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Neurotransmis

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Los neurotransmisores son sustancias qumicas que se encargan de la transmisin de


las seales desde una neurona hasta la siguiente a travs del mecanismo llamado
sinpsis. Estas sustancias tambin se encuentran en la terminal axnica de las
neuronas motoras, en el lugar donde inervan al msculo. Son elaborados en el cuerpo
de la neurona, en algunas glndulas como la hipfisis, y adrenal. La acetil colina se
relaciona con el aprendizaje, la formacin de la memoria. La deficiencia en el cerebro
es en parte responsable de los sntomas de la enfermedad de alzheimer.

El cido gamma amino butrico GABA, es un aminocido de bajo peso molecular,


neurotransmisor inhibidor, cuya funcin es detener las seales nerviosas en la sinpsis,
controla la transmisin de las seales, facilita la disminucin de los sntomas de
algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La
deficiencia de GABA tiene relacin con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de
Huntington y posiblemente la enfermedad de parkinson. El glutamato es un
neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso
central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el
funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitad de las neuronas del
cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro. La
dopamina es un pequeo neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central,
encontrndose en mayor concentracin en la sustancia negra, la cual tiene un papel
fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la
sustancia negra a partir de la L-dopa. El dficit de dopamina se relacion con la
enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos
dopaminrgicos se pueden relacionar con el sntoma depresivo denominado anhedonia.

El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo,
esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del
aminocido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de

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los ncleos de Raphe, situado en el centro de la formacin reticular del mesencfalo,


protuberancia y la mdula.

Estas vias serotoninrgicas se expanden ampliamente a travs del tronco enceflico,


corteza cerebral y mdula espinal. Adems de controlar el estado anmico, se ha
asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulacin del sueo, la
percepcin del dolor, la temperatura corporal, la tensin arterial y la actividad
hormonal. Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y
cardiovascular.La noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas
noradrenrgicas se encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la
formacin reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el
hipocampo, el tlamo y el mesencfalo. La liberacin tiende a aumentar el nivel de la
actividad excitadora dentro del cerebro especialmente las involucradas en actividades
como la atencin, y la excitacin. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel
importante en el sistema nervioso simptico. Los cambios de la actividad
noradrenrgica pueden inducir cambios en varias funciones como frecuencia cardiaca,
tensin arterial, y la actividad gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos
secundarios asociados con los frmacos que afectan los neurotransmisores
monoaminas. La histamina se encuentra distribuda ampliamente en el reino animal
pero de manera desigual. Se encuentra de manera abundante en la mucosa del rbol
bronquial y del tracto digestivo. Interviene en las respuestas de hipersensibilidad
inmediata y alrgica. Recientemente se ha identificado su funcin como
neurotransmisor del sistema nervioso central.

La taurina es un aminocido neutro cuya composicin hace parte de azufre. Este


aminocido a diferencia de los otros no se incorpora a las protenas.

Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y


la mdula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarizacin
(inhibicin) por aumento a la conduccin al cloro.

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Objetivos generales:
Describir la estructura y funcin de una sinapsis.

Explicar el procesamiento de informacin en el tejido nervioso.

Nombrar los principales neurotransmisores.

Objetivos especficos:
Clasificar a los neurotransmisores.

Describir la localizacin y funcin de los neurotransmisores.

Dar a conocer los sistemas y vas de cada neurotransmisor.

Establecer el papel fisiolgico de los neurotransmisores.

CAPITULO I
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NEUROTRANSMISORES

1.- DEFINICIN:

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una


terminacin nerviosa por la accin de un PA, que interacciona con un receptor
especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiolgica. Para constituir un NT, una sustancia
qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando
se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas molculas que
actan como NT y se conocen al menos alrededor de 50 NT, varios de los cuales actan
de formas ligeramente distintas.

ANTECEDENTES

Sherrington en 1879 defini la sinapsis como una unin funcional. Ms tarde, Ramn y
Cajal en 1904 demostr que las neuronas eran contiguas, pero independientes, pero sin
establecer contactos entre ellas. En 1940, mediante el microscopio electrnico se
demostr que la sinapsis representa una discontinuidad anatmica. Sherrington dedujo
ya en su momento que existan dos tipo de neuronas, unas que eran excitadoras, que
provocan potenciales de accin, y otras inhibidoras, que los impiden. Existen 2 tipos de
sinapsis:

Sinapsis elctrica.- Es la ms sencilla, la corriente pasa por unos conductos


intersticiales. Ambas membranas, la pre sinptica y la post sinptica estn en
contacto, de manera que fluye el impulso. La transmisin elctrica se da en el SNC (de
vertebrados), en el msculo liso, en el msculo cardaco, en clulas receptoras y axones.
Es una sinapsis muy generalizada. Es ms rpida que la qumica. Este tipo de sinapsis es
muy utilizado para una correcta sincronizacin, como en el miocardio del corazn de los
vertebrados. Puede darse axn axn o dendrita dendrita. Se transmite en cualquier
direccin.

Sinapsis qumica.- Es ms lenta que la elctrica. Transmite la seal en una sola


direccin, de la neurona pre-sinptica a la post-sinptica. Utiliza sustancias qumicas,
los transmisores, mediante los cuales una neurona se comunica con otra. La hendidura
entre ambas neuronas es ms ancha que en el caso anterior, de entre 200 300 en este
caso y 20 30 en el caso de la elctrica. Las neuronas contendrn mitocondrias, ya
que necesitarn mucho ATP. Existen canales de Ca dependientes de voltaje. Existen
muchas vesculas sinpticas que contienen el transmisor, cada una de las vesculas
puede tener entre 104 105 molculas de transmisor. La neurona post-sinptica

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contendr receptores que reconocern la sustancia qumica. Existir una interaccin


entre el receptor y el transmisor, que provocar la formacin de canales inicos. Este
tipo de sinapsis es ms lenta, pero ms flexible. Permite ms accin excitadora e
inhibidora.

2.- CARACTERSTICAS DE UNA SUSTANCIA


NEUROTRANSMISORA:

El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que estn implicadas en la sntesis de la


mayora de los NT. Estas enzimas actan sobre determinadas molculas precursoras
captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. ste se almacena en la
terminacin nerviosa dentro de vesculas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada
vescula (generalmente varios millares de molculas) es cuntico. Algunas molculas
neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminacin, pero en cantidad
insuficiente para producir una respuesta fisiolgica significativa. Un PA que alcanza la
terminacin puede activar una corriente de calcio y precipitar simultneamente la
liberacin del NT desde las vesculas mediante la fusin de la membrana de las mismas
a la de la terminacin neuronal. As, las molculas del NT son expulsadas a la hendidura
sinptica mediante exocitosis.

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e


independiente de la actividad nerviosa mediante una regulacin estrecha de su sntesis.
Este control vara de unas neuronas a otras y depende de la modificacin en la captacin

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de sus precursores y de la actividad enzimtica encargada de su formacin y


catabolismo. La estimulacin o el bloqueo de los receptores postsinpticos pueden
aumentar o disminuir la sntesis presinptica del NT.

