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VACCINARE
Oggi
Domani
Vol. VI - Fasc. 4 - Anno 2015
2038-2995
ISSN
Trimestrale
Volume VI - Fascicolo 4 - anno 2015
Indice
ISSN 2038-2995

Direttore Scientifico
Nicola Principi
Pag. 75
Segretaria di Redazione
Susanna Esposito
RUOLO DELLE LINEE GUIDA E DEI CALENDARI VACCINALI IN TEMA
Comitato di Redazione DI MEDICINA DIFENSIVA RISPETTO ALLA LEGGE SULLA COLPA LIEVE
Chiara Azzari, Paolo Bonanni,
Giampietro Chiamenti, Paolo Durando, Renato Savastano
Antonio Ferro, Milena Lo Giudice,
Fabrizio Pregliasco, Rocco Russo,
Francesco Vitale Pag. 78

Comitato Scientifico EPATITE B: PERCH VACCINARE NEL PRIMO ANNO DI VITA?


Marta Ciofi degli Atti, Daniela DAlessandro,
Clementina Canessa, Leila Bianchi, Francesca Lippi, Federica Ghiori,
Maurizio De Martino, Domenico De Mattia,
Gaetano Maria Fara, Roberto Ieraci, Francesco Nieddu, Chiara Azzari
Alessandro Maida, Gian Luigi Marseglia,
Alessandro Plebani, Alberto Tozzi
Pag. 85
Direttore Responsabile
Maurizio Cuzzolin
ANALISI DELLEFFICACIA DEI VACCINI PNEUMOCOCCICI:
Editore
CONFRONTO TRA LUTILIZZO DEI CORRELATI SIEROLOGICI DI
PROTEZIONE E LA VALUTAZIONE DELLO STATO DI PORTATORE
CUZZOLIN Srl Susanna Esposito, Mara Lelii, Nicola Principi
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Telefono +39 081 5451143
Fax +39 081 7707340 Pag. 91
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Redazione
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con il contributo educazionale di


Pfizer
RUOLO DELLE LINEE GUIDA E DEI CALENDARI
VACCINALI IN TEMA DI MEDICINA DIFENSIVA
RISPETTO ALLA LEGGE SULLA COLPA LIEVE
Renato Savastano
Pediatra di famiglia, Vicenza

La vaccinazione rappresenta uno nale 2003/05; Intesa Stato Regio- (artt. 1 e 3) e globale (art. 2) anche tra-
dei pi efficaci strumenti di pre- ni 2005: Piano Sanitario Naziona- mite lindividuazione e la fissazione in
venzione primaria per prevenire le le per leliminazione del morbillo e sede di approvazione del Piano Sanita-
malattie infettive e le loro conse- rosolia congenita 2003/07; Piano rio Nazionale (art. 53), dei livelli delle
guenze in termini di mortalit e Nazionale Vaccini 2005/07, per prestazioni sanitarie che devono essere
morbilit. giungere allultimo piano varato comunque garantite a tutti i cittadini
Tutta la letteratura internazionale dalla Conferenza Stato-Regioni il (art. 3). Cass Civ. Sent. n.
qualificata ormai concorde nel 22/02/2012: Piano Nazionale di 6243/15, provveda attraverso il
ritenere tale pratica sanitaria uno Prevenzione Vaccinale che si pro- SSN a garantire ai propri cittadini
fra i pi importanti interventi in pone, fra laltro, di armonizzare le la copertura vaccinale pi efficace
sanit pubblica. strategie vaccinali in atto nel nostro Pae- possibile.
Tralasciando in questa sede il valo- se, al fine di garantire equit nella pre- A loro volta le Aziende Sanitarie,
re scientifico, etico e sociale di venzione delle malattie suscettibili di che sono tenute in concreto a
questo importante intervento sa- vaccinazione, superando i ritardi e le in- provvedere allerogazione dei
nitario, valutiamo, sotto un profilo sufficienze presenti ed assicurando pari- LEA ai cittadini, secondo gli
eminentemente giuridico, quale t di accessi alle prestazioni vaccinali da obiettivi e i contenuti del Piano
sia, in ambito vaccinale, lobbliga- parte di tutti i cittadini. Sanitario Nazionale, svolgono tale
zione del sanitario in relazione al- Da quanto molto succintamente funzione ricorrendo al personale
lapplicazione delle linee guida, in su riportato, si comprende quale dipendente e/o convenzionato.
particolare dopo lentrata in vigo- rilievo e quale crescente attenzio- Lesecuzione delle vaccinazioni
re della legge Balduzzi. ne il legislatore abbia dato al ricor- avviene infatti per lo pi negli am-
Nel 1999 la Conferenza Stato-Re- so alla pratica vaccinale, nellobiet- bulatori pubblici a cura di perso-
gioni approva il primo Piano Na- tivo di garantire la tutela della sa- nale dipendente (assistenti sanitari
zionale Vaccini a valere su tutto il lute dei cittadini quale diritto in- e medici igienisti), a volte viene af-
territorio nazionale, e successiva- violabile, costituzionalmente ga- fidata al pediatra di famiglia, men-
mente include la profilassi delle rantito. tre nella grande maggioranza dei
malattie infettive tramite le vacci- pertanto evidente che lo Stato, casi viene tecnicamente eseguita
nazioni nei LEA (Livelli Essenzia- poich tenuto a dare applicazio- da personale dipendente e pro-
li di Assistenza) definiti dal ne alla legge istitutiva del SSN mossa attraverso la funzione par-
D.P.C.M. del 29/11/2001All.1. (L. n. 833/78) in particolare attri- tecipativa ed informativa del pe-
A questi fanno seguito molti altri buendo effettivit al precetto dellart.32 diatra di famiglia in occasione del-
interventi legislativi finalizzati a della Costituzione, attraverso la previ- la visita prevaccinale e dei bilanci
favorire la programmazione, omo- sione di un sistema ispirato al principio di salute.
genizzazione e massima diffusio- della partecipazione democratica allat- Infatti, come viene ribadito nel-
ne dei vaccini di provata efficacia e tuazione dello stesso servizio sanitario ( lOsservatorio sulla salute delle
sicurezza: Piano Sanitario Nazio- art. 1 c. 3), di tutela indifferenziata Regioni Italiane: Le azioni di comu-

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Renato Savastano

nicazione dovrebbero essere parte inte- pendenze ovvero in rapporto di conven- me Legge Balduzzi, il procedi-
grante di ogni programma di promozio- zionamento (avente natura di rapporto mento pu risultare pi ridotto nei
ne delle vaccinazioni ed essere basate sul- di lavoro autonomo parasubordinato). tempi con larchiviazione gi in fa-
le migliori evidenze disponibili, sui dati Nel caso di specie si viene, quindi, se pre dibattimentale, a patto che,
di efficacia e sicurezza dei vaccini ed es- a configurare a carico della ASL una nelleseguire la sua prestazione, il
sere adeguate alla capacit di compren- obbligazione ex lege... che viene (in sanitario si sia attenuto a linee gui-
sione e di elaborazione dei messaggi da parte) adempiuta attraverso lopera del da e buone pratiche accreditate
parte delle famiglie e dei soggetti. Lim- medico convenzionato... operando questi dalla comunit scientifica naziona-
portanza di figure quali il pediatra di per soddisfare gli scopi istituzionali le ed internazionale. In tale caso,
famiglia viene sottolineata ai fini del con- della ASL. Cass. Civ 6243/15. infatti il sanitario risponde dei
trollo dello stato vaccinale e del counsel- quindi chiaro che, data la natura danni solo in caso di dolo o colpa
ling per il recupero di eventuali ritardi. di LEA delle vaccinazioni indicate grave mentre lerrore medico che
Sia che gli sia attribuita una fun- dagli attuali protocolli, siano esse si configuri come colpa lieve, ove
zione di promozione, sia che deb- obbligatorie o raccomandate lad- si siano seguite le linee guida,
ba eseguire personalmente latto dove sia stato sospeso lobbligo estingue il fatto illecito.
vaccinale, il pediatra convenziona- vaccinale, ed il conseguente obbli- Per linee guida devono intendersi,
to che riveste un ruolo di sussidia- go delle ASL di erogare i LEA e di secondo la definizione che ne
riet se non addirittura di sostitui- farlo attraverso i propri dipenden- stata data dall'Istitute of Medicine
to della ASL, in vista dello scopo ti e/o convenzionati, il pediatra di degli Stati Uniti nel 2011, quei do-
di soddisfare le finalit istituziona- famiglia sia coinvolto nellopera di cumenti che contengono racco-
li del SSN, dirette a tutelare la sa- sostegno, promozione, counsel- mandazioni finalizzate ad ottimiz-
lute pubblica (ex multis: Cass. ling ed eventualmente esecuzione zare lassistenza al paziente, fon-
13/04/2011 n. 8457 e Cass. (campagna antiinfluenzale ed al- date su una revisione sistematica
6243/15) non pu esimersi da tro) delle vaccinazioni previste. delle prove di efficacia e su una va-
questo compito n andare esente Le conseguenze legali a carico del lutazione di benefici e danni di op-
dai profili di responsabilit diretta- pediatra nei casi di danno da vac- zioni assistenziali alternative.
mente connessi a tali funzioni; an- cinazioni non sono molte e quasi Si ritiene oggi che nellattivit medica,
zi con levolversi degli interventi tutte sono la conseguenza di re- retta da studi e leggi scientifiche, il risul-
legislativi (d. leg. 229 e successivi) sponsabilit omissiva, mentre le tato sia, se non dominabile, quanto
sono divenuti pi stringenti i prin- condanne per accertamento di re- meno governabile, attraverso il rispetto
cipi che devono essere considerati sponsabilit colposa sono presso- dello standard curativo (linee guida),
dagli Accordi collettivi ed ai quali ch eccezionali. salvo le specificit del caso di specie.
devono conformarsi le convenzio- Il procedimento che si attiva a ca- Trib. Cremona Sez 1 Civ. Sent.
ni con i medici di MG ed i Pedia- rico del pediatra in occasione di 09/07/2014.
tri di famiglia. Tali principi riguar- danno vaccinale per sempre bene precisare, infatti, che le
dano, tra laltro, la necessit che le molto lungo e anche se, come ac- linee guida non rappresentano
prestazioni da assicurare siano ri- cennato, si risolve quasi sempre standard precostituiti assoluti e
condotte ai LEA che le ASL han- con esito favorevole, costringe il che ladattamento al caso concreto
no lobbligo di erogare. professionista a dotarsi di un lega- attraverso un ragionamento logico
Il diritto soggettivo dellutente del le, di un esperto consulente tecni- permette al sanitario di discostar-
S.S.N. allassistenza medico generica ed co e spesso, dopo comunicazione sene motivatamente.
alla relativa prestazione curativa, nei li- alla propria Societ assicurativa In altri termini, per semplificare,
miti stabiliti normativamnte (dapprima subisce la recessione di questa dal se un sanitario si rende responsa-
dal PSN e poi dai LEA) nasce, dun- contratto con la conseguenza di bile di un danno ingiusto perch
que, direttamente dalla legge ed la leg- dover attivare una nuova polizza a omette di seguire una linea guida
ge stessa ad individuare la ASL come spese sicuramente maggiorate. perch non la conosce (imperizia)
soggetto tenuto ad erogarla, avvalendosi Oggi, in vigenza della legge o perch non se ne curato (ne-
di personale medico alle proprie di- 189/2012, meglio conosciuta co- gligenza) sar censurabile e dovr

