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E-ISSN: 2244-7881
avanbiomed.idic@ula.ve
Universidad de los Andes
Venezuela
Salmen, Siham; Silva Gutierrez, Nubia; Bahsas Zaky, Rima; Tern Angel, Guillermo; Barboza, Luisa;
Padrn, Karla; Berrueta, Lisbeth; Olvez, Daniela; Solrzano, Eduvigis; Caldern, Ali; Valencia Molina,
Juan Camilo; Soto Parra, Mabel; Volcanes, Ingrid; Paredes, Eddy Alexandra; Rondon, Miguel
Clulas progenitoras pluripotenciales: Caractersticas y compartimientos especializados de residencia
Avances en Biomedicina, vol. 2, nm. 1, octubre, 2013, pp. 26-38
Universidad de los Andes
Mrida, Venezuela
Resumen
Las clulas progenitoras son una poblacin diversa caracterizada por mediar el recambio y renovacin constante de los
diferentes tejidos del cuerpo, de hecho han sido aisladas de diferentes compartimientos tisulares llamados nichos. Su
estudio ha permitido entender su comportamiento e interrelacin con los elementos de su entorno y eventos que
controlan su capacidad de autorenovacin, diferenciacin y quiescencia; despertando el inters de muchos grupos de
investigacin a fin de proponer nuevas estrategias teraputicas para el manejo de mltiples patologas crnicas.
Palabras clave
Clulas progenitoras, clulas progenitoras hematopoyticas, clulas progenitoras mesenquimticas, nichos.
Abstract
Stem cells are a diverse population characterized to promote renewal of the different tissues; in fact they have been
isolated from different compartments in the body named niches. Their study has allowed understanding their behavior and
interaction with the elements of their environment and events that control self-renewal capacity, differentiation and
quiescence, taken the interest of several research groups to propose new therapeutic strategies to management of chronic
diseases.
Keywords
Stem cells, hematopoietic stem cells, mesenchymal stem cells, niche.
Autor de correspondencia: Siham Salmen Halabi, Instituto de Inmunologa Clnica, Universidad de Los Andes. Edificio Louis
Pasteur. Telf.: (58) 274-2403188, FAX: (58) 274-2403187, email: sihamsa@ula.ve, Mrida 5101, Venezuela.
Biologa de las clulas progenitoras. Salmen S y col.
Figura 1. Potencialidades de las clulas progenitoras (CPs). Muestra los diferentes grupos celulares y su potencialidad para
generar los diferentes linajes celulares
Figura 3. Jerarqua de linaje hematopoytico humano. Las clulas progenitoras hematopoyticas (CPHs) en la parte superior de la jerarqua
con la capacidad de autorenovacin y el potencial de dar lugar a todos los tipos de clulas hematopoyticas. Durante la diferenciacin, las
CPHs primero pierden la capacidad de autorenovacin, posteriormente pierden la totipotencialidad ya que se comprometen a convertirse
en una clula funcional madura de un cierto linaje. Durante estos procesos le expresin de molculas de superficie va cambiando
generando poblaciones con diferentes fenotipos.
Figura 4. Nichos en la mdula sea. Las subpoblaciones de clulas progenitoras hematopoyticas quiescentes y activas coexisten
en el mismo microambiente especfico denominado "nichos." Estos microambientes mantienen a las CPHs en un equilibrio
dinmico entre la autorenovacin y diferenciacin. En los nichos osteoblsticos las CPHs inactivas (G0) son fuertemente ancladas a
travs de las interacciones con molculas de adhesin, expresadas por las CPHs, las clulas reticulares (CAR) y clulas
mesenquimticas del nicho (CMs Nestin+). En los nichos vasculares las CPHs sufren procesos de proliferacin y/o diferenciacin,
dichas molculas como La N-cadherina, CD44 y diversas integrinas (VLA-4) son un componente importante para el anclaje, as
como la angiopoyetina 1 (Ang-1)-TIE2 que inducen latencia y aumenta los niveles de Ncadherina en las CPHs. Los receptores
cruciales para el mantenimiento de la latencia que se unen a sus ligandos solubles o unidos a la membrana y producidos por las
clulas del nicho, incluyen a los receptores de la tirosina quinasa KIT y TIE2, el receptor de trombopoyetina (TPO) y el receptor de
quimiocina CXC-4 (CXCR4).