Los NT difunden a travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus


receptores y los activan induciendo una respuesta fisiolgica. Dependiendo del receptor,
la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria
(frenando el desarrollo de un nuevo PA).

La interaccin NT-receptor debe concluir tambin de forma inmediata para que el


mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado
rpidamente por la terminacin postsinptica mediante un proceso activo (recaptacin)
y es destruido por enzimas prximas a los receptores, o bien difunde en la zona
adyacente.

Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento, la liberacin o la degradacin de los


NT, o el cambio en el nmero o actividad de los receptores, pueden afectar a la
neurotransmisin y producir ciertos trastornos clnicos.

3.- ETAPAS DE LA SINAPSIS:

1.- Regulacin de la sntesis del neurotransmisor:

Un botn terminal mantiene una polarizacin de la membrana celular y una regulacin


de la capacidad de sntesis del neurotransmisor de acuerdo con las exigencias
funcionales de la neurona y de su control metablico. Esto quiere decir que la
conduccin de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiolgico para mantener la
polarizacin de la membrana, produce una significativa movilizacin de vesculas
sinpticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana
plasmtica, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarizacin, que abre los
canales de calcio, rompe la anastomosis vescula membrana y libera al espacio sinptico
al neurotransmisor.

2.- Liberacin del neurotransmisor:

Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sinptico, este sigue las siguientes


rutas:

- Fijacin en los espacios presinpticos y postsinpticos, es decir en los receptores

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de la membrana celular.

- Se dispersa en el espacio sinptico y acta como un modulador.

- El neurotransmisor es recaptado.

- Catabolizacin del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.

Recaptacin de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.):

"Basic Neurochemistry

3.- Activacin de Receptores postsinpticos:

Las estructuras de unin del neurotransmisor con la membrana postsinptica son


protenas especficas de membrana que constituyen los receptores postsinpticos y que
son la clave del reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos.

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Esto quiere decir que los receptores postsinpticos son la estructura bsica para
interpretar la comunicacin interneural, constituyen autnticas estructuras de
diferenciacin neuronal a la vez que son un exponente de la diversidad especfica.

La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsinptico es una caracterstica


inherente a la especializacin y diferenciacin de la neurona hasta el punto de que un
neurotransmisor no produce efectos por muy constante y intensa que sea su liberacin,
si la membrana no contiene en su diferenciacin los receptores especficos para ese
neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen, aparece
inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. Hay una modificacin
en su constitucin que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de
polarizacin de esa membrana, generando inmediatamente una despolarizacin una
hiperpolarizacin, lo que conducira a un aumento de la activacin inhibicin,
respectivamente, de la membrana postsinptica. Normalmente la activacin de una
membrana postsinptica es interpretada por la utilizacin de un neuromediador de un
segundo mensajero. Cuando es interpretada por un neuromediador la accin
neurotransmisora - receptor requiere de una protena de membrana mediadora ante la
modificacin de su permeabilidad inica, hacia la alteracin de su polarizacin.
Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya sea por la neuromediacin por el
complejo neurotransmisor-receptor se activa un sistema enzimtico de membrana,
generalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuacin se realiza sobre el Adenosin trifosfato
(ATP) que se transforma en Adenosin Monofosfato Cclico (ATPc). Este adems de
activar la apertura los canales inicos conduce la actividad de la membrana de la cual
procede hacia las estructuras somticas y nucleares de la neurona, lo que hace que las
consecuencias de la comunicacin interneuronal puede trascender a mecanismos
bioqumicos, los cuales implican cambios estructurales y/o funcionales partir de la
utilizacin del segundo mensajero.

3.1.- Activacin de receptores presinpticos o autorreceptores:

Es importante la activacin de receptores de membrana presinpticos los cuales


responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinpticos. El resultado
de esta actividad es la autorregulacin de la liberacin del neurotransmisor para que la
comunicacin neuronal sea eficaz, y est adecuada a los niveles de excitabilidad que
han provocado los potenciales de accin en los botones terminales. Estos receptores no
controlan canales inicos. Regulan la movilizacin de las vesculas, intervienen
esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente en su sntesis y
liberacin.

4.- Inactivacin del neurotransmisor:

Inmediatamente que se produce la comunicacin postsinptica ocurre la inactivacin del


neurotransmisor. El mecanismo de inactivacin ms importante es la recaptacin
presinptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se encargan

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de ubicarlos nuevamente en el espacio presinptico. Estos transportadores actan de dos


formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su transportador
actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo de catabolizacin
de sistemas enzimticos postsinpticos. La recaptacin degradacin metablica del
neurotransmisor termina con la activacin de los receptores de membrana y por
consiguiente termina con la actividad del neurotransmisor.

La ltima etapa de la sinpsis es la difusin del neurotransmisor. La naturaleza de la


materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsinptico de la
neurotransmisin, por el contrario son los canales inicos controlados por los receptores
de la membrana postsinptica quienes definen el efecto exitatorio inhibitorio; por
consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un neurotransmisor
exitatorio.

Las mltiples etapas descritas en la sinpsis y los distintos mecanismos que intervienen
confirman que la sinpsis es la estructura ms lbil por consiguiente modificable del
sistema Nervioso.

La primera etapa es la sntesis del neurotransmisor. La regulacin de la sntesis es una


actividad dependiente del ncleo y por consiguiente de la constitucin y diferenciacin
neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores;
el segundo la activacin de los sistemas enzimticos; el tercero la propia concentracin
de neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto
sinpticos mediante la utilizacin de productos exgenos que puedan afectar algunas de
las condiciones que se dan en esta etapa.

La segunda etapa que corresponde a la liberacin, est relacionada con la anterior. Pero
tambin est relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre la
propagacin del potencial de accin en el bot terminal y especialmente sobre la
concentracin de Ca++ extracelular son importantes por lo que los agonistas y
antagonistas de Ca++ son altamente efectivo.

La tercera etapa la de recepcin, es la de mayor repercusin, no solo por que inciden


sobre los auto receptores y post receptores sino por la compenetracin con el
neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como
nicotnicos y muscarnicos que tienen que ver con el efecto colinrgico de la nicotina y
la muscarina sobre distintos receptores postsinpticos.

En la cuarta etapa relacionada con la recaptacin y degradacin enzimtica de los


neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocana, la cual tiene afinidad por las
protenas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptacin de monoamina, esto
hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse ms tiempo en el espacio sinptico.

