Lezione del 03/12/2010

Prof. Edoardo Spina

Farmaci antidepressivi
Depressione: Siamo nellambito dei disturbi del tono dellumore.
Lumore quello stato di base che noi abbiamo, che alcuni
pittorescamente definiscono la coloritura affettiva della nostra
esistenza.

Il nostro umore normalmente non sempre uguale, ma quando subisce

delle oscillazioni importanti e di lunga durata entriamo nellambito dei
disturbi dellumore. Ma anche qui, come nellansia, non facile fare una
distinzione tra fisiologico e patologico: sempre un giudizio.

In termini elementari lumore pu essere diminuito (depressione) o

aumentato (euforia o nei casi esagerati mania).

Il DSM divide i disturbi del tono dellumore in:

Disturbi depressivi
- Disturbo depressivo maggiore o depressione maggiore
- Disturbo distimico o sindrome ansioso-depressiva
Disturbi bipolari
- Disturbo bipolare
- Disturbo ciclotimico

Per bipolare si intende la contemporanea presenza nello stesso soggetto

in diversi momenti di fasi opposte del tono dellumore. In altre parole lo
stesso soggetto che depresso ha anche fasi maniacali.

Quando parliamo di farmaci antidepressivi intendiamo i farmaci che si

usano nella depressione maggiore che il pi serio dei disturbi
dellumore.

A) Depressione maggiore:

quella situazione in cui un soggetto allimprovviso, per un periodo che

pu variare da settimane fino a mesi (6-7mesi), ha una diminuzione del
tono dellumore che si mantiene nel tempo. Chi ha la depressione
maggiore non sempre depresso, ogni tanto ha degli episodi depressivi,
solo che tali episodi tendono a ripetersi nel tempo e ad un certo punto
sono talmente importanti che predomina la situazione in cui lumore
depresso. Ci sono persone per che a 40 anni hanno un episodio
depressivo e poi non ne hanno pi, altri invece ne hanno tanti ed per

1
questo che il trattamento una volta iniziato deve essere prolungato per
molto tempo per prevenire nuovi episodi. Lepisodio depressivo maggiore
quello che ha dei sintomi molto importanti, in primo luogo la
depressione. Depressione il nome sia della patologia sia del sintomo
principale della patologia; ma non c solo la diminuzione del tono
dellumore, cio la tristezza, il sentirsi gi, ma c tutta una serie di
sintomi che sono importanti come intensit ed il pi grave di questi
sintomi il rischio suicidario.

Sintomatologia della depressione:

Tono dellumore

- umore depresso: la tristezza, il sentirsi gi

- perdita degli interessi e del piacere

Psicomotricit

La psicomotricit una funzione psichica; il grado di movimento legato

allattivazione psichica. Di solito il depresso ha una rallentata
psicomotricit, cio oltre che ad essere triste, sta anche fermo, ha voglia
di stare seduto o a letto. In altri casi invece il paziente irrequieto

- rallentamento o agitazione psicomotoria

- perdita di energia

Sfera cognitiva

- ridotta capacit di concentrazione

- sentimenti di colpa e di autovalutazione: questa una cosa molto

frequente

- idee e comportamenti autolesivi (rischio suicidario)

Sfera neurovegetativa

- disturbi del sonno: il depresso tende a dormire molto di meno.

- disturbi dellappetito: di solito si ha inappetenza anche se ci sono

delle forme in cui c aumento dellappetito

- disturbi sessuali: perdita della libido.

- disturbi somatici

2
La depressione colpisce un po tutte le et: pu insorgere sia a 20 anni
sia a 70 anni; colpisce sia gli uomini che le donne. La diagnosi
solitamente abbastanza semplice. considerata una malattia sociale
perch, a parte il rischio di suicidio, il depresso non v a lavorare ed ha
unimportante significato di tipo economico, una malattia cronica anche
se ad episodi. Lepisodio depressivo guarisce da solo, cio se va proprio
male dura 7-8 mesi ma puoi guarisce. Ovviamente grazie ai trattamenti,
gli episodi durano di meno e possono prevenire nuovi episodi. Qualunque
trattamento non eradica la depressione, ma ne riduce i sintomi e la
durata.