celulares que median la remodelacin del hueso, y dan de diversas citoquinas en el control y mantenimiento
sostn y facilita el contacto clula-clula (15). Las CPHs de las CPHs, dentro de estas se resaltan la IL-3, IL-6, IL-
en la mdula sea, son reclutadas a los nichos a travs 11 y el ligando para Flt-3, que actan de manera
de la presencia en su superficie del receptor de sinrgica con SCF y TPO (1), para mediar las funciones
quimiocinas CXCR4, permitindole alojarse en anteriormente descritas (6; 18). Recientemente se ha
compartimientos adosados al endostio de los huesos observado la capacidad de las clulas
largos (15), esta atraccin selectiva hacia los nichos, es mesenquimticas del estroma provenientes de mucosa
controlada en parte por los macrfagos residentes en olfativa humana, de proveer el medio ambiente
estos compartimientos, que en presencia del factor adecuado para mantener la supervivencia,
estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), proliferacin y diferenciacin de las CPHs humanas en
suprimen la produccin de osteocalcina e inducen la cultivos (25).
liberacin de CXCL12 (ligando de CXCR4) (16). Adems La autorenovacin est en estrecha relacin
de los macrfagos otras fuentes de CXCL12 son las con el nmero de divisiones que han sufrido las CPHs
clulas reticulares conocidas como CAR y las clulas (6), se estima que estas clulas entran en divisin
Nestin+, que se ubican a nivel perivascular controlando celular una vez al mes; estos intervalos de reposo o
en esta zona el reclutamiento de las CPHs (17) y la latencia tambin son regulados en los nichos a travs
adhesin a los nichos (6; 18). de molculas esenciales en este proceso, como lo son
El progenitor endotelial hematopoytico el factor de crecimiento transformante (TGF-1), en
expresa CD34 o ligando de L-selectina, CD133, CD90 y conjunto con el receptor de la tirosina quinasa Tie2, y
el receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio su ligando la angiopoyetina-1 (Ang1). Tie2 es
vascular (VEGFR2) (1; 19). Las CPHs adicionalmente, se indispensable para mantener la reserva de CPHs
han sub-clasificado en base a sus caractersticas inmaduras en la mdula sea del adulto, se expresa
fenotpicas (ver figura 3) como de larga (Lin- sobre las clulas endoteliales y las CPHs, mientras que
+ +
CD34 CD38-CD90 ) o corta sobrevida (Lin- la Angiopoyetina-1 es expresada en los osteoblastos y
+ +
CD34 CD38 ), las primeras son las que han mostrado en clulas mesenquimticas, promoviendo una fuerte
mejor eficacia para reconstituir y repoblar los nichos adhesin al nicho y manteniendo a las CPHs en fase
de la mdula sea (1; 20). Otros marcadores que quiescente (G0) (26; 27; 28). La Angiopoyetina-1, se ha
hablan a favor de su heterogeneidad son c-Kit, Sca-1, y asociado adems con mediar seales a travs de las
CD150 que definen su capacidad de autorenovacin y integrinas y la N-cadherin (27; 28).
diferenciacin (21; 22). Otra seal que contribuye con este estado de
La importancia del alojamiento en los nichos, no divisin celular es la mediada por TGF-/Smad,
es que en estos microambientes, caracterizados por la cuyo efecto adems inhibe la apoptosis (1; 29), as
presencia de clulas del estroma y del tejido seo en como la coalescencia de los rafts lipdicos, la
estrecho contacto con las CPHs, es donde se regulan modulacin de la expresin de receptores de
los procesos de autorenovacin, integridad e superficie y el incremento de la expresin de
indiferenciacin de las CPHs; las clulas estromales de inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas
mdula sea producen numerosas citoquinas y (CDKi), como por ejemplo p21 y p57 (30; 31). Uno de
molculas de adhesin implicadas en la regulacin de los mecanismos propuestos de TGF-1 en el control
la hematopoyesis, las seales que se originan en el del ciclo celular es mediante la activacin de Smad 1,
nicho, a travs de la liberacin de estos mediadores 5, y 8, que a su vez median la activacin de seales va
solubles y receptores de superficie, pueden inhibir la BMP (protenas morfognicas sea), especialmente
diferenciacin, inducir la divisin celular, mantener a BMP2 y BMP4, que contribuyen con la regulacin
las clulas en un estado de quiescencia como negativa del ciclo celular no solo en las CPHs, sino
mecanismo de proteccin contra agresiones tambin en otras sub-poblaciones tales como las
fsico/qumicas o evitar la apoptosis (23). Se han clulas progenitoras mesenquimticas (32).