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4.- CLASIFICACIN DE LOS NEUROTRANSMISORES:

Actualmente los neurotransmisores se clasifican de la siguiente manera:

A. Neurotransmisores de bajo peso molecular o Neurotransmisores

a. Acetilcolina
b. Aminas bigenas (adrenalina, noradrenalina, dopamina, histamina, sustancias
P.)
c. Aminocidos (GABA, glicina, glutamina, aspartato)

B. Neurotransmisores de alto peso molecular o Neuropptidos

a. Bombesinas
b. Calcitoninas
c. Cininas
d. Factores liberadores de hormonas (producidos en el hipotlamo)
e. Neurotensinas ( oxitocina, vasopresina)
f. Pptidos atriales
g. Pptidos gastrointestinales (colecistocinina, gastrina)
h. Pptidos miscelneos
i. Pptidos pituitarios
j. Precursores neuroendorfnicos y dorfnicos ( endorfinas)
k. Proencefalinas
l. Traquicininas
m. Otros

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Principales Neurotransmisores , receptores y agonistas- antagonistas

NT Receptores Agonistas Antagonistas

Nicotnico Nicotina Botulina


Acetilcolina
Muscarnico Muscarina Atropina

Alfa Fenilefrina Fenoxibenzamina


Noradrenalina
Beta Isoproterenol Propanolol

AMPA AMPA CNQX


Glutamato
NMDA NMDA AP5

GABAa Muscimol Biculina


GABA
GABAb Baclofen Faclofen

5-HT1a
Buspirona, Litio
5-HT1c Mianserina

Serotonina 5-HT1d
Sumatriptan
5-HT2 Ketanserina
LSD
5-HT3

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CAPITULO II

NORADRENALINA

La noradrenalina (o norepinefrina) es un
neurotransmisor que pertenecen al grupo de las
catecolamina, que tambin incluyen a la adrenalina
y la dopamina, cuya frmula estructural es
C8H11NO3.

Hormona adrenrgica que acta aumentando la


presin arterial por vasoconstriccin pero no afecta
al gasto cardiaco. Se sintetiza en la mdula adrenal.
Estructura qumica de la noradrenalina

1.- SISTEMA NORADRENRGICO:

La noradrenalina es la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema


nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de
neuronas adrenrgicas la constituye el Locus ceruleus, el cual est perfectamente
identificado en el tronco cerebral.

Precisamente es desde el Locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas


inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde
donde surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo
noradrenrgico dorsal y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen
una especial implicacin en el nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su
proyeccin al crtex, al sistema lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y al
diencfalo, tlamo e hipotlamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la
formacin reticular de la mdula, con lo que su principal papel estriba en la regulacin
de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mnima de la vigilia,
definiendo claramente los niveles de atencin, emocin e hiperexcitabilidad; por lo que

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su repercusin conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la


divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una especial relevancia.

En conclusin Las neuronas noradrenrgicas del cerebro forman un sistema


neurotransmisor que, cuando se activa, ejerce efectos sobre grandes reas del cerebro.
Los efectos son de alerta y excitacin, e influyen sobre el sistema de recompensas.

Anatmicamente, las neuronas noradrenrgicas se originan tanto en el locus coeruleus


como en el campo tegmental lateral. Los axones de las neuronas en el locus coeruleus
actuan sobre los receptores adrenrgicos en las siguientes zonas:

* Amgdala
* Giro cingulado
* Cngulo
* Hipocampo
* Hipotlamo
* Neocrtex
* Mdula espinal
* Striatum
* Tlamo

Por otra parte, los axones de las neuronas del campo tegmental lateral actuan sobre los
receptores adrenrgicos del hipotlamo.

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Esta estructura explica algunos de los usos clnicos de la norepinefrina (noradrenalina


sinttica), ya que una modificacin del sistema afecta a grandes zonas del cerebro.

Las catecolamina

Antes mencionamos que en el SNA


han sido utilizados los extractos de
glndula suprarrenal para producir
respuestas fisiolgicas (de all el
trmino adrenalina). No fue sino
hasta 1946 cuando se identific el
verdadero transmisor de los nervios
de la divisin simptica del SNA: la
noradrenalina.

A diferencia de la acetilcolina, las


catecolamina muestran una
distribucin bastante desigual en el
sistema nervioso, es decir, hay
reas donde son muy abundantes y
en otras son muy escasas.

En los aos 60, dos grupos de


investigadores suecos descubrieron
que si se exponan tejidos nerviosos
congelados al vapor de
formaldehdo caliente (entre 60 y
80C) se lograba que las
catecolamina emitieran
fluorescencia. De esta manera, por
primera vez en la historia de la
neurotransmisin, se pudo avanzar
en la delimitacin de vas y en
aspectos morfolgicos de las
neuronas catecolaminrgicas. Se
vio que una sola neurona poda
tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que stas mostraban
varicosidades (al microscopio aparecan cmo un rosario) ricas en fluorescencia.

Estudios ms detallados mostraron despus, que las tres principales catecolamina

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(adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuan en forma diferente en el interior


del sistema nervioso, y que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras.

2.-METABOLISMO DE LA NORADRENALINA:

Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las catecolamina en el


interior del cerebro, en las clulas croma fines (de la glndula suprarrenal) y en los
nervios y ganglios del sistema simptico:

Mecanismo de reaccin

A partir del aminocido l- tirosina por oxidacin, la enzima tirosina-hidroxilasa


(TH) lo convierte en DOPA(o LEVO-DOPA) (dihidroxifenilalanina) ( 3,4-
dihidroxi-L-fenilalanina)

A continuacin ocurre un descarboxilacion , catalizada por la DOPA-


descarboxilasa y la piridoxal fosfato en dopamina,

sta a su vez puede transformarse por el mecanismo de beta oxidacin , en


aquellas clulas que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa ( DBH), en
noradrenalina, lo que requiere al ascorbato como cofactor(donante d`
electrones).

La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a


cargo de la fenil-etanol-amina-N-metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez,
inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando as como seal de interrupcin de la
sntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibicin por producto final". Estas vas
metablicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

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En la FIGURA, La sinapsis noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza,


acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la
conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travs de varios pasos enzimticos,
hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la
DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en
noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con
ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el
neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la
enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual
reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR) (9).

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir,


se trata del paso enzimtico crtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos
aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la enzima. Estos
cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula
sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las
vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad
y patrn de activacin nerviosa.

Almacenamiento

Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde el cuerpo celular


hasta las terminales. La liberacin del neurotransmisor parece efectuarse no solamente
en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de
esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha

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sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica" del neurotransmisor. Esta


liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el
espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran
nmero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de volumen" en
el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante
concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la
vigilia o la atencin selectiva.

Liberacin de noradrenalina

La noradrenalina se libera cuando se activan una serie de cambios fisiolgicos o por un


acontecimiento estresante.

La liberacin de NA se debe al flujo de iones Ca 2+ que acompaan al potencial de


accin, de igual forma que con la acetilcolina, y ste es el camino principalmente
utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de
activacin postsinptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores
producen un aumento de la respuesta por facilitacin de la liberacin de
neurotransmisores. Tambin, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto
catecolaminrgico por la inhibicin de la recaptacin presinptica del neurotransmisor.

En el cerebro, esto es causado en parte por la activacin de una zona celular llamada
locus ceruleus. Este ncleo es el origen de la mayora de las rutas de noradrenalina en el
cerebro. Las neuronas noradrenrgicas se proyectan bilateralmente (envian seales a
ambos lados del cerebro) desde el locus ceruleus a lo largo de distintas vas para
acceder a muchos lugares, incluida la corteza cerebral, el sistema lmbico, y la mdula
espinal, formando un sistema neurotransmisor.