B) Disturbo distimico o sindrome ansioso-depressiva:

semplicemente una depressione un po pi cronica per meno intensa,

cio una situazione in cui il soggetto tende ad essere depresso ma non in
modo lieve e prolungato, ha ansia, lamentele somatiche. Sono quei
pazienti che riempiono lambulatorio dei medici di medicina generale che
vanno a dire: Dottore ho mal di testa, non dormo, ecc..

C) disturbo bipolare:

il pz pu avere oggi una depressione, domani pure e lo etichettiamo

come depresso maggiore; poi allimprovviso ha un episodio opposto,
allora lo classifichiamo come bipolare. Il disturbo bipolare sta ad indicare
la contemporanea presenza di episodi di polarit opposta. Queste
situazioni si alternano, il paziente pu avere episodi depressivi ed uno
maniacale, viceversa, insomma non facile da descrivere.

D) Disturbo ciclotimico:

alternanza di piccole depressioni e piccole manie. Diciamo che tutti

hanno dei momenti con lumore su ed altri con lumore gi in relazione a
degli eventi. Nei ciclotimici questi sbalzi non sono correlati ad un perch.

TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE

- Farmaci: lunica strategia che d dei risultati scientificamente
provati
- Psicoterapia: il discorso complicato, perch nella depressione
maggiore essa non serve a niente; pu servire quando sta
meglio come terapia di supporto.
- Altre terapie somatiche:
Fototerapia: una curiosit. Ci sono delle forme di depressione che
sono legate alla mancanza di luce, e queste forme avvengono in
3
 quei paesi dove c poco sole (Canada, Scandinavia ecc.) ll
depresso per carenza di luce non ha insonnia ma dorme molto, non
ha diminuzione dellappetito ma ha iperfagia, un po come lanimale
che v in letargo.
Manipolazioni del sonno: il pz arriva la mattina, si ricovera, viene
lasciato sveglio tutta la notte e poi un giorno, 2 giorni dopo viene
fatto dormire con farmaci. Al risveglio sarebbe migliorata la
depressione. Cio questi studiosi considerano la depressione come
unalterazione dei ritmi del sonno e con queste modalit
andrebbero a resettare i sistemi del sonno. Ma son tutte ipotesi non
suffragate da dati scientifici.
Elettroshock o ECT (terapia elettro convulsivante).

Dal libro: studi clinici dimostrano che lECT fficace almeno quanto i
farmaci antidepressivi, con risposte che variano tra il 60% e l80%;
sembra essere il trattamento pi efficace nella depressione grave con
tendenza al suicidio. LECT implica la stimolazione tramite elettrodi
posizionati ai lati della testa, con il pz leggermente anestetizzato,
sottoposto a ventilazione artificiale e con paralisi muscolare di breve
durata in modo da evitare danni fisici.

Nellopinione pubblica ha una connotazione negativa.

Per se ci pensate un attimo usiamo la scarica elettrica usata per

alcune patologie: pensa allarresto cardiaco. LECT si pu fare solo
quando tutto il resto non ha funzionato. Essa ha una validit: di fronte a
depressioni estremamente severe lelettroshock pu essere lunica cosa
da fare. In Italia in strutture pubbliche non si usa. LECT nato in Italia ad
opera di due psichiatri negli anni 30 ed stato praticato in modo
eccessivo.

Il problema che nessuno sa cosa succede quando diamo una scarica

elettrica, per questo lelettroshock non viene usato.

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

Gli anni 50 segnano linizio della moderna psicofarmacologia. in questo

periodo che vengono scoperti, per lo pi casualmente gli psicofarmaci; le
Benzodiazepine un po dopo.

1952 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

1955 Triciclici (TCA)

4
1988 Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

1994 Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)

1997 Inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (NARI)

A) INIBITORI DELLE MONOAMINOSSIDASI

Delle IMAO voi dovete solo ricordare, storicamente, che bloccano

irreversibilmente le MAO perci le amine biogene endogene non vengono
metabolizzate (noradrenalina, dopamina, serotonina). Se in pi
prendiamo una sostanza esterna che non viene catabolizzata, si avr una
massiva liberazione di amine biogene e ci potr dare crisi ipertensive.
Sono farmaci che oggi non si usano, ne rimane solo qualcuno in
commercio. Basta.

