Farmacologia: Eicosanides (15/03/17)

Depois dos analgsicos, os antiinflamatrios so a classe de frmacos

mais utilizados em quase todas as especialidades mdicas. A palavra
eicosanide deriva do grego e significa 20, contendo 20 tomos de carbono,
derivados de um cido graxo presente em nosso organismo, o cido
aracdnico. O acido aracdnico um C20 e, por sua vez, apresenta vrias
instauraes (carbono 5, 8,11 e 14) sendo, portanto, um cido poliinsaturado.

Os cidos graxos insaturados podem ser classificados por uma srie

mega. Para saber o grupo mega basta pegar o ltimo carbono, chamado
mega e subtrair da posio da ultima instaurao (20-14 = 6), portanto, o
cido aracdnico um mega 6. Se tivesse outro cido com 5 insaturaes
nos carbonos 5,8,11,14 e 17, seria um mega 3, conhecido vulgarmente de
EPA.

Portanto, os eicosanides do nosso corpo so derivados de cidos

graxos com 20 tomos de carbono, quer seja o acido aracdnico ou o cido
eicosapentaenico. Como o primeiro mais abundante no nosso corpo,
falamos muito mais nele como precursor dos eicosanides, j que os 3 so
praticamente essenciais sendo adquiridos pela dieta.

Os eicosanides so divididos em quatro famlias: as prostaglandinas,

as protaciclinas, os tromboxanos e os leucotrienos (Todos com 20 tomos de
carbono, tambm). Nas nossas clulas, os cidos graxos no se encontram
livres, esto nas estruturas dos lipdeos. No nosso corpo ou ns estocamos os
cidos graxos no tecido adiposo a forma de triglicerdeos (principal forma) ou
na estrutura dos fosfolipdios de membrana.

S para relembrarmos, ns temos o glicerol na membrana, que pode ser

esterificado com dois cidos graxos e um fosfo... Qualquer coisa. Se for um
inositol, chamamos fosfatidil inositol, se for serina (fostatidilserina), se for
etanolamina (fosfatidiletanolamina). De uma maneira geral, o primeiro cido
graxo esterificado sempre saturado e o segundo, quase sempre insaturado.
Portanto, o acido aracdnico (AA) est presente na estrutura dos fosfolipdios
na posio 2.

Portanto, para liberamos esses cidos graxos presentes na estrutura dos

fosfolipdios de membrana, preciso uma enzima chamada fosfolipase A. As
fosfolipases A1 quebram na posio 1, enquanto que as fosfolipases A2,
quebram na posio 2, liberando, portanto o AA. O fosfolipdio que perdeu o
AA, chamando lisofosfolipdio.

1. VIA CCLICA DO AA (POR SEREM PRODUZIDOS A PARTIR DA

CICLOXIGENASE)
 Plaquetas: Aps serem liberados, os AAs sofrem ao de um complexo
enzimtico chamado Cicloxigenase, resultando num composto chamado PGH2.
Dependendo do tecido, se for uma plaqueta, o fosfolipdio de membrana da
plaqueta sofre ao da Fosfolipase A2 e libera o AA, que a COX da plaqueta
transforma em PGH2. Esse composto sofre ao da TROMBOXANA
SINTETASE (S tem nas plaquetas), formando os tromboxanos (com 20
carbonos). Os tromboxanos tm funo de agregador plaquetrio, associado
formao do tampo plaquetrio. Alm disso, possuem a ao de
vasoconstrio, ajudando no processo de hemostasia primria, diminuindo o
sangramento. Portanto, dizemos que as plaquetas tm ao
TROMBOGNICA.

Tambm possuem ao mitgena, estimulando a proliferao da

camada muscular lisa vascular, o que em mdio e longo prazo pode causar
perda da complacncia vascular, devido ao espessamento da camada
muscular.