La noradrenalina tambin se libera a partir de las neuronas postganglinicas del sistema


nervioso simptico, para transmitir la respuesta de "lucha o vuelo" en cada tejido. La
mdula suprarrenal tambin pueden ser incluida en las clulas postganglinicas, a pesar
de que liberan la noradrenalina en la sangre.

TERMINACIN

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La seal de terminacin es, a la vez, un resultado de la degradacin y la


recaptacin de noradrenalina.

DEGRADACIN

En los mamferos, la noradrenalina se degrada rpidamente a varios metabolitos, que


son, principalmente:

Normetanefrina (a travs de la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT)


3,4-cido dihidroximandlico (a travs de la monoamino oxidasa, MAO)
3-metoxi-4-cido hidroximandlic "VMA" (a travs de la MAO)
3-metoxi-4-hidroxifeniletileno glicol "MHPG" o "MOPEG" (a travs de la
MAO)
Adrenalina (a travs de PNMT)
Tambin se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y cido
dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el
lquido cefalorraqudeo u orina para tener un ndice de actividad
catecolaminrgica.

El VMA y el MOPEG son los dos principales metabolitos urinarios en el metabolismo


de las catecolaminas.

RECAPTACIN

El principal mecanismo de desactivacin es la recaptacin. En la recaptacin participa


activamente la membrana presinptica con un mecanismo similar al de la bomba de
Na+, que se denomina bomba de amina. Es en este fenmeno donde los frmacos
tricclicos presentan su actividad inhibiendo la recaptacin, por lo que su efecto consiste
claramente en una potenciacin de las catecolaminas; de ah se deriva el valor
teraputico de los antidepresivos tricclicos.

La recaptacin de noradrenalina se hace o bien de manera presinptica (recaptacin 1) o


a travs de clulas no neuronales en las cercanas (recaptacin 2).

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Tasa K
Especificidad Localizacin Otros sustratos
(nmol/g/min) M

metil

noradrenalina

(descongestionan

noradrenalina te nasal)
Recaptaci
1.2 0.3 > adrenalina > presinptica
n1
isoprenalina
tiramina

guanetidi

na

dopamina
membrana
adrenalina >
Recaptaci 25 celular de
100 noradrenalina 5-HT
n2 0 clulas no
> isoprenalina
neuronales
histamina

3.- LOS RECEPTORES ADRENRGICOS:

Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminrgicos


especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores
adrenrgicos. Clsicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b-
adrenrgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. As,
se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b ( I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y
D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas protenas G,

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aunque este nmero puede aumentar. Las protenas G representan una familia de
segundos mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin
del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o
inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladoras y protenas G
inhibidoras.

En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los


b-2 con la gla y clulas vasculares.

Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin. Su nmero puede
aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a frmacos (p. ejem., despus del
uso crnico).

4.- VAS NORADRENRGICAS:

Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido


catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin notable: se origina en reas muy
circunscritas del tallo cerebral y enva ramificaciones a todas las reas del cerebro,
cerebelo y mdula espinal que se han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus
influencias sean generalizadas (vase la figura V.I).

Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral:
el locus coeruleus y el rea tegmental lateral.

El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo cerebral. En el ser


humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del
cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al
tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras reas, para
eventualmente terminar en la corteza cerebral.

5.- NEURONAS NORADRENRGICAS:

A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la


noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as
localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas
que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambin a
nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de
regulacin autnoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una
parte, y por otra, a estructuras hipotalmicas ms anteriores.

6.-FUENTES NATURALES:

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Las protenas de fuentes tales como la carne, nueces y claras de huevo, se degradan en
el sistema digestivo en aminocidos como la L-tirosina, un precursor de la dopamina,
que es en s mismo un precursor de la noradrenalina. Del mismo modo, el L-triptfano
de las protenas es necesario para la produccin de serotonina.

La piel de banana contiene importantes cantidades de norepinefrina y dopamina.

7.-EFECTOS:
Como hormona del estrs, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se
controlan la atencin y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la
noradrenalina tambin interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de
manera directa la frecuencia cardaca, provocando la liberacin de glucosa a partir de
las reservas de energa, y aumentando el flujo sanguneo al msculo esqueltico.

Sin embargo, cuando la norepinefrina acta como droga, aumenta la presin arterial por
su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulacin de los receptores alfa-).
Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activacin compensatorio que
supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazn. Este reflejo, llamado reflejo
baroreceptor, resulta en una cada del ritmo. cardaco que se conoce como reflejo de
bradicardia.

8.- USOS DE LA NORADRENALINA:

La noradrenalina puede usarse para tratar el trastorno por dficit de atencin e


hiperactividad, la depresin y la hipotensin. Al igual que otras catecolaminas, la
noradrenalina no puede cruzar por s misma la barrera hematoenceflica, por lo que
drogas como las anfetaminas son necesarias para aumentar los niveles cerebrales.

TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN

La noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atencin y la


concentracin. A las personas con trastorno de atencin se les prescriben medicamentos
psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta), dextroanfetamina
(Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamnicas
racmicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina.

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La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina,


y es una medicacin nica para el trastorno de atencin/hiperactividad, ya que slo
afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un
menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los
psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atencin. Es necesario
consultar con un mdico o enfermera practicante para encontrar el medicamento
apropiado y la dosis.

DEPRESIN

Los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para tratar


la depresin mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina a
disposicin de las clulas post-sinpticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes que
indican que los IRNS tambin pueden aumentar la transmisin de dopamina. Esto se
debe a que los IRNS actan inhibiendo la recaptacin, es decir, impidiendo que los
transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos
neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesculas de almacenamiento para un uso
posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna dopamina,
entonces los IRNS tambin mejorarn la transmisin dopaminrgica. Por lo tanto, los
efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de noradrenalina
tambin pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en la dopamina
(especialmente en la corteza prefrontal del cerebro).

Los antidepresivos tricclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La


mayora de ellos tambin aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener
efectos secundarios debido a la activacin inespecfica de los receptores de histamina y
acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre, sequedad
de boca y visin borrosa. Por esta razn, este tipo de antidepresivos han sido sustituidos
por los nuevos medicamentos de recaptacin selectiva como la fluoxetina (Prozac).

HIPOTENSIN

La noradrenalina tambin se utiliza como medicacin vasopresora (por ejemplo, la


marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crtico de hipotensin. Se
administra por va intravenosa y acta tanto en los receptores adrenrgicos alfa-1 como
en los alfa-2, causando vasoconstriccin. Su efecto in vitro se limita a menudo a

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aumentar la presin sangunea a travs de la actividad agonstica sobre los receptores


alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular perifrica.
En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores, puede dar
lugar a isquemia lmbica y muerte lmbica. La noradrenalina se utiliza principalmente
para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como, por ejemplo,
cuando se produce un shock sptico o un shock neurognico, ya que ha demostrado un
mayor ndice de supervivencia que la dopamina.

CAPTULO III
DOPAMINA

1.- ESTRUCTURA:
Segn su estructura qumica, la dopamina es una feniletilamina, una catecolamina que
cumple funciones de neurotransmisor en el sistema nervioso central.

