Qui Mica Heteroci Clica-completoVI

qumica heterocclica
portadilla provisional
Qumica heterocclica.indd 1 29/03/16 12:22

Qumica heterocclica
Marco A. Brito Arias
Primera edicin 2015

D. R. 2015
Instituto Politcnico Nacional
Luis Enrique Erro s/n
Unidad profesional Adolfo Lpez Mateos
Zacatenco, 07738, Mxico, DF
Direccin de Publicaciones
Tresguerras 27, Centro Histrico
06040, Mxico, DF
ISBN xxxxxxxxxxxxxx
Impreso en Mxico / Printed in Mexico
http://www.publicaciones.ipn.mx

qumica heterocclica
portadilla provisional

ndice
Entrada. Unidad 1
1. Clasificacin y nomenclatura
1.1 Reconocimiento de estructuras heterocclicas
1.2 Compuestos heterocclicos alifticos
1.3 Compuestos heterocclicos aromticos
1.4 Nombres triviales de sistemas anulares comunes
2. Anlogos heterocclicos del ciclopropano
2.1 Estructura y enlace
2.3 Mtodos generales de sntesis
2.3.1 Mtodos de obtencin de oxiranos
2.3.2 Mtodos de obtencin de aziridinas
2.3.3 Mtodos de obtencin de tiiranos
2.4 Reacciones de apertura
2.5 Extrusin de heterotomo

Qumica heterocclica
2.6 Transposiciones
2.7 Ejercicios
2.8 Bibliografa

3. Heterociclos anlogos al ciclobutano
3.1 Generalidades
3.2 Mtodos de obtencin
3.3 Reacciones de apertura
3.4 Reacciones de sustitucin nucleoflica
3.5 Ejercicios
3.6 Bibliografa
4. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo no fusionados
4.1 Propiedades fsicas y qumicas
4.2 Mtodos de sntesis de heterociclos no aromticos
4.3 Aromaticidad
4.4.1 Sntesis de furanos
4.4.2 Sntesis de furfural
4.4.3 Sntesis de pirroles
4.4.4 Sntesis de tiofenos
4.5 Reacciones
4.5.1 Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

4.5.2 Disustitucin
4.6 Heterociclos de cinco miembros con dos heterotomos
4.6.1 Azoles 1,2

4.6.2 Azoles 1,3
4.7 Reacciones sobre el anillo heterocclico
4.8 Sntesis de triazoles
4.9 Ejercicios
4.10 Bibliografa
5. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo benzofusionados

5.1 Propiedades fsicas y qumicas
5.2.1 Sntesis de ndoles
5.2.2 Sntesis de benzofuranos
5.2.3 Sntesis de benzotiofenos
5.3 Reacciones
5.3.1 Sustitucin electroflica aromtica
5.4 Azoles benzofusionados de cinco miembros
con dos heterotomos
5.4.1 Azoles benzofusionados 1,2
5.4.2 Azoles benzofusionados 1,3

Qumica heterocclica
5.5 Reacciones sustitucin electroflica aromtica
5.6 Ejercicios
5.7 Bibliografa

6. Piridinas
6.1 Heterociclos aromticos
6.3 Reacciones sobre el anillo de piridina
6.3.1 Sustitucin Electroflica Aromtica (SEA)
6.3.2 Sustitucin Nucleoflica Aromtica (SNA)
6.3.3 Modificacin de sustituyente
6.4 Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos
de nitrgeno
6.4.1 Mtodos de obtencin
6.4.1.1 Relacin 1,2
6.4.1.2 Relacin 1,3
6.5 Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos
benzofusionados
6.5.1 Mtodos de obtencin
6.6 Ejercicios
6.7 Bibliografa
7. Heterociclos benzofusionados de seis miembros

7.1 Cumarinas
7.2 Flavonas y xantonas
7.3 Quinolinas y acridinas

7.4 Sntesis de quinolonas
7.4 Isoquinolinas
7.5 Ejercicios
7.6 Bibliografa
8. Espectroscopa de resonancia magntica nuclear de heterociclos
8.1 Bibliografa
9. Sntesis de Heterociclos Farmacolgicamente activos
10. ndice de elementos
Qumica heterocclica

Clasificacin y nomenclatura
Reconocimiento de estructuras heterocclicas
Un compuesto heterocclico se define como una estructura cclica que contiene

al menos un heterotomo como nitrgeno, oxgeno o azufre formando parte del
anillo. Existe una gran cantidad de compuestos heterocclicos que difieren entre s
en el tamao del ciclo, el tipo (aromtico o no aromtico) y la cantidad de hetero-
tomos presentes, lo cual hace que la diversidad sea ilimitada. Dentro de esta varia-
bilidad los heterociclos se pueden dividir en primera instancia en aromticos y no
aromticos, dependiendo si cumplen con el criterio de aromaticidad establecido
por la regla de Hckel (4n + 2). Se considera de manera general que los heterociclos
neutros de tres y cuatro miembros no cumplen con las reglas aromticas en tanto
que los de cinco y seis pueden ser de los dos tipos.
Z Z Z
Z Z Z
Z = NH, O, S Z = NH, O, S Z = NH, O, S

Qumica heterocclica
no aromticos no aromticos aromticos
11

Compuestos heterocclicos alifticos
Esta clase de compuestos comprenden heterociclos de diferente tamao de ani-

llo que no contienen dobles enlaces y por lo tanto no presentan estructuras de
resonancia. Estos ciclos se comportan qumicamente como estructuras cclicas re-
lacionadas al grupo funcional asociado en funcin del tipo de heterotomo. As los
heterociclos alifticos de nitrgeno se comportan como aminas secundarias, los de
oxgeno como teres cclicos y los de azufre como tioles.
H
H S N
N O
Compuestos heterocclicos aromticos
A diferencia de los alifticos, este tipo de heterociclos contienen dobles enlaces

alternados con enlaces sencillos, lo cual permite deslocalizar los electrones pi (p)
a lo largo del sistema anular, lo que confiere mayor estabilidad energtica a la mo-
lcula. Los heterociclos aromticos pueden ser de cinco y seis miembros y pueden
tener 1 o ms heterotomos en forma homloga o heterloga.
O N S
Nombres triviales de sistemas anulares comunes
En los compuestos heterocclicos existe una nomenclatura sistemtica y una co-

mn, siendo la primera establecida por la Unin de Qumica Pura y Aplicada IUPAC
por sus siglas en ingls, para nombrar a los compuestos heterocclicos combinan-
do los prefijos, con base en la siguiente tabla (1.1 y 1.2).
12

Tabla 1.1. Prefijos empleados para cada heterotomo
Heterotomo Valencia Prefijo

O 2 Oxa
N 3 Aza
S 2 Tia
Se 2 Selena
Te 2 Telura
P 3 Fosfa
As 3 Arsa
Si 4 Sila
Ge 4 Germa
Tabla 1.2 Terminaciones comunes para compuestos heterocclicos
Sufijos para compuestos insaturados Sufijos para compuestos saturados

con N sin N con N sin N
3 -irina -irene -iridina -irano
4 -ete -ete -etidina -etano
5 -ole -ole -olidina -olano
6 -ina -in -ano
7 -epina -epin -epano
8 -ocina -ocin -ocano
Qumica heterocclica
13

Las estructuras de los heterociclos de tres a seis miembros aromticos y no aro-
mtico, benzofusionados y no benzofusionados, con uno o ms heterotomos se
representan a continuacin:
H
N O S
aziridina oxirano tiirano
H H
O S N O N N
NH NH N
oxireno tiireno azirina oxaziridina diaziridina diazirina
O
N
N O O S S
3H,4H-diazetina oxetano oxetan-2-ona tietano tiete
NH NH O O
O S S O
1,2-oxazetidina 1,2-tiazetidina 1,2-oxatietano 1,2-dioxetano
N O S
H
pirrolidina tetrahidrofurano tetrahidrotiofeno
N O S
H
pirrol furano tiofeno
14

En el caso de heterociclos fusionados se incorpora una letra que indica la cara
en la que se encuentra la fusin del anillo, siendo los ms comunes los [b] y [c]
fusionados.
c
d
b
Z f
a
Z = NH, O, S
b b b
N O
H S
indol
benzo[b]pirrol benzo[b]furano benzo[b]tiofeno
c NH c O c S
indol
enzo[c]pirrol benzo[c]furano benzo[c]tiofeno
Entre los anillos heterocclicos ms representativos que son de gran importancia y

abundancia en los productos naturales as como en el rea sinttica, con amplias
repercusiones en reas relacionadas a la salud, la alimentacin y el medio ambien-
te se tienen:
Qumica heterocclica
15

N N N
N O S
H
pirazol isoxazol isotiazol
N N N
N O S
H
benzimidazol benzoxazol benzotiazol
N N N
N O S
H
benzopirazol benzoisoxazol benzoisotiazol
bendazol
N
N N N
piridina quinolina isoquinolina acridina
N
N
N
N N N
piridazina pirimidina pirazina
N
N N
N N
N N N
cinolina ftalazina quinazolina quinoxalina
O O
O O O O
cumarina cromona
16

Bibliografa
Alonso-Cruz et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 11.
Aggarwal et al., Chem. Commun, 2003, 2644.
Garcia-Urdiales et al., Chem Reviews, 2005, 105, 344.
Golantsov et al., Chem. Heterocyclic Comp. 2008, 44, 263.
Kasyan et al., Russ. J. Org. Chem., 2004, 40, 1279.
Kumar et al.., J. Hetercyclic Chem. 2006, 43, 001.
Mulzer et al., J.Am.Chem.Soc., 1989, 111, 7500.
Nagaoka et al., J. Antibiot. 1986, 39, 1527.
Schmid et al., Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 732.
Tanabe et al., Tetrahedron Lett., 1967, 8, 3943.
Qumica heterocclica
17

Anlogos Heterocclicos del Ciclopropano
Estructura y enlace
Los heterociclos de tres miembros con un heterotomo, de los cuales el xido de

etileno (oxirano) es el ms representativo presentan bajo punto de ebullicin 10.7
C y densidad 0.882 g/ml, por lo que a temperatura ambiente se encuentran en
forma de gas.
H
N O S
aziridina oxirano tiirano
Ejemplos de sustancias biolgicamente activas que contienen ciclos de tres miem-

bros con un heterotomo son los antibiticos lucensomicina y azinomicina A y B,
estos ltimos aislados de la cepa de Streptomyces griseofuscus.
O
HO O
O OH
HOOC OH
OR
lucensomicina
O
O O X
H
N
O N
H
O O
AcO N
HO
azinomicina A, X = H2
Fuente: Nagaoka et al., 1986. azinomicina B, X = CHOH
19

Propiedades fsicas y qumicas
xido de etileno
Punto de Capacidad Energa libre Calor de

Entalpa Entropa
ebullicin calorfica de Gibbs combustin
Cp = 48.19 H298 = S298 = 243.4 Hc = 1306 Hc = 1306
25 C
J/(molK) 51.037 kJ/mol J/(molK) kJ/mol kJ/mol
Mtodos generales de sntesis
Los anillos de tres miembros, debido a la tensin angular que presentan, son de alta
reactividad y tienden hacia la apertura del anillo. Los heterotomos (O, N y S) por
presentar uno o dos pares de electrones libres pueden reaccionar con especies defi-
cientes de electrones (electrfilos), en tanto que los nuclefilos o especies con den-
sidad electrnica reaccionan con el carbono anular provocando la apertura de ste.
Z E
Nu
Z = NH, O, S
Mecanismo general de apertura en presencia de electrfilos:
E E
E X Z
Z Z E X
Z
X
X
Z = NH, O, S
20

Mecanismo general de apertura en presencia de nuclefilos:
Z H H Nu
Nu
Z
Nu Z
Z = NH, O, S
Mtodos de obtencin de oxiranos
Existen dos mtodos comunes para obtener epxidos u oxiranos: a partir de ha-
lohidrinas y por oxidacin de alquenos con perxidos. El primer mtodo requiere
de una halohidrina (que se puede obtener por adicin de agua y halgeno o por
reaccin con N-Bromosuccinimida con alquenos), la cual lleva a cabo un ataque
nucleoflico intramolecular en presencia de una base (carbonato de potasio o hi-
drxido de sodio), para dar lugar al correspondiente epxido.
O
N Br
H H Br H Br
H O Na CO
2 3
H H H H
H H 2O
H
OH H O H
El segundo mtodo consiste en someter un alqueno a condiciones oxidativas con

un perxido como el agua oxigenada o cido metacloroperoxibenzico.
Qumica heterocclica
21

O
m-CPBA
CC
O O H
C O
m-CPBA =
Cl
H2O2
O
HCO 2 H
Mecanismo de epoxidacin
R1 O R3 R1 O R3
O
O
R2 H O
R2 H O
R1 H
O
O +
R2 HO R3
H
Epoxidacin de Darzens
Esta condensacin procede cuando un alfa cloroester en forma de anin se adi-

ciona nucleoflicamente a una cetona y el intermediario obtenido lleva a cabo
una sustitucin nucleoflica intramolecular entre el oxgeno y el cloro para for-
mar oxirano.
22

O COOEt R2 O O
+ R2 + Cl
COOEt
R1 R2 Cl R1
R1 COOEt
Cl
Epoxidacin de Corey
La secuencia de reacciones para esta transformacin inicia con dimetil sulfona que
se hace reaccionar con yodo metano para formar haluros de sulfonio, los cuales
en presencia de base como hidruro de sodio forma un lido de dimetiloxosulfonio
metilido conocido como el reactivo de Corey-Chaykovsky. Este reactivo generado
in situ se adiciona nucleoflicamente con la cetona para formar el epxido disusti-
tudo ms la metil sulfona recuperada.
O CH3I O O R1 R2
O NaH
S S I S S
CH2 CH2
O O
O +
simulada
O
S S
Fuente: Aggarwal et al., 2003.
Formacin con diazometano

Qumica heterocclica
El diazometano puede adicionarse a aldehdos para formar un intermediario que

genera una sustitucin nucleoflica intramolecular, con liberacin de nitrgeno
para generar el epxido, aunque en bajo rendimiento debido a que la reaccin de
formacin de enol se lleva a cabo de manera paralela.
23

O
O O
+ + N2
CH2N2 N2
H
28%
O H O
N2 + N2
28%
simulada
La reaccin de epoxidacin se puede efectuar mediante una bioconversin con
Escherichia coli recombinante que contiene sobreexpresin de monooxigenasa en
medio acuoso-orgnico.
R3 R3
R2 . co O
E li JM101 R2
R1 R1
agua/FD
-
FD= f talato de dioctilo (S) isomero
Schmid et al., 2001.

simulada
Mtodos de obtencin de Aziridinas
Las aziridinas se obtienen comnmente por reaccin de sustitucin nucleoflica

intramolecular del par de electrones del nitrgeno que desplaza el grupo saliente.
H H H
X B
N X N
N + BH + X
B = base
24

Un ejemplo de obtencin de aziridina es la reaccin de xido de etileno con in
azida para formar la hidroxiazida, que se protege con tosilo para convertir el grupo
hidroxilo en un buen grupo saliente. La reduccin del grupo azida a amino permite
la sustitucin nucleflica intramolecular, para formar el heterocclo. Finalmente el
grupo tosilo se remueve con base.
1) TsCl H H
O NaN3 OH OTs N
N3 H 2N + TsO
2) H 2 cat
H3O
H
B N
Reaccin de Blum
Esta reaccin involucra la apertura de un epxido por accin de una amina pri-
maria en presencia de trifenilfosfina (PPh3) que se acopla al oxgeno para formar
un precursor de xido de trifenilfosfina. La especie cargada positivamente que se
genera se comporta como un buen grupo saliente el cual es expulsado de manera
intramolecular por accin de la amina.
simulada
Ph Ph
Ph
Me
O P N
H2NMe
O NHMe
R1 R2 PPh3 R1 R2
R1 R2
Qumica heterocclica
Las Azirinas pueden ser obtenida convenientemente por accin de azida de sodio
con reactivos 1,2-dibromados para crear, en presencia de base y prdida de nitr-
geno, la 1-azirina correspondiente.
25

Br2
Br NaN3 N3 NaOH
Br Br
N
N N
-N
simuladaN
2 N
Formacin de aziridinas por la reaccin de Mitsunobu
La reaccin de Mitsunobu es una metodologa de gran aplicabilidad que se ha em-

pleado en la obtencin de diferentes heterociclos, entre ellos las aziridinas. Para
este fin la reaccin emplea una hidroxilamina y como reactivos dietilazadicarboxi-
lato (DEAD) y trifenilfosfina haciendo el correspondiente heterociclo.
Ph OH Ph
DEAD, PPh 3
THF
NH 2 N
H
DEAD = EtOOCN NCOOEt
50%
Mecanismo de reaccin:
Ph OH
PPh 3
EtOOC COOEt Ph3 N COOEt +
COOEt
N N P N NH 2
Ph Ph
Ph
P H
N Ph
O N COOEt
Ph
COOEt
+ Ph 3P O + EtOOCNHNHCOOEt
N
H
NH 2
Fuente: Golantsov et al., 2008.
26

La obtencin de oxaziridinas como ejemplo de heterociclo de tres miembros con
dos heterotomos se lleva a cabo por reaccin de una imina con cido perbenzico
produciendo una mezcla de los dos estereoismeros.
R1
PhCO 3H O O
N R1 + R2
N N
R1 R3 R1
R2 R3 R3
Mtodos de obtencin de tiiranos
Dos mtodos clsicos para la obtencin de tiiranos involucran en el primer caso un

proceso de extrusin de CO2 de tiocarbonato por calentamiento y la segunda por
reemplazo de heterotomo por accin de una sal de tiocianato.
O
S
S + CO2
O S
Na SCN + NaOCN
Me R Me R
O N
S C N C N
S C
O S
O
Qumica heterocclica
S
+ O C N O C N
27

Reacciones de apertura
La reaccin principal que ocurre en los epxidos es la de apertura de anillo: esto

se debe a un doble efecto de polarizacin del enlace en la unin C-O y de efecto
de tensin angular que favorece la apertura cuando el epxido se hace reaccionar
con especies nucleoflicas.
H 3O
O O HO
Nu Nu Nu
Se observa que el ataque del nuclefilo ocurre por la cara opuesta del epxido, por
lo que la disposicin del nuclefilo y el alcohol resultante es de tipo anti. Algunos
de los compuestos que se pueden obtener va apertura de epxido son:
O CH3 MgBr H3 O CH3

CH 3
BrMgO HO
OH
O 1) HO
O
HO OH
2) H
O NaCN
CN H 3O COOH
O HO
1) (C 2 H 5) 2 Mg
OH
O eter
Et
42%
28

Se ha descrito la apertura de anillo empleando cepas de microorganismos como
es el caso de la apertura de metil epoxi estireno con Salmonella racemosum, y de
pirrolidin y ciclohexil epxidos por Sphingomonas sp.
O OH
OH
S. Racemosum
H 3C H3C
Garca-Urdiales et al., 2005.
Los tiiranos y aziridinas tambin son susceptibles de reaccin de apertura cuando

se hacen reaccionar con aminas primarias o cidos, observndose que el nuclefilo
y la base conjugada se adicionan a la posicin menos impedida estricamente.
S SH
+ H 2 NR 2 H
N
R2 R1
R1
H NH 2
N 1) HCl

Cl
2) NaOH Ph
Ph
En el caso de heterociclos de tres miembros fusionados la apertura procede por

accin de la base conjugada por la cara opuesta del heterociclo, lo cual conduce a
la formacin de productos de apertura tipo trans.
OMe
Me I
O O Me
Qumica heterocclica
I
I
29

Cl
HCl
S
SH
Se ha encontrado que las condiciones de reaccin pueden determinar la propor-

cin de productos de apertura como se observa en la reaccin de metil oxirano
con cidos binarios, donde diferentes disolventes y temperaturas conducen a la
obtencin de los productos de apertura en diferente proporcin.
O HX OH X
+ condiciones
X OH
X = Cl, Br, I
90% 10% ter -5 0 oC
o
60 % 40% H 2O 65-83 C
Extrusin de heterotomo
Los heterociclos de tres miembros pueden crear alquenos va la extrusin de he-

terotomos en especial cuando se hacen reaccionar con fosfinas (R3P) a altas tem-
peraturas 150-200 oC. El mecanismo de reaccin propone la apertura del anillo por
accin del par de electrones del fsforo, la formacin de una especie inica que
conduce a la formacin de un ciclo de cuatro miembros y posterior rearreglo para
generar el alqueno correspondiente.
30