descrito varias protenas relevantes involucradas en La inhibicin de la entrada al ciclo celular es
estas interacciones, una de ellas es el factor de las un evento importante que requiere de la redundancia
stem cell (SCF) junto con su ligando c-kit y la de seales, es por ello que la presencia de CDKi,
trombopoyetina (TPO) junto a su ligando c-Mpl (ver tambin es controlada por la va fosfatidilinositol 3
figura 5), en su presencia se sostiene la sobrevida y quinasa-mTOR (PtdIns3K-mTOR), cruciales para
proliferacin de las CPHs, as como tambin el control contribuir con la quiescencia; en modelos
de la autorenovacin (24). Adems de estos receptores experimentales asociados con una activacin excesiva
de superficie y ligandos, se ha descrito la participacin de mTOR, se evidencia un efecto deletreo sobre las
CPHs, dando origen incluso a leucemias, asociado con metilacin de genes y control de la actividad de la
deplecin y falla en la repoblacin de las CPHs (5). Otra telomerasa (34).
molcula involucrada en la regulacin de la Durante el estado quiescente, se ha
autorenovacin de las CPHs en el nicho, es la - evidenciado adems que la actividad mitocondrial de
catenina, que se encuentra constitutivamente activa las CPHs se reduce, as como tambin la sntesis
mediando as las seales va Wnt (1). Wnt, de la proteica, la tasa de acortamiento de los telmeros y
contraccin del ingls Wingless e int, es una protena otras funciones biolgicas. Uno de los sistemas que se
secretada cuyo receptor (FZD) perteneciente a la activa para tratar de mantener el estado quiescente es
familia de receptores acoplados a la protena G, que la autofagia, mediada por la protena ATG7, as como
atraviesan 7 veces la membrana, es uno de los tambin la mitofagia para mantener la funcin y
reguladores ms importantes que controlan el destino cantidad de mitocondrias a un nivel mnimo. El control
de las CPHs, sobrevida y la homeostasis sea, eventos del nmero y funcin mitocondrial tiene como
crticos para el mantenimiento de las clulas objetivo fundamental regular los niveles de produccin
progenitoras hematopoyticas. Su efecto se ejerce a de especies reactivas de oxgeno (ROS), producto del
travs de la traslocacin nuclear de la -catenina, estrs oxidativo, estos metabolitos por s solos pueden
liberndose as del complejo formado por la AXIN1 (del mediar seales nucleares para inducir la salida de las
ingls axis inhibition protein 1), la glucgeno sintasa CPHs de la quiescencia (5; 35; 36). Los ROS generados
quinasa 3 beta (GSK3b) y la APC (del ingls por la mitocondria difunden al ncleo y activan seales
adenomatous polyposis coli), que en reposo la redox-sensibles como por ejemplo ATM quinasa y
mantienen secuestrada en el citoplasma, resultando protenas de la familia Bcl2, esta ltima adems de
en la activacin de los factores de transcripcin TCF y propiedades anti-apoptticas, son un enlace entre la
LEF-1, seguido de la regulacin transcripcional de mitocondria y el ncleo y favorecen la sincronizacin
genes y la sobreexpresin de Wnt (32; 33). Aunque del destino celular (36). La mitofagia adems es mayor
an las funciones del eje Wnt/-catenina es en las CPHs que se encuentran ubicadas en la cara del
controversial, este se encuentra involucrado en la endostio, sub-compartimiento del nicho que se
regulacin de la expresin de genes asociados con la caracteriza por mantener un ambiente hipxico, ya
diferenciacin y autorenovacin, as como tambin que los niveles de oxgeno relativamente bajos
con el control de los cambios epigenticos asociados, mantienen la actividad mitocondrial a un nivel mnimo
Figura 5. Molculas involucradas en el Homing, alojamiento y retencin de las CPHs en mdula sea. Interacciones de las
CPHs con los osteoblastos y clulas mesenquimticas del nicho (CMs Nestin+). Molculas como La N-cadherina, son un
componente importante para el anclaje, as como la angiopoyetina 1 (Ang-1) Tie2 que inducen latencia y aumenta los niveles de
Ncadherina. Los receptores cruciales para el mantenimiento de la latencia que se unen a sus ligandos, solubles o unidos a la
membrana y producidos por las clulas del nicho, incluyen al receptor de trombopoyetina (TPO) y el receptor de quimiocina CXC-
4 (CXCR4).