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Ruolo delle linee guida e dei calendari vaccinali in tema di medicina difensiva rispetto alla legge sulla colpa lieve

rispondere, se ritenuto colpevole, In fine il calendario Vaccinale per Bibliografia essenziale


del danno procurato. la vita 2014 frutto della collabora-
Al contrario se il medico decide di zione tra le Societ scientifiche 1. World Health Organization.
discostarsi per la peculiarit del ca- che si occupano di vaccinazioni: WHO recommendations for rou-
so concreto dalla linea guida, pe- Societ Italiana di Pediatria (SIP), tine immunization. Disponibile in:
raltro ben conosciuta, (perizia) Societ Italiana di Igiene, Medici- http://www.who.int/immuniza-
adottando un comportamento di- na Preventiva e Sanit Pubblica tion/policy/immunization_ta-
verso da lui ritenuto pi favorevo- (SitI) la Federazione Italiana Me- bles/en/
le in ossequio al principio di bene- dici pediatri (Fimp) la Federazio- 2. Centers for Disease Control
ficit, in quel caso ed in quel con- ne Italiana Medici di Medicina ge- and Prevention. Immunization
testo (diligenza), non solo andr nerale (Fimmg) e lIstituto Supe- Schedules, Disponibile in:
esente da colpa ma il suo compor- riore di Sanit, oltre ad essere il http://www.cdc.gov/vaccines/sc
tamento sar in tutto assimilabile risultato di unanalisi scientifica hedules/
al modello professionale di riferi- approfondita e completa e ad 3. European Centre for Disease
mento atteso. offrire la miglior offerta vaccinale Prevention and Control. Vaccina-
Le Linee guida pi accreditate og- dal neonato allanziano, rappre- tion Schedule. Disponibile in:
gi sono quelle definite dalle Orga- senta la miglior garanzia e tutela http://vaccine-schedule.ecdc.eu-
nizzazioni Internazionali quali il legale per il medico che vi si affida ropa.eu/Pages/Scheduler.aspx
WHO (World Health Organisation) il costituendo la pi validata Linea 4. European Medicines Agency.
CDC (Center for Disease Control and guida per la promozione e lesecu- Vaccines Working Party. Disponi-
Prevention), lECDC (European cen- zione delle vaccinazioni. bile in:
ter for disease Control) e lEMA (Eu- http://www.ema.europa.eu/ema/
ropean Medicines Agency) (1-4). index.jsp?curl=pages/contacts/C
HMP/people_listing_000023.jsp

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EPATITE B: PERCH VACCINARE NEL PRIMO
ANNO DI VITA?
Clementina Canessa, Leila Bianchi, Francesca Lippi, Federica Ghiori, Francesco Nieddu, Chiara Azzari
Dipartimento di Pediatria Internistica
Azienda Ospedaliero-Universitaria A.Meyer e Universit degli Studi di Firenze

Lepatite da virus B rappresenta mezzo per controllare la trasmis- gica locale e da fattori socio-eco-
una delle malattie infettive pi dif- sione e prevenire la malattia. Il nomici. In accordo con le racco-
fuse nel mondo. Nonostante nelle vaccino previene linfezione acuta mandazione della WHO, il 93%
ultime decadi ladozione di misure e soprattutto linfezione cronica dei paesi ha inserito il vaccino nei
preventive delle infezioni trasmes- con le sue temibili conseguenze, propri programmi di immunizza-
se per via parenterale e sessuale e rappresentate dalla cirrosi epatica zione; ci ha portato ad una so-
lo screening degli emoderivati de- e dal carcinoma epatocellulare (1). stanziale riduzione della malattia,
stinati alle donazioni abbiano ri- Nei vari paesi del mondo sono del tasso di portatori HBsAg posi-
dotto la diffusione del virus, la adottate diverse strategie, dipen- tivi e della morbidit e mortalit
vaccinazione rimane il principale denti dalla situazione epidemiolo- da HBV (Fig. 1).

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Epatite B: perch vaccinare nel primo anno di vita?

La vaccinazione di routine in et pria epidemiologia e ha modalit poi, nel lungo termine, eliminare
infantile dovrebbe essere parte in- di trasmissione prevalenti. linfezione.
tegrante dei programmi di immu- Ad esempio, nelle aree dove linfe- Nel nostro paese, negli anni Ot-
nizzazione in tutto il mondo, in zione endemica in cui pi tanta, venivano notificati circa
quanto solo unalta copertura fin dell8% della popolazione 11.000 casi sintomatici di epatite
dallinfanzia in grado di diminui- HBsAg positiva e pi del 20% virale acuta allanno (19/100.000
re drasticamente la prevalenza del- portatore cronico , la via di tra- abitanti), 64.000 erano i casi di
linfezione cronica. In particolare, smissione pi frequente dalla epatite cronica o cirrosi (prevalen-
la strategia migliore in termini sia madre infetta al neonato al mo- za 112/100.000) e 3.400 i soggetti
di efficacia che di copertura vacci- mento del parto, oppure per con- affetti da carcinoma epatocellulare
nale la vaccinazione nel primo tagio interpersonale nella prima (prevalenza 5.9/100.000).
anno di vita. Le ragioni di questa infanzia. Nel 1991 allinizio della campagna
scelta sono dettate dallepidemio- Si tratta delle aree dellAfrica sub- vaccinale, grazie ai mutamenti so-
logia dellinfezione, dalle caratteri- sahariana, il Sud Est asiatico, i pae- ciali ed al miglioramento dei siste-
stiche della malattia e dal funzio- si orientali del Mediterraneo, le mi sanitari, i casi di epatite B era-
namento del vaccino. isole del Pacifico meridionale ed no scesi a 5 su 100.000 (1, 12 e 4
occidentale, linterno dellAmaz- su 100.000 rispettivamente nei
zonia ed alcune parti dei Caraibi. soggetti di 0-14 anni, 15-24 anni e
Perch linfezione molto dif- Nei paesi con bassa endemia maggiori di 25 anni).
fusa e pu colpire tutte le et (<2% della popolazione HBsAg Nel 2010, dopo 20 anni di
positivo) Australia, Nuova Ze- vaccinazione di massa nellinfan-
La prima ragione per cui consi- landa, Nord e Ovest dEuropa e zia, il tasso di casi notificati
gliabile vaccinare nel primo anno Nord America la trasmissione sceso a 0.9/100.000 (0.0, 0.5 e
di vita dipende dal fatto che linfe- sessuale e quella tramite aghi con- 1.2/100.000 rispettivamente nei
zione estremamente diffusa. Le- taminati, in particolare nei tossico- soggetti di 0-14 anni, 15-24 anni e
patite B, infatti, costituisce uno dei dipendenti, la pi diffusa. maggiori di 25 anni) (Fig. 3).
pi importanti problemi sanitari a Tuttavia in queste aree anche il La prevalenza di portatori cronici
livello mondiale. contagio perinatale rilevante, oggi stimata intorno all1%,
Si calcola che vi siano nel mondo causando fino al 15% delle morti mentre si attestava su valori di
2 miliardi di persone infette. Il nu- HBV-correlate (2). circa il 3% negli anni Ottanta.
mero dei portatori cronici di cir- Nelle regioni centro-meridionali e
ca 350 milioni, di cui il 20% a ri- del Sud-Est asiatico, nellEuropa
schio di morte prematura per pa- orientale e meriodionale, nei paesi Perch linfezione diventa cro-
tologia epatica. della Federazione russa e nella nica soprattutto nei bambini
Linfezione da HBV causa infat- maggior parte del centro e sud
ti del 50% dei casi di epatocarci- America, lepatite cronica da HBV Unaltra ragione per cui impor-
noma. Ogni anno le morti nel ha una prevalenza moderata (>2 tante vaccinare il prima possibile
mondo per cirrosi ed epatocarci- <8 % della popolazione HBsAg- il fatto che i bambini, se pur in ge-
noma conseguenti allepatite da vi- positiva) (2) (Fig. 2). nerale meno a rischio di contrarre
rus B sono tra 500.000 e 700.000 LItalia ha una situazione epide- linfezione, mostrano il pi alto
(2, 3). miologica peculiare in quanto tasso di cronicizzazione.
Vaccinando presto quindi, si pro- stato il primo paese industrializza- Questa avviene nel 90% dei neo-
tegge lindividuo da uninfezione to ad introdurre nel 1991 la vacci- nati infettati al momento del par-
che pu contrarre a qualunque nazione di routine per HBV a to, nel 30% dei bambini che si in-
et, con conseguenze anche gravi. tutti i nuovi nati nel primo anno fettano nella prima infanzia e nel
Se vero che linfezione diffusa di vita e a tutti i dodicenni nei 6% di chi contrae linfezione dopo
in tutto il mondo, in ogni area primi 12 anni del programma i 5 anni (2, 3). La cronicizzazione
geografica linfezione ha la pro- vaccinale, allo scopo di ridurre e la base per lo sviluppo di cirrosi

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Epatite B: perch vaccinare nel primo anno di vita?

