LA UNIN NEUROMUSCULAR EN LOS PACIENTES CON MIASTENIA

GRAVIS
Fisiologa de la unin neuromuscular
La acetilcolina se encuentra almacenada en vesculas en la parte terminal de la
neurona. Estas vesculas sinpticas se encuentran conectadas al citoesqueleto
mediante protenas de unin como la actina, que fusionan las vesculas con la
membrana terminal. Mediante la entrada de calcio en las terminaciones finales
de la neurona y a travs de los canales de calcio P/Q se produce la liberacin
de las molculas de acetilcolina. Un potencial de accin libera entre 50 y 300
vesculas postsinpticas y cada vescula sinptica libera alrededor de 10,000
molculas de acetilcolina en el espacio sinptico, adems de liberar ATP que se
considera un modulador de la liberacin de acetilcolina. La inactivacin de la
acetilcolina se produce mediante la accin de esterasas en la lmina basal de
la membrana postsinptica, as mismo la disminucin de esterasas aumenta la
actividad de acetilcolina. Una vez que las molculas de acetilcolina se
encuentran en el espacio postsinptico, se unen al sitio de unin de la
acetilcolina que se encuentra situado en el segmento extracelular N-terminal
(Figura 1). La unin de la molcula ocasiona cambios conformacionales en las
protenas M1 y M2 (Figura 1) que se alinean para formar un canal inico. Con la
apertura de estos canales inicos se produce el ingreso de sodio y la salida de
potasio a la neurona (Figura 2), el flujo de estos iones al interior de la neurona
produce la despolarizacin de la membrana.
La despolarizacin de la
membrana provoca la
apertura de canales de
sodio dependientes de
voltaje a lo largo de la
membrana postsinptica,
que finalmente generan el
potencial de accin de
membrana. Cuando se
produce el ataque de los
anticuerpos contra el
receptor de acetilcolina,
ste ocasiona tres tipos de
dao que intervienen de
manera decisiva en la
transmisin
neuromuscular; 1) prdida
de receptores de
acetilcolina, 2) prdida de
membrana postsinptica y
3) prdida de canales de
sodio en la membrana
postsinptica.
Receptor de acetilcolina
El trastorno principal en los pacientes con miastenia gravis es la disminucin
en el nmero de los receptores de acetilcolina (RAA) en las uniones
neuromusculares. El RAA de msculo esqueltico es una glicoprotena con peso
molecular de 250,000 daltons que se proyecta a travs de la membrana celular
(Figura 1A). Esta glicoprotena tiene 2 dominios, uno extracelular que forma
una entrada amplia con cargas negativas que concentran cationes en el orificio
del canal inico y un dominio intracelular corto con cargas negativas. El
receptor se encuentra compuesto de 5 subunidades que forman un poro
central. Cada molcula de receptor tiene 2 subunidades , una subunidad ,
una subunidad y una subunidad o (Figura 1B). La subunidad tiene 4
segmentos membranales llamados M1-M4 (Figura 1C) y cada una de las dos
subunidades a tiene un sitio de unin para la acetilcolina que se encuentra
situado extracelularmente y localizado entre los aminocidos siguientes: las
tirosinas 93, 190, 198, cistenas 192, 193 y el triptfano 149. La
mayora de los anticuerpos estn dirigidos contra la porcin extracelular (sitio
inmunognico) de las subunidades alfa del receptor de acetilcolina, zona donde
se encuentra el sitio de unin de la acetilcolina. El sitio inmunognico del
receptor ha sido reconstruido mediante modelos en tercera dimensin,
determinando su situacin entre los aminocidos 61 y 176.
INMUNOPATOGNESIS DE LA MIASTENIA GRAVIS
Actualmente se acepta que las anormalidades en la unin neuromuscular en
miastenia gravis son provocadas por un proceso inmunolgico apoyado por los
siguientes puntos: 1) Los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina se
encuentran presentes al menos en el 80 al 90% de los pacientes con miastenia
gravis. 2) Los anticuerpos interaccionan con el receptor de acetilcolina, ya que
ha sido demostrada la presencia de anticuerpos IgG en la unin neuromuscular,
adyacentes a los receptores de acetilcolina mediante tcnicas de inmuno-
microscopia electrnica.3) La transferencia pasiva de anticuerpos provoca la
enfermedad, ya que la inyeccin de los anticuerpos de pacientes con miastenia
gravis a ratones reproducen la enfermedad.4) Tambin se ha logrado
reproducir un modelo de la enfermedad inmunizando ratas con el receptor de
acetilcolina. 5) Por ltimo la reduccin de los ttulos de anticuerpos en los
pacientes con miastenia gravis disminuye los sntomas, por ejemplo, los
pacientes que son sometidos a plasmafresis.
Mecanismos mediados por anticuerpos
Los anticuerpos reducen el nmero y funcin de los receptores para
acetilcolina mediante 3 mecanismos: 1) Endocitosis acelerada y degradacin
de los receptores; 2) Bloqueo funcional de los receptores y 3) Dao mediado
por complemento.
Degradacin acelerada de los receptores de acetilcolina. Mediante este
mecanismo, las inmunoglobulinas IgG se unen al receptor de acetilcolina en la
membrana celular formando grupos que son internalizados por la membrana
por un proceso de endocitosis y posteriormente degradados. Esta degradacin
de los receptores ha sido demostrada mediante el uso de -bungarotoxina
marcada con radiactividad, que es una toxina proveniente de veneno de
serpientes y que tiene la caracterstica de unirse de manera irreversible al
receptor de acetilcolina. Mediante esta tcnica, ha sido demostrada la
disminucin de radiactividad (disminucin de receptores de acetilcolina) en
modelos de msculo de rata, utilizando anticuerpos de pacientes con miastenia
gravis.
Bloqueo de los receptores de acetilcolina. Ha sido demostrado que del 50
al 88% de los pacientes con miastenia gravis bloquean los sitios de unin de la
acetilcolina en cultivos de clulas musculares.30 Mediante la utilizacin de
modelos con -bungarotoxina, se ha demostrado que los anticuerpos
interfieren con la unin de -bungarotoxina al receptor, a diferencia del primer
mecanismo donde no hay problema con la unin. Debido a que el receptor de
acetilcolina es una molcula grande y con una estructura compleja, se ha
sugerido que el anticuerpo se une cerca de los sitios activos, funcionando como
obstculo. Asimismo se ha sugerido que la concentracin de anticuerpos es
importante, ya que cuando se encuentran en poca cantidad, el efecto
bloqueante no es tan intenso.
Dao a las uniones neuromusculares. Tambin se ha determinado en la
patognesis de la enfermedad un dao mediado por complemento. Mediante
microscopia electrnica se ha determinado el aplanamiento de los pliegues
postsinpticos, y por inmunohistoqumica se ha demostrado la presencia del
complejo de ataque de membrana del complemento en las uniones
neuromusculares de pacientes con miastenia gravis. Por otra parte, en los
modelos animales de miastenia gravis, se ha demostrado la presencia de
complemento en las uniones neuromusculares.
Propiedades funcionales de los anticuerpos y gravedad de la
enfermedad
La concentracin srica de los anticuerpos antirreceptor de acetilcolina no
correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Esto probablemente indica que
los anticuerpos varan en su funcionalidad, ya que ha sido demostrado que la
gravedad de los sntomas depende de la actividad funcional de los anticuerpos
y especficamente los anticuerpos que provocan una degradacin acelerada, y
los bloqueadores son los que correlacionan ms con la gravedad de la
enfermedad.