O (n-C4 H9 ) P3 H 3C
H3 C CH 3
+
150 oC
CH3
S (C 2 H5 O)3 P H3 C CH3
155 oC
S
C 6 H5 Li H3 C CH 3
H
N H3 C CH 3
+ CCl 4
NOCl
-N 2 O
-HCl
X X
X PR 3
PR 3
PR3
X PR3 XP R3
Qumica heterocclica
X = O, S, N H
31

Transposiciones
Las transposiciones son rearreglos que lleva a cabo la molcula cuando est some-
tida a determinadas condiciones de reaccin (usualmente cidos de Lewis) y nor-
malmente involucra la formacin de carbocationes (R3C+). Algunas transposiciones
comunes de los heterociclos de tres miembros son:
1) O
ROOR MgBr 2
O
ter
migracin de hidruro
MgBr 2
O MgBr2
H
MgBr 2
O
O
O + MgBr2

2)
O O
O
BF 3 C 6H 5
C 6H 5
O
32

Mecanismo:
O O BF3 O
BF3 BF3
O O O
C 6 H5 C6H5 C6H5
O O
O
C 6 H5 C6H5
C 6 H5
O H
BF3 BF3 BF3
O O
migracin de
O hidruro
C6H5
+ BF3
3)
O C6H5
C6 H 5
N O N
4)
Qumica heterocclica
CH 2NHCOCH3
N
CH 3
O
33

Fragmentation Eschenmoser-Tanabe
sta ocurre por reaccin de un ceto epxido con tosilhidrazina mediante un me-
canismo de adicin-eliminacin para formar la hidrazona. Posteriormente, por ac-
cin de una base, se promueve la apertura del epxido que a su vez se rearregla a
una cetona y un alquino con la consiguiente eliminacin del grupo azoico.
O
TsNHNH2
O O
B
H
O N N Ts N N Ts
O
+ N 2 + Ts
Tanabe et al., Tetrahedron Lett., 1967, 8, 3943-3946.
Rearreglo de Payne
Este rearreglo se lleva cabo por reaccin de un -hidroxiepxido con una base a
travs de una secuencia de apertura y cierre, lo cual da como resultado la forma-
cin de epxidos isomricos.
O O O HO
B O O
OH O
R1 R1 R1
R2 R1
R2 R2 R2
34

Obtencin del frmaco Esmolol mediante apertura de oxiranos.
No la tengo
2.7 Ejercicios
1. Proponer a qu corresponde A
S Ar
N H 2 O 2 , EtOH, KOH 10%
Ar CN
Ar = Aromtico
2. Asignar la multiplicidad de las seales de hidrgeno de resonancia magntica

nuclear a tres enlaces
Qumica heterocclica
6
H 1
N N
5 2
3
4
35

3. Completar la siguiente secuencia de reaccin:
OH
MsCl
N 3 Na Ph3 P
1 eq
A B aziridina
Py
-N 2
OH
Ms = CH 3 SO 2-
Py = Piridina (base)
4. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformacin:

H OBn H H
PP h 3 , THF
BnO CH 3
N3
O H
H3 C
N
CH 2 -
Bn =
Mulzer et al., 1989.
5. Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformacin:

OR X
OR
X RO
RO N
o hv H H
H O
O N3
O
O
X = H, halgeno
6. Identificar el producto de reaccin que tenga la frmula condensada indicada:
S
H 3C
+ Cl C 6H11 NS 3
N SNa O
CH 3
36

7. Proponer un mecanismo de reaccin y el heterociclo que resulte de la apertura
del epxido (hay dos posibles opciones):
H
O
O
8. Completar la siguiente secuencia de reaccin:
Me
O
NH3 MsCl
A B
Py
9. Obtener un heterociclo que resulte de la adicin del _______ al formilepxido:

O O
O OMe
CHO
10. Completar la transformacin entre el reactivo de Grignard con el formil tirano:

O O
BrMg
S OEt H
A Het de 5
CHO
Qumica heterocclica
37

11. Obtener el heterociclo correspondiente entre la epicrohidrina y la hidrocina sus-
tituda:
O R 1 NHNHR 2
Het de 5
Cl
12. Proponer un mecanismo de reaccin que involucre una trasposicin y determi-

ne el producto con la siguiente frmula condensada:
OH
MgBr 2 , THF
O
C 9 H 16 O 2
13. Proponer la obtencin del ______correspondiente a partir del cetciepxido:
H+
O O
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Qumica heterocclica
39

40

Qumica heterocclica
41

42

Heterociclos anlogos al ciclobutano
Generalidades
Los heterociclos de cuatro miembros con un heterotomo estn representados

por azetidina, oxetano y tietano y aunque no se encuentran ampliamente distribui-
dos en la naturaleza, existen casos representativos que contienen estos heteroci-
clos y son de gran relevancia biolgica.
NH O S
Azetidina Oxetano Tietano
Un caso representativo de frmaco que contiene un heterociclo de cuatro miem-

bros con un heterotomo se observa en el compuesto anticancergeno Paclitaxel
(taxol) que contiene un grupo oxetano dentro de su compleja estructura. Este
producto natural fue aislado de la corteza del rbol Taxus brevifola, aunque actual-
mente su obtencin se da mediante semisntesis.
Qumica heterocclica
simulada, Paclitaxel
falta eps 43

Los importantes agentes antimicrobianos penicilina, cefalosporina y cido clavul-
nico contienen un anillo de b-lactama, el cual es un requerimiento estructural ne-
cesario para ejercer el efecto como antibitico.
falta
Mtodos de obtencin
Sustitucin nucleoflica intramolecular. Es un mtodo general que, igual para la

obtencin de heterociclos de tres miembros, requiere de la presencia de un hete-
rotomo (NH, O, S) con un par de electrones disponibles separado a travs de tres
tomos de carbono de un buen grupo saliente. En casos en que el heterotomo
sea un nuclefilo moderado como el oxgeno, la reaccin se promueve con accin
de una base.
Esquema general
X X
B
Z + X
Z
H Z
44

Ejemplos
OH
OH O
Br R
R
O
CN O
TsO H
CN
Br
RNH 2 NR
Br CO2 Me
CO 2 Me
H2 S S
Cl Cl
NaH S
HO SCN OS
N
Qumica heterocclica
Ciclizacin [2+2]
Este tipo de reacciones llamadas sigmatrpicas requieren de luz o calor y el pro-

ceso ocurre de manera simultnea o concertada. Se propone que para poder pre-
decir el producto de adicin se represente la distribucin de cargas, con base en
esto determinar las uniones que se llevarn a cabo. Debemos considerar que el
45

heterotomo que posee carga parcial negativa se dirige hacia el carbono sp2 del
doble enlace que tenga menor densidad electrnica.
Ejemplo
O C O
O
+
NC CN R R NC R
CN R
OMe
MeO OMe
O ZnCl 2 MeO O
+
H Ph
Me Me
Ph
Ph Ph
Ph O
Ph
S + C O
R Ph S
Ph
R
S Ph
Cl Cl
Ph
+
Ph Ph
S
Cl Cl
Otra aproximacin sinttica para obtener heterociclos de cuatro miembros se da

a partir de heterociclos a travs de un proceso de expansin de anillo o bien de
extrusin de heterotomo. Tal es el caso de la expansin de epiclorhidrina, por la
reaccin con lidos, por extrusin de molculas neutras y con paladio.
46

HO
O RNH 2
Cl N
R
AcO
S CH 3 COOH
CH 3 COONa S
Cl
O CH 2 OH
O
OH
KOH
DMSO
Me R1
R1
S C
Me R2 R2
N N
Ph Ph
R2 R1 R2
N
i N
R1 CO 2 R Cl O
Qumica heterocclica
i) SOCl2 , NaH, THF
Fuente: Sharma et al., 2006.
47

Extrusin
R
R
hv
SO 2
N
N
Me
Me
Catlisis con paladio

Ph Ph O
Pd
OH + CO
Br
O
Reacciones de apertura
Las reacciones de apertura ocurren de manera similar que en los heterociclos de

tres miembros, aunque para que esto suceda se requieren condiciones ms vigo-
rosas. Cuando el heterociclo de cuatro miembros no es simtrico, la apertura se
realiza en el sentido de la formacin del carbocatin (C+) ms estable.
CH 3
CH 3
HO C 6 H5
CH 3 CH 3 a O
30%
AlCl3 b AlCl 3
O C 6H6 O
b CH 3
AlCl 3 CH 3
a
C 6 H5 OH
O
AlCl 3 70%
48

CH 3
OH Cl
HCl
+
O H 3C Cl H3 C OH
94% 6%
2 HCl
NH Cl NH3 Cl
EtOH
Et
O OH
O
H
En el caso de -lactonas la apertura procede a travs de dos rutas: la adicin elimi-

nacin y la sustitucin nucleoflica bimolecular (SN2), dependiendo de la especie
nucleoflica que promueva la apertura (Nelson et al., 2002).
O OH
adicin
eliminacin Nu R
O
Nu = OR, NR 2
O Nu
O SN 2
R
HO R
Nu = CR 3 , NR2 , SR
Qumica heterocclica
49

Un mecanismo propuesto para el primer caso a implica el comportamiento tpico
de sustitucin nucleoflica de teres frente a nuclefilos.
O
O
Nu O OH
O Nu O Nu R
R R
Ejemplo de esta apertura se observa en la adicin de fenoles catalizada en medio

cido.
O
O
C6 H5OH
O C 6H 5 O OH
H
La apertura tipo SN2 implica el ataque directo del nuclefilo al carbono adyacente
al oxgeno cclico de manera similar a la apertura de epxidos.
O
O Nu
Nu O HO R
R
Ejemplo de esta apertura se observa en la apertura de -lactona con reactivos de

Grignard en presencia de cloruro de trimetilsilicio, y bromuro cuproso.
O
O Nu
Nu O HO R
50

Reacciones de sustitucin nucleoflica
Cuando los heterociclos de cuatro miembros presentan un buen grupo saliente

como los halgenos o heterotomos cargados positivamente, se pueden sustituir
nuceloflicamente por especies con carga negativa o pares de electrones libres,
manteniendo la estructura del ciclo.
CN
OH
HN
Ph 3 P/CCl 4 KCN
HN
Cl
RNH 2
MeOH HN NHR
K 2CO3
OMe HN
acuoso
HN OH
HN
Formacin de lactamas
R1 O
+ + H2 N-R 3
H R2
O Cl
Fuente: Dondoni et al., 2004.

Qumica heterocclica
O CH 3
MeMgBr
lactona OBn
TMSCl HO
CuBr
CH 3
51

Fuente: Nelson et al., 2002.
H DEAD, Ph3 P
N I
A
O OH Me
MeO
CO 2 H
O
DCC N
O
A
NaOH S
BnO N
H
(+)-Penicillin V
Ejercicios O hv
+
Me Ph-H
Ph Ph Me
O hv
+
Ph H O
O hv
+
C 8H 17 H O
Fuente: Abe et al., 2004.

R
O
O OEt
N
O
52

Solucin
NO EST COMPLETA!
falta
CO 2 H
DCC
A + DCU
OH NH2
DCC= diciclohexilcarbodimida DCU = diciclohexilurea
Fuente: Hannesian et al., 1982.
CO 2 H
1) NEt 3
H 3C
CO 2 Bn
2) DCC
OH NH 2 HCl
Qumica heterocclica
FALTA UNA?????
53

falta
Cl NHR 3
CuI O3
A B
R2
R1
Br
S
KOH
+ tietano + urea
Br
H 2N NH 2
R
54

Bibliografa
Abe et al., J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 2838.
Dondoni et al., Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1355.
Hannesian et al., Can. J. Chem., 1982, 60, 2292.
Nelson et al., J. Org Chem., 2002, 67, 4680.
Sharma J. Heterocyclic Chemistry, 2006, 43, 11.
Qumica heterocclica
55

56

Heterociclos de cinco miembros
no fusionados con un heterotomo
Estos heterociclos son de gran relevancia por su abundancia e importancia biolgi-

ca y se dividen en no aromticos y aromticos, siendo los primeros de naturaleza
aliftica e insaturada en el segundo caso.
Alifticos
H
O N S
Tetrahidrofurano Pirrolidina Tetrahidrotiofeno
Aromticos
H
O N S
Furano Pirrol Tiofeno

Qumica heterocclica
57

Sustancias biolgicamente activas:
COOH
HO
NHCH 3
HO
O O
O
O S
N F N
O CHCl 2
duloxetina
HN Ph quinfamida
(antidepresivo)
O (amebicida)
Ph
atorvastatina
(hipocolesterolmico)
SIMULADA Cl
H
N
O
H2NO2S CO2H
f urosemida
(diurtico)
Mtodos de sntesis de heterociclos
no aromticos
Algunas estrategias generales que se han descrito para la obtencin de estos he-
terociclos comprenden la sustitucin nucleoflica intramolecular, adicin elimina-
cin, rearreglo sigmatrpicos y reacciones mediadas por paladio, entre otros.
1)
NH 2
HCl
HO OH CO2 H
N
H
O
58

H
NH 2 H NH 2 OH
HO OH O OH N
H O
H H
O O
O
HN OMe
O
O N
+ H2 O
CO2 Me
OEt
2)
OEt
BrMg CO 2 Et
S O O H OH
CO 2 Et
O S
S
CO 2 Et
-H 2 O S
3) NC
NC
O
tBuO K H2 NR
CN Et CN
+ H O O CN
NC
Qumica heterocclica
H HN R
H 2N
H 2 Pd-C
NH 2
EtOH N
R
59

Me
4)
O R N R
H 2 NMe H 2 Pd-C R
R N
N
Me
Me
H Ph
O HN Ph N
Ac 2O
OH
Ar
Ar O
O
O
Fuente: Kamal et al., 2006.
5)
H
O
NH 2 N
O
CH 2 Cl 2
O O
N
X
X
Fuente: Wu et al., 2006.
6)
PdCl 2 (PhCN) 2
NH 3
Et 2 NH, THF CH 3
N
H
70%
60

Sntesis de Bufetolol (antiarrtmico)
O
OH
OH O Et 3 N Cl
+ Cl
O
O
OH
O HO NHC(CH3)3
NH2
O O
O O
O O
Aromaticidad
Los heterociclos de cinco miembros con un heterotomo que contengan dos do-
bles enlaces alternados presentan propiedades aromticas. Esta propiedad se
debe a que estos compuestos, adems de ser estructuras cclicas y planas, pre-
sentan deslocalizacin electrnica y cumplen con la regla de Hckel 4n + 2 que
establece que n puede adquirir cualquier nmero entero positivo (1, 2, 3, 4) y
los valores de la expresin que resulten sern 6, 10, 14, 18. Si el compuesto pre-
senta combinaciones de electrones pi y pares de electrones, que coincidan con los
valores de la expresin de Huckel; entonces la molcula presentar propiedades
aromticas.
Como consecuencia de esto se observa que la molcula presenta movimiento elec-

trnico continuo alrededor del anillo de manera alternada, lo cual le confiere ma-
Qumica heterocclica
yor estabilidad energtica. Se observa que para los ciclos de cinco miembros de
tipo aromtico las dos estructuras inicas posibles (relacin 1-2 y 1-3), las primeras
se ven favorecidas debido a la proximidad de las cargas. Esta cercana de cargas
es responsable de que la reaccin con electrfilos se lleve preferentemente en la
posicin dos del heterociclo.
61

Z
Z Z Z Z Z
Mtodos de obtencin
Sntesis de Furanos
Sntesis de Paal-Knorr
Este mtodo consiste en la reaccin de ciclizacin intramolecular de 2,5-hexano-

dionas en medio cido, seguido por doble deshidratacin para realizar furanos
2,5-disustitutidos en buenos rendimientos.
O 1
O O
H
R2 R2 R2
R1 R1 R1 4
2 5
O O 3 O
H H
1
2 O 5 R1 O R2 R1 O R2
R1 R2 H
OH OH OH
3 4
H
O R2 R1 O R2
R1
H + H 2O
O
H HH
62

Este mtodo se puede aplicar en ceto amidas armaticas en presencia de cido
perclrico generando el correspondiente 2-R amino-5-fenil furano.
O
Ph HClO4 tautomerizacion
NR 2 ClO4
Ph NR 2
O
O
NaOH
Ph NHR 2 ClO4 Ph NR 2 + NaClO4 + H 2O
O O
Otro mtodo descrito para obtener furanos 2,5-aromtico consiste en la reaccin

de difenil butinil cetonas con cido sulfrico en paladio y condiciones de irradia-
cin por microondas.
O O H 2 SO 4 O Ar
Ar
Ar Pd-C
Ar
MW 4-5 min
La condensacin de bromo acetoacetato de etilo con 2-cloroacetaldehdo, en pre-

sencia de base, constituye otra alternativa para obtener furanos 2,3- disustituidos.
EtO 2 C OH
O Na 2 CO3
Et O2C Br +
Cl
O H Cl
O
Br
EtO2C OH EtO2C
Qumica heterocclica
H
-H O
simulada
2
O O
Br Br
63

Otro mtodo adecuado consiste en la reaccin de oxiran carbaldehdo con ace-
toacetato de etilo bajo condiciones de condensacin aldlica, de acuerdo al
mecanismo que implica adicin del enolato hacia el oxirano y adicin eliminacin
de dicarbonilo.
CO 2 Me
O HO
MeCO CH 2 CO2 Me
CHO Me
O
Mecanismo de reaccin
O O
O
O OMe HO OMe
O OMe H
Me H Me
C H Me
O
O O O O
H O
H
O O
HO HO
OMe OMe
Me -H 2 O
Me
-H O
O OH
Reacciones de paladio
Las reacciones mediadas por paladio son de gran utilidad en la obtencin de una
gran variedad de heterociclo principlamente de cinco y seis miembros fusionados
y no fusionados (Zeni y Larock, 2004). Ejemplo de esta metodologa se detalla en la
obtencin de hidrofuranos y pirrolidinas a travs del mecanismo que se describe y

que involucra la coordinacin de paladio, lo cual le confiere deficiencia electrnica
al alqueno coordinado, el que es susceptible de adicin nucleoflica para hacer un
intermediario y posterior b-eliminacin.
64

R
HCl + Pd 0 +
Nu
-eliminacion
R R
Cl Cl
+ PdCl2
R Pd Nu Pd
Nu
2
Cl L L
R2 Pd(OAc) 2 R2
R1
R1 OH Cu(OAc) 2 O
MeOH-H 2 O 50%
R2
R2
PdCl 2 (MeCN) 2 Me
R1
R1 OH CuCl, MeOH O OMe
81-88%
Sntesis de furfural
A partir de pentosas
La sntesis de los heterociclos como el furfuraldehdo a partir de materiales

abundantes como los carbohidratos es una estrategia de alto impacto, debido
a que es un heterociclo que se emplea en la sntesis de algunos frmacos o de
productos polimerisables.
Qumica heterocclica
La transformacin de carbohidratos en derivados de furfural se lleva a cabo en

condiciones cidas e involucra pasos de deshidratacin, enolizacin, ciclizacin in-
tramolecular y aromatizacin como se observa en el mecanismo de reaccin.
65

CHO CHO CHO
CHO
OH O O
H OH
H2 SO 4 conc H H -H 2 O
HO H H
H OH H OH
H OH
CH 2OH CH 2OH CH 2OH
CH 2 OH
OH -H 2 O
CHO CHO
O O
Fuente: Brito-Arias 2007.
A partir de xilosa
OH
OH
X OH
O HX H OH H
OH
O H
HO H
OH H
OH OH H OH
H OH
xilosa OH
OH
O O
O
OH O O
-HX
H
-H2O H H
-H2 O
H
O H
H furfural
OH OH
Fuente: Marcotullio et al., 2011.
66

Sntesis de hidroximetilfurfural a partir de fructofuranosa
O
OH
OH H O
O
HO H + 3 H2 O
OH
OH
OH
fructofuranosa hidroximetilfurfural
Fuente: Hansen et al., 2009.
Sntesis de Pirroles
Este mtodo se considera una variante del mtodo para obtener furanos y requie-
re del uso de carbonato de amonio (que se descompone a amoniaco, dixido de
carbono y agua) o aminas primarias cuando se trata de pirroles N-sustitudos, la
formacin del heterociclo se lleva a cabo mediante una doble adicin intramolecu-
lar seguido de doble deshidratacin.
O O O
H 2 N-R 3
R2 NH2 -R 3 NH- R3
R1 R1 R1
O O OH
R2 R2
H R3
R3 R3
H
H O N R2
O N R2 HO N R2 2H
R1 H
R1 R1 O
OH OH
H HH
Qumica heterocclica
R3
R1 N R2
+ 2 H2 O
67