ed epatocarcinoma. In sintesi, do- Perch il rischio di cronicizza- sariamente il contatto diretto con
po 20-30 anni di infezione croni- zione aumenta in condizioni di un portatore, in quanto il virus so-
ca, circa il 20-30% dei portatori immunosoppressione pravvive a lungo anche nellam-
sviluppa fibrosi epatica e poi cir- biente esterno (1).
rosi, che la condizione predispo- preferibile vaccinarsi precoce- Infine unaltra modalit di trasmis-
nente all80-90% di tutti gli epato- mente nellinfanzia anche perch sione estremamente efficiente
carcinomi. linfezione ha una maggior proba- quella verticale da madre infetta al
Oltre allinfiammazione cronica e bilit di cronicizzare in particolari momento del parto; pi raro il
alla iperproliferazione, allo svilup- condizioni di malattia. Diventa passaggio transplacentare durante
po del tumore contribuisce anche cronica infatti in circa il 40% dei la gravidanza (3).
la capacit del DNA virale di inte- pazienti emodializzati e fino al possibile individuare, sulla base
grarsi nel genoma dellospite. 20% dei pazienti con immunode- di tali considerazioni, dei gruppi di
Ci comporta progressive altera- ficienza. Se quindi un individuo popolazione esposti a maggiore ri-
zioni genetiche tra cui lespressio- fosse protetto fin dal primo anno schio di contrarre linfezione, qua-
ne di oncogeni. di vita, eviterebbe tale rischio qua- li: il personale sanitario, in partico-
Un altro fattore che entra in gioco lora si trovasse ad affrontare una lare quello dedito ad attivit ad
leffetto sinergico dei carcinoge- di queste patologie. elevato rischio (prelievo di sangue,
ni di natura chimica con linfezio- esecuzione di iniezioni, trattamen-
ne cronica. to delle ferite, assistenza al parto,
Si stima che i soggetti cronica- Per proteggere tutte le fasce a effettuazione di cure dentistiche,
mente infetti abbiano dal 15 al rischio lavoro in pronto soccorso o servi-
25% di rischio di morte precoce zio di emergenza, laboratorio,
per cirrosi e tumore da HBV. Vaccinare nel primo anno di vita, obitorio, esecuzione di procedure
Non solo il rischio di cronicizza- anche il modo migliore per pro- invasive a scopo diagnostico, stret-
zione, ma la prognosi dellinfezio- teggere tutti coloro che sono pi a to contatto con bambini o adulti
ne in generale strettamente cor- rischio dinfezione, sia nel presen- con difficolt di apprendimento
relata allet: lepatite acuta si ma- te che nel futuro. o handicap intellettivi); i pazienti
nifesta solo nell1% dei casi di in- A causa della biologia del virus e emodializzati, che divengono mol-
fezione perinatale, nel 10% dei ca- delle modalit di trasmissione in- to frequentemente portatori di
si se contratta tra 1 e 5 anni e nel fatti, certi soggetti sono pi espo- HBsAg in quanto da un lato espo-
30% se contratta dopo i 5 anni. sti al virus. sti a contaminazione con liquidi
La forma fulminante si manifesta Questo estremamente contagio- biologici infetti, ma dallaltro
nel 0.1-0.6% dei casi totali, con so ed trasmesso attraverso il anche immunodepressi; gli omo-
una mortalit del 70%. contatto di cute e mucose con sessuali maschi, in cui dimostra-
La probabilit invece che linfezio- sangue o secrezioni infette (fluido to che lincidenza dellepatite B
ne da virus dellepatite B sia clini- seminale e vaginale). maggiore rispetto alla popolazione
camente evidente nella fase acuta Le modalit di trasmissione inclu- generale; i tossicodipendenti e i
cresce con let, tanto che meno dono quella orizzontale intrafami- degenti in istituti per ritardati
del 10% delle infezioni nel bambi- liare (per trasferimento in ambito mentali.
no determinano ittero, mentre tale familiare di piccole quantit di Se tutti i soggetti fossero vaccinati
evento si ha nel 30-40% degli sangue o altri liquidi biologici da fin dal primo anno di vita, nel
adulti. infetto a suscettibile), il contatto futuro, qualora si trovassero ad
La probabilit di cronicizzazione sessuale, quello per trasfusione di appartenere ad una delle categorie
non differisce tra i casi di infezio- sangue o emoderivati contaminati sopraelencate, sarebbero protetti
ne sintomatica o asintomatica (1). e contagio tramite pratiche inietti- dallinfezione.
ve con aghi infetti.
Infatti linfezione pu essere tra-
smessa senza che avvenga neces-

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Clementina Canessa, Leila Bianchi, Francesca Lippi, Federica Ghiori, Francesco Nieddu, Chiara Azzari

Perch nella prima infanzia la no necessarie dosi booster n test Perch in caso di immunode-
risposta al vaccino migliore sierologici di routine per verificare pressione la risposta al vaccino
lo stato protettivo (2, 3). diminuisce
Una delle principali ragioni per cui Tuttavia limmunogenicit decre-
preferibile vaccinare nel primo sce con laumentare dellet, vale a Oltre agli adulti, anche i soggetti
anno perch in questa fase della dire che il vaccino meno efficace immunodepressi per varie ragioni
vita il vaccino induce la migliore se somministrato in et adulta. potrebbero rispondere meno al
risposta immunologica. Infatti nei soggetti che si vaccina- vaccino, in particolare i pazienti
Infatti la serie completa del vacci- no dopo i 40 anni, la protezione con uninfezione da HIV in stadio
no induce un livello anticorpale scende sotto al 90%; a 60 anni, li- avanzato, una malattia epatica cro-
protettivo in pi del 95% dei velli anticorpali protettivi si otten- nica, linsufficienza renale cronica,
soggetti, sia bambini che giovani gono solo nel 65-75% dei vaccina- la celiachia ed il diabete (2).
adulti. ti (2). In tali casi necessario utilizzare
dimostrato che il vaccino effi- Un recente studio ha analizzato la dosi maggiori di vaccino o aumen-
cace dal 80 al 100% nel prevenire relazione tra et e sieroprotezione tare il numero delle dosi (3).
linfezione in chi riceve la serie indotta dal vaccino, includendo Inoltre consigliabile verificare
completa (3). soggetti sani di et maggiore a 20 annualmente il livello anticorpale e
Il livello di anticorpi protettivi nel anni vaccinati secondo lo schema sommnistrare la dose booster
tempo diminuisce ma, grazie alla 0, 1, 6 mesi in 11 studi diversi a quando questo scende sotto 10
memoria immunologica, i soggetti partire dal 1996. mIU/mL (3).
con bassi livelli sono comunque La sieroprotezione-definita come Il Gruppo di Consenso Europeo
protetti dallinfezione, in quanto il un tasso di anti HBsAg 10 sulla vaccinazione per HBV racco-
contatto con il virus genera una ri- mIU/ml- stata rilevata nel manda, in caso di riscontro di li-
sposta anticorpale efficace. Inoltre 94.5% dellintera popolazione vello anticorpale non protettivo in
il caso di assenza di risposta anti- variando da 98.6% negli adulti questi soggetti, di ripetere un ciclo
corpale al booster non necessaria- vaccinati tra 20 e 24 anni, a 64.8% vaccinale con 3 dosi e di dosare gli
mente significa suscettibilit al in quelli vaccinati dopo i 65 anni. anticorpi anti-HBs dopo 1-2 mesi
virus: uno studio condotto in Cina Secondo un modello predittivo il dalla terza dose.
ha dimostrato che la protezione tasso di sieroprotezione si riduce Nei pazienti HIV-positivi in parti-
rimaneva alta anche 15-18 anni statisticamente con let e rimane colare, fattori quali la carica virale,
dopo un ciclo vaccinale di 4 dosi protettivo in pi del 90% dei casi la conta dei linfociti CD4+, il ses-
nonostante il 63% dei vaccinati fino a 49 anni e in pi dell80% so, let e il tipo e la durata della
non avesse pi un livello di anti fino a 60 anni. Sono necessari HAART influenzano la risposta al
HBs protettivo, e tali anticorpi ulteriori studi per verificare se gli vaccino anti-HBV.
erano indosabili nel 28.7% dei ultrasessantenni potrebbero bene- Negli stadi pi avanzati di malat-
partecipanti dopo una dose boo- ficiare di regimi con un numero di tia, neanche una dose maggiore di
ster (4). dosi maggiore o di dosi pi alte di vaccino sembra aumentare il tasso
La protezione dura per almeno 22 vaccino (5). di sieroconversione (6).
anni: a tale distanza temporale in- Vale la pena quindi vaccinare il Come accennato in precedenza,
fatti sono giunti gli studi di follow- prima possibile, per assicurare una tutti questi soggetti sono gli stessi
up dei soggetti a rischio immuniz- protezione efficace e duratura nel che sono pi a rischio di contrarre
zati negli anni 80 (6). tempo. linfezione e a rischio maggiore di
Sulla base dei dati attuali, conside- cronicizzazione.
rando anche il ruolo potenziale di Vaccinando tutti nella prima in-
booster naturali, si pu affermare fanzia, si eviterebbe, nelleventua-
che la protezione dura tutta la vita lit di tali condizioni patologiche,
(3). Per tale ragione, nei bambini e una ridotta risposta e quindi un
adulti immunocompetenti non so- maggior rischio di infezione.

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Epatite B: perch vaccinare nel primo anno di vita?

