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Superficies mucosas
La mayora de las enfermedades infecciosas sufridas por los humanos son causadas
por patgenos
Ms pequea que una clula humana. Para estos microbios, el cuerpo humano
constituye una
Vasto entorno rico en recursos en el que vivir y reproducirse. Al enfrentarse a tales
Amenazas, el organismo despliega una variedad de mecanismos de defensa que se
han acumulado
Durante cientos de millones de aos de evolucin de invertebrados y vertebrados.
Al considerar los mecanismos de inmunidad innata en los Captulos 2 y 3 y
De la inmunidad adaptativa en los Captulos 4-11, utilizamos principalmente el ejemplo
de una
Patgeno bacteriano que penetra en el cuerpo a travs de una herida
Respuesta inmune innata en el tejido infectado que conduce a una respuesta
adaptativa
Respuesta inmune en el ganglio linftico drenante. Los mritos de este ejemplo son
Que es simple e implica un tejido para el que todos hemos observado los efectos
De heridas, infeccin e inflamacin. Hasta hace poco, stos eran los nicos
Las respuestas estudiadas por la mayora de los inmunlogos, que usualmente
Antgenos experimentales por inyeccin subcutnea. Pero en el mundo real, slo un
Fraccin de las infecciones humanas son causadas por agentes patgenos que
Tejidos por el paso a travs de la piel. Muchas ms infecciones, incluyendo todas
Causados por virus, hacen su entrada por pasaje a travs de uno de los
Superficies mucosas. Aunque la respuesta inmune a la infeccin del tejido mucoso
Tiene estrategias y principios en comn con aquellos dirigidos a infecciones
De la piel y tejido conectivo, existen diferencias importantes, tanto en las clulas
Y las molculas involucradas, as como las formas en que se utilizan. Apreciacin
Del alcance de estas diferencias ha llevado al concepto de que el sistema inmune
humano
Sistema consiste en dos partes semi-autnomas: el sistema inmunitario
Sistema que defiende contra los patgenos que penetran en la piel y
Sistema inmune de la mucosa, que defiende contra la brecha de los patgenos
Superficies mucosas. Este captulo se centra en la inmunidad de las mucosas y su
De la inmunidad sistmica.
10-1 Las funciones de comunicacin de las superficies mucosas
Los hacen vulnerables a la infeccin
Las superficies mucosas o las mucosas (mucosa singular) se encuentran en todo
Gran parte del cuerpo, excepto los miembros, pero estn predominantemente fuera de
la vista.
El bao continuo de las mucosas es una capa del fluido viscoso grueso llamado
moco, que es secretada por la mucosa y les da su nombre. Moco
Contiene glicoprotenas, proteoglicanos, pptidos y enzimas que protegen la
Clulas epiteliales de dao y ayudar a limitar la infeccin. Epitelio de la mucosa
Los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital, y tambin estn presentes en
Las glndulas exocrinas asociadas con estos rganos: el pncreas, la conjuntiva
Y las glndulas lagrimal del ojo, las glndulas salivales, y la glndula mamaria
glndulas del pecho lactante (Figura 10.1). Estos tejidos son todos los sitios de
comunicacin,
Donde el material y la informacin se pasan entre el cuerpo
Y su entorno. Debido a sus funciones fisiolgicas de intercambio gaseoso
(Pulmones), absorcin de alimentos (intestino), actividad sensorial (ojos, nariz, boca y
garganta),
Y la reproduccin (tero, vagina y mama), las superficies mucosas estn por
Necesidad dinmica, delgada, barreras permeables al interior del cuerpo. Estas
Propiedades de los tejidos mucosos son particularmente vulnerables a la subversin y
Brecha por patgenos. Esta fragilidad, combinada con las funciones vitales de
Mucosas, ha impulsado la evolucin de los mecanismos especializados para
defensa.
El rea combinada de las superficies mucosas de una persona es mucho mayor que la
de
La piel: el intestino delgado solo tiene una superficie 200 veces mayor que la de la piel.