Prostaciclinas: Se a ativao da fosfolipase A2 acontecer na clula endotelial,

o AA liberado vai sofrer ao da COX, produzindo PGH2 e posterior ao da
PROSTACICLINA SINTETASE, produzindo as prostaciclinas. Tem papel
vasodilator. Muito usada em pacientes que tem hipertenso pulmonar e a
conseqente, a presso pulmonar diminui.

Prostaglandinas: Nas outras clulas tem-se a produo de prostaglandinas,

pela ao da PROSTAGLANDINA SINTETASE. As prostaglandinas tambm
possuem ao vasodilatadora. Por isso, juntamente com as prostaciclinas so
potentes mediadores do processo inflamatrio (defesa). Alm disso, nas
extremidades livres dos neurnios de primeira ordem do trato espinotalmico,
ns temos receptores para prostaglandinas, portanto, so mediadores do
processo de dor, com ao nociceptiva, participando do processo de
mediador da dor perifrica. Outra funo importante a induo da produo
e secreo de mucina, fundamental na integridade da mucosa gstrica. Nas
arterolas aferentes renais so particularmente sensveis as prostaglandinas,
sendo fundamentais para ao renal, pois aumentam a taxa de filtrao
glomerular. Tambm so fundamentais na contrao da musculatura lisa,
como por exemplo, do tero, extremamente til na hora do parto e incmodo no
processo de menstruao. Embora menos sensvel, tambm contrai a
musculatura do trato gastrointestinal.

No pnis, induzem uma vasodilatao peniana, importante na ereo.

Antigamente, antes do Sildenafil (Viagra), se fazia injeo intracavernosa em
pacientes que possuam disfuno ertil. Outras funes: aumento da
atividade osteoclstica, induzindo uma maior reabsoro ssea; regulao do
termostato hipotalmico, induzindo a febre. O problema quando essas
prostaglandinas so produzidas em excesso, gerando um processo patolgico.
 2. VIA LINEAR DO AA (POR SEREM PRODUZIDOS A PARTIR DA
LIPOXIGENASE): PRODUO DOS LEUCOTRIENOS
Os leucotrienos so broncoconstrictores. Portanto, as principais clulas que
os produzem, so clulas as do sistema respiratrio. A asma est intimamente
relacionada com a produo de leucotrienos, gerando dificuldade respiratria e
os sibilos, vistos a ausculta. Alm disso, induzem quimiotaxia de leuccitos
para o local do processo inflamatrio, exacerbando-o. Dessa forma, os
eosinfilos pulmonares so poderosos produtores de leucotrienos, da a
eosinofilia est muitas vezes associada ao processo inflamatrio asmtico.

Esses produtos podem ser formados tanto do AA quanto pelo EPA. O cido
aracdnico tinha 4 insaturaes e aps ao da COX, cicliza e fica com 2.
Com o EPA, aps a ciclizao fica com 3 insaturaes. Somente os
tromboxanos produzidos pelo EPA tm menor funo de agregao plaquetria
em comparao aqueles produzidos pelo AA, mas as outras aes so
semelhantes.

Portanto, uma dieta em longo prazo mais rica em 3, capaz de

produzir mais tromboxanos derivados da srie 3 (proveniente do EPA), tendo
menor atividade de agregao plaquetria que a tromboxana da srie 2. Para
um paciente que infartou e tem uma tendncia trombognica (os trombos
podem obstruir os vasos e causar isquemia), isso diminui essa tendncia
trombognica dele. Por isso, os cidos graxos 3 tem efeito de cardioproteo
maior que os 6. Por outro lado, se o paciente tiver uma tendncia
hemorrgica, isso complica seu quadro.

Toda farmacologia antinflamatria derivada da inibio dos

eicosanides. Tm-se duas classes de antiinflamatrios, os esteroidais
(corticides) e os no-esteroidais (AINEs). A farmacodinmica dos AINEs
inibio da COX, enquanto que os corticides inibem a atividade da fosfolipase
A2 (bloqueia o passo inicial da via metablica). Portanto para os pacientes
asmticos e com hipertenso pulmonar, os corticides devem ser usados em
vez de AINEs.