Perch la strategia pi van- 2010), col contemporaneo rag- in corso grandi trials in Qidong
taggiosa in qualunque contesto giungimento di unalta copertura (Cina) e Gambia che a breve for-
epidemiologico vaccinale (95.8% nei bambini di niranno una stima dellincidenza
24 mesi vaccinati col ciclo com- di epatocarcinoma nei giovani
Che la vaccinazione nel primo an- pleto di 3 dosi nel 2009). adulti prima e dopo lintroduzione
no di vita la migliore lo dimo- stato inoltre dimostrato che lin- del vaccino. Questi risultati sono
strano anche le esperienze nei vari troduzione della vaccinazione uni- unulteriore conferma delleffica-
paesi, primo tra tutti il nostro. versale stata favorevole anche cia della vaccinazione di massa
In generale nel tempo, a partire dal punto di vista economico nei nella prima infanzia nel ridurre le-
dallintroduzione del vaccino, pri- primi 20 anni dallintroduzione. patite cronica e lepatocarcinoma
ma plasma-derivato e poi ricombi- In futuro, quando si ridurranno da HBV.
nante, le raccomandazioni sono anche i casi di epatite cronica, cir-
cambiate e si sono evolute da una rosi, carcinoma epatocellulare, i
strategia focalizzata sulle categorie benefici clinici ed economici sa- Altre strategie possibili
a rischio alla vaccinazione di mas- ranno ancora maggiori.
sa, seguendo le indicazioni della Si ritiene che se la vaccinazione in Sicuramente la scelta del program-
World Health Assembly che fin Italia continausse ad essere pro- ma vaccinale dipende dalla situa-
dal 1992 ha raccomandato di in- mossa efficacemente, saremmo un zione epidemiologica locale, da
trodurre la vaccinazione di routine paese candidato alleliminazione considerazioni economiche e da
a tutti i bambini. del virus nel giro di poche decadi. esigenze di programmazione.
Fino al 2008, 177 paesi avevano LItalia rappresenta quindi lesem- Unaltra strategia possibile ad
introdotto il vaccino nei propri pio di buona riuscita della vaccina- esempio la vaccinazione dei neo-
programmi nazionali di immuniz- zione di massa nel primo anno di nati alla nascita, cos da prevenire
zazione infantile, e circa il 69% vita. tutti i casi di infezione perinatale.
della coorte di nati nello stesso an- Nei paesi ad altissima endemia, Il rischio di infezione nel neonato
no avevano ricevuto 3 dosi. come Taiwan, gi possibile spe- partorito da madre che ha contrat-
Nel 2006, ultimo anno di cui sono rimentare limpatto della vaccina- to lepatite B negli ultimi due tri-
disponibili i dati, circa il 27% dei zione infantile di massa sullepide- mestri di gravidanza o da madre
nuovi nati nel mondo avevano ri- miologia del tumore al fegato. portatrice cronica infatti elevato:
cevuto una dose di vaccino alla Qui, dove il vaccino stato intro- se la madre positiva sia per
nascita (2). In Italia, come in altri dotto nel 1984, lincidenza media HBsAg che per HBeAg, dal 70%
paesi la vaccinazione infantile annuale di epatocarcinoma nei al 90% dei neonati si infetta in as-
stata inizialmente accoppiata a bambini tra 6 e 14 anni scesa da senza di profilassi postesposizio-
quella degli adolescenti. 0.70/100.000 tra il 1981 e il 1986 ne. Il rischio di trasmissione scen-
Nel 2003, quando i primi vaccina- a 0.57 tra il 1986 e 1990, e a 0.36 de a 10% se la madre positiva so-
ti piccoli hanno raggiunto let di tra il 1990 e il 1994. lo per HBsAg (3). Tale scelta po-
12 anni, il programma di vaccina- Parallelamente anche i tassi di trebbe essere vantaggiosa nei pae-
zione routinaria antiepatite B dei mortalit si sono ridotti (7). si ad alta endemia, in cui il tasso di
dodicenni si concluso. I risultati Una valutazione pi recente ha infezione perinatale molto alto.
di tale scelta sono stati soddisfa- mostrato che, a 20 anni dallinizio Nei paesi invece in cui queste con-
centi. Da un punto di vista clinico, della vaccinazione, lincidenza di tribuiscono meno al carico totale
si verificato un declino dellinci- tumore epatico tra 6 e 19 anni nei di malattia, prima di attuare una si-
denza di infezione in tutti i gruppi bambini vaccinati alla nascita era mile decisione sarebbero da consi-
di et, soprattutto nelle coorti dei significativamente pi bassa ri- derare la fattibilit e il rapporto
vaccinati (100%, 97%, 70% e 82% spetto ai non vaccinati (8). costo-beneficio.
rispettivamente nelle fasce 014, Al momento i dati taiwanesi sono Alcuni stati hanno scelto di intro-
1524, maggiori di 24 anni e nella gli unici a disposizone riguardanti durre lo screening per HBsAg del-
popolazione generale dal 1990 al gli effetti sul tumore; tuttavia sono le donne in gravidanza con immu-

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Clementina Canessa, Leila Bianchi, Francesca Lippi, Federica Ghiori, Francesco Nieddu, Chiara Azzari

nizzazione dei neonati da madre La vaccinazione esclusiva di que- ral and cellular immune responses to he-
positiva, al posto della vaccinazio- ste categorie sarebbe insufficiente: patitis B vaccine booster 15-18 years af-
ne infantile di massa. infatti importante per la prote- ter neonatal immunization. J Infect
Questa strategia per non sarebbe zione individuale, ma non elimina Dis 2008; 197: 1419-26.
fattibile nei paesi in via di sviluppo la trasmissione del virus. 5. Van Der Meeren O., Crasta P.,
con unalta prevalenza di malattia In conclusione, qualunque sia il Cheuvart B., De Ridder M.: Cha-
e nemmeno in altri paesi in cui lo contesto, per eliminare la trasmis- racterization of an age-response rela-
screening in gravidanza ben av- sione del HBV, devono essere tionship to GSK's recombinant hepatitis
viato (2). contrastate le infezioni perinatali, B vaccine in healthy adults: An integra-
Nelle aree ad endemia intermedia quelle acquisite durante la prima ted analysis. Hum Vaccin Immuno-
o bassa pu essere ragionevole infanzia, nelladolescenza e in et ther. 2015; 11(7): 1726-9.
considerare strategie di catch-up adulta. A tal fine, la vaccinazione 6. Cornejo-Jurez P., Volkow-Fer-
destinate a gruppi di et pi gran- nel primo anno di vita sembra es- nndez P., Escobedo-Lpez K.,
de o a rischio, come supplemento sere la migliore. Inoltre, gli studi di Vilar-Compte D., Ruiz-Palacios
alla vaccinazione di massa nellin- costo-efficacia indicano che la G., Soto-Ramrez L.E.: Randomized
fanzia. In tali contesti infatti una vaccinazione in questa epoca controlled trial of Hepatitis B virus vac-
proporzione non trascurabile di costo-efficace nei paesi a bassa, cine in HIV-1-infected patients compa-
casi da attribuire ad infezioni ac- intermedia ed alta prevalenza ring two different doses. AIDS Res
quisite da bambini pi grandi, dinfezione (10). Una volta avvia- Ther. 2006; 6: 3:9.
adolescenti e adulti (2). ta la vaccinazione di massa, le ri- 7. Plymoth A., Viviani S., Hainaut
Si potrebbero quindi ipotizzare sorse di tutti i paesi devono essere P.: Control of hepatocellular carcinoma
delle strategie di catch-up limitate investite nel garantire lapprovvi- through hepatitis B vaccination in areas
nel tempo destinate alle persone gionamento dei vaccini, monitora- of high endemicity: perspectives for glo-
pi grandi non vaccinate per re la copertura, valutare linciden- bal liver cancer prevention. Cancer
ridurre pi rapidamente linciden- za di malattia acuta e verificare Lett 2009; 286: 1521.
za dellinfezione (2). con studi sieroepidemiologici la 8. Chang M.H., You S.L., Chen
Nei paesi ad alta endemia invece, progressione verso leliminazione C.J., Liu C.J., Lee C.M., Lin S.M.,
una vaccinazione di massa ai bam- della trasmissione di HBV. Chu H.C., Wu T.C., Yang S.S.,
bini nel primo anno di vita riduce Kuo H.S., Chen D.S.: Taiwan Hepa-
rapidamente la trasmissione del vi- toma Study Group. Decreased incidence
rus, in quanto la maggior parte dei Bibliografia essenziale of hepatocellular carcinoma in hepatitis
casi di malattia sono quelli tra- B vaccinees: a 20-year follow-up study. J
smessi dalla madre al neonato o 1. De Flora S., Bonanni P.: The Natl Cancer Inst 2009; 101:
contratta in epoca infantile. prevention of infection-associated can- 134855.
Invece una strategia solo di recu- cers. Carcinogenesis. 2011; 32(6): 9. Bonanni P.: Universal hepatitis B
pero dei bambini pi grandi e de- 787-95. immunization: infant, and infant plus
gli adulti avrebbe scarso impatto 2. Weekly epidemiological record adolescent immunization. Vaccine.
sulla malattia cronica in quanto la World Health Organization He- 1998; 16 Suppl: S17-22.
maggior parte di questi gi infet- patitis B vaccine. 2009; 84: 405-20. 10. Griffiths U.K., Hutton G., Das
ta (2). In tali contesti quindi linse- 3. Epidemiology and Prevention Dores Pascoal E.: The cost-effective-
rimento del vaccino nei program- of Vaccine-Preventable Diseases, ness of introducing hepatitis B vaccine
mi di vaccinazione di routine del- ("Pink Book), 13th Edition 2015. into infant immunization services in
linfanzia il modo migliore per 4. Lu C.Y., Ni Y.H., Chiang B.L., Mozambique. Health Policy Plan
controllare linfezione (9) Rimane Chen P.J., Chang M.H., Chang 2005; 20: 50-59.
certo che il vaccino indicato an- L.Y., Su I.J., Kuo H.S., Huang
che per tutti i gruppi a rischio (2). L.M., Chen D.S., Lee C.Y.: Humo-

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Il percorso di accreditamento dei servizi vaccinali

ANALISI DELLEFFICACIA DEI VACCINI


PNEUMOCOCCICI: CONFRONTO TRA
LUTILIZZO DEI CORRELATI SIEROLOGICI
DI PROTEZIONE E LA VALUTAZIONE DELLO
STATO DI PORTATORE
Susanna Esposito, Mara Lelii, Nicola Principi
Unit di Pediatria ad Alta Intensit di Cura, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Universit degli Studi di Milano, Milano

Introduzione related) e soprattutto si ridotto il Tuttavia, questi studi sono com-


numero di bambini portatori che plicati e costosi perch implicano
Lo Streptococcus pneumoniae un im- rappresentano un serbatoio im- larruolamento di un gran numero
portante patogeno responsabile portantissimo di infezione (herd- di soggetti che devono essere con-
sia di patologie mucose come le immunity). Ricerche sullentit della tinuamente e accuratamente segui-
otiti medie acute (OMA) e le rino- colonizzazione hanno dimostrato, ti per molto tempo, fino a uno o
sinusiti, sia di infezioni invasive infatti, che nei primi anni di vita fi- due anni. Il problema ancora
quali meningiti, sepsi, osteomieliti no ad oltre il 70% dei bambini maggiore quando si vuole valutare
e polmoniti. portatore sano di questo germe e un nuovo vaccino la cui efficacia si
Data la sua importanza epidemio- si riduce attorno al 30% in et presume essere almeno equivalen-
logica e considerati i limiti in ter- adulta. Allo stesso tempo, per, te a quella del vaccino in uso; que-
mini di immunogenicit del vacci- con lintroduzione dei primi vacci- sto non solo perch il numero di
no polisaccaridico 23-valente ni si osservato il fenomeno del soggetti richiesto deve essere
(PPSV23), negli anni sono stati replacement ovvero sono aumentate enorme, ma anche perch si pu
sviluppati dei vaccini coniugati le infezioni invasive dovute a sie- incorrere in problemi etici dati dal
con proteine di trasporto in grado rotipi non contenuti nel vaccino. confrontare il vaccino in oggetto
di migliorare limmunogenicit e Questo meccanismo dovuto in di studio con un placebo in quan-
di prevenire le infezioni causate da parte al fatto che i sierotipi non to questultimo esporrebbe un nu-
alcuni dei numerosi sierotipi del vaccinali, insediandosi nella nic- mero significativo di soggetti al ri-
germe: il vaccino pneumococcico chia ecologica lasciata libera dai schio di una malattia altrimenti
eptavalente coniugato (PCV7) con sierotipi vaccinali, sono diventati evitabile.
polisaccaridi capsulari contenuti prevalenti nei portatori. Nel tentativo di superare questi
nei sierotipi 4, 6B, 9V, 14, 18C, Considerata la complessit di que- problemi, stato proposto di uti-
19F e 23F; il vaccino 10-valente sti meccanismi e limpatto in ter- lizzare i cosiddetti "correlati siero-
coniugato (PCV10) con copertura mini di salute globale, si sono resi logici di protezione", ovvero la
anche per il sierotipo 1, 5 e 7F; il necessari studi sempre pi accura- concentrazione di IgG contro i
vaccino 13-valente coniugato ti per valutare la sicurezza, lim- polisaccaridi capsulari sufficienti
(PCV13) attivo anche verso i sie- munogenicit e lefficacia clinica ad evitare lo sviluppo di malattia.
rotipi 3, 6A e 19A. Studi sui vacci- di tali vaccini. Essi sono dei marcatori della ri-
ni anti-pneumococcici hanno di- Notoriamente, il modo migliore sposta immunitaria indotta dal
mostrato una riduzione dellinci- per valutare lefficacia di un vacci- vaccino in grado di prevedere la
denza delle malattie invasive cau- no quello di misurare gli esiti cli- protezione indotta da esso e of-
sate dai diversi sierotipi coperti, nici che esso ha attraverso studi frono il vantaggio di predire leffi-
delle infezioni dovute a sierotipi clinici randomizzati che necessita- cacia clinica di un vaccino in base
immunologicamente correlati con no spesso il confronto tra il vacci- alla sua immunogenicit: grazie ad
quelli presenti nel vaccino (vaccine- no oggetto di studio e un placebo. essi si semplifica notevolmente la

