasais. Caso se verifique atraso no crescimento, a terapêutica deve

Salienta-se que, apesar de ser actualmente aceite a pos- sibilidade de ocorrência de efeitos sistémicos e de se reco- mendar a utilização da menor dose eficaz, o perfil benefício- risco destes medicamentos mantém-se favorável. 99.Mai.14

FC

BIBLIOGRAFIA SELECCIONADA

1. Robinson DS, Geddes DM. Inhaled corticosteroids: benefits and risks. J Asthma 1996; 33:5-16

Inhaled and nasal glucocor-

ticoids and the risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997; 277:722-727.

3. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, Ryan MF, Carson D, Shields MD. Growth and adrenal suppression in asthmatic children treated with high dose fluticasone propionate. Lancet 1996; 384:27-29.

4. Wisniewski AF, Lewis AS, Green DJ, Maslanka W, Burrell H, Tattersfield AE. A cross sectional investigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism in patients with asthma. Thorax 1997; 52:853-860.

2. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S

Thorax 1997; 52:853-860. 2. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S Volume 3, Número 2,
Thorax 1997; 52:853-860. 2. Garbe E, LeLorier J, Boivin J-F, Suissa S Volume 3, Número 2,
N OMES COMERCIAIS DE CORTICOSTEROIDES NASAIS OU DE INALAÇÃO COM AIM EM P ORTUGAL :

NOMES COMERCIAIS DE CORTICOSTEROIDES NASAIS OU DE INALAÇÃO COM

AIM EM PORTUGAL: Beclometasona - Aldecina®, Becloasma®, Beclotaide®, Beconase®, Ciclobron®, Clenil Compositum®, Ventaide®; Budesonido - Pulmicort®; Flunisolide - Paftec®, Syntaris®; Fluticasona - Asmatil®, Asmo-lavi®; Brisovent®, Flixotaide®, Nixol®, Rinivent®, Rontilina®.

Está na dúvida se deve ou não notificar uma reacção adversa suspeita? Ligue para o Centro Nacional de Farmacovigilância através do (01) 798 71 40 ou pelo endereço de cor- reio electrónico do Director: faria.vaz@infarmed.pt

Metamizol:

Qual o Risco de Agranulocitose?

O metamizol (dipirona; sulfato de sódio ou magnésio da

aminopirina) é um analgésico e antipirético pirazolónico que

se encontra aprovado em Portugal para o tratamento sinto- mático da dor aguda, incluindo a dor pós-operatória e pós- traumática, e da hipertermia resistente a outras tera- pêuticas.

O metamizol tem sido comercializado em Portugal e nou-

tros países desde a década de 60, sendo bem conhecido o risco de agranulocitose (de mecanismo provavelmente imunoalérgico). No entanto, a sua relação benefício- risco nunca foi objecto de consenso por parte das várias autoridades de saúde a nível mundial, tendo as autoridades suecas de farmacovigilância vindo a expressar sérias preo- cupações quanto à real magnitude do risco de agranuloci- tose. Em Portugal, o Centro Nacional de Farmacovigilância

recebeu, até à data, apenas uma notificação de agranuloci- tose associada à utilização de metamizol. À semelhança de Portugal, os dados disponíveis de outros Estados Membros da UE (à excepção da Suécia) sugerem, aparentemente, uma baixa frequência da notificação deste tipo de efeitos adversos.

No entanto, a presente situação implica uma reavalia- ção da relação benefício-risco do metamizol, a qual irá ser efectuada pelo Centro Nacional de Farmacovigilância (CNF), bem como, a nível europeu, pelo Grupo de Farmaco- vigilância do Comité de Especialidades Farmacêuticas da Agência Europeia de Avaliação de Medicamentos. Neste sentido, o CNF considera necessário alertar os profissionais de saúde para esta situação, solicitando a notificação de eventuais reacções adversas associa- das a este fármaco, para um adequado conhecimento da verdadeira frequência destes eventos em Portugal. Reitera- se, ainda, que a utilização do medicamento deverá efectuar- se de acordo com o estabelecido no Resumo das Características do Medicamento e Folheto Informativo e sob vigilância médica, uma vez que se trata de um medica- mento sujeito a prescrição médica obrigatória.

99.Abr.29

A. Faria Vaz

NOMES COMERCIAIS DE METAMIZOL COM AIM EM PORTUGAL: Conmel ® , Dolocalma®, Nolotil ® ,
NOMES COMERCIAIS DE METAMIZOL COM AIM EM PORTUGAL: Conmel ® ,
Dolocalma®, Nolotil ® , Novalgina ® .

Fármacos em Estudo*

• abacavir • AINE (não sujeitos a receita médica) • albumina • alendronato • amoxicilina + ácido clavulâ- nico • anestésicos halogenados • anorexígenos • antagonistas dos receptores dos leucotrienos • aproti-

nina • benfluorex • bromocriptina • cânfora • carvedilol • cetorolac • cidofovir • clopidogrel • clozapina • contraceptivos orais • corticosteróides intranasais e de inalação • dipiridamol • ebrotidina • enta- capone • fenilpropanolamina + pseudoefedrina • heparinas de baixo peso molecular • imunoglobulinas IV

• inibidores da protease • inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) • isotretinoína • loraze-

pam • malatião • meios de contraste de alta osmolaridade • meloxicam • metamizol • metoxipsoraleno • nefazodone • nevirapina • nicotina • nimesulide • nitratos • nucleosidos (análogos) • olanzapina • rituxi- mab • sertindole • sildenafil • tacrolimus • tamoxifeno • terapêutica hormonal de substituição • tiagabina • tiomersal • trovafloxacina • vacina anti-gripe • vigabatrim • zolpidem

* Em destaque os fármacos abordados neste número. A lista corresponde aos fármacos que se encontram presentemente a ser alvo especial de estudo (monitorização/informação) por parte do Centro Nacional de Farmacovigilância. Aqueles fármacos, no entanto, não correspondem necessariamente a produtos com problemas que venham a implicar alguma alteração nos respectivos Resumos das Características do Medicamentos (RCM) ou nas Autorizações de Introdução no Mercado (AIM).

(RCM) ou nas Autorizações de Introdução no Mercado (AIM). 4 Volume 3, Número 2, 2. o
(RCM) ou nas Autorizações de Introdução no Mercado (AIM). 4 Volume 3, Número 2, 2. o