(37; 38). diferenciacin de las CPHs, las rutas Notch, Wnt, Shh
Existen varias protenas que se encargan de (sonic hedgehog) y Smad han sido las ms estudiadas.
regular los estados de hipoxia a nivel de los nichos, una Notch y Wnt pueden actuar sinrgicamente para el
de ellas es la recientemente descrita Cripto (factor-1 mantenimiento de la poblacin de CPHs, mientras que
de crecimiento derivado de teratocarcinoma o TDGF- la ruta de sealizacin Smad acta aguas abajo de la
1), que interacta con varias protenas que regulan el ruta TGF-, y parece jugar un papel en la regulacin de
crecimiento y diferenciacin de las CPHs, como Wnt, la diferenciacin final de las CPHs (40).
TGF-, GRP78, Notch y con el factor-1 inducible por Notch es una protena transmembrana cuya
hipoxia (HIF-1) (37). No todas las CPHs, expresan porcin extracelular est constituida por dominios
GRP78 (protena de membrana miembro de la familia repetidos del factor de crecimiento epidermal (EGF),
de las protenas de shock trmico). Las CPHs positivas mientras que en su porcin intracelular contiene
para GRP78, estn ms prximos a la zona del dominios repetidos similares a ankyrina, seales de
endostio, zona donde la concentracin de oxigeno es localizacin nuclear y un dominio de trans-activacin
menor y la actividad mitocondrial ms baja (37; 39), su (41; 42). La activacin de Notch (Notch1-4) ocurre una
importancia radica en que GRP78 interacta con vez que se une a sus ligandos (Delta1, Delta3, Delta4,
Cripto, bajo la regulacin de HIF-1 y estimula la ruta Jag1 y Jag2), lo que promueve su dimerizacin y clivaje
glicoltica, crucial en el mantenimiento celular y la proteoltico, conduciendo a la liberacin del dominio
actividad mitocondrial durante condiciones de hipoxia intracelular de Notch (NICD) mediado por la enzima
(37), este evento es uno de los ms importantes en el TNF convertidora y presenilin-secretasa/dependiente,
mantenimiento de las CPHs bajo condiciones de para su posterior traslocacin e interaccin con el
hipoxia a nivel de los nichos (37). complejo Rbpj (recombination signal binding protein
for immunoglobulin-J regin), tambin conocido como
factor de transcripcin CSL, y las diferentes protenas
Divisin asimtrica de las CPHs
ortlogas que lo conforman: CBF1, Supressor of
Hairless, Lag1 y el co-activador Mam, induciendo la
Otro evento que contribuye con la capacidad activacin de genes relevantes para la fisiologa de las
de autorenovacin, es la propiedad de las CPHs de CPHs, como la supervivencia, expansin de clulas
sufrir divisin celular asimtrica, de esta manera se madres inducida por Jagged y el mantenimiento del
mantiene una reserva constante de clulas inmaduras estado indiferenciado de las CPHs (43; 44); durante
con la misma potencialidad que la clula madre para este proceso dos factores de transcripcin Basic helix-
generar diferentes linajes, pero tambin da origen a loop-helix (HLH ) Hesy Hey families son inducidos a
nuevas poblaciones comisionadas para generar un expresarse (41). La expresin de varios miembros de
determinado linaje celular. La divisin celular sta familia HLH dependiente de Notch, estn
asimtrica es controlada por el nicho, una vez que asociados con proliferacin, autorenovacin, apoptosis
estas clulas reciben seales inductoras de y divisin celular asimtrica de las CPHs (41).Esta
maduracin comienza una polarizacin en el interior capacidad de regular a la familia de genes Hes o Hes-
de la clula en divisin, que se caracteriza por la related (Hrt), lo transforma en un posible candidato
formacin del huso mittico perpendicular al polo de para usos teraputicos (41; 45).