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Susanna Esposito, Mara Lelii, Nicola Principi

valutazione di nuovi vaccini, evi- pubblica. Inoltre, il metodo non ti calcolati diversi correlati di pro-
tando la necessit di sperimenta- pu essere utilizzato per valutare i tezione: nel primo di questi, leffi-
zioni su larga scala e facilitando vaccini a base di proteine e altri cacia globale stata del 97,3% e il
lapprovazione di nuovi prodotti e meccanismi innovativi che sono correlato di protezione stimato era
formulazioni. Tra i vaccini coniu- attualmente in fase di sviluppo. di 0,2 g/mL; negli altri due studi,
gati, questo approccio stato im- Per tali ragioni, si stanno valutan- invece, lefficacia globale stata ri-
piegato nel 1993 per lapprovazio- do altri metodi di valutazione dei spettivamente del 76,8% e del
ne di un vaccino contro lHaemo- vaccini contro lo pneumococco: 90%, ed il correlato di protezione
philus influenzae di tipo b (Hib) e, in particolare, lanalisi tramite lim- stato stimato rispettivamente di
successivamente, nel 2003, per la patto che essi hanno sulla coloniz- 1,0 e 0,68 g/mL.
concessione in licenza del vaccino zazione faringea nel soggetto sa- Di conseguenza, la concentrazio-
coniugato contro il meningococco no. ne di protezione stimata di 0,35
C. Lo stesso metodo stato utiliz- g/mL stata calcolata raggrup-
zato per i vaccini coniugati anti- pando i dati dei tre studi.
pneumococcici (PCV). Dopo aver Limiti dei correlati sierologici E proprio questo valore viene
valutato la risposta immunitaria per lanalisi dei vaccini contro considerato dallOMS come cor-
dei bambini conferita dal PCV7 e lo pneumococco relato di protezione contro le IPD.
le correlazioni tra le specifiche Questa metodologia presenta,
concentrazioni anticorpali anti- Come precedentemente sottoli- per, alcuni limiti che illustriamo
capsulari evocate dal vaccino e la neato, il metodo pi utilizzato fi- in Tabella I.
protezione contro la malattia nora per valutare lefficacia dei Come prima cosa, per la determi-
pneumococcica invasiva (IPD), PCV e per confrontare i nuovi nazione dei correlati sierologici le
lOrganizzazione Mondiale della vaccini con i precedenti stato concentrazioni di IgG vengono
Sanit (OMS) ha proposto che quello della determinazione dei misurate un mese dopo il comple-
una concentrazione di IgG contro correlati sierologici di protezione. tamento delle prime dosi del
i polisaccaridi anticapsulari misu- In particolare, in letteratura si ri- vaccino: non sono stati mai consi-
rati per mezzo di un test di immu- scontrano tre importanti studi derati i livelli anticorpali misurati
noassorbimento enzimatico (ELI- condotti in doppio cieco per de- dopo dosi di richiamo, anche se
SA) 0.35 g/mL un mese dopo terminare il correlato sierologico altamente probabile che esse svol-
l'immunizzazione primaria sembra di protezione per i PCVs contro le gano un ruolo importante nella
essere considerato come un corre- infezioni pneumococciche invasi- protezione a lungo termine.
lato di efficacia contro le malattie ve (IPD): due trials sul PCV7 e Altra questione da considerare
e utilizzato per valutare tutti i nuo- uno sul vaccino coniugato 9-va- che, secondo questa tecnica, viene
vi PCVs, PCV10 e PCV13, in se- lente (PCV9), che contiene i siero- considerata come protettiva la
guito, vennero quindi autorizzati tipi 1 e 5 oltre ai sette sierotipi stessa dose anticorpale per tutti i
esclusivamente sulla base di que- contenuti nel PCV7. Nei primi sierotipi contenuti nei vaccini.
sto criterio immunologico, e leffi- due studi riguardanti il PCV7, il Ma proprio nello studio prima ci-
cacia clinica stata semplicemente vaccino stato somministrato a 2, tato condotto in North California,
dedotta dai dati di efficacia relativi 4, 6 e 12 mesi di et rispettiva- gli autori sottolineano che il corre-
al PCV7. Tuttavia, stato sottoli- mente a 37.868 lattanti nel North lato di protezione era specifico so-
neato che il metodo pu avere nu- California e a 8.292 bambini india- lo per quattro dei sette sierotipi
merose limitazioni, e che la sua ni americani nel sud-ovest degli contenuti nel PCV7. Questo po-
applicazione sistematica nel pro- Stati Uniti dAmerica; nel terzo trebbe significare che la soglia an-
cesso di autorizzazione potrebbe studio, invece, 19.992 lattanti del ticorpale necessaria per protegge-
ostacolare lapprovazione di vacci- Sud Africa hanno ricevuto il re dalle IPD potrebbe essere mag-
ni nuovi molto efficaci o favorire PCV9 allet di 6, 10 e 14 settima- giore per alcuni sierotipi rispetto a
una preparazione che in realt ha ne. I tre studi hanno registrato di- quella approvata dallOMS.
poco o nessun impatto sulla salute verse stime di efficacia e sono sta- In alcuni studi, inoltre, stato di-

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Analisi dellefficacia dei vaccini pneumococcici: confronto tra lutilizzo dei correlati sierologici di protezione e la valutazione dello stato di portatore

coinvolta negli studi utilizzati


come dimostrato dal fatto che il
correlato di protezione era signifi-
cativamente pi basso nello studio
del North California, che ha coin-
volto bambini indio-americani,
di quello osservato in uno studio
limitato alla popolazione White
Mountain Apache, che significati-
vamente pi suscettibile alle IPD.
Il pi importante limite che si ri-
scontra utilizzando il correlato sie-
rologico di protezione rimane, pe-
r, il fatto che in realt si valuta la
capacit del vaccino antipneumo-
coccico di ridurre le IPD, ma non
ci fornisce informazioni su tutte le
altre condizioni associate allo
pneumococco come le otiti medie
acute (OMA), le polmoniti non
batteriemiche (nb-CAP) e la colo-
nizzazione nasale e orofaringea
mostrato che il dosaggio anticor- rotipi inclusi in un vaccino; tutta- dei soggetti sani. Sapere, per, se
pale viene influenzato anche dalle via, questa solo una misura sur- un vaccino in grado di influen-
proteine utilizzate come vettore rogata di attivit protettiva proba- zare lepidemiologia e la gravit
per produrre i vaccini coniugati: la bile del vaccino, che pu essere anche di queste condizioni sicu-
risposta anticorpale varia a secon- stimato pi precisamente median- ramente molto importante. sta-
da del vettore usato nella coniuga- te altri test di funzionalit anticor- to dimostrato che tutti i PCVs at-
zione. Il PCV7 e il PCV9 conten- pali come i titoli opsonofagocitici tualmente commercializzati sono
gono la stessa proteina difterica o lavidit anticorpale. La risposta significativamente meno efficaci
CRM 197, mentre il PCV10 utiliz- anticorpale viene influenzata an- nel prevenire queste condizioni ri-
za per i sierotipi 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, che dal programma vaccinale: il spetto alle IPD, suggerendo che
14 e 23F, una proteina D derivata valore di 0,35 g/mL basato sui lefficacia della risposta immunita-
dallHaemophilus influenzae, e la tos- risultati di studi che hanno utiliz- ria dipende dal sito dei patogeni
sina del tetano per il 18C: non zato tempistiche diverse e, inoltre, da estirpare e che sono probabil-
affidabile utilizzare lo stesso cor- non ha preso in considerazione mente necessari livelli di anticorpi
relato sierologico per valutare lef- programmi costituiti da due dosi superiori a quelli attualmente con-
ficacia di vaccini composti con di- nei primi mesi di vita seguite da un siderati come correlati di protezio-
verse proteine-vettore. Estrema- booster somministrato a circa un ne. Alcuni studi di soggetti con
mente significativo anche il fatto anno di et. Questo costituisce un OMA confermano, infatti, che i li-
che la concentrazione anticorpale altro limite della metodica poich velli di anticorpi protettivi nei
non rispecchia necessariamente stato segnalato che le differenze confronti di alcuni sierotipi sono
lattivit degli anticorpi. Il correla- nel timing della somministrazione superiori a 0,35 g/mL, come per
to sierologico di protezione deter- possono portare a variazioni nella esempio per il sierotipo 19F e 3.
minata mediante ELISA, infatti, risposta anticorpale per almeno In conclusione, il correlato siero-
indica la quantit di anticorpi che alcuni dei sierotipi contenuti. logico di protezione attualmente
assicura unelevata probabilit di Altro fattore da tenere in conside- usato per valutare nuovi PCVs
protezione da IPD causata dai sie- razione letnia della popolazione non sembra riflettere adeguata-