Feniletilamina

2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIN:


La biosntesis de la dopamina est intrnsecamente relacionada con la NA
(noradrenalina). Sin embargo, aunque su degradacin est sujeta a los mismos sistemas
enzimticos, difiere en funcin de cual sea el primer sistema enzimtico que acte. Si
acta la monoaminooxidasa (MAO) se produce el cido 3,4 dihidroxifenilacetico
(DOPAC), que es un metabolito final de la dopamina; si acta la COMT, hay un
metabolito intermediario, la 3-metoxitiramina, momento en el cual interviene la MAO
produciendo el producto final de la degradacin, el cido homovanlico (AHV).

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La liberacin es similar a la de la NA, siendo las anfetaminas unos potentes liberadores.


Son inhibidores los a-hidroxibutiratos y la reserpina, que es tambin un depleccionante
de la DA al igual que ocurra con la NA.

Por otra parte, la recaptura no debe seguir el mismo camino que la NA, puesto que los
antidepresivos tricclicos no la afectan y sin embargo, s la anfetamina y la
benzotropina.

Sntesis de la Dopamina:

La sntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas dopaminrgicas


donde se encuentran en alta concentracin las enzimas responsables, la tirosina
hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminocidos aromticos o L-DOPA
descarboxilasa. Los trabajos de Nagatsu y cols. y de Levitt y cols. demostraron que la
hidroxilacin del aminocido L-tirosina es el punto de regulacin de la sntesis de
catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la
sntesis de la dopamina, la noradrenalina y la adrenalina.
La TH es un pptido de 498 aminocidos (56 KDa) presente de manera predominante en
la fraccin citoslica de las terminales catecolaminrgicas. La enzima es una oxidasa
(E.C.1.14.16.2) que utiliza Ltirosina y oxgeno como sustratos y tetrahidrobiopterina
(BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminocido para formar L
DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina). La funcin de la TH requiere tambin de la
presencia de hierro. La constante de Michaelis Menten (Km) de la TH para la L-tirosina
corresponde a 4-15M por lo que la enzima se encuentra normalmente saturada por la
concentracin del aminocido (80M) que se alcanza en los tejidos cerebrales.En
consecuencia, la disponibilidad del sustrato no es limitante en la sntesis del
neurotransmisor. Por otra parte, los anlogos de la Ltirosina, como la a-metil-p-tirosina
y la 3-yodo-tirosina son potentes inhibidores competitivos de la TH.

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Sntesis de dopamina

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Regulacin de la sntesis de la Dopamina:

1.- Regulacin por sustrato y por producto:

La TH soluble es inhibida por L-tirosina; sin embargo, este efecto slo se produce con
concentraciones del aminocido superiores a 120 M, por lo que no constituye un
mecanismo relevante en la regulacin de la actividad enzimtica. Los productos
metablicos de la sntesis del neurotransmisor (L-DOPA y dopamina) inhiben a
actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral. La rpida accin de la
descarboxilasa hace que la concentracin de L-DOPA sea extremadamente baja y que
no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimtica, en tanto que la
inhibicin por dopamina puede ser un mecanismo relevante para la regulacin de la TH,
si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto.

2.- Regulacin de la TH por fosforilacin:

La actividad de la TH depende crticamente de su estado de fosforilacin. La adicin de


grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su actividad cataltica que
se debe sobre todo a la reduccin de la Km por el cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), y
en menor medida a una disminucin de la inhibicin por producto, incrementando la
constante de inhibicin (Ki) de la dopamina. La TH es un sustrato importante de
diversas cinasas de protena entre las que se encuentran la cinasa A que depende de
AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de calmodulina (CaMK II) y la cinasa
C (PKC).

3.- Regulacin por autorreceptores:

Diversos estudios tanto in vivo como in vitrohan mostrado que los agonistas
dopaminrgicos disminuyen la sntesis del neurotransmisor, actuando sobre
autorreceptores localizados en las terminales dopaminrgicas. El efecto inhibidor es
bloqueado por antagonistas dopaminrgicos y se encuentra mediado por receptores
pertenecientes a la familia D2 (ver ms adelante), cuya activacin inhibe tambin la
liberacin de dopamina. Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo
D3 podra ser el autorreceptor responsable de la regulacin de la sntesis y liberacin de
dopamina. La accin de los autorreceptores parece deberse a dos efectos principales: a)
a la modulacin de canales inicos activados por voltaje, inhibiendo corrientes de Ca2+
(a travs de protenas Go) o facilitando la apertura de canales de K+ mediante protenas
Gai3, y b) en menor medida, a la activacin de protenas G (Gai), que inhiben la
formacin de AMPc y por lo tanto el estado de fosforilacin debido a la PKA.

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4.- Regulacin por heterorreceptores:

Otros neurotransmisores pueden tambin modular la sntesis de la dopamina activando


receptores presentes en las terminales nerviosas dopaminrgicas. Ejemplos de esta
modulacin son: para la estimulacin de la actividad de la TH, receptores A2 para
adenosina y receptores NMDA para glutamato, y para la inhibicin de la sntesis, los
receptores para GABAB.

Liberacin de la Dopamina:

En las terminales dopaminrgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de


donde puede ser liberada directamente al espacio sinptico o bien ser transportada al
interior de las vesculas sinpticas para ser liberada por exocitosis.

1.- Liberacin por exocitosis.

En este proceso la dopamina contenida en vesculas es liberada al exterior al fusionarse


la membrana vesicular con la membrana de la terminal presinptica. Este mecanismo
est constituido por varias etapas. Primeramente las vesculas transportan el
neurotransmisor a su interior mediante una protena transportadora con 12 dominios
transmembranales que utiliza un gradiente electroqumico generado por una bomba
(ATPasa) de protones (H+). La mayor parte de las vesculas sinpticas (~90%) que
contienen al neurotransmisor no estn libres en el citoplasma sino que se encuentran
unidas al citoesqueleto de la terminal presinptica mediante la interaccin de protenas
presentes en la membrana de la vescula (sinapsinas I y II) con protenas del
citoesqueleto. Caractersticamente las sinapsinas son fosforiladas por diversas cinasas
de protena que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de Ca2+ y de la
protena calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de AMPc
(PKA). Cuando un potencial de accin alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el
potencial de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroqumico se
genera un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las
cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I y CaMK II) y a
la sinapsina II (CaMK II). La adicin de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la
unin de las vesculas sinpticas al citoesqueleto, facilitando as su transporte a la zona
activa.
Una vez transportadas a la zona activa las vesculas se fijan a la misma (anclaje o
docking), donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis
(maduracin o priming). Como se mencion antes, la llegada de un potencial de
accin despolariza a la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30
mV, lo que permite la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, particularmente
de aquellos que se abren en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto umbral, que
incluyen a los tipos L, N, P y Q). La apertura de estos canales permite que en su
vecindad se formen zonas de alta densidad (nubes) de Ca2+ donde la concentracin
llega a ser hasta de 100-200 M, es decir 1000 veces la concentracin en reposo (100-200

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nM). El aumento de la concentracin de Ca2+ afecta a diversas protenas, entre ellas


aqullas involucradas en la exocitosis, en un proceso donde una protena, la
sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ que termina de manera
sbita el proceso de fusin de la vescula, una vez que se han formado complejos
formados por protenas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor sensible a N-
etilmaleimida (NSF) y protenas de unin a NSF o SNAPs.
2.- Liberacin independiente de Ca2+

Este segundo tipo de liberacin de dopamina es caractersticamente inhibido por


frmacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la
terminal sinptica y cuya funcin es terminar la accin del neurotransmisor,
capturndolo hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el transportador
opera en sentido inverso liberando dopamina al exterior.
Sntesis de dopamina y liberacin:

Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente en respuesta a


estimulacin sinptica es la recin sintetizada. El neurotransmisor parece as encontrarse
en dos pozas metablicas, ambas vesiculares; una que contiene a la dopamina recin
sintetizada y una segunda que correspondera a una poza que funciona como almacn.
Es probable la existencia de la una tercera poza metablica abastecida por los
transportadores y que sera la fuente de la liberacin de dopamina por transporte
reverso.