unin al endostio, la polarizacin de factores de Estos eventos estn adems estrechamente
transcripcin y factores inductores de maduracin vinculados con cambios epigenticos que promueven
hacia el polo distal al contacto con las clulas del que se apaguen o enciendan genes que condicionan el
endostio, mientras que otros factores como el estado de indiferenciacin y quiescencia, asociado con
complejo represivo Polycomb (CRP) encargado de fenmenos de metilacin del ADN, marcados por
metilar y apagar los genes de la maduracin, se complejos represivos Polycomb (CRP), que son
posicionan ms proximal al nicho. De tal forma que reclutados a secuencias especificas del ADN, para
aquellas clulas que van a continuar con el proceso de controlar la actividad de metilacin/demetilacin del
maduracin se desprenden del contacto con el ADN y as reprimir genes asociados con la
endostio y las que se mantengan prximas al endostio, diferenciacin (46).
mantendrn su adhesin al nicho y sus caractersticas Durante el envejecimiento las CPHs sufren
de clulas inmaduras (15). cambios sustanciales, uno de ellos es la reduccin de
En los ltimos aos se han identificado una su capacidad de producir clulas del linaje linfoide,
gran variedad de rutas y factores involucrados en la mientras que la produccin de clulas del linaje
regulacin de las funciones de autorenovacin y mieloide es mantenida o incrementada (47), esto
histocompatibilidad tipo I (MHC-I), as como la mdula sea y son conocidas como CPM del estroma
ausencia de MHC-II (65) y molculas co-estimuladoras multipotentes o clulas progenitoras estromales (69).
como CD80 o CD40 (66) en la superficie celular podran La mesenquimopoyesis o mesengnesis, se caracteriza
ser uno de los muchos factores involucrados. por la presencia de CPMs primitivas ubicadas en un
tejido, probablemente en mdula sea, que dan origen
Ontogenia de las CPMs a progenitores con caractersticas apropiadas a los
diferentes rganos/tejidos y con capacidad de
alojamiento diferencial en cada uno de ellos (70; 71).
El origen de las CPMs es controversial, ya que
Los nichos de alojamiento de estas clulas son
an no existe consenso si estas clulas se originan de
conocidos como nichos estromales; al igual que las
un precursor en la mdula sea o si provienen de otro
CPHs, las clulas mesenquimticas residentes en los
tejido (11). Algunos autores sugieren que las CPMs
nichos sufren divisin celular asimtrica, con el huso
tienen un desarrollo embrionario paralelo al de las
mittico perpendicular al contacto con elementos del
CPHs, evidenciado por la presencia de CPMs en la
nicho, lo que permite que una de las clulas hijas
regin aorta-gnada-mesonefro (AGM) en embriones
permanezca adosada (autorenovacin), mientras que
de ratn durante las etapas tempranas de desarrollo
la otra hija distal al contacto, continua con el programa
(67). Otras evidencias indican que durante la
de diferenciacin celular, durante este proceso las
embriognesis temprana estas clulas se originan del
clulas segregan de manera asimtrica protenas, ARN,
mesodermo, a partir de las clulas neuroepiteliales
ADN y organelas (69).
Sox1 (+), pero posterior al nacimiento tienen un origen
Estudios recientes indican que las CPM, las
diferente (68), se cree que provienen del estroma de la
CPHs y clulas progenitoras del endotelio (CPE),
Figura 6. Caractersticas y aplicaciones clnicas de las clulas progenitoras mesenquimticas (CPMs). Las clulas progenitoras
mesenquimticas son clulas multipotentes, con la habilidad de proliferar y diferenciarse a un tipo especfico de clula basado en
las condiciones del medio ambiente, y adems tiene la capacidad de ser re-direccionadas de un linaje especfico a otro
completamente diferente.
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