Se for prescrito AINEs em pacientes asmticos, mesmo a asma

sendo um processo inflamatrio, isso pode at causar uma crise,
pois se a COX bloqueada, mais AA ser disponvel, em conseqncia
mais leucotrienos podem ser produzidos pela ao da LIPOXIGENASE. Se
a via bloqueada l em cima, no h substrato para a produo de
eicosanides.

Os receptores dos eicosanides so receptores acoplados a protena G

estimulatria, com exceo dos tromboxanos que tem uma farmacodinmica
diferente de IP3 e DAG. J faz algum tempo que se tm os inibidores da via
linear: ZILEUTON (inibidor de LIPOXIGENASE) e
ZAFIRLUCASTE/MONTELUCASTE so inibidores dos receptores dos
leucotrienos (muito usados no tratamento da asma).

COX LIPOX
TROMBOXANOS PROSTACICLIN PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS
AS
Trombognica: Vasodilata Vasodilatao e Broncoconstrico
Agregao e o e mediadores do processo Quimiotaxia para
tampo mediadores inflamatrio leucctos
plaquetrio do processo Ao nociceptiva
inflamatrio Induo da produo e
*EPA: MENOR liberao de mucina
AO Muito usada em (citoproteo gstrica)
hipertenso Aumentam a taxa de
Vasoconstric pulmonar filtrao glomerular
o Vasodilatao peniana
Ao mitgena (ereo)
da Reabsoro ssea
musculatura Febre
lisa vascular

CORTICOIDES

A contratura da musculatura lisa do tero e a vasodilatao peninana

induzida pelas protaglandinas. A febre, aumento da reabsoro ssea,
quimiotaxia e broncoconstrio so induzidos pelos leucotrienos.

Os corticides inibem a fosfolipase A2. Os AINES so inibidores de

COX.
 O zileuton um inibidor de lipo-oxigenase e os Casts so inibidores
dos receptores de leucotrienos, os quais tem sido muito utilizados para
tratamento da asma.

Os corticoides so anlogos sintticos do cortisol. Nestes foi-se

mudando a estrutura qumica a partir do cortisol.

O cortisol glicocorticoide, porque produzido na regio cortical (zona

fasciculada) da adrenal, sendo um hormnio fisiolgico.

A zona glomerulosa produz aldosterona,

a zona fasciculada produz cortisol
a zona reticular produz os andrgenos
O cortisol sintetizado a partir do colesterol. O cortisol um esteroide. A
produo de cortisol da suprarrenal intimamente regulada pelo eixo
hipotlamo-hipfise. O hipotlamo secreta o hormnio peptdico, que o
hormnio liberador de corticotrofina (CRH) que estimula a hipfise a secretar o
hormnio adrenocorticotrfico. O hipotlamo secreta CRH, que estimula os
cordes corticotrficos da hipfise a secretar ACTH que proteico. O ACTH cai
na corrente sangunea estimula a suprarrenal a transformar colesterol em
cortisol, que lanado na corrente sangunea.

Quando a concentrao de cortisol est alta, esse cortisol por feedback

negativo, pela inibio da ala maior, inibe a secreo tanto hipofisria como
hipotalmica dos hormnios. A nossa produo de cortisol cclica. Nossa
maior produo de cortisol pela manh, fisiologicamente falando, mas esse
pulso de ACTH, e do cortisol, pode ser induzido em algumas outras situaes,
particularmente o estresse.

Quanto ao papel fisiolgico do cortisol, ele liponeognico. Ele estimula

a produo heptica de glicose. Portanto, toda vez que a glicemia tende a
diminuir, chamamos isso de estresse metablico.

A suprarrenal secreta cortisol para estimular o fgado a produzir glicose.