Sntesis de Knorr
Este mtodo emplea acetoacetato de etilo sometido a condiciones de nitrito de

sodio en medio cido para asegurar la correspondiente oxima, la cual es reducida
en presencia de zinc en medio cido a la amina correspondiente. La formacin del
anillo de pirrol procede por la adicin nucleoflica de la amina y del enolato, al carbo-
nilo de la cetona de la segunda molcula de acetoacetato de etilo, con la posterior
prdida de dos molculas de agua.
O O O O
O O
NaNO2 Zn
CH3 COOH OEt OEt

OEt CH3COOH
N NH2
OH
O O
OEt
COOEt
CH3 COOH
EtO
N
O H
55%
El lquido inico [bmim]OHH2O se ha empleado con xito para obtener pirroles

funcionalizados a travs de la condensacin de tres componentes con buenos ren-
dimientos.
O
O bmim OH-H 2O R 3O 2 C CO 2 R 3
H 2N
+ OH + R 3O 2 C CO 2 R 3
R1 H H2O
R2 R1 R2
3h N
H
OH
bmim OH-H 2O =
N N
Fuente: Yavari et al., 2008.
68

Se ha descrito la obtencin de pirroles en buenos rendimientos por condensa-
cin de 1,4-dicetonas con acetato de amonio en presencia de radiacin infrarroja
y silica gel, con aminas primarias bajo condiciones de cido actico con catali-
zador de paladio en microondas y a partir de acetales_____ bajo catalizador de
cloruro frrico.
slica gel
+ NOAc
O radiacion R1 R1
O R1 R2 N
infrarroja H
3-40 min
Fuente: Zhang et al., 2012.
CO2 Me
O CO2Me AcOH
+ H2N-R
R2
R1 R2
R1 MW, 170 oC 12 min N
O R
O O
Ar2 Pd-C 10%
Ar 1 + R-NH3 O H Ar2
Ar1 N
MW 0.5-2 min
O R
Ar = Arilo 70%
Fuente: Minetto et al., 2004.
R
Qumica heterocclica
MeO O OMe H 2 N-R N
FeCl 3 , H 2 O
60 oC
69

Sntesis de Tiofenos
Como una extensin del mtodo anterior se pueden obtener tiofenos por reaccin
de la dicetona con el reactivo de Lawesson (P4S10).
P4 S 10 (Lawesson)
O S
S SH
R2 R2
R1 R1 R2
R1
O O
O
S R2 S R2
R1 R1
OH + H 2O
Reaccin de Paal-Knorr bajo condiciones de Microndas
O
CO 2 Me
MeO 2 C
O O 2HS
OMe O
S MeOH
S
KOH
+ SHCH 2 CO2 Me
S CO2 Me
70

Obtencin de tiofenos por la reaccin de Gewald en fase slida
Este mtodo de inmovilizacin consiste en la reaccin de metilencianoacetato

condensado a una resina y posterior adicin de enolato a una cetona para formar
el producto de adicin eliminacin, la posterior insercin de azufre al nitrilo y el
doble enlace genera el tiofeno correspondiente.
O
R1
O O
O
C N+ R2
+ S8
O
R1 MW R2
H2 N S
O O O
+ DBU S8
C N R2 C N
O R1 O MW
R1
R2
O S O NH2 S
R2 NH2
NH S
H R1 O
R1 R1
O
R2 R2
R2 S NH 2
Qumica heterocclica
- H2
R1 O
O
71

Otro mtodo descrito para obtener tiofenos sustituidos involucra el uso de cloro
acrilaldehdo con mercaptanos generando el producto de sustitucin nucleoflica.
Una posterior reaccin de adicin nucleoflica al aldehdo da lugar a la formacin
del anillo, y la deshidratacin da pie a la aromatizacin del mismo.
O O O
R2 R2 R2
B
HSCH2Z
R1 Cl Z S Z
R1 S R1
H
Cl
B
O
R2 O R2 OH
R2 H
R1 Z Z
S Z S R1 S
R1
R2
-H 2 O
R1 Z
S
Z = NO2 , CN, COR
Reacciones
Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

La monosustitucin de heterociclos de cinco miembros con un heterotomo pro-

cede de manera semejante a la monosustitucin de benceno, aunque con varian-
tes en el uso de reactivos y limitantes en el caso de la halogenacin, debido a que
conduce a la formacin de productos polihalogenados y polimerizacin. En los ca-
sos en que la sustitucin electroflica aromtica es factible, como en el caso de la
72

nitracin, sulfonacion, formilacin y acilacin de Friedel y Crafts, se observa que la
posicin favorecida es la dos debido a que en esa posicin es evidente que hay una
estructura resonante con un par inico estable con la mayor densidad electrnica
en posicin adyacente al heterotomo.
S S S
S S
H 2 SO4 SO3H
t.a
95%
N
Z Z
SO 3 SO3H
Z = O, NH 90%
X2
Polimerizacin
X2
Productos
polihalogenados
Z=NH,S
AcONO 2 Piridina
5-30 oC AcO NO 2 NO 2
O O O
Qumica heterocclica
C 5 H 5 N.SO 3 HCl
N
SO3H
Z SO3 H O
Z
Z = NH, O
73

X Me Me
AcONa
+ N N CHO
N Me N Me H 2O N
H H H H
H
BF 3
+ (CH 3 CO) 2 O
O O COCH3
CH 3COOH
SnCl 4
+ CH3COCI
C 6 H6 COCH3
S S
HCl
+ CH 2OH
S S CH 2 Cl
Una reaccin de gran utilidad involucra la formacin de un carbanin en la posi-

cin dos por accin de una base fuerte como butil litio y permite, a travs de una
sustitucin nucleoflica, la incorporacin de grupos alquilo, fenilo y halgenos,
entre otros.
MeI
Me
O
n-BuLi ArX simulada

Li Ar
O O O
I2
I
O
74

Disustitucin
Cuando un heterociclo aromtico de cinco miembros con un heterotomo

(HA5M1H) monosustitudo se somete a una segunda sustitucin, la orientacin
ser determinada por el primer sustituyente, as como la posicin en la que se
encuentre.
Para poder predecir el patrn de disustitucin se propone que si existe un electro-

donador en la posicin dos se obtiene una mezcla del tres y cinco disustituido, si
el grupo electrodonador se encuentra en la posicin tres la disustitucin se lleva a
cabo en la posicin dos, en tanto que si se tiene un electroatractor en la posicin
tres la disustitucin se llevar a cabo en la posicin cinco.
NO2
1) HNO3 +
CH3 O2N CH3 CH3
O 2) (CH3CO)2O O O
70% 30%
CH3 CH3
1) HCN, HCl
2) H2O CHO
O O
Br
HNO3
Br
simulada
NO2
O O S
S
O
CHO CHO
1) HNO3, AcOH
2) H2SO4 O2N
O O
Qumica heterocclica
CO2H CO2H
Br2
Br
S
CH3COOH S
75

Heterociclos de cinco miembros con dos heterotomos (H5M2H)
Este tipo de heterociclos presentan relacin de heterotomos 1,2 para el caso de

pirazol, isoxazol e isotiazol, y 1,3 para el imidazol, oxazol y tiazol. Se han descrito
un nmero significativo de frmacos que contienen alguna de estas estructuras
por lo que este tipo de anillos revisten gran relevancia teraputica.
N 2 N 2 N 2
N O S
H
1 1
1
Pirazol Isoxazol Isotiazol

3 3 3
N N N
simulada
N O S
H
1 1
1
Imidazol Oxazol Tiazol
Sustancias biolgicamente activas que contienen heterociclos de cinco miembros

con dos heterotomos.
N NO2
NO2
N NH2
N S
N NH H
CH3 N
N
H
N
histamina azatioprina
azomicina
(neurotransmisor
regulador de inflamacin) (tricomonicida) (inmunosupresor)
simulada
76

CF3
O CH3
H
H2N S
O
N
N
O H2NO2S N
simulada
N
CF3
sulf ametoxazol celecoxib
(antibitico) ( tiinf lamatorio)
an
La desconexin sinttica es particularmente til para los heterociclos de cinco miem-

bros de tipo 1,2, ya que la desconexin propone que los dos heterotomos proven-
gan de reactivos que contienen unidos los dos heterotomos, como la hidroxil amina
o hidracina, que se adicionan nucleoflicamente a carbonos de grupos carbonlicos
o haluros de alquilo.
O O

N O N O
N O
H NH2 NH2
H2N HO
Azoles 1,2
simulada
Entre los mtodos ms empleados para obtener el anillo de pirazol se encuentran
la condensacin de carbonilos ,-insaturados con hidracinas, y la cicloadicin di-
polar 1,3- con compuestos diazo sobre triples enlaces (mtodo Aggarwal).
H H
X O N
N oxidacin N
+ . N
N2H4 H2O R2 R2
R1 R2
R1 R1
X = H, OH, NH2
Qumica heterocclica
mezcla de
regioismeros
simulada
77

H
O N
N
+ TsNHNH2 R1 N + R2 R2
R1 H
simulada
N
R1
Recientemente se ha descrito un mtodo empleando bencilidenacetona y tosilhi-

drazina en presencia de base. La adicin de (n-Bu)4NBr en medio acuoso mejora el
rendimiento considerablemente.
O H
N
NaOH N
+ NH2NHTs
-
simulada (n Bu)4NBr
H2O
Ph
Fuente: Wen et al., 2011.
Otros reportes dirigidos hacia la obtencin de pirazoles sustitutidos son:
O
O O R1 CF3 R1 R2
R3NHNH2 +
R1 R2
N
simulada
R2 N F
CF3 N N
R3 R3
Fuente: Ohtsuka et al., 2012.

O O CF3
Ph N NH2.HCl
H
CF3 N
EtOH N
MeO
MeO Ph
Fuente: Dehmlow et al., 2003.
78

simulada
R1
R2
O R2 AcOH
+ R3NHNH2
N
R1 SEt t-BuOH N
R2
reflujo
R3
Fuente: Jin et al., 2011.
En tanto, los anillos de isoxazol se obtienen por reaccin de hidroxilamina con al-
quinos o por ciclizacin intramolecular de oximas, como se observa en el siguiente
ejemplo.
O O
NH2OH Ph N
Ph
Ph
Ph
R CN
NH2OH H2N
O
N simulada
R
O O
NaOH R N
R
NHOH
OH
OH R1 O
R1 N
PdCl2(PPh3)2 N
Qumica heterocclica
R2 R3 benceno R2 R3
79

Otro mtodo reciente consiste en la condensacin de amina, alquinos e isocianuro
en presencia de un catalizador de titanio.
R4HN
cat Ti
R1N
R1 NH2 + R2 R3 + R4 N C
R2 R1
R2
simulada
. R3
NH2OH HCl
N
O
Fuente: Dissanayake et al., 2012.
La reaccin de benzoilnitrometano con alquinos en presencia de cido polifosf-

rico en silica gel (PPA-SiO2) proporciona 3-benzoilisoxazoles en buenos rendimien-
tos (~ 90%).
O O
PPA-SiO2 N
NO2 + O
C6H13
Ph Ph
C6H13
simulada 90%
Fuente: Itoh et al., 2011.
Asimismo el grupo de Katritzky ha reportado la sntesis de isoxazoles disustitut-

dos por reaccin de benzotriazoles con hidroxilamina.
N R2
HO NH2
N
N N
R1 O
R2
R1 O simulada
Fuente: Katritzky et al., 2001.
80

R2 CHO R2 CHO R2
-SCN, DMF NH3
R1 N
R1 Cl R1 SCN S
simulada
Fuente: Clerici et al., 2007.
Azoles 1,3
Los heterociclos de cinco miembros aromticos con dos heterotomos en relacin

1,3 se pueden obtener por ciclizacin intramolecular o bien por condensacin de
dos fragmentos.
H
N N
R R
Z
O

Z
simulada
Z = O, S
Como ejemplo del primer caso se describe la reaccin de una tioamida acetlica
simulada
que por calentamiento se cicliza al 2-fenil tiazol.
S
N
OEt
Ph N Ph
H S
OEt
Otro mtodo que describe la sntesis de tiazoles consiste en la condensacin de

bromuros de fenacilo con tioamidas en presencia de tetrabutilamonio hexafluoro-
fosfato (Bu4NPF6) a temperatura ambiente.
Qumica heterocclica
O S BuN4PF6 N
+ Ar R
Br
Ar H2N R MeOH, rt
S
Fuente: Kocabas et al., 2010.

simulada
81

La obtencin de imidazoles se puede llevar a cabo por adicin de dos equivalentes
de amoniaco a glioxal y aldehdo, o por reaccin tipo multicomponente.
Los mtodos clsicos para obtener 1-R imidazoles involucran el uso de dos equi-
valentes de amonaco o una sal de amonio, un compuesto dicarbonlico y un alde-
hdo para generar el anillo heterociclo a travs de la formacin de cuatro nuevos
enlaces.

O O
N
R NH3
R
simulada NH O NH3

O
O N
H + 2 NH3 + R
H
R H NH
O
NH4OAc (10 eq) H

Ar O Ar
O AcOH N
+ R
O
H R MW, 5 min N
Ar Ar
Ar = Aromtico
Una variante multicomponente consiste en el uso de tioamida, aldehdo, haluro e

hidrxido de amonio en medio bsico bajo condiciones de radiacin de microondas.
R2 Na2CO3 H
O O R2
Et OH N
+
+ R3 Br + NH 4 OH R1
H R1
H N S MW 4x2 min
2 S N
simulada R3
82

La reaccin de trifeniliminofosforano con benzaldehdo en etanol a temperaturas
de entre 50 y 80oC produce el imidazol trisustitutido. El mecanismo que se plantea
propone un intermediario de imina a travs de una reaccin tipo aza-Wittig.
simulada Ph
Ph Ph
Ph PhCHO N N
Ph N
N
N PPh2R Ph N
Ph
Ph
Fuente: Nie et al ., 2012.
Cuando un derivado de cido hiprico se hace reaccionar con N,N-diisopropilcar-

bodiimida (DIC) y un ilido de trifenilfosfina en condiciones de reflujo se obtiene el
oxazol acetonitrilo sustitutido.
O COOH
simulada CN
O
PH3P=CHCN
R1 N R2 R1 R2
H N
DIC
Fuente: Huang et al., 2012.
La aproximacin sinttica convergente que involucra la condensacin 2,4-dime-

toxibencilamina disustitutida, cidos carboxlicos, alquiisocianuro y arilglioxal pro-
duce oxazoles mediante una secuencia de reaccin tipo Ugi seguido por ciclodes-
hidratacin tipo Robinson-Gabriel.
O
MeO OMe R1 OH MeOH
+ + + CN-R2
Qumica heterocclica
Ar
O
O
simulada
NH2
83

OMe
MeO
O
H
R1 N R2
O H+ N
H
R1 N R2 O
N
debencilacion O Ar
H
O
O Ar
simulada
NH R2
N
R1
O
O
Ar
Fuente: Shaw et al., 2012.
La formacin de tiazoles se lleva a cabo por reaccin de cetonas ,-insaturadas

con tiourea en presencia de Iodo y xido cuproso.
S
O S I2, CuO NH2
+
Ar N
H2N NH2
Ar
simulada
Fuente: Zhu et al., 2012.
84

Sntesis del heterociclo del C-nuclesido tiazofurina de actividad antitumoral
H2N OEt
S
BzO C S O N
O BzO O
+ Br OEt
O
OBz OBz OBz OBz
O
Bz = PhCO-
NH2
S
NH3 N
MeOH
HO O
simulada
OH OH
Tiazof urina
Reacciones sobre el anillo heterocclico
Los heterociclos aromticos de cinco miembros con dos heterotomos experi-

mentan reacciones de sustitucin electroflica aromtica al igual que el benceno.
En el caso de los imidazoles la orientacin del electrfilo se da en la posicin cua-
tro, al igual que para los isotiazoles.
simulada
N N
E
Qumica heterocclica
N N
H H
85

O2N
HNO3
N
H3C N
O H2SO4 H3C
O
simulada
N H2SO4 N
NH2 HO3S NH2

S S
ClSO3H
N N + N
O O
O
ClO2S
ClO2S
66% 33%
1) BuLi
N N
2) EtNCHO OHC
S S
H3C H3C Cl ClH2C
Cl2
N N + N
hv
S S S
86

N N
+ R2NH
S
Cl
S
NR2
simulada
O
RO
N C N
Ph
O R
N N N
BuLi CH3I
Me CH2Li CH2CH3
S S S
N
O
Sntesis de triazoles
Los triazoles son heterociclos de cinco miembros con tres nitrgenos los cuales
pueden ser de tipo 1,2,3 y 1,2,4.
2 4
simulada
N N
1 HN N 3 3 5
N NH
4 1
5 2
Existe un nmero significativo de sustancias de origen natural o sinttico que pre-

sentan propiedades farmacolgicas como antifngicos como es el caso de vorico-
nazol (1), itraconazol (2), fluconazol (3), los cuales inhiben la enzima C 14-demetila-
Qumica heterocclica
sa implicada en la produccin de esterol.
87

N
N
N
OH
F
F
N
N
F
(1)
N
N
N
O
Cl
N
O
Cl O N N N Et
N
simulada (2)
N
N N
OH
N N N
(3)
Mtodos de obtencin de 1,2,3-triazoles

N
N
R1 N N N + R2 N
R1
R2
Fuente: Liang et al., 2011.
simulada
88

R1
Cu
R1 + R2 N3 N N
R2
N
simulada
Cu II Cu I
Jin et al., 2011.
N
R1 N N
R1 X + NaN3 + R2
H2O
R2
Fuente: Wang et al., 2011.
Otro mtodo general para preparar 1,2,3-triazoles consiste en la reaccin de benci-

lazidas con compuestos metilnicos activados como cianoacetamida, cianoaceta-
to de etilo y cido cianoactico en solucin etanlica bsica para formar 1-bencil-4-
R-5-hidroxi-1,2,3-triazoles.
X N
R
N3 NaOH, EtOH N
+
N
X Y
R = -CN, -CO2 Et
X = EtOCO-, NH 2 CO-, NC-, EtO(C=NH)-, HOCO-
Y = -NH2 , -OH
Fuente: Labb et al., 1989.
La reaccin de compuestos 1-fluorometil-1,3-dicarbonilicos con azidas alifticas y

Qumica heterocclica
aromticas en presencia de base da como resultado la formacin de 4-acil-5-triflu-

oro-1,2,3-triazoles.
89

O O O
N
Et 3 N N
+ N3 R2 R1
F3C
70-80 o C N
OEt R2 CF3
Fuente: Rozin et al., 2012.
Mtodos de obtencin de 1,2,4-triazoles
Este anillo triazico tiene relevancia por estar presente en compuestos antivirales
como es el caso de la ribavirina que se emplea en el tratamiento de la hepatitis C y
otras infecciones virales.
O
H2 N
N
N
HO O
OH OH
Ribavirina (antiviral)
Un mtodo para sintetizar el anillo 1,2,4-triazoico consiste en la reaccin inicial de

cianoformiato de etilo con formilhidrazina para formar el producto de adicin (amid-
razona) que por ciclizacin trmica genera el 1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo.
90

H
N H
NH 2 Cl H2 N
NH
O CN EtOH O
Et O H
Et OC 2 H 5 O N H
O HCl Et N
O AR-MeOH H
O
O
O
EtO
N
N
H
Fuente: Vemishetti et al., 1988.
La reaccin entre N-acetil benzamida con fenilhidrazina bajo condiciones de radia-

cin de microondas produce 1,2,4-triazoles trisustituidos.
O O
H
N N
Piridina
NH2 HCl
N +
H N Ph
MW
N
Ph
Fuente: Lee et al., 2012.
Mtodos de obtencin de 1,2,4-oxadiazoles y tiadiazoles
Heterociclos que contengan el anillo de 1,2,4-oxadiazol pueden ser preparados por

reaccin de carbodiimidas con amidoximas en buenos rendimientos.
OH O NHR 2
N
+ R2 N
N C N R2
Qumica heterocclica
N
R1 NH2
R1
Fuente: Ispikoudi et al., 2008.
91

Otra opcin simple consiste en reaccionar amidoximas con anhdridos en medio
acuoso bajo condiciones de reflujo.
OH R1
NH 2 OH N (R 2 CO ) 2 O N
R1 C N
N R2
R1 NH 2 H 2O
O
Fuente: Kaboudin et al., 2011.
En el caso de los anillos 1,2,4-tiadiazoles estos se pueden obtener por condensacin

de ariltioamidas con metilbromocianoacetato en un paso. El mecanismo propone
la reaccin entre dos molculas de tioamida y la adicin de bromo al azufre.
O S
S R
NC N
+
O
R NH 2 N
Br
R
O
NC
O
Br Br
NH 2 S S
NH S R
N
R N R R N R N
R
Fuente: Mayhoub et al., 2011.