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Susanna Esposito, Mara Lelii, Nicola Principi

mente la reale efficacia dei nuovi rotipi 1, 5, 7 e 12), raramente si questo il motivo pi importante
preparati. Per questo motivo alcu- trovano in campioni faringei pre- per cui si lavorato per lo svilup-
ni esperti suggeriscono la possibi- levati da bambini sani. po di nuovi vaccini contenenti un
lit di basarsi su altre variabili per Le ragioni principali di questo maggior numero di sierotipi. Alla
valutare i nuovi vaccini, come sembrano essere legate alle diffi- luce di questi fenomeni, gli esperti
limpatto che essi hanno sulla co- colt che si riscontrano nellisolare hanno suggerito che lo studio del-
lonizzazione naso-/oro-faringea. dai campioni questi sierotipi quan- la colonizzazione faringea dei sog-
do ne sono presenti molti altri e al getti sani possa essere un buon
fatto che spesso essi colonizzano surrogato dellefficacia di un vac-
Valutazione dello stato di por- il faringe solo per un breve perio- cino: i PCVs sono in grado di eli-
tatore sano per lo studio dei do. stato gi dimostrato che il minare o ridurre la colonizzazione
nuovi vaccini vaccino in grado di ridurre la co- e questo molto efficace perch
lonizzazione faringea da Streptococ- non solo cos facendo i soggetti
Nei primi anni di vita la gran par- cus pneumoniae e, di conseguenza, vaccinati sono protetti da malattie,
te dei bambini risulta portatore di anche le infezioni pi gravi. Pro- ma impedisce anche loro di tra-
uno o pi sierotipi di Streptococcus prio su questi dati si basa lidea di smettere simultaneamente i pato-
pneumoniae, poi la colonizzazione si utilizzare lanalisi dello stato di geni evitando la colonizzazione
riduce con il crescere dellet. Dal portatore come marcatore di effi- del faringe di altri individui non
faringe il germe pu diffondersi e cacia dei PCV: la colonizzazione vaccinati. I vantaggi di questo me-
attraverso i vasi sanguigni causare del faringe un prerequisito per lo todo sono multipli. Per prima co-
tutte quelle infezioni acute che ab- sviluppo sia di IPD sia delle ma- sa, a differenza del correlato siero-
biamo gi enunciato. Bench les- lattie pneumococciche mucose e logico prima descritto e attual-
sere portatore non costituisca un la somministrazione di tutti i mente utilizzato, gli endpoint della
rischio per la malattia pneumococ- PCVs attualmente disponibili ri- colonizzazione specifici per cia-
cica, vari studi hanno dimostrato duce significativamente la coloniz- scun sierotipo possono essere sti-
che questa condizione rappresenta zazione faringea da parte dei sie- mati direttamente e questo pu
il primo passo per la patogenesi rotipi in essi contenuti. Gli studi permettere una valutazione pi
delle infezioni. Non ancora chia- sul PCV7 hanno dimostrato, infat- precisa della reale efficacia di un
ro il motivo per cui la colonizza- ti, che la caduta della frequenza di vaccino. In termini di colonizza-
zione da parte del battere solo a comparsa della patologia pneumo- zione, possibile studiare la capa-
volte porti alla malattia vera e pro- coccica sostenuta dai sierotipi cit di un vaccino di interferire
pria: si suppone che questo dipen- contenuti nel vaccino, sia nei bam- con lacquisizione pneumococci-
da da diversi fattori, ovvero che sia bini vaccinati sia negli adulti non ca, la durata della colonizzazione,
caratteristiche legate allagente pa- vaccinati, corrisponde ad una ri- e la carica batterica faringea.
togeno sia fattori legati allospite duzione anche della colonizzazio- Gli effetti, inoltre, possono essere
contribuiscano. Tra questi fattori ne faringea da parte di questi cep- misurati in relazione ad un singolo
riconosciamo sia la virulenza del pi nei soggetti senza patologia. sierotipo oppure in modo aggre-
ceppo pneumococcico sia le carat- Tuttavia, la scomparsa dei sierotipi gato, e essi possono essere valuta-
teristiche proprie dei soggetti, co- PCV7 come cause di malattia e di ti nei soggetti singoli o nei gruppi
me il loro stato immunologico, la colonizzazione in soggetti sia vac- di persone. Questo metodo risulta
presenza della malattia sottostante cinati sia non vaccinati ha portato adatto anche allo studio delle inte-
cronica grave, e la colonizzazione al fenomeno del replacement: questi razioni con i fattori che possono
simultanea con altri batteri o virus. sierotipi sono stati sostituiti da al- influenzare lacquisizione e la per-
Tuttavia, non tutti i sierotipi dello tri sierotipi non contenuti nel vac- sistenza della colonizzazione.
pneumococco hanno la stessa ten- cino che hanno ripopolato il farin- Un certo numero di studi longitu-
denza a colonizzare il faringe: al- ge e sono diventati causa di malat- dinali, ad esempio, ha dimostrato
cuni di essi, pur essendo impor- tia. Questo ovviamente ha ridotto che i diversi schemi di sommini-
tanti cause di malattia (come i sie- i benefici del PCV7 e, pertanto, strazione dei PCV possono avere

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Analisi dellefficacia dei vaccini pneumococcici: confronto tra lutilizzo dei correlati sierologici di protezione e la valutazione dello stato di portatore

un impatto diverso sullo stato di Inoltre, occorre ricordare che il ne, quando i livelli di anticorpi
portatore, almeno per gli stessi metodo utilizzato per identificare contro i diversi sierotipi sono al
sierotipi. Streptococcus pneumoniae e il sito in loro picco e leffetto di un vaccino
Tuttavia, questo tipo di studi lon- cui secrezioni faringee sono rac- maggiore. Tuttavia, le valutazio-
gitudinali risulta costoso e invasi- colte sono entrambi importanti ni effettuate alcuni anni dopo lul-
vo. Cos, i ricercatori si sono ade- per valutare con precisione la tima dose di vaccino possono por-
guati ad utilizzare dati trasversali e colonizzazione. Lidentificazione tare a conclusioni diverse, e posso-
hanno sviluppato diversi modelli di Streptococcus pneumoniae pu esse- no indicare pi precisamente la
matematici. Tuttavia, anche se tut- re notevolmente migliorata utiliz- durata delleffetto del preparato.
ti questi studi hanno posto le basi zando metodi di biologia moleco- Uno studio recente ha scoperto
per un possibile nuovo approccio lare, che, pur con qualche eccezio- che la maggior parte dei campioni
alla valutazione dei vaccini pneu- ne, sono stati identificati come pi di bambini in et scolare che erano
mococcici, nessuno dei metodi affidabili rispetto alle tradizionali stati vaccinati con PCV7 qualche
suggeriti stato fino ad ora ade- colture non arricchite utilizzate di anno prima sono stati colonizzati
guatamente validato anche perch routine. Per quanto riguarda la se- da alcuni sierotipi del vaccino co-
si riconoscono diversi potenziali de del tampone, stata dimostrata me il 19F ed noto che il suo sra-
problemi nellutilizzo di questo la maggior attendibilit del cam- dicamento richiede un numero al-
criterio. Abbiamo elencato questi pione eseguendo un tampone na- to di anticorpi: si pu presumere,
limiti nella Tabella II. Prima di tut- sofaringeo nei bambini in et pre- quindi, che i livelli di anticorpi
to, lassenza del sierotipo nel farin- scolare, mentre un tampone nel- evocate da PCV7 diminuiscono si-
ge dopo la somministrazione del lorofaringe nei soggetti con pi di gnificativamente nel tempo e do-
vaccino non sempre significa che 6 anni di et d migliori risultati. po un po non sono pi sufficien-
esso sia efficace: come spiegato, Lesecuzione del tampone richiede ti per eliminare la colonizzazione
alcuni sierotipi dello pneumococ- comunque una tecnica precisa che da alcuni sierotipi. Anche se mol-
co raramente si ritrovano nei por- vada a raccogliere le secrezioni to costosi e difficili da organizza-
tatori sani ma sono comunque nella corretta sede. Infine, non re, la maggior parte di questi pro-
cause importanti di malattia. ancora chiaro il momento ideale in blemi potrebbero essere risolti in
In secondo luogo, la colonizzazio- cui eseguire il prelievo per valuta- programma studi clinici in cui cor-
ne fortemente influenzata da re lefficacia di un vaccino sullo relati di protezione siano valutati
vari fattori tra cui la colonizzazio- stato di portatore. La maggior par- simultaneamente con limpatto dei
ne di altri batteri e virus, luso di te degli studi sono stati effettuati PCV sulla colonizzazione faringea
antibiotici e lallattamento. dopo pochi mesi dalla vaccinazio- dei portatori sani.

Conclusioni

Possiamo concludere, quindi, che


ci sono un certo numero di motivi
per cui valutare il reale impatto dei
PCV risulta complesso. Per prima
cosa, i vari sierotipi si comportano
in maniera differente tra loro non
solo in termini di capacit di pro-
vocare malattia e di severit delle
forme che essi causano, ma anche
per quanto riguarda i tempi e i
modi di colonizzazione del sog-
getto sano e la risposta al vaccino.

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89
Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Susanna Esposito, Mara Lelii, Nicola Principi