3.- SISTEMAS DOPAMINERGICOS:


El sistema dopaminrgico esta formado por clulas dopaminrgicas las cuales son
neuronas dopaminrgicas que usa la dopamina como neurotransmisor, en el SNC de la
rata existe un nmero importante de stas clulas, de 115,000 a 20,000 para cada una de
las mitades del mesencfalo, regin donde se encuentran los grupos ms importantes de
ellas ,. Los sistemas dopaminrgicos han sido estudiados principalmente mediante
tcnicas de fluorescencia e inmunocitoqumica, y los grupos neuronales han sido
denominados desde A8 hasta A17 de acuerdo a la clasificacin de Fuxe basada en
estudios de histofluorescencia (Fig.2). Las neuronas dopaminrgicas y sus proyecciones
se agrupan de la siguiente manera9.

1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema est formado por las clulas


dopaminrgicas del bulbo olfatorio (Al6), en tanto que un segundo sistema lo componen
las neuronas interflexiformes (similares a las amcrinas) presentes entre las capas
plexiformes interna y externa de la retina (grupo Al7).

2. Sistemas de longitud intermedia. Incluyen: a) el sistema tuberohipofisiario, con


origen en las clulas dopaminrgicas localizadas en los ncleos hipotalmicos arqueado

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y periventricular (grupo Al2), cuyos axones terminan en el lbulo intermedio de la


hipfisis y en la eminencia media; b) neuronas localizadas en el hipotlamo dorsal y
posterior (A13 y Al4), que envan proyecciones al hipotlamo dorsal anterior y a los
ncleos septolaterales; y c) el grupo periventricular medular, que incluye a las neuronas
dopaminrgicas localizadas en la periferia de los ncleos del tracto solitario y motor
dorsal del nervio vago, as como a las clulas dispersas en la prolongacin tegmental de
la materia gris periacueductal (Al5).
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las .neuronas de la regin retrorubral (A8), del
rea tegmental ventral (A10) y de la sustancia negra compacta (A9), las que envan
protecciones a tres regiones principales: el neoestriado (nucleos caudado y putamen), la
corteza lmbica (entorrinal, prefrontal medial y cngulo) y otras estructuras lmbicas (el
septum, el tubrculo olfatorio, el ncleo accumbens, la amgdala y la corteza piriforme).
Dentro de este grupo se encuentran dos de las vas dopaminrgicas ms importantes, la
va nigroestriatal y la va mesolmbica.

4.- VAS DOPAMINRGICAS:


Las vas dopaminrgicas se han clasificado usualmente en 3 diferentes tipos de vas: A9
(tracto nigroestriatal, responsible de los efectos extrapiramidales de los antipsicticos
convencionales), A12 (tuberoinfundibular, responsible del aumento de prolactina con
los mismos medicamentos y risperidona) y tractos A10 (masolmbicos y mesocorticales,
cuyo antagonismo se asocia a los efectos antipsicticos y a las alteraciones
cognoscitivas, motivacionales y afectivas, respectivamente).

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5.- NEURONAS DOPAMINRGICAS:


Las neuronas dopaminrgicas (es decir, las neuronas cuyo neurotransmisor primario es
la dopamina) estn presentes mayoritariamente en el rea tegmental ventral (VTA) del
cerebro-medio, la parte compacta de la sustancia negra, y el ncleo arcuato del
hipotlamo.
Las respuestas fsicas de las neuronas dopaminrgicas son observadas cuando una
recompensa inesperada es presentada. Estas respuestas se trasladan al inicio de un
estmulo condicionado despus de apareamientos repetidos con la recompensa. Por otro
lado, las neuronas de dopamina son deprimidas cuando la recompensa esperada es
omitida. As, las neuronas de dopamina parecen codificar la prediccin del error para
resultados provechosos. En la naturaleza, aprendemos a repetir comportamientos que
conducen a maximizar recompensas. La dopamina por lo tanto, como se cree,
proporciona una seal instructiva a las partes del cerebro responsable de adquirir el
nuevo comportamiento. La diferencia temporal del aprendizaje proporciona un modelo
computacional describiendo cmo el error de prediccin de neuronas de dopamina es
usado como una seal instructiva.

Neuronas humanas dopaminrgicas

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CAPTULO IV
SEROTONINA

La Serotonina (5-hidroxitriptamina, o 5-HT), es una monoamina neurotransmisora


sintetizada en las neuronas serotoninrgicas en el Sistema Nervioso Central (SNC) y las
clulas enterocromafines (clulas de Kulchitsky) en el tracto gastrointestinal de los
animales y del ser humano. La serotonina tambin se encuentra en varias setas y plantas,
incluyendo frutas y vegetales.
En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante
como neurotransmisor, en la inhibicin del enfado, la inhibicin de la agresin, la
temperatura corporal, el humor, el sueo, el vmito, la sexualidad, y el apetito.
Estas inhibiciones estn relacionadas directamente con sntomas de depresin.
Particularmente, los antidepresivos se ocupan de modificar los niveles de serotonina en
el individuo.
Adems de esto, la serotonina es tambin un mediador perifrico de la seal. Por
ejemplo, la serotonina es encontrada extensivamente en el tracto gastrointestinal (cerca
del 90%), y el principal almacn son las plaquetas en la circulacin sangunea.

1.- ESTRUCTURA QUMICA:

2.- METABOLISMO:

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3.- DISTRIBUCIN:

La mayor concentracin de 5-HT (90%) se encuentra en las clulas enterocromafines


del tracto gastrointestinal. La mayor parte de lo que sobra en el cuerpo de 5HT se
encuentra en las plaquetas y en el SNC. Los efectos de la 5HT son ms prominentes en
el sistema cardiovascular, con efectos adicionales en el sistema respiratorio y los
intestinos. La vasoconstriccin es una respuesta tpica a la administracin del 5HT.

Las neuronas que secretan 5HT son denominadas serotoninrgicas. Luego de la


liberacin de la 5HT, una porcin es llevada de vuelta a la neurona serotoninrgica pre-
sinptica de un modo muy similar al reingreso de la norepinefrina.

La funcin de la serotonina es ejercida en su interaccin con receptores especficos.


