Syntesis de 1,2,4-trioxepanes y 1,2,4-trioxocanes a

travs de fotooxigenacin de alcoholes homoallico.

Divisin de la qumica mdica y el proceso, la investigacin

de frmacos Istitute central, Lucknow-226001, india

Alcoholes homoallico 4a-d, de fcil acceso en dos pasos de

ciclopropil metil cetona, se someti a una reaccin
altamente regioselectiva con oxgeno singlete para producir
-hydroxyhydroperoxides 5a-d en 57-72 rendimiento.
Reaccin catalizada con cido, de 5a-d con acetona,
ciclopentanona, ciclohexanona y amueblado 1,2,4 -
trioxepanes 8a-d, 9a-d, 10a-d y con buenos rendimientos.
Alcohol homoallico 12 tambin experiment un
fotooxigenacin altamente regioselectiva para producir -
hidroxihidroperxido 13 en el 67 rendimiento, que al
reaccionar con acetona, ciclopentanona y ciclohexanona,
amueblado 1,2,4-trioxocanes rendimiento 16-18 en 41-55%.

Introduccin simplificados
estructuralmente 1,2,4-
Desde su aislamiento como
trioxanos, y una variedad
el principio activo del
de motodos de su sntesis
medicamento tradicional
ha informado en los
chino antimalrico,
ltimos aos. Por el
artemisia annua,
contrario, 1,2,4-trioxepanes
artemicinin (quinghaosu 1,
y 1,2,4-trixocanes, los
figura 1) ha sido objeto de
prximos candidatos
estudios de relacin
obvios para los estudios de
estructura-actividad
SAR en este mbito, han
intensa. Gran parte de los
recibido una atencin
primeros esfuerzos fueron
limitada. Slo unos pocos
dirigidos hacia la sntesis
mtodos para su sntesis
total y derivacin de la
se ha informado, el nmero
artemisinina. Sin embargo,
de compuestos
actualmente, la atencin
sintetizados es pequeo, y
se centra en la evaluacin
no hay ningn informe
de la sntesis y
sobre su actividad
antimalrico de
antimalrica. El paso alcance de esta reaccin
crucial en la sntesis del para la preparacin de
grupo hidroperoxi. En los 1,2,4-trioxepanes y 1,2,4-
mtodos informados, esto trioxocanes. Aqu, se
se ha logrado por (i) presenta la preparacin de
reaccin catalizada por -hydoxyhydroperoxides
cido de alcoholes por fotooxigenacin
terciarios con perxido de regioselectiva de 4-
hidrgeno concentrado, (ii) arylpent-3-enoles 4a-d, y
la oxigenacin de cobalto- su elaboracin en 1,2,4-
catalizada de alcohol de trioxepanes 8a-d, 9a-d, y
cinamilo, y (iii) ozonolisis 10a-d (figura 2 ). Nos
de los teres de enol. informan tambin la
preparacin de -
Como parte de nuestro
hidroxihidroperxido 13 por
esfuerzo para producir
el fotooxigenacin de 2-
sustitutos sintticos de la
ciclooct-1-enil-etanol 12 y
artemisinina y sus
su elaboracin en 1,2,4-
derivados, lo habamos
trioxocanes 16, 17 y 18
informado anteriormente
(figura 3). Mientras que el
una novela ruta
fotooxigenacin de
fotooxigenacin para la
alcoholes homoallico se ha
sntesis de 1,2,4-trioxanos.
investigado antes, a lo
Preparacin de -
mejor de nuestro
hydroxyhydroperoxides por
conocimiento, este es el
el fotooxigenacin de
primer trabajo sobre la
allilica de alcoholes y su
elaboracin de los
reaccin cido-catalizada
productos fotooxigenacin
con cetonas son los pasos
en 1,2,4-trioxepanes y
clave de este mtodo ha
1,2,4-trioxocanes.
mostrado actividad
antimamalarial Resultados y discusin
prometedor.
Alcoholes homoallico 4a-d,
La alta regioselectividad de fcilmente accesibles en
la reaccin de alcoholes dos pasos de ciclopropil
allicos fotooxigenacin nos metil kethone 2, sobre
ha llevado a explorar el photooxynigenation
amuebladas - -hydroxyhydroperoxiides
hydroxyhydroperoxiides 5a en reaccin con acetona
5a-d en el rendimiento de ciclopentanona y
57 a 72% (esquema 2 y el ciclohexanona en
cuadro 1). Para asegurar presencia de cantidades
firmemente las estructuras catalticas de HCl a
de los - temperatura ambiente
hyddroxyhydroperoxides, amuebladas 1,2,4-
compuesto 5a se redujo trioxepanes 8a, 9a y 10a
con Ac2O/Et3N/DMAP en la en el 64, el 63 y el 52% de
sala de temparature los rendimientos,
amueblado diacetato de 7a respectivamente. Una
(rendimiento 93%) que dio reaccin similar de -
satisfactoria 1H RMN, 13C hydroxyhydroperoxiides 5d
RMN, y los datos de HRMS con acetona,
(Esquema 3). ciclopentanona,
ciclohexanona y
La regioselectividad de la
amueblado 1,2,4-
phothooxygenation de 4a-d
trioxepanes 8d, 9d, 10d y
era comparable con la de
en 66,38, y 44% de los
la fotooxigenacin de
rendimientos,
alcoholes allicos (Esquema
respectivamente. Para la
1) y islargely debido al
preparacin de la 1,2,4-
efecto directhing del grupo
trioxepanes 8b-c, 9b-c, y
arilo. Niveles similares de
10b-c, -
regioselectividad anterior
hydroxyhydroperoxiides no