92

Ejercicios
1)
H
O
O
simulada
2) Me
O
NH3 MsCl
A B
Py
O O
simulada
3)
OMe
simulada
O
CHO
O O
4) BrMg
S OEt H
A Het de 5
CHO simulada
5)
O
S
+ H 3O
+
Cl C 3 H 5 N 2 OS C 3 H 3 NO 2 S
H 2N NH 2 OH
Qumica heterocclica
6) Me
C6 H 6 N
A + B
Me
S
93

7)
O
Et O2 C O 1) Ba (OH ) 2
+ A B
H2 N H
120 o 2) calor
Et O2 C OH
8)
O
O heterociclo
O + + NH3
H 2N H multiplicidad 2 d, 1 s
175 o
Br
9)
O
NH 2 OH
Ph
Ph
10)
S
OEt
Ph N
H
OEt
11)
S
S OR3
R1
R2 S
94

12)
CN
CS2
R NH 2
13)
CN
NH 2 OH HCl
C 10 H 11 N 3 O
CN piperidina
Proponer un mecanismo de reaccin congruente para obtener el frmaco antihi-

pertensivo Clonidina
Cl
NH2 OEt simulada Cl
H
H
N
N N
OEt
HN N
Cl Cl
Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformacin
R R
N Ph
R NH
N O N
Ph O R
Qumica heterocclica
Fuente: Martorana et al., 2011.
95

Bibliografa
Brito-Arias, Synthesis and Characterization of Glycosides, Springer 2007, 11.
Clerici et al. Top Heterocycl Chem., 2007, 9, 179.
Dehmlow et al., J. Med. Chem, 2003, 46, 3354.
Dissanayake et al., Tetrahedron, 2012, 68, 807.
Hansen et al., Carbohydrate Research, 344 (2009) 2568.
Huang et al., Tetrahedron, 2012, 68, 977.
Kaboudin et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 6424.
Kamal, J., Heterocyclic Chem. 43, 957, 2006.
Jin et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 5884.
Jin et al., Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 3095.
Ispikoudi et al., Heterocycles, 2008, 75, 1321.
Itoh et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 6892.
Katritzky J., Org. Chem., 2001, 66, 6787.
Kocabas et al., Heterocycles, 2010, 81, 2849.

Labb, Tetrahedron, 1989, 45, 749.
Lee et al., Tetrahedron 2012, 68, 2045.
Liang et al., Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 3434.
96

Marcotullio et al., Carbohydrate Research 346 (2011) 1291.
Martorana et al., Org. Biomol. Chem., 2011,9, 491
Mayhoub et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 4941.
Minetto G, Raveglia LF, Taddei M (2004) Org Lett 6:389
Nie et al., Tetrahedron, 2012, 68, 965.
Ohtsuka et al., Tetrahedron, 2012, 68, 2636.
Rozin et al., Tetrahedron, 2012, 68, 614.
Shaw et al., Tetrahedron Letters, 2012, 53, 1998.
Vemishetti et al., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 651.
Wang et al., Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1534-1542.
Wen et al., Tetrahedron 2011, 67, 9618-9621.Wu, J. Heterocyclic Chemistry, 43, 949,
2006.
Yavari et al., Synlett, 2008, 897.
Zhang et al., J. Heterocyclic Chem., 2012, 49, 204.
Zhu et al., Tetrahedron. 2012, 68, 173. Qumica heterocclica
97

Heterociclos de cinco miembros con un
heterotomo benzofusionados
Los ncleos representativos de estos heterociclos benzofusionados son el ben-

zofurano, benzotiofeno e indol en donde el heterotomo se encuentra unido a la
fusin de anillo.
4
3
4a
5
2
6
7a O S N
H
7
1
Benzofurano Benzotiofeno Indol
Ejemplos de sustancias farmacolgicamente activas que contienen estos anillos

son el agente serotoninrgico Benzofuranilpropilaminopentano (BPAP), el antia-
rrtmico Amiodarona, los agentes antimigraoso Zolmitriptan, y Rizatriptan, el
agente antifngico Sertaconazol y el agente para el control de osteoporosis Ra-
loxifeno.
99

I
O
PrHN O
Et
Bu I N
O
O
Et
BPAP Amiodarona
H N NMe 2
N NMe 2 N
O
N N
O N H
H
Zolmitriptan Rizatriptan
N
N OH
O
O
Cl
N
O
Cl S
S
Cl Sertaconazol Raloxifeno HO
Mtodos de obtencin
Existen diversas estrategias sintticas para obtener H5M1HB entre los que se men-
cionan la ciclizacin intramolecular de aminas a cidos carboxlicos, de fenoles a
alquinos, de cetonas a epxidos, y de dicetonas en medio cido entre otros. Apli-

cando la estrategia de desconexin sinttica que permite predecir los fragmentos
que se requieren para llevar a cabo la anillacin se observa que una de las alterna-
tivas ms viables es la generacin de un nuevo enlace entre el heterotomo y el
carbono de la posicin dos.
100

Z
Z = NH, O, S
O
Z Z
Ejemplo de esta estrategia es la sustitucin nucleoflica de heterotomo a deriva-

dos de cidos carboxlicos y alquinos.
O
O
Z Z
Z = NH, O, S
X = grupo saliente
Z Z
Qumica heterocclica
101

Sntesis de ndoles
Sntesis de Fischer
Este mtodo clsico de preparacin de ndoles emplea fenilhidrazina con cetonas

con hidrgenos al carbonilo en medio cido. El mecanismo de reaccin involucra
la formacin de la imina, posterior enolizacin seguido de rearreglo sigmatrpico y
formacin de anillo indlico por adicin de imina y eliminacin de amina cuaternaria.
CH3 COOH
+ + NH4
NH2 -N H2 O N
H
CH 3 COOH
enolizacin
+
N
NH2 -N H2 O N
H
NH
NH N NH
N NH
H H
H
+ NH4
N NH3 N
H H
102

Otro ejemplo de obtencin de ndoles mediante la sntesis de Fisher consiste en la
reaccin de fenilhidrazinas para sustitudas con piridin-2- acetofenona a reflujo se-
guido por reaccin con cido de Lewis bajo condiciones de radiacin de microondas.
R
R EtOH, AcOH
+ N
NH2 N N
N 30 min H N
H O
ZnCl2 R
MW 5 min N N
H
Reaccin de ndoles de Leimgruber-Batcho
Este protocolo para la formacin de ndoles procede por formacin inicial de car-
banin y adicin de este al acetal para generar la enamina seguido por ciclizacin
reductiva.
MeO NMe 2
NO 2
NO 2 NO 2
NMe 2
Me CH 2 OMe
CuI, DMF
HN
MW
Qumica heterocclica
78%
Se ha descrito la sntesis de ndoles 2,3-disustituidas por reaccin de anilina con

-dicetonas bajo condiciones reductivas en presencia de catalizador de paladio.
103

O NH 2 R2
R1 [BINAP]PdBr2
R2 + R1
H 2 800 psi N
O
H
CH 2 Cl 2
Fuente: Cabrera et al., 2011.
La reaccin de epxidos con amoniaco, posterior sustitucin de amina al bromo para

formar el anillo y final deshidratacin es otro mtodo descrito para obtener ndoles.
O OH
O NH3 /MeOH O O
KNH 2
O NH2 O N
Br O Br H
Reacciones mediadas por paladio
Las reacciones tipo Heck mediadas por paladio permiten obtener heterociclos
benzofusionados. El paladio forma un complejo con el doble enlace confirindole
a este ltimo un carcter electroflico que facilita la adicin de nuclefilos a dobles
enlaces lo cual no ocurre en ausencia de este catalizador metlico y una vez forma-
do el heterociclo el paladio es expulsado por medio de una -eliminacin (pag.49).
1) PdCl 2 (MeCN)
Me
R THF R
NH 2 N
2) Et 3 N H
R1
NHR' 5 mol % Pd(OA c) 2 N

+ R2 R3 R2
I LiCl, DMF
R3
Fuente: Larock et al., 1991.
104

Formacin de Indolizinas
Indolizinas son estructuras heterocclicas fusionadas con un anillo de 5 y de 6

miembros con nitrgeno en la fusin del anillo. Un mtodo de obtencin consiste
en la condensacin de piridina, -bromo cetona y alquino disustitudos bajo condi-
ciones de almina en microondas.
R2
R1
O Al 2O3
Br + + R1
R N N
MW
R2
R
O
indolizina
La hidrogenacin reductiva de compuestos nitro aromticos y su posterior sustitu-

cin nucleoflica a carbonilo genera indolin-2-onas.
OH OH
H 2 /Pd-C
O
O O
NO 2 NH 2 N
H
Ejercicio: Proponer un mecanismo de reaccin que explique la siguiente trans-

formacin
R2
R1
R1 O R3
i-PrOH
+ O R2
O
N
R2 H+ N
H
H O 2N OEt
Qumica heterocclica
O OEt
Fuente: Palmieri et al., 2011.
105

Sntesis de Benzofuranos
Un mtodo directo para obtener benzo[b]furanos se da a partir de 2-yodo fenoles

con alquinos terminales a travs de catlisis de cobre o paladio.
I catalizador
+ Ar Ar
O
OH
70%
catalizador: CuI-prolina, dioxano, K 2 CO3
Fuente: Arcadi et al., 2011.
Otra posibilidad para preparar Benzo[b]furano consiste en la reaccin de fenoles

substituidos con bromo acetofenonas en presencia de almina a reflujo.
O
+ Br Al 2O3
O R2
OH R
R1
R2
Fuente: Arias et al., 2012.
La apertura de cetoepxidos constituye una variante de anillacin para obtener fu-

ranos fusionados y procede a travs de un mecanismo bajo condiciones cidas. Se
observa que en ausencia de evidencias mecanisticas el mismo producto se obtiene
si la protonacin inicial ocurre en el epxido o en la cetona.
H
O
O
O
106

Mecanismo:
4
3 5
O O O
O O 1 O
H H
2
H
4 4 4
3 3 3
5 5 -H 2 O 5
OH OH
2 O 2 O 2 O
H 1 1 1
Los benzofuranos se pueden obtener a partir de cumarinas a traves de una se-

cuencia que propone la adicin de bromo a un doble enlace seguida de -elimina-
cin y apertura de ester cclico. La posterior sustitucin nucleoflica del fenxido y
descarboxilacin generan el correspondiente benzofurano.
Br
Br Br
Br 2 KOH
COOH
O O O O O
H 3O CaO
COOH
O O
Las reacciones catalizadas por paladio son otra alternativa viable para preparar
Qumica heterocclica
benzofuranos de manera similar a la obtencin de ndoles.
PdCl2(PhCN)2
CH2R
ONa R
simulada
O
107

Mecanismo:
H
Pd Pd
O R O R
O R
simulada
O R
R1 R2 R1
PdCl2(PhCN)2
MeONa
O R2
OH
Los isobenzofuranos son ismeros estructurales que se pueden obtener bajo con-
diciones de zinc en medio cido
O Ph Ph
Ph 1) KBH4 P2S5
O S
O
Ph
2) Z /AcOH
no
Ph
simulada Ph
108

Sntesis de Benzotiofenos
Los benzotiofenos pueden ser obtenidos por formacin del cloruro de cido del
tiocarboxilato seguido por sustitucin electroflica intramolecular y tautoerizacin.
O OH
1) SOCl2
S COOH 2) AlCl3
S S
CH3
simulada
CH3 CH3
Los benzo[b]tiofenos se han sintetizado en rendimientos moderados por reaccin

de 2-bromo--metoxiestirenos con butil litio seguido por la adicin de azufre. Pos-
teriormente el producto se trata con cido yodhdrico en acetonitrilo
R2
R2
OMe - , ,
1) n BuLi S H3O
+
2) HI, MeCN S
R1 Br R1
simulada 36-46%
Fuente: Kobayashi et al., 2010.
Reacciones
Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

Qumica heterocclica
La SEA ocurre principalmente en la posicin tres la cual se explica por la estructura

de resonancia en la que un par de electrones del heterotomo confiere densidad
electrnica a la posicin tres.
109

E E
H
E
Z Z Z Z
Z= NH, O, S
simulada
Como ejemplo de esta orientacin se reporta la bromacin y formilacin de ndo-
les, la formilacin y reaccin tipo Mannich, entre otros.
Br
Br2
N N
Bz Bz
DMF
CHO simulada
N POCl3 N
H H
R3
N
O R2
R2 ZnCl2
+ + HN
N
N H H R3 EtOH R1
R1
Fuente: Dai et al., 2006.
Sin embargo, para el caso de benzofurano la SEA se lleva a cabo principalmente en

la posicin dos como se observa en la acetilacin con anhdrido actico con cido
de Lewis.
(CH3CO)2O
COCH3
O SnCl4 O
110

E Azoles benzofusionados de cinco miembros con dos heterotomos
Estos heterociclos presentan actividad farmacolgica significativa como inhibido-

Z res gstricos y antihelmnticos como casos representativos.
Ejemplos de sustancias biolgicamente activas:
Me
OMe
Me
simuladaO
O N
N Ph
N NHCO2CH3
S
N
MeO N H
H
mebendazol
omeprazol
(antihelmntico)
(i hibidor g strico)
n
Los tres anillos bsicos comprenden al indazol (benzopirazol), benzisoxazol y benzi-

sotiazol con la relacin de heterotomos 1,2 y bencimidazol, benzoxazol y benzotia-
zol con relacin de heterotomos 1,3.
4 3
5
simulada
N 2 N N
6 N O S
H
7
4 13
N N l
5 benzopirazol benzoisoxazo benzoisotiNazol
2
6 N O S
H
7
1
becimidazol benzoxazol benzotiazol

Qumica heterocclica
111

Azoles benzofusionados relacin 1,2
Los mtodos generales incorporan el uso de reactivos que contienen a los hete-
rotomos unidos entre s como es el caso de las hidracinas y oximas los cuales
generan indazoles y benzisoxazoles respectivamente.
simulada
N N
N NH2
H X
N N
O OH
X
La ciclizacin de orto-halohidrazinas en presencia de catalizador de cobre y base es

un mtodo general para preparar indazoles R-susutituidos.
simulada
O H N N
H
N
Cl R NHNH2 Cl CuI
N
KOH R
dioxano
Fuente: Duncan et al., 2011.
Un mtodo descrito para la formacin de indazoles saturados consiste en la con-

densacin de cetosteres o dicetonas con hidracinas a reflujo.
112

R
O O
N N
Et NH2NHR
O OH
MeOH
reflujo
NH2NH2
Ar
simulada
Ar
N
O N
H
Fuente: Gopalakrishnan et al., 2008, Mikhailovskii et al., 2010.
La ciclizacin de hidrazonas de cido pcrico en medio bsico ocurre con despla-

zamiento del grupo nitro para generar indazoles en rendimientos de 80-90%.
NO2 NO2
CHO CHO
H
N K2CO3
N Ar N
NO2
EtOH O2N N
O2N
simulada
Ar
Fuente: Starosotnikov et al., 2003.
La condensacin de o-halo benzonitrilos con cido acetohidroxinmico en presen-

cia de base produce 3-amino-1,2-benzisoxazoles en buenos rendimientos. El me-
canismo propone la sustitucin del halgeno por el oxgeno y posterior adicin de
Qumica heterocclica
nitrgeno al grupo ciano para inducir el cierre de anillo.
113

H
N
HO
MeO F O MeO
simulada
O
N
t-BuOK
C
N DMF NH2
H
N
HO O
O MeO O O
MeO F O MeO
N N
H
simulada
C C B B
MeO N N NH
O
N
NH2
Fuente: Palermo 1996.
Se ha descrito la sntesis de benzisoxazoles a partir de cumarinas en presencia de

hidroxilamina a reflujo con 54 % de rendimiento.
O O NH2-OH HCl O
NaHCO3
N
simulada
OH
MeOH,
OH
O
114

Mtodos de obtencin de benzisotiazoles
simulada
La reaccin de fluorobenzofenonas con benziltiolato de potasio seguido por clo-
racin de azufre y reaccin con amoniaco produce 3-aril-6-metoxi benz[d]isothiazol.
F
1) t-BuOK, BnSH N
O S
2) SOCl2, CH2Cl2
3) NH3, EtOH Br
MeO Br MeO
O
Fuente: Clerici et al., 2007.
B Otra posibilidad consiste en la reaccin de 2-nitrobenzaldehdo con benziltiolato

en medio bsico, seguido por reaccin con hidroxilamina y anhdrido actico ob-
tenindose 1,2-benzoisotiazol en 64% de rendimiento.
1) t-BuSH, K2CO3, DMF
.
CHO
2) NH2OH HCl, NaOH, EtOH, H2O
3) Ac2O, AcOH
N
simulada
NO2 S
Clerici et al., 2007.
Azoles benzofusionados relacin 1,3
Los mtodos de obtencin de heterociclos de tipo HB5M2H R-sustituidos basados

en la desconexin sinttica plantean la ciclizacin intramolecular de orto-hidroxia-
midas o tio hidroxiamidas, o mediante el uso de bencenos disustituidos contenien-
do los heterotomos en posicin orto con benzaldehdos.
H O
Qumica heterocclica
N N

Z
R
simulada
Z
R
Z = NH, O, S
115

O
N NH2
R
Z
R
Z
Z = NH, O, S simulada
Ejemplo de la primera aproximacin lo constituye la ciclizacin intramolecular de
orto- hidroxilamidas o sus precursores oximas e iminas.
H
N R
N
R
O
OH O
Ph
Me
H
N Ph Me
simulada N
NOH
O Ph
O
OH OH
N R
Ag2O N
R
OH O
Ejemplos de mtodos que se basan en la segunda aproximacin son la reaccin de

orto hidroxilamina con bromo ciangeno, 2-mercapto anilina con benzaldehdo,
tiocianato y dicetonas arlicas.
NH2
+
simulada
BrCN
N
NH2
OH O
116

NH2 O N
+ R
H R S
SH
simulada
.
NH2 Fe(NO3)3 H2O N
+ R2-NCS NHR2
Na2CO3, H2O R1 S
R1 SH
NH 2 N
O Ar
AcOH
+ Ar
SH O Ar S
R R
N C S N
PCl 5
Cl
R S
R
R1 I 1) R 2 R 3 NH, DMF R1 S
NR 2 R 3
2) Et 3 N N
Qumica heterocclica
NCS
Fuente: Kobayashi et al 2011.
117

NO 2 N
Sn , HCl
NH 2
SCN S
NO 2 NO 2 N
NaSCO2 H H 2 /Pd-C
OH
Cl EtOH S
SCO 2 H
La oxidacin electroqumica de bencilidenaminotiofenoles en presencia de meta-

nol y acetato de sodio como soporte electroltico produce los correspondientes
2-arilbenzotiazoles.
SH -2e, -2H + S
Ar
NaOAc, MeOH N
N Ar
Fuente: Okimoto et al., 2008.
X
O K2CO3 O
R1
N R1 DMSO N
simulada
R2 H 140oC R2

Fuente: Peng et al., 2011.
La reaccin de 1,2-fenilendiamina con aldehdos aromticos conducen a la for-

macin de los correspondientes bencimidazoles en buenos rendimientos.
NH2 O N
+ R
NH2
H R
simulada N
H
Fuente: Tagawa et al., 2008.
118

La obtencin de becimidazoles por otra parte es posible por ciclizacin reductiva
de 2-nitroanilinas con ortoesteres en presencia de Pd/C en metanol a temperatura
ambiente. Esta reaccin se puede optimizar por adicin de cantidad cataltica de
cido actico.
NO2 N
R3C(OEt)3
R3
H2, Pd-C N
NHR2
simulada
R1 R1
R2
Fuente: Liu et al., 2008.
Ejercicio: Proponer un mecanismo que explique la siguiente transformacin:
O O
N
Ph
+ H + NH4OAc
N O NO2
H
-2H O
2 AcOH/ simulada
Ph
N NH
N N
H
NO2
Fuente: Mamedov et al., 2008.