Varios receptores de serotonina han sido clonados e identificados como 5HT 1, 5HT2,
5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6, y 5HT7. Dentro del grupo 5HT1 estn los subtipos 5HT1A,
5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, y 5HT1F. Hay tres subtipos del grupo 5HT2, 5HT2A, 5HT2B, y
5HT2C al igual que el grupo 5HT5 tiene dos subtipos, 5HT5a y 5HT5B. La mayora de
estos receptores son acoplados con protenas G que afectan las actividades de la
adenilatociclasa o la fosfolipasa C-. Los receptores de clase 5HT3 son canales inicos.

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Algunos receptores de serotonina son pre-sinpticos y otros son post-sinpticos. Los


receptores de 5HT2A estn mediando la agregacin plaquetaria y la contraccin del
msculo liso. Se sospecha que los receptores de 5HT 2C controlan la ingesta de comida
ya que los ratones con deficiencia de este gen se vuelven obesos con el aumento en la
ingesta de comida y tambin son sujetos a convulsiones fatales. Los receptores de 5HT 3
estn presentes en el tracto gastrointestinal y estn relacionados con el vomito. Tambin
presentes en el tracto gastrointestinal son los receptores de 5HT 4 donde trabajan en la
secrecin y peristalsis. Los receptores de 5HT6 y de 5HT7 estn distribuidos a travs del
sistema lmbico del cerebro y los receptores de 5HT 6 tienen una afinidad alta para los
medicamentos antidepresivos.

4.- SISTEMA SEROTONINRGICO DEL CEREBRO HUMANO:

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) fue descubierta por


Rapport et al en 1948; en la actualidad se asocia a la fisiopatologa de
un sinnmero de trastornos psiquitricos. Las neuronas que contienen
serotonina en el sistema nervioso central tienen su mayor concen-
tracin en la lnea media de la protuberancia y el bulbo,
especialmente en los ncleos dorsal y medial del raf y, en menor
medida, en el locus coeruleus, rea postrema y rea interpeduncular,
de donde emergen proyecciones caudales y ventrales, as:

1. Proyecciones caudales hacia las astas dorsales de la mdula espinal, donde la 5-


HT est involucrada en la percepcin del dolor, vasoconstriccin del msculo
liso, agregacin plaquetaria, peristaltismo intestinal, contraccin urinaria y
broncoconstricccin.
2. Proyecciones ventrales hacia los ganglios basales, glndula pineal, sistema
lmbico y cortex cerebral, modulando funciones neuroendocrinas, cognitivas y
afectivas dentro de las cuales se encuentran la regulacin del afecto, sueo,
apetito, temperatura, funcin sexual y control motor.
Se han descrito siete tipos de receptores -del 5-HT 1 al 5-HT7- a nivel
pre y postsinptico, cada uno de ellos con varios subtipos. De stos,
los que se han asociado al SS son:

- Receptores 5-HT1: Existen varios subtipos, a saber: A, B, C, D, E,


F, P y S. Los receptores 5-HT1A, tal vez los ms importantes en la
fisiopatologa del SS, se localizan principalmente en los cuerpos
neuronales, regulan a nivel presinptico la liberacin de serotonina
actuando como autoreceptores, y a nivel postsinptico ejercen una
funcin primordialmente inhibitoria.

- Receptores 5-HT2: Estn localizados a nivel postsinptico, siendo


el subtipo A el ms estudiado y relacionado con la vasoconstriccin
del msculo liso y agregacin plaquetaria a nivel perifrico.

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- Receptores 5-HT3 y 5-HT4: Se relacionan bsicamente con la


funcin gastrointestinal, promueven el vmito y el vaciamiento
gstrico al ser estimulados tanto central como perifricamente.

La serotonina es producida nivel central en los ncleos localizados en el tallo cerebral y


a nivel perifrico en las clulas enterocromafines intestinales. El precursor primario es
el L-triptfano obtenido a travs de la dieta que por medio de un aminocido
transportador ingresa a la neurona, donde luego de una hidroxilacin y una descar-
boxilacin es convertido finalmente en serotonina, que es almacenada en vesculas para
su posterior liberacin a la hendidura sinptica. Una vez all, la 5-HT puede o ser
recapturada a travs de los autoreceptores presinpticos para ser nuevamente
almacenada o ser degradada por la monoaminooxidasa (MAO) y convertida en el cido
5-hidroxiindolactico (5-HIAA), como se ve en la siguiente figura:

5.- ACCIONES FISIOLGICAS DE LA SEROTONINA:


Entre las funciones fisiolgicas de la serotonina destaca la inhibicin de la secrecin
gstrica, la estimulacin de la musculatura lisa y la secrecin de hormonas por parte de
la hipfisis. Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en
parte el porqu de los dolores y los problemas para dormir. Dichos niveles bajos se han
asociado tambin a estados agresivos, depresin y ansiedad e incluso a las migraas,
debido a que cuando los niveles de serotonina bajan, los vasos sanguneos se dilatan.

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Neurotransmis
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ores

Juega un rol importante en la proliferacin linfocitaria dependiendo del tipo de receptor


estimulado (5-HT1A vs. 5-HT7)

CAPTULO V

ACETILCOLINA

La acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que fue aislado por Byer (1867) y

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Neurotransmis
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ores

caracterizada farmacolgicamente por Henry Hallett Dale en 1914, y despus


confirmada como un neurotransmisor (el primero en ser identificado) por Otto Loewi;
por su trabajo recibieron en 1936 el premio Nobel en fisiologa y medicina.

La acetilcolina est ampliamente distribuida en el sistema nervioso central y en el


sistema nervioso perifrico, es el neurotransmisor especfico en la sinapsis del sistema
nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo
(SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica.
Su funcin, al igual que otros neurotransmisores, es mediar en la actividad sinptica del
sistema nervioso.

1.- ESTRUCTURA:

La acetilcolina tiene una estructura relativamente sencilla, ya que es el ster acetilado de


la colina.

2.- METABOLISMO Y DISTRIBUCIN:

Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias


precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la incorporacin del acetato a
la colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (ChAT), que
a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima A, para transferir al acetato.

Colina

Acetil CoA

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AcetilTransferasa de colina

CH3COCH2N+CH3

CH3 CH3

Acetilcolina

Acetilcolinesterasa

Colina

Acetato

En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que ante la


presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre la coenzima y da
como resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina.

La enzima colina acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta


concentracin en el ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo.
Dentro de las neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los terminales nerviosos,
aunque tambin se encuentra en los axones.

En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la


catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se
une especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos molculas, liberando los propios
precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina.

La importancia del Ca++ en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se


sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vescula colinrgica y que es
imprescindible mantener una concentracin de calcio extracelular mnima de 10-4 M
para que la conduccin de un impulso nervioso termine con la liberacin de acetilcolina.
Por lo tanto, la eliminacin del Ca ++ extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo

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ores

con la competencia del magnesio (Mg++), disminuye e incluso inhibe la liberacin de


acetilcolina, como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica.