O fgado produz glicose a partir de aminocidos. Quem paga a conta do
aminocido so as protenas musculares.

O cortisol gliconeognico, mas proteoltico. Ele induz degradao e

perda de protena muscular, mas tende a aumentar a glicemia.

O cortisol derivado do colesterol, sendo hidrofbico, cujo mecanismo

de ao consiste em atravessar a membrana, se ligando ao receptor
intracelular, indo at o ncleo e modulando a expresso gnica.

O cortisol regula negativamente a produo de inmeras citocinas. Pelo

efeito dele, produz-se menos interleucina-2, portanto, a atividade imunolgica
fica menor. O cortisol aumenta a expresso da protena lipocortina, que inibe a
fosfolipase A2. Se ela inibe, produz menos protaglandinas. Alm disso, a
atividade osteoclstica dos ossos fica aumentada, portanto, a densidade
mineral ssea diminui, o que tende ao paciente ter osteoporose.

O corticoide mais potente que o cortisol.

O corticoide anti-inflamatrio e imunossupressor. Alm disso, se der

corticoide para o paciente por longa data, ele tem o risco de se tornar diabtico,
porque ele hiperglicemiante.

Ele vai induzir a hiperglicemia, sem o paciente estar hipoglicmico.

Quando temos glicose em excesso no nosso organismo, primeiro estocamos
na forma de glicognio, mas a capacidade baixa. Depois esse excesso
transformado em triglicerdeos. Por isso corticoides aumentam o peso
ponderal, podendo chegar ao ponto da paciente ter fcies cushingide.

O corticoide tem uma certa ao mineral, tendendo a reter mais sdio.

Ao reter mais lquido, o paciente tende a ter mais edema.

Quanto a ao anti-infalamtria, o corticoide induz a expresso de

lipocortina, e esta uma protena que inibe a fosfolipase A2, disponibilizando
menos cido araquidnico, produzindo menos prostaglandinas. Alm de inibir o
processo inflamatrio, tambm tem um papel na imunomodulao muito
importante, pois a medida que reduz a expresso de lipocortina, ele reprime a
expresso de vrias citocinas. Portanto, a resposta imune do paciente fica
menor.

Paciente que faz uso de corticoide tem mais chances de ter lcera
gstrica .

A atividade mineral dos corticoides relevante, mas no tanto quando a

da aldosterona. Tudo depende da dosagem e do tempo de uso do
medicamento.

O CRH produzido pelo hipotlamo, que estimula o ACTH, que estimula

a suprarrenal a produzir cortisol. O ACTH tem duas funes: uma induzir a
produo de cortisol, mas tem outra funo importantssima, que estimular a
diviso das clulas da suprarrenal, tendo efeito trfico sobre elas. O ACTH
estimula a diviso mittica das clulas da suprarrenal, ento a arquitetura
celular mantida pela ao do ACTH. Assim, uma funo produzir o
hormnio cortisol, a outra estimular a ao trfica sobre a glndula.

A mesma coisa se refere ao TSH, o qual estimula a tireide a produzir

T3 e T4, mas tambm fundamental para manter a arquitetura da glndula
tireoide, pois o ACTH que estimula as clulas da tiroide a se dividirem. A
mesma coisa acontece quanto as meninas e rapazes, quanto ao hormnio
luteinizante e folculo estimulante, que tem papel fundamental nos testculos
dos rapazes e ovrio das meninas.

Quando se d para o paciente corticoide, isso inibe o eixo hipotlamo-

hipofisrio. A secreo de ACTH cai e a glndula comea a atrofiar, porque no
tem mais o estmulo trfico exercido pelo ACTH.

No se pode retirar o corticoide de uma vez, pois o paciente vai entrar

em insuficincia adrenal. Ele no tem glndula para atender suficientemente as
necessidades fisiolgicas. Precisa de aldosterona, cortisol propriamente dito,
por isso se faz necessrio o processo de desmame, at que ele possa
restaurar seu eixo, e pode tirar o corticoide dele.