Qumica heterocclica
119

Reacciones de sustitucin electroflica aromtica
en azoles benzofusionados 1,3
La sutitucin electroflica aromtica de azoles benzofusionados 1,3 procede princi-

palmente en la posicin seis del anillo aromtico lo cual se debe a la estructura de
resonancia que incrementa su densidad electrnica en dicha posicin.
Z Z Z
Y Y Y
simulada
E
Z
Z
H
Y
E Y
E
menor menor
menor
N N N
O S
simulada
N
mayor mayor mayor H
menor menor
5.6 Ejercicios
Cl
simulada
Me H2SO4
O
A B
temp amb
OH acetona/ K2CO3
120

O
ZnCl2
+ A B
NHNH2
O simulada
Cl
Cl
Et
O AlCl 3
A B
benceno O oC 115oC
NH
Me
Cl
HCl
A B
S rearreglo
O O
N
H OH NaOH H
+ Cl
N O OH
H OH O
O
AcONa
+ CO 2
O
Qumica heterocclica
121

R
CO 2 Et O
R R
CHO
O+ + O CO 2 Et
N
N Na 2 CO 3 , MeCN
Br
Br
R
O
Fuente: Mao et al., 2012.

122

Bibliografa
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Arias et al., J. Org. Chem., 2012, 77, 266-275.
Cabrera et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 6758-6762.
Clerici et al., Top Heterocycl Chem, 2007, 9, 179-264.
Duncan et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 5214-5216.
Gopalakrishnan et al., Chemistry of Heterocyclic Comp., 2008, 44, 950-955
Kobayashi et al., Heterocycles, 2010, 81, 1703-1709.
Kobayashi et al., Heterocycles, 2011, 83, 2589-2596.
Larock et al., J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6689-6690.
Liu et al., Heterocycles, 2008, 75, 1907-1911.
Mamedov et al., Tetrahedron Lett., 2008, 49, 4644.
Mao et al., Tetrahedron, 2012, 68, 85-91.
Mikhailovskii et al., Chem. Heterocyclic Cop. 2010, 46, 730-735.
Okimoto et al., Heterocycles, 2008, 75, 35-42

Qumica heterocclica
Palermo et al., Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2885-2886.
Palmieri et al., Adv. Synth. Catal., 2011, 353, 1425-1428.
Peng et al., Org. Biomol. Chem., 2011,9, 1225-1230
123

Starosotnikov et al., Russ. Chem. Bull. Int. 2003, 52, 1782-1790.
Tagawa et al., Heterocycle, 2008, 75, 415-418.
Wang et al., Heterocycles, 2010, 81, 2841-2847.

Piridinas
Heterociclos aromticos
Las piridinas son los equivalentes nitrogenados del benceno que adems de su ca-
rcter aromtico presentan propiedades de base debido a que el par de electrones
del nitrgeno no participa en la aromaticidad, por lo tanto queda disponible para
reaccionar en presencia de cidos o especies electroflicas (E+). Algunas sustancias
biolgicamente activas que contienen piridina son el cofactor NAD+, nicotina, clor-
feniramina, isoniazida y piridoxal slo por mencionar algunos ejemplos.
NH2
O
O P O
O
N
simulada
O NH2
OH OH
N
N
N N
O P O
O
N
O
CH3 OH OH
N nicotinadenindinucletido (NAD)
nicotina (cof actor)
(estimulante del SNC)
125

N O
OH
OH
O N
NH2
N
simulada
H
isoniazida piridoxal
an
( tibiotico) (vitamina)
Mtodos de obtencin
Ciertos mtodos de sntesis descritos son las condensaciones de Hantzsch, Gua-

reschi-Thorpe, Chichibabin, Petrenko-Kritschenko y Krohnke (Li., 2004).
La reaccin de dos equivalentes de 2,4-pentanodiona con amonaco produce la

amina tetrasustituida 2,4,6-trimetil-3-acetil piridina a travs de una condensacin
aldlica y una doble reaccin de adicin-eliminacin del amonaco a la dicetona.
Me O
O O
2 + NH3
Me N Me
simulada
O O
O O
NH3
126

Mecanismo:
O O O
O O -H O
2
O O
O O O O
NH3
O O O
-H O
2
O H3N O H2N O HN
O OH
O O O
-H O -H
2 2
O
N
simulada
N N
La reaccin de tres equivalentes de acetaldehdo con uno de amonaco produce la

mezcla de dos y cuatro piridina, a travs a una doble condensacin aldlica segui-
do de una doble adicin eliminacin del amoniaco.
CH3
O
H O
3 CH3CHO + NH3 + H
O
H O H3C N O N
Qumica heterocclica
O
H H
H
NH3
NH3
simulada
127

Mecanismo para la sustitucin en cuatro:
O O OH
-H O
H 2
H H
H
O H O H O H O
H
O
H O HO
O H H O H H O
H
O NH3 H O
NH3
-H O
2
HO O
NH2 H O NH H O N N OH
H
simulada
-H O -H
2 2
N N
128

Otro mtodo describe la condensacin de enaminas dicarbonlicas con -ciano-
tioamidas, las cuales se condensan a travs de adicin nuceloflica y de enolato a
las posiciones 1,2 y 1,4 de la cetona y posterior eliminacin de la amina terciaria.
O O
S CN
Ph + Ph
NMe2 CN
H2N
H3C O N SH
Ph
O NMe2 CN
simulada
S
O H2N
CH3
La condensacin del diester cclico con acetofenona en presencia de acetato de amo-

nio bajo condiciones de radiacin por microondas genera piridinas trisustituidas.
CR R
O O O NH4OAc
+
O O
CH3 Ar AcOH
MW Ar N OH
simulada
O O
R R O
O
O O
N O
CR O
N
Ar
Qumica heterocclica
O O
O
Ar O O clorf enOiramNH
ina3
(antihistamnico)
Ar O
NH3
129

R O simulada R O R O
O -H O O O
2
Ar
O O
O Ar N O
HO
NH2 O Ar NH O
H
R O R O
OH AcOH
O O
Ar N O O Ar N O
R O R R
OH -CO2
HO OH
Ar N O Ar N O Ar N OH
-H 2
Ar N OH
La condensacin de tres componentes es otra estrategia general para el desarro-

llo de piridinas sustituidas. Tal es el caso de la condensacin de acetofenona, ben-
zaldehdo y malononitrilo bajo condiciones bsicas y calentamiento moderado.
Ar1
O O CN
NaOH CN
+ +
Ar 1 CH 3 Ar 2 H
CN
75 oC Ar 2 N OH
130

Ar 2
O
O Ar1
H
CN CN
H2 C
CN
Ar 2 O
N OH
O
Ar 1
Ar 1 Ar 1 Ar 1
CN CN
CN
O -H 2
Ar 2 N OH N OH Ar 2 N OH
Ar 2
Otro ejemplo clsico consiste en la condensacin de acetoacetato de etilo, hidrxi-

do de amonio y formaldehdo acuoso en presencia de base para generar la corres-
pondiente dihidropiridina, la cual se aromatiza bajo condiciones cidas, y poste-
riormente se hidroliza el ster y descarboxila en 2,6-dimetil piridina.
O O EtO2C CO2Et
+ CH O acuoso Et2NH
+ NH4OH 2
OC2H5 N
simulada H
HNO3 EtOOC COOEt

KOH, EtOH
H2SO4
H3C N CH3 CaO, H3C N CH3
Qumica heterocclica
Fuente: Paquete L., 2002.
131

La sntesis convergente de dos equivalentes de anilina, dos de aldehdo aromtico y
acetoacetato de etilo bajo catlisis cida genera hidropiridinas hiperfuncionalizadas.
CHO O O
NH2
2 + 2 +
H3C OR2
R1
R
.
BF3 SiO2
simulada
NH O
OR2
R
R
Fuente: Ramachandran et al., 2012.
La reaccin convergente de benzaldehdos con cianoacetamida y acetilacetona a

50oC en etilen glicol y amilasa como catalizador biolgico produce 3-4-dihidropiri-
din-2-ones mediante una condensacin tipo knovenagel.
R1 O
O NC
O O O acilasa R2
+ +
NC
R1 H NH2 R2 etilen glicol O N
H
Fuente: Liu et al., 2011.
132

Reacciones sobre el anillo de piridina
Sustitucin Electroflica Aromtica (SEA)
La piridina por su carcter aromtico experimenta, al igual que el benceno reac-

ciones de sustitucin electroflica aromtica (sea), observndose que la posicin
de sustitucin preferida es la tres con respecto al nitrgeno, debido a que en esta
posicin existe una densidad de carga mayor al resto de las posiciones.

E
E
N
simulada
N
Un ejemplo de esta reaccin lo constituye la sulfonacin de la piridina en cido

sulfrico-sulfato de mercurio a alta temperatura para generar el cido piridin sul-
fnico en rendimientos aceptables.
oleo 20% , (HgSO4) SO3H
N 220oC, 24 h N simulada
71%
Asimismo se observa que especies electropositivas particularmente cidos dilui-

dos pueden reaccionar con el par de electrones del nitrgeno generando las co-
rrespondientes sales de piridinio.
HCl
Qumica heterocclica
R2
N N
H Cl
simulada
133

Sustitucin Nucleoflica Aromtica (SNA)
Como se ha mencionado existe una distribucin electrnica en la piridina don-

de se observa mayor densidad electrnica en las posiciones 1,3 y menor en 2,4.
Debido a esto es posible incorporar nuclefilos bajo condiciones vigorosas en la
posicin dos adyacente al nitrgeno. Como ejemplos de sna en la posicin dos
se ha descrito la reaccin con amiduro de sodio en amoniaco descrita por Tchits-
chibabin la cual genera 2-aminopiridina o con fenol litio, genera 2-fenil piridinas.
NaNH2/NH3
+ NaOH
N H2O, N NH2
Li
simulada
N tolueno N
110oC
40 %
Modificacin de sustituyente
CN COOH
Agrobacterium sp
HO N (nitrilasa e hidroxilasa) HO N
. .
Po COOH
N O2, H2O N
. .
P o = Pseud omona oleovorans
Fuente: Petersen y Kiener 1999.
134

Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos de nitrgeno
N
N
simulada N
N
N N
piridazina pirimidina pirazina
Ejemplos de frmacos de seis miembros con dos heterotomos de nitrgeno.

NH2
CH3 N
H
Ph OH N N N
O N
H
N N B N O N
N OH OH
H O
N
O
N
HN
simulada
O
Bortezomib Imatinib Zalcitabine
(multiple mieloma) (leucemia) (antiviral)
Mtodos de obtencin
Relacin 1,2
Con base en la estrategia de desconexin sinttica, los derivados de piridazinas

se pueden obtener por reaccin de compuestos 2,5-dicarbonlicos con hidracina.
N
N
NH2
H2N
simulada
Qumica heterocclica
135

Como ejemplo se describe la sntesis de 3,6-dimetilpiridizina por condensacin de la
hex-3-en-2,5-diona con hidracina a travs de un mecanismo de adicin-eliminacin.
O N2H4
N
N
O
simulada
Relacin 1,3
Los mtodos reportados para preparar pirimidinas en su mayora emplean urea,

tiourea o guanidinas que se condensan a compuestos carbonlicos.
simulada
NH
NH2
N X H2N X
X = O, S
Algunos ejemplos basados en esta estrategia son:
H2N NH2
OEt OEt HCl O O NH
EtO
CHO OEt EtOH HX H O N O
O O HClO4
+ +
NH
H2N NH2 MW
X = O,S
N X
simulada
136

CHO
simulada O N
O O
O + H+
N + RO NH
OR H2N NH2 MeOH
N O
O O R
NH2
Hbim BF4 H
R + EtO N
EtO + H2N X
O O H 30oC HO N X
EtO
X = O, S H
Hbim BF4 = 1-butilimidazolium

simulada 83-99%
tetrafluoroborate
Fuente: Gholap et al., 2004.
R1
*
CN NH [bmim]OH N
CN
R1 CHO + +
MW, 2-3 min
CN H2N NH2 HCl H2N N NH2
* liquido ionico simulada

Qumica heterocclica
Fuente: Singh et al., 2011.
137

Las dihidropirimidionas son obtenidas por condensacin de acetoacetato de meti-
lo o etilo, aldehdos aromticos y urea o tiourea. Esta reaccin se ve favorecida por
el uso de enzimas como tripsina. R1
O
X
O O
R2O NH
R1CHO + + H2N NH2
OR2 X
N
X = O, S H
Fuente: Li et al., 2011.
Sntesis de 5-Fluorouracilo (antitumoral)
O
+
O
EtONa
simulada
O O
H2N
O
NH2
F
O
NH
F
OEt H OMe H OEt
F
MeONa/MeOH N
H
O
Sntesis de Trimetropim (antibitico)
OMe O
MeO H2N MeO

OMe NH2
N
CN
MeO MeO H2N NH2
N
OMe
simulada
OMe
138

Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos
de nitrgeno benzofusionados
NH N
N N
X
N
N N
N simulada N
cinolina f talazina quinazolina quinoxalina
Mtodos de obtencin
Existen diversos mtodos para obtener cinolinas como el mtodo de Neber-Bossel

para obtener 3-hidroxi cinolinas, o los de Richter, Widman-Stoermer y Borsche-Her-
bert (Vinogradova y Balova, 2008).
OH OH OH
CO2 NaNO2, HCl SnCl2, HCl

CO2H CO2H
NH2 0oC N 0oC N

NH2
N Cl H
simulada
HCl OH
N
N
Qumica heterocclica
139

Una variante emplea el uso de alquinil silanos con 2-iodo anilinas en presencia de
catalizador de paladio para obtener el producto de acoplamiento tipo Heck. Poste-
rior formacin de la sal de diazonio y adicin del alquino a esta por accin promo-
vido por una molcula de agua genera la 4 hidroxi cinolina
SiMe3
I H SiMe3 1) NaNO2/HCl/H2O
NH2 PdCl2(PPh3)2 NH2 2)

OH Cl
CuI/NEt3
POCl 3 simulada
N N
N N
Fuente: Gautheron Chapoulaud et al., 2000.
El uso de 2-amino acetofenonas constituye una alternativa para la obtencin de

cinolinas a travs de la formacin de la sal de diazonio y la ciclizacin promovida
por la enolizacin de la acetofenona en condiciones cidas.
O O OH
R NaNO2, HCl R R
N
NH2
0oC N
N
N Cl
simulada
140

El anillo de ftalazina se puede construir por reaccin directa de cido 2-benzo-
yl benzoico con hidracina para generar aril ftalazona, la cual por tratamiento de
agentes halogenantes produce la correspondiente 1-cloro-4-aril ftalazina.
Ar Ar Ar
NH2-NH2 PCl5
O N N
NH POCl3 N
COOH
O
simulada Cl
Fuente: El-Hashash et al., 2012.
De la misma manera, la condensacin de 1,2-dibenzoil bencenos sustituidos con

hidracina produce 1,4-difenil ftalazinas.
C6H5 Ph
simulada
Me H2N NH2 Me
O N
Me
O EtOH Me
N
C6H5 Ph
Otra metodologa para obtener el anillo de ftalazina plantea el uso de 2-bromo-

benzaldehido acetal, el cual se somete a litiacin, formilacin, desproteccn y ci-
clizacin con hidracina (Bunce et al., 2012).
La obtencin de quinazolinas procede por reaccin de 2-ciano anilinas con orto-

formiatos y acetato de amonio bajo condiciones de radiacin por microondas.
Qumica heterocclica
NH2
CN MW
EtO OEt N
+ + AcONH4
NH2 R OEt
simulada N R
141

O O
Hmim TFA R
O + R-NH2 + EtO OEt N
Me OEt 80oC
N O N Me
simulada
H
1-metilimidazolium
Hmim TFA = tr uoroacetato
ifl
Fuente: Zhao et al., 2004.
Las quinoxalinas se obtienen usualmente por condensacin de 1,2-fenilendiamina

con -cetocidos, -bromo acetofenonas y glioxales bajo condiciones de cido de
Lewis o microondas.
O H
NH2 N O
Ph OH
+
simulada
NH2 N
O
Ph
O R1 N R2
R1 NH2
Br
CeCl3 H2O
+ Ar
PEG-400
NH2 R2 N Ar
NH2 O R2 MW N R2
simulada
+
NH2 O R1 N R1
Fuente: Wu et al., 2011.
142

6.6 Ejercicios R2
O
t-BuOK CN
+ 2 MeCN
simulada
R1 R2 ultrasonido
R1 N Me
Fuente: Shibata et al., 1990.

Ar
O
NC
OH +
a) CN
Ar
H2N O
O NO OH
OH
O NC
+
CN
simulada
b) OH
Ar H2N
N Ar
O
Fuente: Kaczanowska et al., 2011.
O
Ph R1
N N N O
N +
c) N NH2 N
R1
Ph
Fuente: Katritzky et al., 2004.

simulada
Qumica heterocclica
143

Bibliografa
Bunce et al., Heterocyclic Communications, 2012, 18, 123.
El-Hashash et al., Turk. J. Chem. 2012, 36, 347.
Gautheron Chapoulaud et al., Tetrahedron 2000, 56, 5499.
Gholap et al., Green Chem., 2004, 6, 147.
Kaczanowska et al., J. Heterocyclic Chem. 2011, 48, 792-798.
Katritzky et al., Arkivos, 2004, viii, 52.
Li., Name Reactions in Heterocyclic Chemistry, Wiley, 2004.
Li et al., Heterocycles, 2011, 83, 2067-2077.
Liu et al., Tetrahedron, 2011, 67, 9736-9740.
Paquete L., Ed Limusa, 2002, 228.
Petersen and Kiener Biocatalysis, Green Chem., 1999, 1, 99-106
Ramachandran et al., Tetrahedron, 2012, 68, 363-369.
Shibata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, 3710.
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Wu et al., Heterocycles, 2011, 83, 2313-2320.