Gli IMAO causano uninibizione non competitiva e di lunga durata. Inoltre

non sono particolarmente specifici nella loro azione ed inibiscono una
serie di altri enzimi oltre alle MAO, compresi quelli coinvolti nel
metabolismo di altri farmaci.

Il primo farmaco antidepressivo apparteneva alla classe degli IMAO e si

chiamava iproniazide che, come si intuisce dal nome, era molto simile
allisoniazide usata nella TBC. Nei sanatori (dove erano ricoverarti i pz
con TBC) si usava lisoniazide, ma poich dava effetti collaterali si trov
una molecola simile, liproniazide. Casualmente si vide che alcuni di
questi pz avevano un miglioramento del tono dellumore. Per questo si
decise di darlo ai depressi.

Gli IMAO bloccano le MAO, gli enzimi degradano le monoamine

(serotonina, dopamina, noradrenalina ecc..) ma anche altre amine
biogene esterne allorganismo, una delle quali si chiama tiramina ed
presente in tanti cibi (formaggi, vino, birra, ecc). Se un pz in trattamento
con le IMAO assume tali alimenti pu avere la cosiddetta cheese
reaction. La tiramina unamina simpatico mimetica indiretta, cio una
volta nel neurone butta fuori la noradrenalina. La tiramina di norma
viene metabolizzata dalle MAO dellintestino e del fegato, quindi solo una
piccola quantit raggiunge la circolazione sistemica. Linibizione delle
MAO permette alla tiramina di essere assorbita ed aumenta il suo effetto
simpatico-mimetico. Il risultato una crisi ipertensiva acuta che d
origine ad una grave cefalea pulsante e a volte anche ad emorragia
intracranica.

5
Linterazione con altri farmaci e con alcuni componenti della dieta
rappresenta il problema pi serio degli IMAO ed il principale fattore che
ha causato il loro declino nelluso clinico.

B) ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Gli IMAO vengono superati nelluso clinico dagli antidepressivi triciclici,

chiamati anche depressivi di 1.a generazione. Il nome triciclico dovuto
al fatto che la molecola contiene 3 anelli. I pi importanti farmaci sono
limipramina e lamitriptilina, ma non importante ricordare i nomi.
Questi farmaci hanno dominato il mercato farmaceutico della
depressione fino a 10-15 anni fa.

Sono dei farmaci molto usati ma che hanno dei limiti.

Meccanismo dazione (libro): i TCA bloccano la ricaptazione delle amine

da parte delle terminazioni nervose per competizione con il sito di
legame del trasportatore delle amine stesse. La maggior parte dei TCA
inibisce con pari efficacia la captazione della noradrenalina e della
serotonina.

Oltre ai loro effetti sulla captazione delle monoamine, la maggior parte

dei TCA interagisce con uno o pi tipi di recettori per neurotrasmettitori,
compresi i recettori muscarinici dellacetilcolina ed i recettori
serotoninergici sono cio sporchi. Gli effetti antimuscarinici dei TCA
non contribuiscono alla loro azione antidepressiva, ma sono responsabili
di vari effetti collaterali.

-Limiti della terapia con antidepressivi triciclici:

- Efficacia limitata al 70% dei pz trattati: un 30% dei pazienti non

risponde al farmaco.
- Periodo di latenza: Affinch compaia la risposta devono passare
2-3 settimane.
- Effetti collaterali a carico del SNC e vegetativo e dellapparato
cardiovascolare.
- Tossicit da sovradosaggio: a dosi elevate, non per forza
elevatissime, anche una sola scatola, pu portare alla morte.
Questo problema rilevante perch sono pz ad alto rischio
suicidario.

Per questi limiti si cercato di sintetizzare nuove molecole.

Sono dei farmaci sporchi, cio toccano tanti recettori.