Reflejando esta diferencia, tres cuartas partes de los linfocitos del cuerpo y
Las clulas plasmticas se encuentran en los tejidos linfoides secundarios que sirven a
la mucosa
Superficies. Una proporcin similar de todos los anticuerpos producidos por el cuerpo
es secretada
en los servicios de la mucosa como la forma dimrica de la IgA, tambin conocido
como IgA secretora o
SIgA (vase el captulo 9). Una caracterstica distintiva de la mucosa intestinal es su
constante
en contacto con las grandes poblaciones de microorganismos comensales que
habitan
El lumen del intestino y constituyen la microbiota intestinal. Otros contenidos
principales
Del intestino son las protenas, carbohidratos, lpidos y cidos nucleicos derivados
De las plantas y animales que contribuyen a nuestra dieta. En esta situacin, el
El desafo principal es hacer que las respuestas inmunitarias que eliminan
Microorganismos y restringir el crecimiento y la localizacin de microorganismos
comensales,
Pero no interfieran con nuestra alimentacin y nutricin. Como la mayora de las
investigaciones sobre
La inmunidad de la mucosa ha estado en el intestino, esto proporcionar nuestro
ejemplo principal
De un tejido mucoso, pero primero examinaremos los constituyentes y propiedades
Del moco.
En contraste con los tejidos no mucosos, que interactan slo ocasionalmente con el
Mundo microbiano, los tejidos de la mucosa tienen contacto cercano y
Microorganismos comensales numerosos y diversos, todos ellos potenciales
Fuente de patgenos. Para el intestino, cualquier brecha significativa del epitelio
Capa podra conducir a una afluencia masiva de bacterias e infecciones del tipo que
Ocurre en la peritonitis (ver Seccin 10-4). Para evitar esto, la inmunidad de la mucosa
Adopta dos estrategias complementarias. En primer lugar, en lugar de ser reactivo
Como la inmunidad sistmica, la respuesta inmune de la mucosa es proactiva y es
Haciendo constantemente respuestas inmunes adaptativas contra los microorganismos
Poblando el intestino. El resultado es que el tejido intestinal sano se puebla con el
efector
Las clulas T y las clulas B que estn en guardia y estn preparadas para responder a
cualquier invasor
Desde el lumen intestinal (Figura 10.9, paneles inferiores). La ventaja de una
Estrategia es que las infecciones pueden detenerse antes y con mayor fuerza que la
Posible en tejidos no mucosos.
La segunda estrategia del sistema inmune mucosal es ahorrar en la activacin
Inflamacin, porque las armas moleculares y celulares de la
Inflamatoria inevitablemente causan dao a los tejidos donde
Que, para los tejidos de la mucosa, y particularmente el intestino, es ms
Exacerbar la infeccin que aclararla. La inflamacin en el intestino es la causa
De una variedad de enfermedades humanas crnicas.
De varias estrategias utilizadas para prevenir la inflamacin en los tejidos mucosos, se
el uso de clulas T reguladoras CD4 (T reg) para apagar las clulas T inflamatorias. IL-10
es
una citoquina secretada por T reg que suprime la inflamacin apagando el
Sntesis de citoquinas inflamatorias. Los pacientes inmunodeficientes raros
Un receptor funcional para IL-10 sufre de una enfermedad inflamatoria crnica de
La mucosa intestinal que se asemeja a la enfermedad de Crohn ms frecuente y es
inflamatoria mediada por TH1 y TH17 subconjuntos de clulas T CD4. Otro
condicin inflamatoria, la enfermedad celaca, es causada por una respuesta inmune
en
El tejido intestinal intestinal que daa el epitelio intestinal y reduce la
La capacidad de los afectados para absorber los nutrientes de sus alimentos. Esta
condicin
Puede detener el crecimiento y desarrollo de los nios, y en las causas de los adultos
Sntomas desagradables incluyendo diarrea y dolores de estmago y enfermedad
general
salud. La enfermedad celaca es causada por una respuesta inmune adaptativa a las
protenas
De gluten, un componente principal de granos tales como trigo, cebada y centeno,
Que son alimentos bsicos para algunas poblaciones humanas. Demostrando esta
causa-
Efecto, los sntomas de la enfermedad celaca desaparecen cuando
Los pacientes adoptan una dieta estricta sin gluten, pero rpidamente regresan si
consumen
Gluten otra vez. En el tejido intestinal sano se hace un compromiso entre los
competidores
Demandas de nutricin y defensa. En los pacientes celacos, la tregua se rompe
Cuando un alimento bsico es errneamente percibido como un patgeno peligroso,
'Infecta' el intestino con cada comida cuadrada.
Las respuestas cualitativamente diferentes de los sistemas inmune mucosal y
sistmico
A los microorganismos se correlaciona con su origen de desarrollo. Durante
Desarrollo fetal, los ganglios linfticos mesentricos y los parches de Peyer
Independientemente del bazo y de los ganglios linfticos que
inmunidad. El desarrollo distintivo de los tejidos linfoides secundarios de
La inmunidad mucosa y sistmica se produce bajo la gua de diferentes conjuntos de
Quimiocinas y receptores de citocinas en el factor de necrosis tumoral (TNF)
familia. Las diferencias entre los tejidos linfoides asociados al intestino y los
Los rganos linfoides sistmicos se imprimen as temprano en la vida.