Vinogradova and Balova, Chem. Het. Comp, 2008, 44, 501.
Zhao et al., Green Chem., 2004, 6, 75.
144

Heterociclos benzofusionados
de seis miembros
Cumarinas
Las cumarinas son lactonas insaturadas de seis miembros benzofusionadas, que

contienen el ncleo benzo-2-pirona.
5 4
6 3
2
7
O O
8 1
Las cumarinas pueden ser de origen natural derivadas biosintticamente del ci-
do cinmico o sinttico, algunas poseen propiedades fluorescentes o anticoagu-
lantes. Se han implicado en procesos que reducen riesgos de enfermedad, como
antioxidantes, inhibidores de agregacin plaquetaria, antiinflamatorios y antitu-
morales (Kostova et al., 2005). Estudios de estructura-actividad han mostrado que
derivados con grupos hidroxi en posicin orto presentan propiedades citotxicas
al igual que la adicin de grupos catecol a la estructura bsica, lo cual induce mayor
actividad contra clulas tumorales (Kolodziej et al., 1997).
OH
simulada
O
OH
O
Qumica heterocclica
O O O O NO2
Warf arina Acenocumarol

(anticoagulante) (anticoagulante)
145

CF3
simulada
HO O O
Bromadiolona 4-trifluorometil-7-hidroxicumarina
(p t te anticoagulante)
o en (agente fluorescente)
Sntesis de Pechmann
Este mtodo clsico consiste en la condensacin de resorcinol con acetoacetato

de metilo en cido sulfrico, aunque cidos de Lewis tambin han sido descritos
para esta sntesis. El mecanismo propuesto se basa en la sustitucin nucleoflica
del alcohol aromtico al ster etlico y posterior formacin de anillo a travs de
SEA al carbonilo de la cetona.
CH3
OH
H2SO4 *
O O
+
EtO CH3
OH HO O O
* o AlCl3 simulada
H
O O O
O
EtO
OH H
HO O O
HO OH HO O
OEt H
simulada H EtO
146

H
simulada
H
O O O
H
HO O O HO O O HO O O
H H H
H OH
-H O
HO O O 2 HO O O
HO O O
H H
HSO4
Otro mtodo apropiado para preparar cumarinas consiste en la condensacin de

o-hidroxibenzaldehdo con malonato de dietilo bajo condiciones de condensacin
aldlica. Esta reaccin produce a travs de la condensacin del enolato al aldehdo
y del fenol al ster etlico.
O
COOEt
COOC2H5 1) EtONa
+
2) H3O O
simulada
OH COOC2H5 O
O O
Qumica heterocclica
H COOEt
COOC 2 H 5
H
EtO OH O OEt
OH COOC 2 H 5
OEt
147

O O O
COOEt COOEt COOEt
OEt
O O OEt O O O
O
OH
COOEt COOEt
H
neutralizacin O O -H 2 O O O
Reaccin va Baylis-Hillman
Este mtodo consiste en la reaccin de esteres ,-insaturados con aminas ter-

ciarias generando una especie inica que se adiciona al aldehdo aromtico. El
producto de condensacin lleva a cabo una -eliminacin de amina cuaternaria,
lo cual conduce a la formacin del derivado insaturado. El tratamiento de este
con cido clorhdrico conduce a la formacin de la 7-hidroxi-3-clorometilcumarina
correspondiente.
OH O
HCl
OtBu Cl
AcOH HO O O
HO OH
simulada OH
O O O
H HO
O H
tBuO tBuO OH
tBuO O
N
N
N
OH
148

OH OH OH
H H
HO HO HO
O H
O O
O tBuO OH OH
tBuO tBuO
OH OH OH
HCl
OH
H
HO O HO O O HO O O
OtBu OtBu
H H
O
Cl Cl
simulada
HO O O
HO O O
Reaccin de Kostanecki
Esta reaccin se produce entre orto acetofenona con anhdridos alifticos para
generar cumarinas. Esta reaccin puede provocar flavonas cuando el anhdrido
empleado es de tipo aromtico.
O CH3
O O R
+ R R
O
OH O
Qumica heterocclica
simulada
149

La reaccin de orto hidroxialdehdos con esteres con hidrgenos alfa generan
cumarinas bajo condiciones de radiacin por microondas y carbonato de potasio
como base.
simulada
CHO OEt K2CO3 R2
+ R2
OH
O MW O O
R1 R1
La condensacin de beta naftol con beta ceto esteres en presencia de cido sulf-
rico o cidos de Lewis genera cumarinas cuatro sustituidas.
Cl
EtO O
OH H2SO4*
+
simulada
Cl
* o ZnCl2 O O
O
Cierre de anillo por mettesis. Esta estrategia emplea el uso catalizadores de rute-
nio-imidazol y sus aplicaciones se han extendido, en parte debido a que proporcio-
na altos rendimientos con alta pureza y permite recuperar el material de partida
sin reaccionar.
catalizador*
CH2Cl2 O O
O O
N N
Ph
Cl Ru
Cl
PCy3
catalizador de Grubbs
Fuente: Chatterjee et al., 2003.
150

La condensacin de salicilaldehdos con malononitrilos produce 3-cianocumarinas
va condensacin tipo knoevenagel usando ZrCl4 como catalizador y el lquido ini-
co 1-(n-butil)-3-metil imidazolium tetrafluoroborato como medio de reaccin.
CHOH CN CN
ZrCl4 /[bmim]BF4
+
OH CN
O O
R
Fuente: Valizadeh et al., 2011.
Flavonas y Xantonas
Constituyen la mayor cantidad de metabolitos secundarios en plantas con ms de

8000 compuestos reportados (Anderson, 2006). Los flavonoides, con base al nivel
de oxidacin del anillo C se agrupan en chalconas, flavanonas, flavonas, isoflavo-
nas, flavonoles, y antocianinas, ampliamente distribuidas y asociados en beneficios
para la salud (Kuo et al., 1997), algunos por poseer propiedades como antioxidan-
tes, antivirales, antitumorales, adems de formar parte de pigmentos vegetales.
R1
OH OH
HO O HO O
R2
OH O OH O
Naringenina R 1 = R 2 = H; Kaempferol
R 1 = OH, R 2 = H; Quercetin
R 1 = OCH 3 , R 2 = OCH3 ; Tricina
Qumica heterocclica
151

Reaccin de Allan-Robinson
Esta reaccin consiste en la condensacin de una orto hidroxi acetofenona con an-
hdrido benzolico a travs de una condensacin del enol de la acetofenona con el
anhdrido y posterior adicin del fenol al carbonilo del producto de sustitucin nu-
cleoflica como se observa en el mecanismo.
O O
O O O
R R
OH O
Mecanismo:
O
R
Ph O Ph O O O O
O O Ph
OH O R Ph
O R
O OH
Ph OH OH
Ph
OH O OH O H
R R
Ph
R OH
O
OH O O
Ph Ph
H
O H
simulada
O
OH
R R
+ H2O
O Ph O Ph
152

La reaccin de ortohidroxi acetofenona con cloruro de benzoilo en presencia de
base genera un producto de condensacin aldlica, seguido por la formacin
del flavonoide por adicin nucleoflica del fenol hacia la cetona benzolica bajo
catlisis cida.
OH
base OH
+ Cl
O O
simulada O O
base = LHMDS-THF
O
H2SO4 conc
AcOH
O OAc
OAc
MeO OMe Pd(OAc)2 MeO
+ OMe
I Ph3P
O
O
OH
1) NaOMe HO OH
HO
OH
O
2) EtSNa
DMF O simulada O
Fuente: Bianco et al., 2003.

Qumica heterocclica
153

OH
bmim BF4 O
R2
R2
R1 100oC R1
-
45 75 min
O O
simulada
O
bmim BF4 = 1-n-butil-3-metil-imidazolium

tetrafluoroborate
Fuente: Bhosale et al., 2009.
Xantonas
OMe O OMe O
TFAA Pd/C, H2
+ HO
CH 2 Cl 2 BnO OMe
BnO OMe
OMe OMe
O O
OMe O
DDQ TFA aq
OMe
O
CH 2 Cl 2
HO OMe
OMe OMe
O OH O
O
200 oC
OMe
O 1.1 bar
O OMe
1h 93%
OH
O
Fuente: De Koning et al, 1988.
154

La reaccin de 1,3-ciclohexanodionas con benzaldehdos orto sustituidos bajo
condiciones de base genera hexahidroxantonas a travs de la formacin de un
intermediario dimrico, el cual bajo condiciones de azida de sodio en medio cido
conduce a la formacin de hexahidroacridindiona.
simulada
O CHO
R KOH
+
EtOH
O
Fuente: Brito-Arias et al., 1999.
La condensacin de cido 2,4-dihidroxibenzaldehdo con 3,5-dihidroxifenol en oxi-

cloruro de fsforo y cloruro de zinc genera, a travs de una estructura dimrica, la
correspondiente xantona.
simulada
O O OH
OH
OH + ZnCl2
HO OH OH POCl3 HO OH HO OH
HO
O OH
simulada
HO O OH
Qumica heterocclica
Fuente: Grover et al., 1955.
155

La condensacin de 2-hidroxi cloruro de benzoilo con anisol en condiciones de aci-
lacin de Friedel y Crafts, bajo catlisis de cido de Lewis, produce 2-hidroxi-2-me-
toxi-benzofenonas, la cual en su estado bsico conduce a la formacin de la xanto-
na a travs de la eliminacin de metanol
O OMe O
Cl
AlCl3 NaOH
+
MeOH, reflujo
simulada
OH OH MeO
Fuente: Barton, 1958.
La condensacin de cido 2-cloro benzoico con fenoles, bajo condiciones de cobre

y carbonato de potasio, produce la formacin del ter aromtico el que se cicliza a
la xantona bajo condiciones cidas en reflujo.
O O OMe
OMe
Cu, K2CO3 OH
OH
+
DMF OMe
Cl HO OMe O
H+, 100oC
O OMe
simulada
O OMe
Fuente: Sousa et al., 2005.
156

La condensacin del anin de ftalimida con la cromona bajo condiciones de base
impedida conduce a la xantona.
O O OMe
O OH OMe
t
LiO Bu
+ O
MeO OMe THF

O MeO O OMe
HO OMe OMe
OH
Fuente: Hauser et al., 1988.
Quinolinas y Acridinas
Sntesis de Friedlnder
Este mtodo consiste en la reaccin de 2-aminoaril aldehdos o cetonas con ceto-

nas que contengan hidrgenos en posicin alfa. Esta reaccin se puede favorecer
en presencia de cidos como el cido para toluensulfnico (p-TsOH), yodo, y clo-
ruro frrico.
R1
O
O R2
p-TsOH
R1 + R2
R3 100 oC
NH2 N R3
O
HO R1
R2
Qumica heterocclica
O R1 H
R1
O
NH 2 O R3
R3 O NH 2
NH 2 R3
157

R1 R1 R1
H 2O R2 R2
R3 R3
O R3
NH 2 N O N OH
H H
H
R1
H 2O R2
N R3
Sntesis de Niementowski
Una variante de la reaccin anterior consiste en la condensacin de cido antran-

lico con cetonas que contengan hidrgenos en posicin alfa.
O
simulada
OH
O R1
OH + R1
R2
NH2 N R2
Sntesis de Camps
Este mtodo se basa en una condensacin aldlica del enolato de o-acilaminoa-

cetofenonas a cetonas. Debido a la presencia de dos posibles enolatos se obtiene
una mezcla de quinolinas sustituidas en 20 y 69% de A y B respectivamente.
O
OH
R R
HO
+
N O R N OH
H N
A B
158

Mecanismo para quinolina A
O O O
R R R
N O N O N OH
H
H H
O OH
H 2O
R R
N N
Sntesis de Combes
La condensacin bajo catlisis cida de anilinas con activadores del anillo y b-di-
cetonas genera una imino cetona que en condiciones cidas produce el anillo de
quinolina.
R2
O O
O
+
R1 NH2 R2 R3
R1 N R3
R = activador
R2
H2 SO4
R1 N R3
Qumica heterocclica
159

Mecanismo:
O O O
R3 R3 R3
R2 R2
R1 N R1 N -H 2 O R1 N R2
O OH
H H H
H H
O O O
H
R3 R3 R3
R1 N R2 R1 N R1 N
R2 R2
R3 OH R3
R1 N R2 -H2O
R1 N R2
Asimismo, la adicin 1,4 de anilina hacia metilacrolena produce la correspondiente

2-metil quinolina sustitutda, la cual es poseriormente condensada a benzaldeh-
dos R-sustitutdos para dar lugar a estiren quinolinas.
CHO
R1
R1 O
R2
+
R1 N
H
NH 2 N
MW
R2
Fuente: Podeszwa et al., 2007.
160

Reaccion de Pfitzinger
La condensacin de isatina con cetonas que contengan hidrgenos alfa a carbonilo

generan, en presencia de base, las correspondientes carboxil quinolinas. El mecanis-
mo plantea el ataque de la base al carbonilo seguido por la apertura de la amida. El
anin de amina que se produce se adiciona nucleoflicamente al carbonilo de cetona
para desarrollar un enamina, la cual genera la anillacin por adicin a la cetona.
O OH
O
O KOH R2
+
O R2
N R1
H N R1
Mecanismo:
O O O O
OH
OH
O OH
N O R2
N NH
H H
O
CO2H CO2H COR
2H
1
R2 H R2 -H O R2
O O 2 O
O OH
N R1 N R1 N R1
H H H
CO2H O CO2H OH CO2H

R2 H R2 -H O R2
2
Qumica heterocclica
N N R1 N R1
R1
H H H
OH
simulada
CO2H
R2
N R1
161

Ejemplo:
O
O CO2H
O
O OH
O
N
R H KOH/EtOH N Ph
R
simulada
Reaccin de Skraup
Este mtodo involucra la reaccin inicial de glicerol con cido sulfrico para for-
mar acrolena, la cual posteriormente reacciona con anilina que lleva a cabo una
adicin 1,4. La formacin de anillo se realiza bajo condiciones cidas mediante una
sustitucin electroflica aromtica y dar lugar al anillo heterocclico. La prdida de
una molcula de hidrgeno para aromatizar la molcula se puede verificar en pre-
sencia de agentes oxidantes como para nitrofenol o paladio en carbono.
H 2 SO4
+
NH 2 HO OH
OH N
H H
OH O
H
HO OH HO OH HO OH
H
O O H
O O
H H H
H H
H H
H
OH O
H
162

H
H O
O O
H
H H
NH 2 N
N
H H
H H
H H
O H
O
O
H
H
N
N
H H N
H
H
OH OH
-H -H 2O -H2
N N N N
H H H
Ejercicio: Proponer un mecanismo de reaccin para la siguiente secuencia de re-

accin.
O
CHO H
TsCl, Py
HO NH2 0 oC HO NHTs Et N, MeOH

3 HO N
Ts
Ts = tosilo
Py = piridina
3 HCl KOH
Qumica heterocclica
THF HO N DMSO HO N
130 oC
Ts
Fuente: Yokoshima et al., 2003.
163

Sntesis de Doebner-Miller
Esta reaccin es considerada una modificacin de la sntesis de Skraup y consis-

te en condensar anilina con aldehdos , insaturados para generar quinolinas
2-sustituidas.
H
+
NH2 N R
R
Sntesis de Conrad-Limpach
Este mtodo emplea anilina y -cetoesteres sustituidos bajo condiciones de ca-

lentamiento para generar 4-hidroxiquinolinas. Por la posicin de sustituyente R1
se deduce que la adicin nucleoflica de la amina se lleva a cabo con la cetona y el
cierre del anillo por sustitucin electroflica aromtica hacia el ster.
OH
O O
R2
+
NH2 R1 OR 3
R2 N R1
Sntesis de Friedlnder
Describe la reaccin entre 2-formil anilina con cetonas que contienen hidrge-
nos para formar el anillo quinolnico. Por la posicin de los sustituyentes se
deduce que el enolato que se genera reacciona con el aldehdo, y la amina con
el carbonilo de la cetona a travs de una reaccin de adicin eliminacin. Se ha

reportado esta sntesis en presencia de diferentes catalizadores como resina de
intercambio inico (Dowex-50W), en ausencia de disolvente (Wang et al., 2011),
cerio (IV), nitrato de amonio (CAN), y lquido ionico[Bmim][PF6] (Hou et al., 2010),
y cloruro de nquel (Dabiri et al, 2008).
164

O R1
O R2
R1 catalizador
+ R2
R3
NH2 N R3
Sntesis de Gould-Jacobs
Este mtodo consiste en la reaccin de anilina con etoximetilen malonato de dieti-

lo para formar esteres de quinolinas que por posterior hidrlisis y descarboxilacin
genera la 4-hidroxiquinolina correspondiente.
O O OH O
+
OEt
NH2 EtO OEt
N
OEt
OH O OH
NaOH OH - CO 2
N N
Ejercicio: proponer un mecanismo de reaccin para la siguiente transformacin:
O
OH O
O O
O NaOH
+ OEt
EtO R dioxano
N O N R
Qumica heterocclica
Se ha descrito un procedimiento para la sntesis de quinaldina en un solo paso por

reaccin de anilina, acetaldehdo bajo condiciones de microondas en ausencia de
disolvente.
165

O HCl(aq)/Al2O3
+
NH2 H 3C H MW, 7 min N CH3
Fuente: Safari et al., 2009.
La condensacin de benzaldehdo, anilina y alquinos aromticos en presencia de

catalizador de Lewis como FeCl3 o sales de yterbio genera quinolinas en buenos
rendimientos.
CHO NH 2 Ph
cat Yb
+ + Ph
R2 N
R1 R2 R1
Fuente: Tang et al., 2011; Zhang et al., 2011.
Sntesis de quinolonas
Sntesis de 2-quinolonas de Knorr
Con base en una desconexin sinttica, basada en la formacin de la unin del

carbono cuatro con el anillo bencnico, se describe la anillacin de Knorr, que con-
siste en la reaccin de sustitucin electroflica aromtica de la amida cetnica en
medio cido.
R
N O N O
H H
O
R
R H 2 SO4
N O
H N O
H
166

Otra posibilidad de ciclizacin consiste en la reaccin de doble sustitucin nucleof-
lica de aminas a halgeno y ter allico.
O O
O2N CO 2 Et 1) NH2 -R O2 N CO2Et
Cl Cl OEt 2) K 2CO 3 , DMF Cl N

R
O O
F CO 2Me F CO 2 Me
NaH
Cl Cl NH Cl N
OMe O R OMe RO
O K
O
R1 N Ph R1 N Ph
H H
O O
O O
MeO MeO
+ OEt
EtO OEt
MeO NH2 MeO N
H
R2 catalizador de R2
rutenio*
N N O
R1 R1
* R3
R3
Qumica heterocclica
MeS N NH
Cl Ph
Ru
Cl
PCl y 3
Fuente: Kato et al., 2011.
167

Se ha reportado que la reaccin multicomponente de compuestos carbonlicos
en presencia de una sal de amonio, empleando levadura como biocatalizador,
produce dihidropiridinas sustituidas. Esta reaccin procede por una doble con-
densacin aldlica al aldehdo, seguido por una doble adicin nuceloflica de la
amina a las cetonas.
O O R
O
O CO2R'
Levadura
+ + OR' + NH4OAc
R H
O N
O H
Fuente: Kumar et al., 2007.
La reaccin de anilina con -cetoesteres produce 2-quinolonas de acuerdo al si-

guiente esquema de reaccin:
OMe OMe
NH
tolueno
+ EtO
NH2 140 oC O O NO2

O O NO 2
OMe OMe
OMe NO 2
N O
H
OMe
Fuente: Nakahara et al., 1988.

Un mtodo simple para obtener arilacridindionas consiste en condensar benzal-

dehdos con dimedona y acetato de amonio bajo condiciones de radiacin de mi-
croondas en medio acuoso.
168

O O Ar O
MW, H 2O
ArCHO + 2 + NH 4 OAc
O N
H
Fuente: Kumar et al., 2011.
Sntesis de Velnacrina (antidemencia)

O O NH O
CN
CN
+ CuCl
NH 2 HO
N N
H
NH2 O NH2 OH
LiAlH4
N N
Fuente: Shutske et al., 1988.
CHO O O
NO 2 KOH/EtOH Na 2 S2O4
+
EtOH/H 2O
O NO 2 O
N
Qumica heterocclica
Fuente: Martnez et al., 1995.
169

5% RuCl 3
10 % PBu3
R R
HO 5% MgBr 2.OEt
+
NH 2 HO R N
X R
X
Fuente: Monrad et al., 2011.
Sntesis de Quinacrina
Esta acridina es empleada como agente antiparasitario, antireumtico, y en el tra-

tamiento de esclerosis. Su sntesis consiste en la condensacin de para metoxi
anilina con cido 2,4-diclorobenzico y el intermediario se halogena para poste-
riormente ser sustitudo con la diamina como se muestra en el esquema.
CO 2 H OMe CO2 H OMe

POCl 3
+
Cl Cl H2N Cl N
H
O
Cl NEt 2
OMe H 2N
OMe
Cl N
H Cl N
NEt 2
HN
OMe
Cl N
170

Isoquinolinas
Son ismeros estructurales de las quinolinas donde el nitrgeno se ubica en la po-

sicin dos con respecto al anillo bencnico.
5 4
4a
6 3
N
7 8a 2
8 1
Estas piridinas benzofusionadas pueden ser de origen natural o sinttico y varias

de ellas presentan propiedades biolgicas, como es el caso de la papaverina, mor-
fina, y berberina, las cuales presentan propiedades antiespasmdicas, analgsicas
y antimicrobianas, respectivamente.
CH3
N
MeO MeO
N N
MeO MeO
O OMe
HO OH
papaverina OMe berberina
OMe
OMe
Anlisis de desconexin sinttica para la obtencin
Una de las estrategias generales de desconexin que conducen al paso crtico de

anillacin se basan principalmente en la formacin de un nuevo enlace entre el
benceno y la posicin 1 (Pictet-Spengler, Bischler-Napieralski). Se ha encontrado
que la eficiencia de la reaccin mejora considerablemente cuando el benceno con-
tiene un grupo electrodonador en la posicin para- con respecto al punto de cierre.
D D
Qumica heterocclica
N NH
1 R
D = electrodonador
ejemplo OH, OMe, NH2, SH
171

Reaccin de Pictet-Spengler
Esta reaccin consiste en la condensacin de fenetilamina con benzaldehdo para

formar la imina correspondiente, la cual bajo condiciones cidas lleva a cabo la
formacin del anillo mediante una reaccin de sustitucin electroflica aromtica.
Es importante hacer notar que la presencia de grupos electrodonadores en la po-
sicin para con respecto a la posicin de cierre contribuyen considerablemente a
la formacin del ciclo.
MeO MeO
H O
MeO N
+ HCl NH
NH 2
Hidroisoquinolinas
MeO
MeO O
H H 2N
NH 2
O
MeO MeO
MeO N H N
H
HN -H2O
OH
172

MeO MeO
NH NH
Fuente: Reaccin de Bischler-Napieralski
Es otro importante mtodo para obtener isoquinolnas y emplean el uso de feneti-

lamidas, las cuales se hacen reaccionar con oxicloruro de fsforo para llevar a cabo
la cloracin del carbonilo y posterior reaccin tipo SEA, para lo que se requiere del
grupo activador en posicin para con respecto al cierre del anillo.
MeO MeO
MeO
NH N
O POCl 3 N
P 2 O5 -H2
Otra estrategia de desconexin para obtener isoquinolnas consiste en la forma-

cin del enlace entre el benceno y la posicin 4 (Pomerantz-Fritsch). Cabe destacar
que al igual que para la anillacin de benceno a la posicin 1, la presencia de un
grupo electrodonador incrementa notablemente el rendimiento de la reaccin.
4
N N
Qumica heterocclica
D D
D = electrodonador
ejemplo OH, OMe, NH2, SH
simulada
173

Reaccin de Pomerantz-Fritsch
O OMe
MeO
NH 2 + OMe
MeO H
OMe N
MeO
H 2 SO 4
N
MeO
Otras variantes reportadas para la preparacin de isoquinolinas comprenden el

uso de azidas, anhdridos en amonia, nitrilos, reacciones catalizadas por paladio y
reacciones tipo Diels-Alder, entre otras.
CO 2 Et
CO 2 Et O
PPh 3
+ N2 R1 N
R1 N3 R2 Ph-H 100oC
R3
R3 R2
Fuente: Yang et al., 2008.
CO2Et
CO2 Et
CuCl 2
+ R 2 N
N3 R1
R1 X K 2CO3 , DMF N
N
R2
CO 2 Et
AcOH
N
R1
R2
Fuente: Hu et al., 2010.
174

COR 1
COR 1 Y R2
Y X K2 CO3CuI
+
N
NH2
COR 2 i-PrOH, 90 oC Z
Z
X = Br,
Me
Me
MW
NOMe N
OMe OMe
Fuente: Choshi et al., 2008.
R1
Pd R1
N
N CHCl3, 100 oC R2
R2
CCl 3
Fuente: Nakamura et al., 2008.
O O O NH OH
CO 2 H N 4
+
O O N
CO 2 H 100 o C
Qumica heterocclica
O OH
Fuente: Yoon et al., 2008.
175

R R NH 2
CN HBr
N
R CN Cl2CHCOOH R
Br
X X
Y Y
OsO4 , NaIO4
NH 4OAc N
CHO
X = OMe, Y = H
X = H, Y = OMe
Fuente: Chang et al., 2012.
Reaccin de Henry.
O
NaOH O LiAlH4 O
O
H + CH3NO 2
MeOH O NO 2 O NH 2
O
HCHO O
NH
O
Fuente: Xu et al., 2007.