6
 a) Effetti anti-istaminergici. nel cervello ci sono i recettori H1, e
listamina un trasmettitore che ci tiene svegli. Quindi leffetto sar
la sedazione. Inoltre a lungo termine aumenter la fame: aumento
ponderale.
b) Effetti anti-adrenergici: bloccano i recettori 1 delladrenalina:
avremo vaso-dilatazione quindi ipotensione posturale e, di riflesso,
tachicardia
c) Effetti anticolinergici: bloccano i recettori muscarinici dellAch.
Questo comporter effetti centrali e periferici.
Nel SNC lAch fondamentale per la memoria. Ecco le turbe della
memoria. Ma anche confusione e abbassamento della soglia
convulsiva.
Nel SNA: secchezza delle fauci, midriasi (visione offuscata), stipsi
(rallentamento motilit gastro int), ritenzione urinaria (minore
contrazione detrusore).
d) Effetti chinidino-simili: disturbi del ritmo e della conduzione
cardiaca. Il problema che questi effetti sono dose dipendenti,
quindi se aumento la dose (come succede nel tentativo suicidio) il
pz pu morire per aritmie.

Disturbi della sfera sessuale sia riduzione della libido, sia impotenza.

Questi effetti sono immediati, quindi quando prendiamo i TCA gli effetti
benefici non li abbiamo subito, mentre quelli collaterali si, ecco perch ci
chiamano i familiari dicendoci, il pz sta peggio e non meglio. Pensa poi
allanziano che gi di per s un po stitico e d molto peso a ci o al
fatto che spesso hanno unipertrofia prostatica, quindi non accettano
bene un farmaco che aumenti la ritenzione urinaria.

C un po di dipendenza ma non importante, cio non siamo ai livelli

delle BDZ. Fortunatamente i pazienti si abituano a questi effetti
collaterali, non che scompaiono, c una certa tolleranza.

-Intossicazione acuta da TCA:

potenzialmente fatale; caratterizzata da coma, convulsioni, gravi

aritmie.

C) Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Il capostipite la fluoxetina (nome commerciale Prozac). stato un po

una rivoluzione nella cura della depressione. Si pensava, con questa

7
molecola, di aver risolto tutti i problemi della depressione. Ebbe un
grosso successo commerciale, si pensava che aveva pochi effetti
collaterali, non aveva la tendenza a fare ingrassare anzi addirittura
pensava che faceva dimagrire, per questo era una molecola ideale.
Tuttavia anche qui sono emersi dei limiti.

Per questo la ricerca andata avanti e sono state messo in commercio

tante altre molecole che cercassero di risolvere questi problemi.

-Farmacocinetica

anche qui vale la stessa cosa come per tutti gli psicofarmaci: devono
essere liposolubili e quindi devo essere soggetti ad un esteso
metabolismo epatico.

Sono meglio tollerati, ma anche loro hanno degli effetti collaterali. Poich
la serotonina nel SNC f tutto; ecco i

- disturbi a carico del SNC: irritabilit, ansia, insonnia, cefalea,

sedazione. Poi abbiamo anche i
- disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, perdita
dellappetito: la serotonina non presente solo nel SNC ma
anche nelle cell entero-cromaffini (la serotonina infatti doveva
chiamarsi enteramina). simile alla sindrome da carcinoide. La
serotonina tocca dei recettori, che nel centro del vomito
(pavimento del IV ventricolo) si chiamano 5HT3 , nel tratto
gastro-intestinale 5HT4 e ci provoca diarrea
- disturbi della sfera sessuale: diminuzione della libido,
impotenza, eiaculazione ritardata, anorgasmia. Questi effetti si
sono dimostrati dopo la messa in commercio, grazie alla
farmacovigilanza.

Differenze cliniche tra SSRI ed TCA

- efficacia terapeutica: non c una sostanziale differenza. I TCA e i

SSRI funzionano solo in un 70% dei pz (di questi c chi non
risponde ai TCA ma risponde agli SSRI o viceversa). Attenzione:
circa un 30-40% risponde ai placebo, quindi la reale efficacia di
questi farmaci circa un 30-40%.
- periodo di latenza: identico (2-3 settimane) per la comparsa
della risposta.