10-6 clulas epiteliales intestinales contribuyen a innata
Respuestas inmunes en el intestino
Las clulas epiteliales intestinales son muy activas en la absorcin de nutrientes y otros
Materiales de la luz intestinal. Tambin tienen receptores Toll-like en su apical
Y superficies basolaterales, por ejemplo TLR5, que reconoce la flagelina, la
Por el epitelio intestinal, las clulas estromales y los mastocitos, los monocitos se
diferencian
En los macrfagos intestinales por la prdida de su potencial inflamatorio.
Una forma en la que la respuesta inflamatoria de los macrfagos intestinales
Se atena es impidiendo la expresin de un subconjunto de la superficie celular
Receptores y molculas de adhesin que son utilizados por los macrfagos en
Inmunidad para generar inflamacin. Estos incluyen receptores Fc para IgA
(CD89) e IgG (CD16, CD32 y CD64), el receptor de LPS bacteriano (CD14),
Receptores del complemento CR3 y CR4, receptores IL-2 e IL-3 y LFA-1.
Otro mtodo para prevenir las respuestas inflamatorias es la modificacin del
Las seales enviadas por los receptores de la superficie celular de los macrfagos
intestinales, por ejemplo
TLR1 y TLR3-TLR9. Esto se logra de diversas maneras para que todos
mismo punto final, el fracaso para activar NF B, el regulador maestro de la
inflamatoria
Respuesta (vase la Seccin 3-3). Como resultado del desarme selectivo de la
Inflamatoria de los monocitos cuando se convierten en macrfagos intestinales,
El ambiente homeosttico en el intestino sano es uno que es resistente
A la inflamacin ya la interrupcin del tejido que inevitablemente causa. Ahi esta
Lgica a esta estrategia, ya que el tejido daado brinda la oportunidad de
Invasin por la horda de microbios que viven slo el otro lado de la tripa
epitelio.
10-8 M clulas constantemente microbios transporte y antgenos
Desde el lumen intestinal hasta el linfoide asociado al intestino
tejido
Mientras que la piel sana es impermeable a los microorganismos, el epitelio intestinal
sano
Monitorea activamente el contenido de la luz intestinal. Absorcin de nutrientes
Por el intestino delgado es la funcin de los enterocitos en el epitelio de la
Villos Para ayudar en esta tarea, la cara luminal de un enterocito (la superficie que se
enfrenta
En el lumen del intestino) se pliega en numerosas proyecciones llamadas microvilli-
tambin
Llamado "borde del cepillo" de su aspecto en el microscopio. Entremezclado
Entre los enterocitos son clulas caliciformes, que secretan moco, y en el
Las criptas entre las vellosidades son clulas de Paneth, que segregan defensinas,
lisozima,
Y otros factores antimicrobianos. El epitelio villoso es as bien defendido
Contra la invasin microbiana. Por el contrario, el epitelio del folculo asociado
Que recubre los tejidos linfoides en el intestino delgado se defiende mal. Copa
Y Paneth clulas estn ausentes, y los enterocitos tienen un fenotipo diferente,
Caracterizada por una secrecin reducida de enzimas digestivas antimicrobianas tales
como
Como la fosfatasa alcalina, y la posesin de un glicoclisis espeso en el cepillo
Que protege la superficie de la clula luminal de microorganismos y partculas.
Estas propiedades preservan los microorganismos intactos intactos y el embudo
A las clulas especializadas del epitelio asociado al folculo
llamadas clulas micropliegues (clulas M). Su nombre proviene de la amplia
Pliegues en la superficie luminal de la clula M, que carece del borde de cepillo de una
enterocito (figura 10.12). Estrategicamente posicionado sobre los remiendos de Peyer y
Folculos linfoides, las clulas M proporcionan portales a travs de los cuales los
Sus antgenos son transportados desde el lumen del intestino hasta el linfoide
secundario
Tejido a travs de la clula M en vesculas de membrana.
La superficie luminal (apical) de la clula M, con sus pliegues caractersticos, tiene
Propiedades adhesivas que facilitan la endocitosis de microorganismos y
enfermedad potencialmente mortal en la cual una toxina secretada por las perturba
bacteria
el epitelio intestinal, provocando diarrea crnica y deshidratacin severa. A
tener estos efectos la toxina del clera debe unirse a las clulas epiteliales y estar
endocitosis. La toxina puede ser neutralizado por especfica, alta afinidad IgA que
se une la toxina y cubre hasta el sitio con el que se une a clulas epiteliales intestinales
( Figura 10.20 ).