176

Reaccin tipo Diels-Alder
O O
CO2 Et CO2 Et
+
N N
O Ph
Ph
R2
R2
OH catalizador
N de Rodio (III) N
+ R3 R4
R4
R1 R1
R3
Ejercicio: proponer un mecanismo de reaccin razonable para la obtencin del al-

caloide de eritrina Erizotramidina:
simulada
Qumica heterocclica
Fuente: Tietze et al., 2009.
177

Obtencin de isoquinolonas: entre los mtodos reportados se describe la reac-
cin de triazinas con alquinos en presencia de niquel a travs de la extrusin de
nitrgeno.
O O
R R
Ni(0) N
N
+ R1 R2
N
N R2
NN
R1
Fuente: Miura et al., 2008.
La condensacin de cuatro componentes (isocianuro, amina insaturada, benzal-

dehdo y cido benzoico) generan un intermediario acclico que en presencia de
paladio conduce a la obtencin de la isoquinolona.
R2
O H O OH
NH 2 I O
MeOH
R 1 NC + + + I O
N
HN
R3 R3 R1
R2
R2
O
Pd (0)
O
N
HN
R3 R1
178

Mecanismo:
O
R3
R2 R2
H O HO O
NH 2
I O
N N H
I
R2 R1 N C R3
R2 R2
O O
H O
H O
N N
N I N I
R1 R1
R3 R3
H
R2
R2
O Pd(0)
O
O
N O
HN N
I R1 HN
R3
R3 R1
Fuente: Yang et al., Org. Lett, 2004, 6, 3155-3158.
Sntesis fotoqumica de hidroisoquinolina
CN hv CN H2
Qumica heterocclica
NH
O MeO
MeO MeO
O O OH
OH Ph
Ph
Ph
179

Reaccin de Gabriel-Colman
Esta reaccin consiste en la condensacin de ftalimida de potasio con a-bromo

acetofenona en dimetilformamida para generar el producto de condensacin, el
cual bajo condiciones bsicas lleva a cabo un rearreglo va reaccin el enolato
formado hacia la imida, dando lugar a la correspondiente 3-benzoil-4-hidroxi iso-
quinolona.
O O O O
Br DMF
N K + N
O O
OH O
MeONa
MeOH NH
Fuente: Brito-Arias et al., 2006; Byler & Brito-Arias, 2012.
Ejercicios:
Proponer un mecanismo de reaccin:
R2
CHO R2 CO 2 Et
piperidina
+
OH CO 2 Et O
R R O
180

Completar la siguiente transformacin:
OMe
O
Cu, K 2 CO3 H
A B
OH + 100 o C
Cl HO OMe
O
O AcONa
H +
O
Cl
Heterociclos de 7 miembros (benzodiazepinas) CH3

CH3
O
simulada
O O
COOH Cl N Cl N
Cl H2N Ac2O
Et3N N N
N O
H H
CH3 O O
CH3 O
O
Cl N O
N
PhMgCl NH
NH2OH Cl NaHSO3
NH2
Ph
O Ph
O N
OH
CH3
O
Cl N
Qumica heterocclica
Ph
Fuente: Gates et al., 1980.
181

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184

Espectroscopa de resonancia
magntica nuclear de heterociclos
La resonancia magntica nuclear es una herramienta instrumental de gran impor-

tancia para determinar la composicin estructural de los heterociclos. Esta tcnica
instrumental proporciona informacin en forma de desplazamiento qumico, mul-
tiplicidad, constantes de acoplamiento e integracin que en su conjunto conduce
a la elucidacin de la estructura.
En el caso de los epxidos como el metil oxirano la resonancia magntica nuclear

de hidrgeno (1H RMN) presenta las seales de los hidrgenos en la regin de dos
a tres ppm, debido a que el carbono metilnico, unido a oxgeno, experimenta
un efecto de desproteccin (deshielding) que produce un desplazamiento hacia
escalas mayores (campo bajo). El patrn de multiplicidad que se observa por aco-
plamiento a tres enlaces (1-3JH-H) es en forma de seales dobles. Sin embargo con-
siderando las interacciones geminales a dos enlaces (1-2JH-H), se pueden observar
seales dobles para cada hidrgeno. Para el metil oxirano los desplazamientos
para los hidrgenos se observan en 1.17 para el metilo y entre 2.28-2.84 para los
hidrgenos anulares con multiplicidades de ddd, ddd, d (CH3) y qdd.
a 2.28 d 5.3
1.17 a d 5.1
d 2.6
Ha CH 3 Ha CH 3
Qumica heterocclica
Hb O Hc H bc O H
q 5.1
b 2.58 c 2.84 d 5.3 c d 3.9
b
d 3.9 d 2.6
Desplazamientos, multiplicidades y constantes de acoplamiento (Hz) del metiloxirano.
185

Existen sustancias complejas que contienen oxiranos como parte de su estructura,
tal es el caso del producto natural monordeno y mediante los valores de desplaza-
mientos qumico, multiplicidad y constantes de acoplamiento que proporciona la
tcnica instrumental de la resonancia magntica nuclear de hidrgeno (1H RMN),
es posible llevar a cabo la asignacin de los hidrgenos adyacentes al epxido.
.
1 74
H
.
2 38
. H
3 00 H O
.
H 3 27
.
H 5 71
simulada
Fuente: Breitmaier, 2002.
Espectro de 1HRMN de (E)-3-(1-metil-1 H pirrol-2-il) acrilaldehdo en CDCl3.
El espectro de rmn de hidrgeno muestra en 3.80 ppm una seal simple corres-
pondiente al grupo metilo, en 6.25 ppm con multiplicidad doble de doble de doble

(ddd) asignables a H-4 por interaccin a tres enlaces con H-3 y H-5. Un desplaza-
miento qumico en 6.30 ppm para H-7 vinlico que se observa como doble de doble
por interaccin a tres enlaces con H-6 y H-8, una seal en 6.80 ppm para el H-3 que
se observa como doble de doble por interaccin a tres enlaces con H-4 y en forma
W con H-5, en 6.90 ppm una seal en forma de doble de doble por interaccin a
tres enlaces con H-4 y W con H-3, una seal en 7.30 ppm para el H-6 vinlico como
seal d por interaccin a tres enlaces con H-7, y en 9.55 ppm una seal doble para
H-8 por interaccin con H-7. Los valores de constantes de acoplamiento se obser-
van en la parte superior de las seales.
4 3 1-CH 3 3.80, s
7 H-3 6.80, dd (4.0, 1.6)

5 O H-4 6.25, ddd (4.0, 2.5, 0.5)
N H-5 6.90, dd (2.5, 1.6)
6
H H-6 7.30, d (15.6)
CH 3
8 H-7 6.30, dd (15.6, 7.8)
H-8 9.55, d (7.8)
simulada
Espectro de 1HRMN de pirrol en CDCl3 (Breitmaier, 2002).

Qumica heterocclica
Espectro de RMN de hidrgeno de 5-metoxi-3-indoxil actico

H-2 7.03, s
H-4 6.98, d (3.7)
H-6 6.74, dd (13.7, 3.7)
H-7 7.15, d (13.7)
H-8 3.64, s
187

H-10 3.78, s
NH/COOH/CD3OH 3.8-3.9
8 9
COOH
4
H 3 CO
2
1
6 N
H
7
simulada
Fuente: Duddeck et al., 1998.
Espectro de RMN de 3-acetopiridina
El espectro de rmn de hidrgeno para la 3-acetopiridina muestra seales en la

regin aliftica en 2.66 ppm y entre 7.46 y 9.16 ppm en la regin aromtica con
desplazamiento qumico para H-2 en 9.18 ppm como un seal doble de doble (dd)
por interaccin tipo W a cuatro enlaces con H-4 y para con H-5 y constantes de
acoplamiento 2.2 y 0.9 Hz respectivamente. El desplazamiento qumico de H-4 en
188

8.24 ppm y multiplicidad de doble pseudotriple por una interaccin a tres enlaces
con H-5 y 2 tipo W con H-2 y H-6. El desplazamiento qumico de H-5 en 7.46 ppm y
multiplicidad de doble de doble de doble por interaccin a tres enlaces con H-4 y
H-6 y una interaccin tipo para con H-2 y constantes de acoplamiento de 8.0, 5.0
y 0.9 respectivamente. El desplazamiento qumico de H-6 en 8.80 ppm y multipli-
cidad de doble de doble por interaccin a tres enlaces con H-5 y tipo W con H-4, y
constantes de acoplamiento de 5.0 y 1.8 Hz respectivamente.
O
4
5
7
6 2
N
H-2 9.18, dd (1.8, 0.9)
H-4 8.24, ddd (8.0, 2.2, 1.8)
H-5 7.46, ddd (8.0, 5.0, 0.9)
H-6 8.80, dd (5.0, 2.2)
simulada
Qumica heterocclica
Espectro de 2-cloro piridina
189

El espectro de rmn de hidrgeno presenta seales en la regin entre 7.22 y 8.38
ppm, con desplazamiento qumico para H-3 en 7.22 ppm, multiplicidad doble de
doble por interaccin principal a tres enlaces con H-4 y tipo W con H-5.
El desplazamiento qumico para H-4 en 7.65 ppm, como un pseudotriple por inte-
raccin a tres enlaces con H-3 y H-5. El desplazamiento qumico para H-5 en 7.32
ppm y multiplicidad doble de doble por interaccin a tres enlaces con H-4 y H-6. El
desplazamiento qumico para H-6 en 8.39 ppm como un doble de doble por inte-
raccin principal a tres enlaces con H-5 y W con H-4.
4
5 3
6 N Cl
H-3 7.33, dd
H-4 7.65, dt
H-5 7.22, dt
H-6 8.39, dd
simulada
Resonancia Magntica Nuclear de Quinolinas
190

El espectro de rmn de hidrgeno de quinolina presenta seales para siete hidrge-
nos no intercambiables en la regin entre 7.16 y 8.76 con desplazamiento qumico
(d) para H-2 en 8.76 ppm multiplicidad de doble de doble (dd) por interaccin prin-
cipal a tres enlaces con H-3 y menor con H-4 en forma de acoplamiento W.
El desplazamiento qumico para H-3 en 7.16 ppm, con multiplicidad doble de dobles
(dd) por interaccin a tres enlaces con H-2 y H-4. El desplazamiento qumico para
H-4 en 7.90 ppm y multiplicidad como una seal doble de dobles por interaccin a
tres enlaces con H-3 y tipo W con H-2. El desplazamiento qumico para H-5 en 7.60
ppm y multiplicidad como una seal como un doble de doble por interaccin a tres
enlaces con H-6 e interaccin tipo W con H-7. El desplazamiento qumico para H-6
en 7.55 ppm y multiplicidad como un doble de doble (dd) por interaccin a tres en-
laces con H-5 y H-7. El desplazamiento qumico para H-7 en 7.35 ppm como un pseu-
dotripe por interaccin a tres enlaces con H-6 y H-8. El desplazamiento qumico para
H-8 en 8.03 ppm y multiplicidad como una seal doble de doble por interaccin
a tres enlaces con H-7 y tipo W con H-6.
5 4
6 3
7 2
N
8
H-2 8.76, dd H-6 7.55, t
H-3 7.16, dd H-7 7.35, t
H-4 7.90, dd H-8 8.03, dd
H-5 7.60, dd
simulada
Qumica heterocclica
Espectro de Resonancia Magntica Nuclear de hidrgeno de quinolina (Breitmeier, 2002)
191

Espectro de Resonancia magntica nuclear de hidrgeno 1HRMN (CDCl3) de 7-hi-
droxi-4-metilcumarina.
5
6 3
HO O O
7
4-CH3 2.40, s
H-3 6.20, s
H-5 7.50, d
H-6 6.82, d
H-7 6.90, s
simulada
Valores de 1HRMN de Cromofenazina A (9-metil-5-(3metil-2-enil)-5H-benzo[a]fena-

zin-7-ona (CDCl3)
10
H 3C
11
D 1
N
8 2
CB A
3
O N
6 4
2' 1'
4' 5'
192

H-1 7.96, dd (7.9, 1.5) H-8 8.14, d (1.7) H-2 5.14, m
H-2 7.36, t (7.9) Me-9 2.52, s Me-4 1.77, s
H-3 7.56, t (7.9) H-10 7.54, dd (8.2, 1.7) Me-5 1.91 s
H-4 7.32, d (7.9) H-11 8.74, d (8.2)
H-6 6.12, s H-1 4.76, d (5.4)
Fuente: Zendah et al., 2012.
Valores de 1HRMN (CD3OD) del alcaloide Daibucarbolina C.
5 4
HO OCH 3
7 N
N
8 H 2'
O 3'
6' OH
5'
H-4 7.71, s
H-5 7.64, s ancha
H-7 7.18, dd (9.0, 2.4)
H-8 7.62, d (9.0)
H-2,6 8.50, d (8.7)
H-3,5 7.00, d (8.7)
Fuente: Wong et al., 2011.

O
4 O
H-4 7.69, d (8.0) 5
H-5 6.90, dd (8.0, 2.0)
6-OH 8.57 s (ancha) HO N
H
Qumica heterocclica
H-7 7.0, d (2.0) 7
Fuente: Chen et al., 2011.
193

Valores de 1HRMN de ganodona
6
7
O
HO O
2' OH
3 O
2
O
6' 5'
H-2 6.27 m
H-3 2.58 dd (21.2, 8.4)
H-3 2.40 dd (21.1, 2.5)
4-OH 14.11 s
H-6 7.74 d (10.8)
H-7 6.27 d (10.8)
9-CH3 1.41 s
H-2 6.57 d (3.0)
3-OH 13.97 s
H-5 7.78 d (11.1)
H-6 6.40 dd (10.9, 3.1)
8-CH3 1.41 s
Fuente: La Clair 2011.
Valores de 1HRMN de bipiridina (caerulomicina)

6' OH
3
N
5' 5
N
4' 3' N
7
OH
H-3 7.79, d (2.2)
4-OH 10.95, s ancha
H-5 7.21, d (2.2)
H-7 8.09, s
N-OH 11.67, s
194

H-3 8.36, d (7.7)
H-4 7.93, t (6.6)
H-5 7.45, t (6.6)
H-6 8.67, d (4.6)
Fuente: Fu et al, 2011.
Valores de 1HRMN (CD3OD) de quinazolin-4(3H)-ona

O
5
6
NH
2'
7 3'
N
8
6'
NHCH 3
5'
H-5 8.17, d (8.2)
H-6 7.43, ddd (8.2, 8.2, 1.6)
H-7 7.77, ddd, (8.2, 8.2, 1.6)
H-8 7.69, d (8.2)
H-2,6 7.89, d (8.8)
H-3,5 6.70, d (8.8)
Fuente: Somanadhan et al, 2011.
Valores de 1HRMN (CDCl3) de Marianin A

14
11
16
O 15
12
20 6 3
17
Qumica heterocclica
21 O O O
18
8
H-3 5.51, s H-16 2.60, s
H-6 6.61, d (2.3) H-17 4.57, d (6.8)
H-8 6.66, d (2.3) H-18 5.46, m
H-11 4.61, d (6.7) H-20 1.80, s
195

H-12 5.50, m H-21 1.76, s
H-14 1.82, s
H-15 1.76, s
Fuente: Fukuda et al, 2011.
Valores de 1HRMN (acetona-d6) de Pirroloquinolina (Marinoquinolina A)
4
5
6
simulada
NH
7
8 N
10
9
NH 11.12, s ancha
H-4 7.57, d (2.8)
H-5 7.12, d (2.8)
H-6 8.22, dd (7.7, 2.0)
H-7 7.48, td (7-8. 2.0)
H-8 7.51, td (7-8, 2.0)
H-9 7.99, dd (7.7, 2.0)
H-10 2.83, s
Fuente: Okanya et al., 2011.
Valores de 1HRMN (D2O) de Bunodosina
5' 4'
8' H 6
Br N 7 N
2
1' O
7' CO 2 H NH
N 2' 1
H 5
196

H-2 8.15, d (1.9) H-4 7.21, d (8.3)
H-5 6.76, s ancha H-5 7.14, dd (2.0, 8.3)
H-6 a: 3.21, ddd (1.0, 4.9, 15.6) H-7 7.63, d (2.0)
b: 2.97, dd (10.3, 15.6) H-8 a: 3.66, d (15.6)
H-7 4.65, dd (4.9, 10.3) b: 3.56, dd,( 0.7, 16.6)
H-2 7.18, s ancha
Fuente: Zaharenko et al., 2011.
Valores de 1HRMN (CDCl3) de 12-Epoxiobtusaleno IV

15
H
O
14
13 H
O
H 12
4 11
3 5 O 9
MeOOC 6
2 H Br
H 10
Cl 7 8
H-2 6.10, dd (1.8, 15.5) H-9 4.78, ddd (5.8, 6.8, 9.7)
H-3 6.94, dd (4.0, 15.5) H-10 4.51, ddd (2.9, 5.8, 12.6)
H-4 4.45, dddd (1.8, 1.8, 4.0, 11.2) H-11 2.65, dd (2.9, 14.9
H-5 1.89, ddd (1.8, 10.8, 14.0) H-12 3.17, dd (2.1, 8.7)
1.58, ddd (1.8, 11.2, 14.0) H-13 3.08, dd, (2.1, 3.5)
H-6 4.30, ddd (1.8, 1.8, 10.8) H-14 4.59, dd (3.5, 7.1)
H-7 4.42, dd, (1.8, 4.5) H-15 0.99, d (7.1)
H-8 2.52, dd (6.8, 14.4) OMe 3.75, s
2.45, ddd (4.5, 9.7, 14.4)
Fuente: Gutirrez-Cepeda et al., 2011.