8
 - Tollerabilit: gli SSRI sono meglio tollerati perch non sono
anticolinergici, antiistaminergici ecc. ma anche loro hanno i loro
effetti collaterali
- Tossitit da sovradosaggio: questo il vero vantaggio! Il paziente
non v neanche in coma, mentre coi TCA si muore.

Sindrome da brusca sospensione di antidepressivi: non un problema

come per le BDZ, ma siccome essa abbastanza comune a tutti gli
antidepressivi, anche si in forma abbastanza lieve, conviene ridurre la
dose gradualmente prima della sospensione totale.

-Indicazioni

Gli antidepressivi non si usano soltanto nella depressione, ma anche in

altre situazioni: un giorno cambieremo il loro nome.

Vengono usati per il trattamento di tante condizioni ansiose, non nella

fase acuta ma nella terapia a lungo termine; cio oggi se un pz ha un
attacco di panico gli si danno gli SSRI per prevenire gli attacchi.

Disturbo depressivo maggiore e distimia (triciclici ed SSRI):

indicazione principale.
Disturbo da attacchi di panico (SSRI)
Disturbi del comportamenti alimentare (SSRI)
Enuresi (triciclici): forse perch causano ritenzione urinaria

TERAPIA

Il trattamento prolungato, perch ci possono essere delle ricadute e

trovare farmaco con pi alto rapporto rischio-beneficio

MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTIDEPRESSIVI

Sia per gli IMAO che per i TCA si scoperta la loro azione solo dopo 10-15
la loro entrata in commercio. Ed ancora oggi il meccanismo dazione non
labbiamo compresso appieno.

9
A differenza di quello che succede con le patologie internistiche, dove noi
conosciamo la fisiopatologia e landiamo a correggere con il farmaco, in
psichiatria il contrario: noi non conosciamo le basi biologiche delle
patologie, ed stato grazie ad aver capito cosa fanno i farmaci che si sono
formulate delle ipotesi biologiche.

Dagli anni 60 ad oggi si sono succedute una serie di ipotesi sulla

fisiopatologia dei disturbi dellumore e sul meccanismo dazione degli
antidepressivi:

a) Ipotesi monoaminergica: Considerava importante quello che

avviene a livello della terminazione pre sinaptica e in generale a
livello sinaptico.
b) Ipotesi monoaminergica recettoriale: poi per negli anni si visto
che questipotesi non bastava e se n formata unaltra che non
annulla la prima, ma la completa, e considera di pi quello succede
a livello dei recettori.
c) Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriali: oggi le prime 2
ipotesi vengono affiancate dallipotesi neurotrofica per cui, in parole
povere, i farmaci andrebbero a migliorare il tropismo dei neuroni.
Attraverso questa ipotesi si afferma che i farmaci agiscono nel
tempo andando ad aumentare delle proteine trofiche del SNC.

a) Ipotesi monoaminergica: la depressione causata da una carenza

di neurotrasmettitori monoaminergici. In particolare noradrenalina e
serotonina.

Tale ipotesi nasce negli anni 60 perch si vede quello che fanno gli IMAO
e i TCA. Immaginiamo una normale sinapsi noradrenergica (che simile a
quella dopaminergica che abbiamo visto nel Parkinson). Dalla
terminazione pre-sinaptica viene liberata la noradrenalina, la quale v ad
agire sui recettori postsinaptici; terminata lazione il neurotrasmettitore
viene ricaptato dalla terminazione pre-sinaptica grazie al trasportatore
della noradrenalina; in parte questa potr essere riutilizzata, una parte
verr metabolizzata dalle MAO. Quindi le vie di inattivazione di questo
trasmettitore sono: la ricaptazione e la metabolizzazione da parte delle
MAO. Lo stesso avviene per la serotonina. Dove c per un trasportatore
della serotonina.

I TCA bloccano i trasportatori di noradrenalina e serotonina, col risultato

che tali neurotrasmettitori rimangono nel vallo sinaptico e continuano ad

10
agire. Lo stesso risultato si ha con il blocco delle MAO. Se questi farmaci
fanno ci, si dedotto che nel depresso c un difetto di questi
neurotrasmettitori che grazie ai farmaci andiamo a correggere.