Anche le concentrazioni di anti- sierologico di protezione rimane il acquisition, carriage, and infection du-
corpi necessari per sradicare i pa- sistema di riferimento per valutare ring the first 24 months of life. J Infect
togeni variano da sierotipo a siero- la potenziale lefficacia dei PCV. Dis 1980; 142: 923-933.
tipo, e da sito a sito di infezione. Tuttavia, per superare i limiti di 5. Jdar L., Butler J., Carlone G.,
Sono necessarie concentrazioni questo metodo e favorire una pre- Dagan R., Goldblatt D., Kyhty
pi elevate per evitare la coloniz- cisa valutazione dei nuovi vaccini H., et al.: Serological criteria for eva-
zazione rispetto a quelle sufficien- pneumococcici, dovrebbe essere luation and licensure of new pneumococ-
ti per evitare le IPD. Essendo i sie- ulteriormente sviluppato il sistema cal conjugate vaccine formulations for use
rotipi pi di 90, questo complica di valutazione dellefficacia dei in infants. Vaccine 2003; 21: 3265-
notevolmente lo studio di questo vaccini sulla colonizzazione. Per 3272.
germe. I vaccini attualmente dis- permettere questo, sono necessari 6. O'Brien K.L., Moulton L.H.,
ponibili, inoltre, contengono solo studi che confrontino i correlati Reid R., Weatherholtz R., Oski J.,
un numero relativamente piccolo sierologici con gli effetti sulla co- Brown L., et al.: Efficacy and safety of
di questi sierotipi. In letteratura lonizzazione negli individui sani in seven-valent conjugate pneumococcal vac-
sono presenti numerosi studi che modo da integrare le due metodi- cine in American Indian children: group
dimostrano la colonizzazione fa- che e superare i limiti attualmente randomised trial. Lancet 2003; 362:
ringea da pneumococco, ma non presenti. 355-361.
sono ancora chiari i motivi per cui 7. Plotkin S.A.: Correlates of protec-
solo in alcuni portatori dalla colo- tion induced by vaccination. Clin Vac-
nizzazione si arriva allo sviluppo Bibliografia essenziale cine Immunol 2010; 17: 1055-
della malattia. Quando i polisacca- 1065.
ridi sono coniugati con proteine 1. Auranen K., Rinta-Kokko H., 8. Principi N., Baggi E., Esposito
carrier, inducono una forte rispo- Goldblatt D., Nohynek H., O'- S.: Prevention of acute otitis media
sta immunitaria contro le proteine Brien K..L, Satzke C., et al.: Colo- using currently available vaccines. Futu-
che in grado di prevenire sia co- nisation endpoints in Streptococcus re Microbiol 2012; 7: 457-465
lonizzazione e malattia, ma questa pneumoniae vaccine trials. Vaccine 9. Principi N., Esposito S.: Use of
risposta non n quantitativamen- 2013; 32: 153-158. the 13-valent pneumococcal conjugate
te n qualitativamente uniforme. 2. Black S., Shinefield H., Fireman vaccine in infants and young children.
Tutte queste limitazioni, come ab- B., Lewis E., Ray P., Hansen J.R., Expert Opin Biol Ther 2012; 12:
biamo visto, spiegano perch luso et al.: Efficacy, safety and immunogeni- 641-648.
di un unico correlato sierologico city of heptavalent pneumococcal conju- 10. Simell B., Auranen K., Kyhty
di protezione non pu essere con- gate vaccine in children. Northern Cali- H., Goldblatt D., Dagan R., O'-
siderato il modo migliore per valu- fornia Kaiser Permanente Vaccine Brien K.L.: The fundamental link bet-
tare la potenziale efficacia dei vac- Study Center Group. Pediatr Infect ween pneumococcal carriage and disease.
cini contro lo pneumococco e ci Dis J 2000; 19: 187-195. Expert Rev Vaccines 2012; 11:
ha portato alla proposta di utiliz- 3. Esposito S., Pugni L., Bosis S., 841-855.
zare lo studio della colonizzazione Proto A., Cesati L., Bianchi C., et 11.Vila-Corcoles A., Ochoa-Gon-
faringea per questi scopi. Ma an- al.: Immunogenicity, safety and tolerabi- dar O.: Pneumococcal conjugate vacci-
che per questa metodica abbiamo lity of heptavalent pneumococcal conju- nation: correlates of protection. Lancet
analizzato le diverse limitazioni. gate vaccine administered at 3, 5 and 11 Infect Dis 2014; 14: 784-786.
Al momento, inoltre, non ci sono months post-natally to pre- and full-term 12. Weil-Olivier C., Gaillat J.: Can
ancora dati concreti che indicano infants. Vaccine 2005; 23: 1703- the success of pneumococcal conjugate
come il monitoraggio dello stato 1708. vaccines for the prevention of pneumo-
di portatore possa essere utilizzato 4. Gray B.M., Converse G.M. 3rd, coccal diseases in children be extrapola-
per valutare lefficacia del vaccino. Dillon H.C. Jr.: Epidemiologic studies ted to adults? Vaccine. 2014; 32:
Attualmente, luso del correlato of Streptococcus pneumoniae in infants: 2022-2026.

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Gestione ambulatoriale dellanafilassi dopo vaccinazione

LE NUOVE SCHEDULE HPV


Claudio Simeone1, Maria Majorana2, Angela La Marca2, Rocco Russo3
1
Pediatra di Famiglia ASL Benevento
2
U.O.C. Pediatria e UTIN Ospedale Fatebenefratelli, Benevento
3
Unit Operative Materno-Infantili AA.SS.LL. Benevento e Napoli1

Il tumore della cervice uterina e


lepatocarcinoma sono due pato-
logie neoplastiche che, nei molti
casi riconducibili ad infezioni, ri-
spettivamente da HPV o HBV,
hanno la possibilit di essere pre-
venuti con uno strumento di pre-
venzione primaria come la vacci-
nazione. Dal 2008 il nostro Paese
ha messo in atto una campagna fi-
nalizzata allofferta attiva e gratui-
ta della vaccinazione contro il pa-
pillomavirus alle ragazze tra gli 11
e i 12 anni di et. Tale tipologia di
offerta vaccinale, in linea con
quanto messo in atto anche in altri
Paesi, stata resa possibile grazie
alla disponibilit di due vaccini: bi-
valente (Cervarix) e quadrivalen- vice uterina rimane ancora una pa- ma dose, completerebbe il ciclo
te (Gardasil), somministrabili tologia di alto impatto in tutto il vaccinale, risulta essere comune
per via intramuscolare con tre do- mondo. Nel nostro Paese un rap- anche a quanto riportato in altri
si nellarco di sei mesi. I suddetti porto semestrale sullo stato di Paesi (Fig. 2b). Dalliniziale inseri-
vaccini contengono entrambi i avanzamento della campagna vac- mento della vaccinazione anti
sierotipi 16 e 18 del Papillomavi- cinale per lHPV (aggiornato al HPV nelle strategie preventive,
rus, che sono responsabili del 70% 31.12.2013) (Fig. 2a), ultimo in or- con una schedula a tre dosi (0-2-6
dei tumori della cervice uterina, dine cronologico, che offre la pos- mesi), nel 2013 entrambi i vaccini
mentre il vaccino quadrivalente sibilit di segnalare le percentuali anti HPV hanno ottenuto una
contiene in pi i sierotipi 6 ed 11 di copertura in base alle singole tre modifica del rispettivo Riassunto
che, insieme, risultano essere la dosi di vaccino, mette in evidenza delle Caratteristiche di Prodotto
causa del 90% dei condilomi geni- linspiegabile dato riguardante le (RCP), riguardante, per il momen-
tali (Fig. 1). scarse coperture vaccinali inerenti to, solo la schedula vaccinale per la
Con grande amarezza bisogna an- soprattutto la terza dose di vacci- fascia det dai 9 ai 14 anni. In par-
che prendere atto che, nonostante no anti HPV. La problematica del- ticolare, a Dicembre 2013 lEuro-
la disponibilit di uno strumento la scarsa copertura della terza do- pean Medicine Agency (EMA) ha
di prevenzione primaria come la se di vaccino anti HPV che, con approvato una nuova posologia
vaccinazione, il tumore della cer- un intervallo di sei mesi dalla pri- per il vaccino anti HPV bivalente

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Claudio Simeone, Maria Majorana, Angela La Marca, Rocco Russo

schedula a 2-dosi nella popolazio-


ne di adolescenti di et 9-14 anni,
per entrambe i vaccini anti HPV,
sono:
- due studi per il vaccino bivalente
(HPV-048, e HPV-070 ) che sono
stati inclusi nel dossier registrativo
depositato allEMA ad Agosto
2013;
- uno studio indipendente control-
lato per il vaccino quadrivalente,
randomizzato (1:1, solo per i
gruppi di et 9-13 anni) e multi-
centrico, condotto in Canada.

Vaccino bivalente (Cervarix) -


Schedula 2-dosi

Studio HPV-048
Studio di Fase I/II, randomizzato,
limitatamente alle femmine nella la a 3 dosi (a 0, 2 e 6 mesi). Anche multicentrico, a gruppi paralleli, in
fascia di et 9-14 anni inclusi, con se a tuttoggi non noto il valore cieco per le schedule 2-dosi, aven-
due dosi a 0 e 6 mesi. A Marzo di un correlato sierologico di pro- te lobiettivo di valutare limmuno-
2014 la stessa EMA ha approvato tezione per le infezioni persistenti genicit di diverse schedule 2-dosi
una nuova posologia anche per il da HPV e/o lesioni precancerose, utilizzando la formulazione di
vaccino anti HPV quadrivalente li- risulta comunque acclarato il ruo- vaccino bivalente gi disponibile
mitatamente alla suddetta fascia di lo protettivo degli anticorpi neu- in commercio, contenente 20mcg
et 9-13 anni inclusi, in entrambi i tralizzanti indotti dai vaccini anti di ciascun antigene di HPV
sessi, con una posologia e modo HPV; per tale motivo, anche se re- (20/20F), oltre che una formula-
di somministrazione del RCP, cos sta ancora da comprendere leven- zione contenente una quantit
specificata: individui dai 9 ai 13 tuale ruolo di una risposta immu- doppia di ciascun antigene di
anni inclusi due dosi a 0 e 6 mesi ne cellulo-mediata, i titoli anticor- HPV (40/40F); la formulazione
rispettivamente; se la seconda do- pali, quando non possibile valu- con dosaggio pi elevato stata
se viene somministrata prima di 6 tare in misura diretta lefficacia cli- valutata come unalternativa alla
mesi dalla prima dose, racco- nica, vengono abitualmente utiliz- formulazione standard autorizzata
mandata la somministrazione di zati, nei vari studi clinici, come qualora questa, con la schedula 2-
una terza dose, in accordo alla surrogati della protezione. que- dosi, non avesse indotto una ri-
schedula a 3 dosi (0, 2, 6 mesi); al- sto il caso degli studi condotti in sposta immunitaria accettabile
ternativamente, in questa stessa pre-adolescenti nelle quali non (Fig. 3). Adolescenti/ragazze di
fascia di et il vaccino anti-HPV possibile, per motivi etici, effet- et compresa tra 9 e 25 anni sono
quadrivalente pu essere sommi- tuare indagini invasive per la rac- state randomizzate, stratificate per
nistrato in accordo a una schedula colta di campioni citologici che sa- le seguenti fasce di et: 9-14, 15-29
a 3 dosi (a 0, 2 e 6 mesi); mentre rebbero necessari per la valutazio- e 20-25 anni. Lo studio prevedeva
per individui di et, pari o superio- ne oggettiva di efficacia dei vacci- un follow-up fino a 6,5 anni dalla
re a 14 anni il vaccino anti HPV ni anti HPV. Gli studi di sviluppo prima dose di vaccino. Gli obietti-
quadrivalente deve essere sommi- clinico che hanno indotto le Auto- vi co-primari erano valutare: a)
nistrato in accordo ad una schedu- rit competenti ad approvare la limmunogenicit vs HPV-16 e