Qumica heterocclica
197

Valores de 1HRMN (CD3OD) de Nakijinol B
HO
19
HO
15 N
1 H 14 O 22
2
9 13
8
5
3 7
6
12
11
H-1 2.37, m H-14 0.95, s

1.55, m H-15 2.94, d (13.9)
H-2 1.87, m 2.86, d (13.9)
1.28, m H-19 6.96, s
H-3 2.32, m H-22 8.20, s
2.03, m
H-6 1.45, m
H-7 1.41, m
H-8 1.41, m
H-10 0.94, m
H-11 4.35, s
4.32, s
H-12 1.07, s
H-13 1.08, d (6.8)
Fuente: Ovenden et al., 2011.

198

Valores de 1HRMN (CDCl3) de Pulicatina A
3
OH
4
S 4' 6'
5
6
N 5'
7'
HO
2-OH 12.25, s ancha
H-3 7.44, d (9.0)
H-4 6.88, dd (9.0, 8.5)
H-5 7.36, dd (8.5, 8.5)
H-6 7.0, d (8.5)
H-4 4-04, m
H-5 4.56, ddd (6.8, 6.8, 6.7)
H-6 1.35, d (7.1)
H-7 4.04, m, 4.19, dd (10.4, 6.1)
Fuente: Lin et al., 2010.
Valores de 1HRMN (CD3OD) de Eucofilina

5 18
6
9 17
10 19
15
HO N N
14
12 3
H-3a 3.16, m H-17a 2.60, m
H-3b 3.65, dd (5.5, 5.5) H-17b 2.76, m
Qumica heterocclica
H-5a 5.55, dd (1.7, 17.9) H-18 0.96, t (7.5)

H-5b 5.95, dd (1,7, 11,7) H-19 1.38, q (7.5)
199

H-6 6.95, dd (11.7, 17.9)
H-9 7.95, d (9.0)
H-10 7.00, s (9.0)
H-12 7.15, s (2.3)
H-14 1.32, m
H-15a 1.59, m
H-15b 1.78, m
Fuente: Deguchi et al., 2010.
Valores de 1HRMN (CD3OD) de Solaliratina
3'
4 5'
HO O O
2'
4'
2 8
1
O
OH
10
H-1 7.68, d (8.5)
H-2 6.95, dd (8.5, 1.7)
H-4 7.20, d (1.7)
H-8 7.70, d (1.8)
H-10 6.94, d (1.8)
H-2 6.28, dd (17.5, 10.7)
H-3 5.04, d (10.7)
5.02, d (17.5)
H-4 1.51, s
H-5 1.51, s
200

Valores de 1HRMN (CDCl3) de 6-(4-acetoxi-3-metil-2-butenil)-7-hidroxicumarina
5'
7' 1' 5 4
O
3
4' 2'
O
HO O O
8
H-3 6.17, d (9.5)
H-4 7.56, d (9.5)
H-5 7.12, s
H-8 6.80, s
H-1 3.36, d (7.1)
H-2 5.58, t (7.1)
H-4 4.46, s
H-5 1.72, s
H-7 2.02, s
Fuente: Chaktong et al., 2012.
Valores de 1HRMN (CD3OD) de flavonoide del gnero Dodonaea.

5'' 4''
1'' 2''
2' OH
8
HO O
5'
6'
6 OCH 3
Qumica heterocclica
OH O
5
201

OH-5 12.48
H-6 6.17, d (1.8)
H-8 6.36, d (1.8)
H-2 7.86, d (1.8)
H-5 6.87, d (8.4)
H-6 7.77, dd (8.4, 1.8)
H-1 3.34, d (7.2)
H-2 5.35, t (7.2)
H-4 1.77, s
H-5 1.73, s
Fuente: Simpson et al., 2011.
Valores de 1HRMN (acetona d-6) de pre-aurantiamina.
14
O
2
13
15 NH N
10 NH 1
HN
11
5
6
O
NH-1 11.75, s ancha

H-2 7.88, s
H-5 7.44, s
H-6 6.60, s
NH-8 11.65, s ancha
H-10 4.04, d (3.0)
H-11 7.41, s ancha
H-13 2.31, m
H-14 1.05, d (7.1)
H-15 0.93, d (6.8)
Fuente: Antia et al., 2011.
202

Valores de 1HRMN (dmso d-6) de 6-hidroxi galantindol.
2
3
1
N
4
4'
O
5
6
2'
8' OH
O
7' OH
NCH3-1 3.29, s
H-2 6.95, d (3.1)
H-3 6.52, d (3.1)
H-4 7.83, d (8.3)
H-5 6.94, d (8.3)
H-2 6.03, s
H-4 6.82, s
H-7 7.04, s
H-8 4.20, s
Fuente: Rezanka et al., 2010.
Valores de 1HRMN (dmso d-6) de acetato de fabacil.

9 10
O O
8b
7 8a
3a 3
O 6'
6 4a 4 O O
5 O
Qumica heterocclica
2' O
O
3'
2''
7'
203

H-3a 3.21, ddd (7.3, 2.9, 2.0) H-2 6.10, t (1.2)
H-4 5.32, d (5.0) H-3 6.91, t (1.6)
H-5 1.8-1.91, m H-6 7.43, d (2.0)
H-6 1.30-1.47 (m) H-7 2.02, t (1.5)
H-7 1.02-1.05, 1.30-1.47, m H-2 2.03, s
H-8b 4.96, d (7.3)
H-9 1.22, s
H-10 1.16, s
Fuente: Xie et al., 2009.

204

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206

Sntesis de heterociclos
farmacolgicamente activos
cido Nalidxico (Antibitico)
EtO2 C CO 2 Et EtO 2 C CO2 Et
+
H3C N NH2
OEt H3C N N
H
OH O
CO2 Et CO2 H
1) Et-Br
H3C N N 2) NaOH
H3C N N
Et
Astemizol (Antihistamnico)
H H Et H3 O
N N EtOH N
NH N C
S N Et N
NH 2 C H O
O
Qumica heterocclica
Cl
OCH3
N N
NH NH NH N
N N OCH3
H H
207

1) K 2CO3 N
NH N
N OCH3
Br
F
Bufetolol (Antiarrtmico)
O
OH O OH
EtN 3 Cl
+ Cl
O
OH O
O H 2N
O
HO
NH
O
O O
O
O
Cimetidina (Antiulcerativo)
CN
H N C N
N CH 3 H
N CH3 CN
H3 C
N
S S CH 3
N NH 2 N N N
H H

Ciprofloxacino (Antibitico)
O O
O
F
Cl CO 2 Et F CO 2 Et H OEt
NaOH
+
Cl CO 2 Et -CO 2
Cl CO 2 Et
Cl Cl
O O
F CO 2Et 1) H 2N HN NH
F CO 2 Et
Cl Cl O 2) NaOH Cl N
F CO 2Et
N N
HN
Clonidina (Antihipertensivo)
OEt
H2N
Cl Cl NH2
SMe
OEt OEt
NH HI N N
N H
H OEt
Cl Cl
Qumica heterocclica
Cl
N
HCl H
N
N
H
Cl
209

Clorazanil (Diurtico) NH2
Cl NH Cl
NH HCOOH N N
N N NH2 N N
H H H
Clorfeniramina (Antihistamnico)
CN N CN
N CN
Cl N Cl N
NaNH 2 NaNH 2
Cl
N
Cl Cl
N
1) H2 SO4
2) NH3
Cl
N
Clortalidona (Diurtico)
O O
ClSO 2OH SOCl 2
CO 2 H Cl CO 2 H Cl
SO 2 Cl
Cl
Cl
HO SO 2 NH 2
Cl SO 2 Cl EtOH/NH3 /H2 O
O
O 0-10 oC
O
O
210

Enalapril (Antihipertensivo)
O
CO2 Et CH3
OEt
L-Alanina-L-Prolina N
N
O H CO 2 H
O
CO 2 Et CH3
H2 / Ni Raney N
N
H CO 2 H
O
Etomidato (Hipntico)
O
Cl
NH2 O O HCOOH
N
H
Et 3N, DMF O Xileno
CO 2Et SH
1) MeONa N HNO 3 N
N N N
H
O
2) HN C S HCl CO2Et CO2Et
Fluorouracil (Antineoplsico)
O O
O
Qumica heterocclica
O O
O
MeO H H 2N NH 2 F
F NH
OEt H OEt
EtONa F MeONa N O
H
211

Furosemida (Diurtico)
COOH O
COOH COOH
NH2
Cl Cl Cl
ClSO2 OH NH 3
Cl O 2 S H 2 NO2S 170 oC/50 atm
Cl Cl Cl
COOH
H
N
O
H2NO 2 S
Cl
Indometacina (Analgsico)
COOH COOtBu
Cl COCl
H 3CO H 3CO
t-BuOH
CH 3 CH 3
ZnCl 2 N
N H
H
COOH
COOtBu
H 3CO
H 3CO
CH 3
CH 3
N
N
Cl
Cl
O
O
212

Ketoconazol (Antifngico)
O
O S CH 3
O O NaH
Cl O
NN OH + O
H3C
N
Cl
N
O O
Cl NaOH Cl
O O O O
N N
N CH 3 NH
N N
Cl Cl
O
N N
Cl NO2 Cl O
O
N
K 2CO3, DMSO N
N
Cl
N
NO2
Qumica heterocclica
213

Ketorolac (Analgsico)
O
O
O O
O
mCPBA O
HN HN NaH, DMF
SCH3 SO 2 CH3
O O
HCl (g) NaH

N N
DMF
SO2CH3 SO 2 CH3
O O
O O
O MeO
O MeO
O
O
NaOH
N
N
CO 2 Me CO2 H
214

Loperamida (Antidiarrico)
Me Br
O
O Ph CO2 H 1) SOCl 2 O
HBr/AcOH N
Me
Ph Ph Br 2) Me2NH
Ph
Ph
Ph
Cl
HN Cl
Me
OH Ph Ph
N
Me N
OH
O
Mebendazol (Antihelmntico)
O F O
AlCl 3 1) HNO3 /H 2SO4

Cl
+
F 2) NH3
O NCO 2CH3
O
NO 2 NH2 H3CS NH2

H2 Pd/C
NH2 NH 2
Qumica heterocclica
N
NHCO2CH 3
N
H
215

Meperidina (Analgsico-narctico)
COOH COOH COOH

1) SOCl 2 O
CH 3I H 2 PtO 2
N N N 2)
I / AlCl 3
CH 3 CH 3
N
CH 3
O O
Cl 2 Cl NaOH OH COOH
+
N N N
CH 3 CH 3 CH 3
I II
EtOH/H COOEt
II
CH 3
216

Metronidazol (Amebicida)
OH
H H O
N N
CH 3 HNO 3 O 2N CH 3
N
N H2 SO4 N O 2N CH 3
Miconazol (Antifngico)
O
H O
N DMF NaBH 4
+ Br N
N
N
Cl
Cl
Br
Cl
OH Cl
N O
N
N
N
Nafazolina (Descongestionante)
S
HN
Qumica heterocclica
NH 2
1) N
H 2N
+
H 2N 2) HCl dil.
217

Nifedipina (Antihipertensivo)
CHO NO 2
CO 2 Me NH 4OH MeO 2 C
NO 2 CO 2Me
+ 2
CO 2 Me
Me N Me
H
Nitrofurazona (Antibitico local)

O O
O H
O 2N O O 2N N NH 2
Cl H 3N N
H + N NH 2
H O
Omeprazol (Antiulcerante) OMe

Me Me
Br
NH 2 N N
CS 2
SH
NH2 NH 2 MeO N
MeO NH 2 H
OOH
O N O Me OMe
N Me OMe S
S Cl MeO N Me
H
N Me N
MeO H
N
218

Oxifenilbutazona (Antiinflamatorio)
BnO NO 2 BnO N
MeONa N OBn NaOH
Bn = PhCH 2 -
BnO
OBn
Et O 2 C
C 4H 9
H EtO 2 C
BnO N
N OBn N
H N
O
O
HO C4 H9
OH
H 2 Ni Raney
N
N
O
O
C4H9
Qumica heterocclica
219

Prazosina (Antihipertensivo)
O
S O
N
H3 CO NH2
Cl Cl H 3 CO N C S NH
H3 CO CN
CaCO3, CH2Cl2 H 3 CO CN
O
O
N O
N O
H H 3 CO N N
H 3CO N N AcOEt, CH 3 I
C
NaOH 5%
S
S H 3 CO CN CH 3
H 3CO CN
O N O
H 3CO N N
H NH2
N
NH4 Cl H 3CO
NH2
220

Quinfamida (Amebicida)
O
O
Cl
O HO
HO
CH 2 Cl 2
+ Cl
Cl N
N
H Cl Cl
O
Cl
O
O
O N
Cl
O
Cl
Ranitidina (Inhibidor gstrico)

O
O
S 1) HCHO
DMF O N
S + KN
O Br 2) Me2 NH
O
O
O
N
S NH2 NH2
O N N
S
O NH2
O
Qumica heterocclica
NO2
N C C
NO2
Me
N
S
O N NMe
H
221

Sulfadiazina (Antibitico)
NH OH
COOH H2SO4 1) POCl 3
+ N N
H 2N NH 2 H2 N H 2N
CHO 2) H2 , Pt/C
N N
H 2N S Cl
O
O N
H
N S NH2
N
O
Sulfametoxazol (Antibitico)
O CH 3
O O CH3 N
N O
AcHN S Cl +
O AcHN S NH
H 2N
O
O CH 3
N
1) NaOH aq./ O
2) AcOH H 2N S NH
O
222

Trimetoprim (Antibitico)
MeO MeO
O
MeO + OCH3 NaOMe
NC MeO OCH3
H
MeO MeO NC
NH MeO MeO
H2 N NH2 MeO MeO NH

NH
MeO NC NH2 MeO NH
HN
HN
NH
MeO
tautomerizacin
MeO NH2
MeO N
N
NH2
Qumica heterocclica
223

ndice onomstico
A
Acenocumarol
cido Clavulnico
cido Nalidxico
Acridina
Alder
Allan
Amiodarona
Aromaticidad
Apertura
Astemizol
Atorvastatina
Azatioprina
Azetidina
Azetina
Qumica heterocclica
Azinomicina
Azirina
Aziridina
225

Azoles
Azomicina
Batcho
Baylis
Bencimidazol
Benzofurano
Benzoisotiazol
Benzoisoxazol
Benzopirazol
Benzotiazol
Benzotiofeno
Benzoxazol
Bischler
Blum
Bortezomid
Bromadiolona
Bufetolol
Bunodosina

C
Camps
Cefalosporina
Celecoxib
Ciclizacin 2+2
Cimetidina
Cinolina
Ciprofloxacino
Clonidina
Clorazanil
Clorfeniramina
Clortalidona
Colman
Camps
Combes
Conrad
Qumica heterocclica
Cromofenazina
Cromona
Cumarina
227

D
Daibucarbolina C
Diazirina
Diaziridina
Diels
Dioxetano
Disustitucin
Doebner
Duloxetina
Enalapril
Epoxidacin
Epxido
Epoxiobtusaleno IV
Eschenmoser
Etomidato
Eucofilina
Extrusin
228

F
Fabacil
Fischer
Flavona
Flavonoide
Fluconazol
Fluorouracil
Friedlnder
Fritsch
Ftalazina
Furano
Furfural
Furosemida
Gabriel
Galantindol
Qumica heterocclica
Ganodona
Gould
229

H
Heck
Hidroximetilfurfural
Hillman
Histamina
Imatinib
Imidazol
Indazol
Indol
Indolizinas
Indometacina
Isoniazida
Isoquinolina
Isotiazol
Isoxazol
Jacobs
230

K
Ketoconazol
Ketorolac
Knorr
Knovenagel
Kostanecki
Lactamas
Leimgruber
Limpach
Lquido inico
Loperamida
Lucensomicina
Mannich
Marianin A
Qumica heterocclica
Marinoquinolina A
Mebendazol
Meperidina
231

Metronidazol
Miconazol
Miller
Mitsunobu
Monordeno
Nafazolina
Nakijinol B
Napieralski
Nicotina
Nicotinadenindinucletido
Niementowski
Nifedipina
Nitrofurazona
Omeprazol
Oxatietano
Oxazetidina
232

Oxaziridina
Oxazol
Oxetano
Oxido de etileno
Oxifenilbutazona
Oxirano
Oxireno
Paal-Knorr
Paladio
Payne
Pechmann
Penicilina
Pfitzinger
Pictet
Qumica heterocclica
Pirazina
Pirazol
Piridazina
233

Piridina
Piridoxal
Pirimidina
Pirrol
Pirrolidina
Pirroloquinolina
Placlitaxel
Pomerantz
Prazosina
Pulicatina A
Quinacrina
Quinazolina
Quinfamida
Quinolina
Quinoxalina
Quinolona
Raloxifeno
234

Ranitidina
Rearreglo
Ribavirina
Rizatriptan
Robinson
Sertaconazol
Skraup
Solaliratina
Spengler
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Sustitucin nucleoflica
Sustitucin electroflica
Tetrahidrofurano
Qumica heterocclica
Tetrahidrotiofeno
Tiazetidina
Tiazol
235

Tietano
Tiete
Tiirano
Tiireno
Tiofeno
Transposiciones
Triazoles
Trimetoprim
Umbeliferona
Velnacrina
Warfarina
Xantonas
Zalcitabine
Zolmitriptan
236

Qumica heterocclica
Impreso en los Talleres Grficos

de la Direccin de Publicaciones
del Instituto Politcnico Nacional
Tresguerras 27, 06040, Mxico, DF
Septiembre de 2015. Edicin 500 ejemplares

xxxxxxx
Cuidado editorial
Mara Teresa Hernndez Reyes

Diseo editorial y portada


Qui Mica Heteroci Clica-completoVI

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qumica heterocclica

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Primera edicin 2015

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1.1 Reconocimiento de estructuras heterocclicas

1.2 Compuestos heterocclicos alifticos

1.3 Compuestos heterocclicos aromticos

1.4 Nombres triviales de sistemas anulares comunes

2. Anlogos heterocclicos del ciclopropano

2.1 Estructura y enlace

2.3 Mtodos generales de sntesis

2.3.1 Mtodos de obtencin de oxiranos

2.3.2 Mtodos de obtencin de aziridinas

2.3.3 Mtodos de obtencin de tiiranos

2.4 Reacciones de apertura

2.5 Extrusin de heterotomo

Qumica heterocclica.indd 5 29/03/16 12:22

3.2 Mtodos de obtencin

3.3 Reacciones de apertura

3.4 Reacciones de sustitucin nucleoflica

4. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo no fusionados

4.1 Propiedades fsicas y qumicas

4.2 Mtodos de sntesis de heterociclos no aromticos

4.4 Mtodos de obtencin

4.4.1 Sntesis de furanos

4.4.2 Sntesis de furfural

4.4.3 Sntesis de pirroles

4.4.4 Sntesis de tiofenos

4.5.1 Sustitucin electroflica aromtica (SEA)

4.6 Heterociclos de cinco miembros con dos heterotomos

4.6.1 Azoles 1,2

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4.7 Reacciones sobre el anillo heterocclico

4.8 Sntesis de triazoles

5. Heterociclos de cinco miembros con un heterotomo benzofusionados

5.1 Propiedades fsicas y qumicas

5.2 Mtodos de obtencin

5.2.1 Sntesis de ndoles

5.2.2 Sntesis de benzofuranos

5.2.3 Sntesis de benzotiofenos

5.3.1 Sustitucin electroflica aromtica

5.4 Azoles benzofusionados de cinco miembros

con dos heterotomos

5.4.1 Azoles benzofusionados 1,2

5.4.2 Azoles benzofusionados 1,3

5.5 Reacciones sustitucin electroflica aromtica

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6.1 Heterociclos aromticos

6.2 Mtodos de obtencin

6.3 Reacciones sobre el anillo de piridina

6.3.1 Sustitucin Electroflica Aromtica (SEA)

6.3.2 Sustitucin Nucleoflica Aromtica (SNA)

6.3.3 Modificacin de sustituyente

6.4 Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos

6.4.1 Mtodos de obtencin

6.4.1.1 Relacin 1,2

6.4.1.2 Relacin 1,3

6.5 Heterociclos de seis miembros con dos heterotomos

6.5.1 Mtodos de obtencin

7. Heterociclos benzofusionados de seis miembros

7.2 Flavonas y xantonas

7.3 Quinolinas y acridinas

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