Os corticoides podem ser utilizados na terapia de reposio hormonal,

em pacientes que j tem insuficincia hormonal, podem ser utilizados pela ao
anti-inflamatria e podem ser utilizados na imunossupresso. Cada uma dessa
situao vai depender da dosagem e do tipo de corticoide.

Genericamente o cortisol vendido como hidrocortisona. Alm da

Predinisolona, metilpredinisolona, a dexametasona, que so os principais
corticoides de uso da prtica mdica.

A indstria farmacutica foi modificando a estrutura do cortisol para

diminuir a atividade mineralocorticoide, e aumentar a potncia do corticoide em
relao a hidrocortisona.

No caso dos pacientes asmticos, existem os corticoides inalatrios que

so administrados pela bombinha e que se depositam no tecido pulmonar, que
teoricamente tem baixo efeito sistmico, alm da biodisponibilidade sistmica
deles ser muito baixa. EX: Triasinolona, budesonida, fronisolida.

A vantagem deles que ele tem pouca distribuio sistmica e

consequentemente, teoricamente, causaria menos efeitos colaterais por ter
uma ao localizada.

Hidrocortisona tem potncia 1, pois o fisiolgico. 20 mg de

hidrocortisona equivale a produo diria de cortisol.

Existem pacientes que tem sndrome de Sheehan, que uma doena

ps-obsttrica, ps-parto que alguns pacientes desenvolvem e levam a um
infarto hipofisrio e quando ele destri os cordes corticotrficos, no vai
produzir nunca mais ACTH, no produzindo nunca mais cortisol. Elas vivem a
vida inteira tomando 20mg de hidrocortisona.

quando o defeito na glndula primrio

quando na hipfise secundrio
quando no hipotlamo tercirio
 Ento se tiver hipocorticolismo primrio ou viral, ou por infarto, ou por
tumor. Se der 20mg de hidrocortisona, essa pessoa viver sua vida
normalmente.

A metilpredinisolona 5 vezes mais potente que a hidrocortisona, ento

a dose equivalente seriam 4 mg. A predinisona tem uma dose equivalente de 5.
Ento 5 mg de meticortem, equivale a potncia de 1, porque a predinizona 4
vezes mais potente que a hidrocortisona.

A dexametasona muito potente, pois 25 vezes mais potente que a

hidrocortisona. Ento dar 0.75 de dexametasona equivale a dose diria. Tem
gente que toma 500mg por dia de dexametasona, sendo uma carga elevada.

Por isso que para prescrever dexametasona preciso ter controle.

Em relao ao metabolismo dos carboidratos, ele induz a diabetes do

tipo 2, induzindo uma resistncia a insulina, porque hipoglicemiante. O
paciente com sndrome cushingide obeso, com gordura centrpeta, mas tem
os braos e pernas finas, porque mobilizou as protenas para produzir a
glicose. E como ele no est precisando daquela glicose, o organismo reverte
aquilo em triglicerdeo e comea a ter aquela gordura centrpeta, com
gibosidade caracterstica.

O corticoide tem efeitos sobre os neurnios, induz morte neuronal,

comum em paciente que faz uso de corticoide de longa data, em dosagens
elevadas, em pacientes que tem perda de memria, perda de presso, tem
ideao suicida e, portanto, precisa tomar cuidado ao paciente que atende aos
sinais psiquitricos, podendo ele desencadear essas questes. Perda de
memria, irritabilidade, depresso, insnia, entre outros. Por uma atrofia direta
no hipocampo e ncleos da base.

O CRH do hipotlamo estimula o ACTH da hipfise, que estimula a

adrenal produzir o cortisol, que por feedback negativo modula. Em endcrino
isso chamado de ala maior, quando o hormnio inibe a hipfise e/ou
hipotlamo.

A sndrome de Sheehan um bom exemplo de hipercortisolismo

secundrio