La IgA secretora tiene poca capacidad o la oportunidad de activar el complemento o
actuar
como una opsina, y no se puede inducir un estado de inflamacin. En cambio, ha
evolucionado
ser una inmunoglobulina no inflamatoria que limita el acceso de los agentes
patgenos,
comensales, y productos alimentarios a las superficies mucosas de una manera que
evita daos innecesarios a estos tejidos delicados y vitales. Los anticuerpos especficos
para las bacterias comensales estn bien representados en la IgA secretada en el
intestino. Al restringir los organismos comensales a la luz del intestino, y la limitacin
de
el tamao de sus poblaciones, estos anticuerpos tienen un papel crucial en el
mantenimiento
la relacin simbitica de la microbiota con su husped humano.
10-14 Dos subclases de IgA tienen complementaria
propiedades para el control de las poblaciones microbianas
Hay dos subclases de IgA-IgA1 e IgA2-que se hicieron tanto como sistmico
IgA monomrica y una IgA dimrica secretora. Como vimos en las subclases de IgG
(Vase la figura 4.33, p. 106), las dos subclases de IgA se diferencian principalmente en
el
la regin bisagra, que es el doble de tiempo en IgA1 (26 aminocidos) que en IgA2 (13
aminocidos) ( Figura 10.21 ). La bisagra ya en IgA1 hace que sea ms flexible
IgA2 que en la unin a los agentes patgenos y por lo tanto ms capaz de utilizar
mltiples antgenos
sitios de unin para unirse al mismo patgeno y entregarlo a un fagocito.
El inconveniente de la bisagra IgA1 ya es su mayor susceptibilidad a proteoltica
la escisin de la ms corta de bisagra IgA2. Los principales patgenos bacterianos,
incluyendo
Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae ,
han evolucionado proteasas especficas que escinden la bisagra IgA1, desconectando
de ese modo
las regiones Fc y Fab. Esto evita que el anticuerpo a partir de la orientacin
las bacterias a la destruccin fagoctica mediada. Exactamente el efecto opuesto
a veces puede ocurrir: bacterias recubiertas con fragmentos Fab de IgA1 convertido
ms capaz de adherirse a la mucosa del epitelio, penetrar la barrera fsica, y
obtener acceso a la lmina propia para iniciar una infeccin.
En situaciones en las IgA1 es ineficaz debido a la presencia de proteasas especficas,
la sntesis de IgA2 ayuda a controlar la infeccin bacteriana. Aunque el
IgA2 bisagra es menos flexible, que est muy protegido por carbohidrato unido
covalentemente,
y las bacterias han fracasado hasta el momento de evolucionar una proteasa que
puede escindir IgA2.
En la sangre, los vasos linfticos, y el lquido extracelular del tejido conectivo, donde
poblaciones bacterianas son pequeas y las proteasas IgA1-especficos presentan
menos
amenaza, la mayora de la IgA hizo (93%) es del isotipo IgA1. En cambio, en el
colon, donde las bacterias estn presentes en la densidad ms alta y proteasas IgA1-
especficos
son ubicuos, la mayora de IgA hecho (60%) es del isotipo IgA2
( Figura 10.22 ).
El cambio a la secrecin de IgA va normalmente de IgM a IgA1, pero en presencia
de la citoquina TNF-familia de abril, los interruptores de isotipo de IgM a IgA2.
En el colon hacen las clulas epiteliales de abril, que acciona el interruptor a la
isotipo IgA2 en las clulas B residente. En general, la sntesis de IgA2 es mayor en
tejidos linfoides de la mucosa que en los tejidos linfoides sistmicos, pero las
proporciones
de las clulas plasmticas que hacen IgA1 e IgA2 tambin varan considerablemente
entre el
diferentes tejidos de las mucosas (vase la figura 10.22). Los tejidos ms densamente
poblada
con los microorganismos de los intestinos grueso y delgado, la boca (suministrado
con IgA por las glndulas salivales), y el pecho lactante (expuesta a la
cavidad oral fuertemente contaminada del lactante) -son los ms
centrado en hacer IgA2. Estas diferencias muestran que los diferentes tejidos de las
mucosas
no son inmunolgicamente equivalente y que se enfrentan a diferentes retos
en el equilibrio de la carga de microorganismos patgenos y comensales
que hacen proteasas IgA1-especficos.
10-15 Las personas que carecen de IgA son capaces de sobrevivir,
reproducirse,
y, en general permanecer saludable
inmunlogos mucosas expertos consideran que la IgA es probablemente la mejor
entendida
y ms ampliamente aceptado mediador de la inmunidad de la mucosa. Dado que