han sido reportados en la
se aislaron y se hicieron
fotooxigenacin de sililo
reaccionar in situ con las
sustituido homoallylic
cetonas apropiados para
alcohol A, y el alto nivel de
proporcionar los 1,2,4-
grupo sililo, como se
trioxepanes en 35-51% de
inform que el alcohol
rendimiento ovorall
homoallico
(Cuadro 2 y Grfico 2).
estructuralmente similares
que carecen de la C grupo
sililo para dar tanto - y
Fotooxigenacin de alcohol
-hydroxyhydroperoxides
homollylic 12, preparado
en un 60:40 (Esquema 4).
por LiAlH4 amueblado de muy conveniente para la
ster 11, exhibi preparacin de - y -
regioselectividad de una hydroxyhydroperoxides por
especie diferente y la fotooxigenacin de
decoradas - alcoholes homoallico y su
hydroxyhydroperoxiides 13 elaboracin en 1,2,4-
como el nico producto trioxepanes y 1,2,4-
aislable con un rendimiento trioxocanes. El mtodo es
del 67%. La reaccin de 13 seguro y se puede utilizar
con hidroperoxide para la preparacin de
Ac2O/Et3N/DMAP estos heterociclos de
amueblado diacetato de 15 oxgeno en la escala de
en 85% los rendimientos gramo.
(schame 5).
Los procedimientos
La regioselectividad experimentales
observada en la reaccin
Procedimiento general
de fotooxigenacin o 12 es
para la preparacin de
similar a la de la observada
-
en la fotooxigenacin de 1-
Hydroxyhydroperoxides
t-butil y cicloheptenos
(preparacin de 3-
sustituidos 1-neopentilo
hidroperoxi-4-fenil-
(schame 6).
pent-4-en-1-ol (5a)
La reaccin catalizada por como su representante).
cido de - Una solucin de 4a
hydroxyhydroperoxiides 13 homollylic de alcohol (2,5
con acetona, g) y azul de metileno (75
ciclopentanona, mg) en acetonitrilo (250
ciclohexanona y ml) se irradi con una
amueblado 1,2,4- lmpara de tungsteno-
trioxocanes 16, 17, y 18 en halgeno 500 W a - 10
55, 41, y 48% de los C, mientras que una lenta
rendimientos, corriente de O2 se
respectivamente (figura 3). burbuje en la reaccin
mixtere. Despus de 3 h, la
En conclusin, hemos
mezcla de reaccin se
desarrollado un mtodo
concentr a vaco a
temperatura ambiente, y el mientras que una lenta
producto bruto se purific corriente de O2 se
por cromatografa en burbuje en la mezcla de
columna sobre gel de slice reaccin . Despus de 3 h,
de malla 60-120 ciclohexanona (2,6 ml, 2,5
(desactivado con 12% v / w equiv) y HCl concentrado
de agua) usando 25% (0,5 ml) se aadieron a la
acetato de etilo-hexano mezcla de reaccin y se
como eluyente para agit durante 1,5 h a
proporcionar 2,5 g temperature ambiente.
(rendimiento 72%) de - Despus de la finalizacin
Hydroxyhydroperoxides 5a de la reaccin, la mezcla
como un aceite incoloro. de reaccin se concentr
en un evaporador giratorio
en Temperatura ambiente,
y el producto bruto se
purifield sobre gel de slice
de malla 60-120 usando
0,5% de acetato de etilo-
hexano como eluyente
para proporcionar 1,51 g
Procedimiento general (48% rendimientos ) de
para la preparacin de 10b como un aceite
1,2,4-trioxepanes de incoloro.
alcoholes homoallico Procedimiento general
(preparacin de 9 - 1 para la preparacin de
- (4-clorofenil)-vinil 1,2,4-trioxepanes de -
-7,8,12-trioxa-espiro hydroxyhydroperoxides
5,6 dodecano (10b) (preparacin de 8-( 1-
como representante). fenil-vinil) -6,7,11 trioxa
Una solucin de 4b de espiro 4,6
alcohol homoallico (2 g) y undecano (9a) en
azul de metileno (50 mg) calidad de
en acetonitrilo (200 ml) se Representante). Una
irradi con la lmpara de solucin de -
500 W de tungsteno- hydroxyhydroperoxides 5a
halgeno a -10 C, (2,3 g), ciclopentanona (2,6
ml, 2,5 equiv), y HCl hydroxyhydroperoxides
concentrado (0,5 ml) en (preparacin de 17
diclorometano (50 ml) se como representante).
agit durante 1 h a Una solucin de -
temperatura ambiente. La hydroxyhydroperoxides 13
mezcla de reaccin se (2 g) ciclopentanona (2,4
concentr en un ml, 2,5 equiv) y HCl
evaporador rotatorio a concentrado (0,5 ml) en
temperatura ambiente, y el diclorometano (50 ml) se
producto bruto se purifield agit durante 1 h a
por cromatografa en temperatura ambiente. La
columna sobre gel de slice mezcla de reaccin se
de malla 60-120 usando concentr en un
0,5% de acetato de etilo- evaporador rotatorio a
hexano como aluent para temperatura ambiente, y el
proporcionar 1,95 g producto bruto se purifield
(rendimiento 63%) de 9a por cromatografa en
como de un aceite incoloro. columna sobre gel de slice
de malla 60-120 usando
0,5% de acetato de etilo-
Procedimiento general hexano como eluyente
para la preparacin de para proporcionar 1,12 g
1,2,4-trioxepanes de - (rendimiento 41%) de 17
como de un aceite incoloro,