18
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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Le nuove schedule HPV

li. Le risposte degli anticorpi neu-


tralizzanti vs HPV-16 e HPV-18,
misurate con il test PBNA, sono
risultate superiori nel gruppo 2-
dosi (0, 6) (9-14 anni) rispetto al
gruppo 3-dosi (0, 1, 6) (15-25 an-
ni) e tutti i soggetti sono risultati
sieropositivi per HPV-16 e HPV-
18.
La Pseudovirion Based Neutralizig As-
say (PBNA) una metodica basata
sullimpiego di uno pseudovirione
ed ha il vantaggio di essere stata
ideata e standardizzata in modo
indipendente dal NCI (National
Cancer Istitute) al fine di consentire
la misurazione di soli anticorpi
neutralizzanti, reali effettori della
protezione vaccinale.
HPV-18 di ciascuna schedula 2- landia, in cui sono state arruolate
dosi un mese dopo lultima dose e 1447 adolescenti/giovani donne
confrontarle con quella della sche- di et 9-25 anni suddivise in 3 Vaccino quadrivalente (Garda-
dula 3-dosi; b) la reattogenicit ri- gruppi paralleli come riportato nel sil) - Schedula 2-dosi
portata entro 7 giorni dopo la seguente schema: 1) 482 ragaz-
somministrazione di ciascuna do- ze/giovani donne 15-25 anni: 3- La proposta di una schedula alter-
se. Tutti i soggetti inizialmente sie- dosi (mese: 0, 1, 6), 2) 550 adole- nativa a 2 dosi per il vaccino Qua-
ronegativi per gli anticorpi vs scenti 9-14 anni: 2-dosi (mese: 0, drivalente nasce dai dati riportati
HPV-16 e HPV-18 hanno presen- 6), 3) 415 adolescenti 9-14 anni: 2 in un singolo studio, il quale ha ri-
tato sieroconversione 1 mese do- dosi (mese: 0, 12). Obiettivo co- levato che tale schedula vaccinale,
po lultima dose di vaccino, la sie- primario era quello di dimostrare messa in atto in un gruppo di
ropositivit stata mantenuta in al settimo mese, sulla base dei tas- bambine fra 9 e 13 anni di et, fos-
tutti i soggetti valutati ai mesi 24, si di sieroconversione e dei titoli se in grado di indurre una risposta
48 e 60. Anche al follow-up dello anticorpali vs HPV-16 e HPV-18, anticorpale paragonabile a quella
studio al mese 60 le risposte anti- la non-inferiorit della schedula 2- della schedula a 3 dosi, in donne
corpali, e relative cinetiche, vs dosi (mese: 0, 6) nel gruppo: 9-14 fra 16 e 26 anni di et. Lo studio
HPV-16 e HPV-18 indotte dalla anni, rispetto alla schedula stan- ha misurato la risposta immunita-
schedula 2-dosi (9-14 anni) e 3- dard 3-dosi (mese: 0, 1, 6) del ria contro gli antigeni L1 dei ceppi
dosi (15-25 anni) risultano con- gruppo: 15-25 anni. La non-infe- HPV 16 e 18 dopo lultima inocu-
frontabili; quindi anche a 5 anni riorit della schedula 2-dosi (0, 6) lazione, mostrando la sostanziale
dalla vaccinazione stata dimo- (9-14 anni) vs la schedula 3-dosi equivalenza della risposta anticor-
strata la non-inferiorit della sche- (0, 1, 6) (15-25 anni) stata dimo- pale nelle adolescenti che hanno
dula 2-dosi (9-14 anni) rispetto al- strata in tutti i soggetti attraverso ricevuto due dosi, rispetto alla ri-
la schedula 3-dosi (15-25 anni). la risposta anticorpale (ELISA) sposta nelle giovani donne alle
per HPV-16 e HPV-18; tutti i sog- quali sono state somministrate tre
Studio HPV-070 getti sieronegativi hanno presenta- dosi. In questo studio canadese
Studio di Fase III, in aperto, ran- to sieroconversione per gli anti- sono state arruolate un totale di
domizzato, condotto in Canada, corpi anti-HPV-16 e anti-HPV-18, 830 femmine dallagosto del 2007
Germania, Italia, Taiwan e Thai- con valori di GMTs sovrapponibi- fino a febbraio 2011. Ad un totale

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Claudio Simeone, Maria Majorana, Angela La Marca, Rocco Russo

di 675 partecipanti sono stati pre- le del Gruppo 1 che ha ricevuto Nella Figura 4 vengono riassunti i
levati i campioni ematici durante una schedula a 2 dosi, ovvero nel- grafici comparativi della risposta
tutto il periodo di follow-up, le femmine con et inferiore a 13 anticorpale a 2 e 3 dosi per il vac-
durato 36 mesi. Le partecipanti anni, paragonabile a quella del cino quadrivalente ed il vaccino
sono state suddivise in tre gruppi: Gruppo 3, composto da donne ol- bivalente.
Gruppo 1 (Femmine 9-13 anni di tre i 16 anni, che hanno ricevuto 3 Il programma di vaccinazione anti
et. DUE dosi a: 0 e a 6 mesi), dosi. Questa non inferiorit della HPV, prevedendo un ciclo a due
Gruppo 2 (Femmine 9-13 anni di risposta immunitaria, comparabile dosi, presenta alcune tra le grandi
et. TRE dosi a: 0, 2 e 6 mesi), a quella osservata nelle donne fra potenzialit, quali: un minor nu-
Gruppo 3 (Femmine 16-26 anni di 16-26 anni di et, su cui si basano mero di accessi al servizio vacci-
et. TRE dosi a: 0, 2 e 6 mesi). i dati di efficacia del vaccino Qua- nale che dovrebbe migliorare la
Nel follow-up fino a 36 mesi, i drivalente, riportati in RCP, per- compliance alla vaccinazione, (an-
titoli geometrici medi anticorpali mette di ipotizzare che nella po- che se resta il problema delle in-
(GMT) delle femmine di 9-13 polazione del Gruppo 1, il vaccino spiegabili basse percentuali di co-
anni di et, vaccinate con 2 dosi somministrato con la schedula a 2 perture vaccinali della dose di vac-
rispetto a quelle vaccinate con 3 dosi sar ugualmente efficace. Sul- cino anti HPV, effettuata al sesto
dosi, sono rimasti non inferiori la base di tali dati di immunogeni- mese); la possibilit di liberare ri-
verso tutti e quattro i genotipi cit, stata fatta uninferenza di sorse, che potrebbero essere inve-
(6/11/16/18) contenuti nel vacci- efficacia del vaccino quadrivalen- stite per coorti aggiuntive, gruppi
no. Lo studio ha dimostrato che i te, anche per la fascia di et com- di soggetti a rischio ed altri target
risultati ottenuti provano una non presa tra i 9 e i 13 anni, vaccinate o per interventi migliorativi del-
inferiorit della risposta anticorpa- con due dosi. lofferta; cos come lopportunit

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
Le nuove schedule HPV

di implementare in maniera pi Lancet Oncol. 2012 Jun; 13(6): ther. 2014 Feb 27; 10(5).
agevole il programma vaccinale 607-15. 8. Puthanakit T., Schwartz T.,
anti HPV nei Paesi in via di svi- 2. RCP Cervarix Aggiorna- Esposito S.: Immune responses to a 2-
luppo, dove sono ben noti i vinco- mento 18/12/2013. dose schedule of the hpv-16/18 as 04-
li economici e organizzativi che li- 3. RCP Gardasil Aggiorna- adjuvanted vaccine in girls (9-14) versus
mitano schedule vaccinali com- mento 27/03/2014. 3 doses in women (15-25): a randomi-
plesse. 4. Ting Fan Leung, Anthony Pak- sed trial. EUROGIN 2013.
A fronte dei suddetti vantaggi Yin Liu, Fong Seng Lim, Franck 9. Dobson S.R., McNeil S., Dionne
programmatici, non bisogna co- Thollot et al.: Comparative immuno- M., et al.: Immunogenicity of 2 doses of
munque abbassare la guarda sulla genicity and safety of human papilloma- HPV vaccine in younger adolescents vs 3
necessit di un attento ed oppor- virus (HPV)-16/18 AS04-adjuvan- doses in young women: a randomized cli-
tuno monitoraggio dellefficacia ted vaccine and HPV-6/11/16/18 nical trial. JAMA: the journal of the
della schedula a 2 dosi di anti vaccine administered according to two- American Medical Association.
HPV, finalizzato anche a valutare and three-dose schedules in girls aged 2013; 309(17): 1793-1802.
leventuale necessit di prevedere 914 years: results to month 12 from a 10. Dessy F., et al.: Correlation bet-
una dose booster nel futuro; a tale randomized trial. Human Vaccines ween direct ELISA, single epitope-ba-
fondamentale aspetto tecnico, bi- & Immunotherapeutics in press sed inhibition ELISA and pseudovi-
sogna anche monitorare lo sforzo 5. Favaretti C., Di Pietro M.L., rion-based neutralization assay for mea-
organizzativo nel passaggio alla Kheiraoui F., Capri S., et al.: Riva- suring anti-HPV-16 and anti-HPV-
nuova schedula, cos come investi- lutazione della vaccinazione anti-HPV 18 antibody response after vaccination
re ulteriormente nella formazione a 5 anni dalla sua introduzione. HTA with the AS04-adjuvanted HPV-
per una unefficace comunicazio- 2.0. QIJPH - 2014, Volume 3, 16/18 cervical cancer vaccine. Human
ne, finalizzata nel rimarcare che: il Number 8. Vaccines, November/December
passaggio alle 2 dosi risulta essere 6. Romanowski B., Schwarz T.F., 2008. 4(6): 425-434.
unevoluzione migliorativa, deri- Ferguson L.M., et al.: Immunogeni- 11. Pastrana D., et al.: Reactivity of
vante da unefficacia vaccinale su- city and safety of the HPV-16/18 human sera in a sensitive, high-throughput
periore a quella clinica prevista, e AS04-adjuvanted vaccine administered pseudovirus-based papillomavirus neutra-
non un errore del passato. as a 2-dose schedule compared with the lization assay for HPV16 and HPV18.
licensed 3-dose schedule: results from a Virology, 2004. 321: 205 216.
randomized study. Hum Vaccin 12. Dobson S.R., McNeil S., Dion-
Bibliografia essenziale 2011; 7: 1374-86. ne M., et al.: Immunogenicity of 2 doses
7. Romanowski B., Schwarz T.F., of HPV vaccine in younger adolescents
1. De Martel C., Ferlay J., France- Ferguson L.M., et al.: Immune re- vs 3 doses in young women: a randomized
schi S., Vignat J., Bray F., Forman sponse to the HPV-16/18 AS04-ad- clinical trial. JAMA: the journal of
D., Plummer M.: Global burden of juvanted vaccine administered as a 2-do- the American Medical Association.
cancers attributable to infections in se or 3-dose schedule up to 4 years after 2013; 309(17): 1793-1802.
2008: a review and synthetic analysis. vaccination. Hum Vaccin Immuno-

www.vaccinarsi.org

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Volume VI - Fascicolo 4 - Anno 2015
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