La cosa un po strana che sia i TCA che bloccano la ricaptazione di

entrambi i neurotrasmettitori, sia gli SSRI che ricaptano solo la
serotonina, hanno lo stesso effetto, mentre cambiano gli effetti
collaterali, quindi evidentemente ancora i meccanismi non li conosciamo
appieno.

b) Ipotesi monoaminergica recettoriale: gli antidepressivi agiscono

cronicamente modificando la sensitizzazione dei recettori per
neurotrasmettitori monoaminergici

Le modificazioni biologiche che provocano questi farmaci sono

immediate, mentre gli effetti clinici si vedono dopo parecchi giorni.
stato questo a fare pensare che oltre allaumento delle concentrazioni
dei neurotrasmettitori deve succedere qualche altra cosa. Quello che
dovrebbe succedere la modificazione della sensibilit dei recettori
postsinaptici. In teoria nel pz depresso, nel neurone postsinaptico ci sono
molti recettori (up-regulation) mentre nel pz trattato laumento del
neurotrasmetitore induce una down-regulation e sarebbe proprio quando
il SNC si adatta ai cambiamenti che si avrebbe la risposta.

c) Ipotesi dei sistemi di trasduzione post-recettoriale: gli antidepressivi

agiscono cronicamente inducendo modificazioni adattative nella
cascata di trasduzione del segnale post-recettoriale e
nellespressione genica.

Questipotesi rivoluzionaria ed quella sulla quale la comunit

scientifica pi compatta. Gli antidepressivi agirebbero, nel tempo, sui
meccanismi di trasduzione del segnale. Essi indurrebbero lespressione di
geni che sintetizzano proteine protettive per il cervello (fattori
neurotrofici). Ovviamente questipotesi non spiazza le altre 2 perch
affinch questi cambiamenti avvengano, necessario che il
neurotrasmettitore si leghi al recettore.

I fattori neurotrofici sono delle molecole che abbiamo nel cervello che
migliorano il trofismo. Il SNC si sviluppa a poco a poco e quindi nella
embriogenesi e nei primi anni di vita sono fondamentali perch regolano
lo sviluppo e la maturazione del SNC.

11
Il primo ad essere stato identificato lNGF da Rita Levi Montalcini. Se
noi tagliamo una fibra nervosa, questa si rigenera grazie a tali fattori.

Il BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) una neurotrofina importante

sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta. Infatti se un pz
subisce un danno, un trauma in una porzione del cervello, in quella zona
aumenta il BDNF. Si visto che nelle malattie psichiatriche ci sarebbe un
ridotto neurotrofismo. Ecco la base biologica delle malattie psichiatriche.
Oggi si ritiene che il SNC possegga, oltre la propriet della plasticit (cio
si formano nuove sinapsi), anche quella della neuro genesi, cio alcune
zone sarebbero in grado di rigenerarsi (soprattutto nellippocampo).
questa la rivoluzione concettuale.

Oggi si pensa che luso di antidepressivi vada migliorare il neurotrofismo

e la neurogenesi.

Si visto nellanimale che anche sedute di elettroshock e di psicoterapia

fanno questo.

Probabilmente uno stress ripetuto provoca la depressione perch riduce

le sinapsi e riduce dei neuroni. Non tutti diventiamo depressi dopo uno
stress perch probabilmente diventa depresso chi ha dei fattori genetici
favorenti.

In conclusione lantidepressivo andrebbe a correggere i danni biologici

alla base della depressione.

Nellanimale si visto che in situazione di stress, alcune zone

dellippocampo vanno in atrofia nuronale, perch lo stress riduce fattori
neurotrofici, determina un aumento dei livelli di glucocorticoidi.

Ricapitolando: se si ritiene che alla base della depressione ci sia uno

stress prolungato, lo stress aumenta gli ormoni steroidei, riduce i fattori
neurotrofici ed il nostro cervello in alcune zone v in contro ad una
relativa atrofia. Se diamo i farmaci, laddove non c neuro genesi i
neuroni si ingrossano, la dove c neuro genesi aumenta il numero di
neuroni.

12