3.- VAS COLINRGICAS:

La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras
colaterales del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes,
porque salen del mismo axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula
de Renshaw. Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona,
constituyendo as un circuito de retroalimentacin negativa. A niveles superiores ha sido
ms difcil hacer los mapas de las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de
las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas histoqumicas para hacer que la
acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su presencia.
Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la sntesis de la
acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras molculas que pueden
marcarse para ser vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye
ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que
no envan sus prolongaciones axnicas fuera de l) o por vas largas que se ramifican.
Entre estas ltimas estn las fibras que nacen del ncleo basal de Meynert (llamado
magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porcin basal del cerebro anterior y
que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la
otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia
estructuras como el tlamo, la formacin reticular y los ncleos cerebelosos y
vestibulares, adems de hacia varios nervios craneales, como el vago.

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ores

Las vas colinrgicas (en negro), Se indican los principales ncleos de origen de
dichas vas.

4.- RECEPTORES COLINRGICOS:

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Neurotransmis
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ores

Receptores Nicotnicos:

Son protenas pentamricas compuestas de


subunidades heterlogas. Hay varios subtipos,
de estos, los del sistema nervioso central existen
tambin como pentmeros, pero compuestos por
subunidades , , y ; y cada sub-unidad
parece estar codificada por genes diferentes. El
receptor nicotnico de la ACh consta de cinco
subunidades ordenadas alrededor de un
pseudoeje de simetra. Las subunidades
muestran secuencias de aminocidos homlogas con un 30 a 40% de identidad en los
residuos de aminocidos. Una de las subunidades, llamada se expresa en dos copias;
las otras tres , y se presentan como copias nicas. Se han identificados al menos dos
tipos de receptores nicotnicos: Los N1 presentes en los ganglios del Sistema Nervioso
Autnomo, y los N2 en la placa terminal muscular.

Se caracterizan por una respuesta rpida, acta mediante despolarizacin directa de al


membrana postsinptica, a la activar canales de sodio. Es un receptor inotrpico; las
sinapsis nicotnicas colinrgicas actan en las uniones neuromusculares en ciertos
ganglios y en lugares centrales del sistema nerviosos central. El receptor nicotnico de la
acetilcolina es el receptor de neurotransmisin mejor caracterizado. Se ha establecido
que las toxinas de serpiente, como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la
funcin de receptor en el msculo esqueltico intacto, y este descubrimiento llev
directamente a la identificacin y consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la
ACh en el pez torpedo.

La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es


impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas
competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente
se asocian.

La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminucin


de la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no

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ores

vare. La prdida de respuesta por una exposicin previa al agonista se llama


desensibilizacin.

Receptores Muscarnicos:

Constituyen el tipo predominante de receptor colinrgico en el cerebro, donde parece


hallarse involucrados en la memoria y aprendizaje; se ha reportado que estos receptores
estn involucrados en los trastornos afectivos, como depresin y mana. Estos
receptores son glucoprotenas pertenecientes a una superfamilia de glucoprotenas
receptoras cuyas funciones estn mediadas por interaccin con Protenas G. Gracias a la
clonacin molecular se han detectado 5 subtipos de receptores muscarnicos, de estos
los ms conocidos son el M1 y el M2.
Son ms lentos en su respuesta y parecen
actuar a travs de GMP cclico como segundo
mensajero, por lo que se denomina un receptor
metabotrpico.

Las sinpsis muscarinicas se hallan en el


msculo liso, msculo cardiaco, ganglios y
muchas otras regiones del sistema nerviosos
central, los receptores muscarinicos superan a
los nicotinicos en nmero, en un factor de 10 a
100.

En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que


decir que el receptor nicotnico es ms semejante a otros canales inicos asociados a
ligandos (ej. el receptor del GABA) que al receptor muscarnico. El receptor
muscarnico pertenece a la misma familia, como cantidad de otros receptores, de la
superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos), el cual transduce su seal a
travs de las membranas por interaccin con protenas adheridas a GTP.

Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen inhibicin


de la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin de canales inicos. La
inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es ms aparente cuando la adenil
ciclasa se estimula, por ejemplo, por activacin de receptores adrenrgicos con
catecolaminas. La adicin simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad
de AMPc formado en respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso
completamente. El resultado es una disminucin de la activacin de la protena quinasa
dependiente de AMPc y una disminucin de la fosforilacin del sustrato catalizado por

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ores

esta quinasa. El mecanismo por el cual el receptor muscarnico inhibe la adenil ciclasa
es a travs de la activacin de una protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta
molcula compite con la protena G activada
por agonistas estimuladores (Gs) para la
regulacin de la adenil ciclasa.

5.- BLOQUEO DE LA
TRANSMISIN
NEUROMUSCULAR:

Existen tres tipos de receptores nicotnicos en


la unin neuromuscular, dos situados en la
superficie muscular y uno en la terminacin
del nervio parasimptico.

A la llegada del impulso nervioso se liberan molculas de acetilcolina a partir de la


terminacin nerviosa presinptica, cruza el espacio sinptico y estimula los receptores
postsinpticos permitiendo el flujo de iones a travs de ellos despolarizando la placa
terminal, luego es hidrolizada por la enzima acetilcolinesterasa.

Los receptores postsinpticos estn situados justo al lado opuesto de donde se liberan
las molculas de acetilcolina, estos, en nmero de cinco, tienen las denominaciones de
a, b, d y e, distribuidas concntricamente existen dos subunidades a, una molcula de
acetilcolina ocupa estos dos receptores a y cuando dos molculas de acetilcolina
estimulan simultneamente a las dos unidades alfa, se abre un canal en el receptor
permitiendo el paso de sodio y calcio hacia el miocito y potasio hacia fuera, se ha
estimado que 400000 receptores se abren para crear el estmulo suficiente para crear el
potencial que desencadena la contraccin muscular.

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ores

Las drogas despolarizantes ocupan las dos subunidades alfa al igual que la acetilcolina,
por lo que estimulan inicialmente los canales de sodio y calcio produciendo
contracciones conocidas como fasciculaciones pero como estas drogas no son afectadas
por la acetilcolinesterasa ocupan estas subunidades por mucho ms tiempo causando
despolarizacin y posteriormente el bloqueo neuromuscular.

Las drogas no despolarizantes compiten con la acetilcolina para ocupar una subunidad
alfa por lo menos, inhibicin competitiva, lo que causa que no haya apertura del canal
inico, no se despolarizar la membrana y el msculo quedar flcido.

Existen dos clases de agentes relajantes musculares por lo anteriormente descrito:

Despolarizantes.
No Despolarizantes.

Drogas Despolarizantes:

La succinilcolina es la nica droga no despolarizante disponible, posee una estructura


similar a la de dos molculas de acetilcolina. El inicio de accin de esta droga, es
rpido, alrededor de 1 minuto y su duracin es cortas 17 a 8 minutos, por las
caractersticas de la succinilcolina, esta es utilizada para intubaciones traqueales rpidas
lo que es esencial si se quiere disminuir el riesgo de aspiracin gstrica. Los efectos
colaterales son clnicamente importantes, entre ellos destacan el dolor muscular, la
hipercalemia y el aumento de las presiones intraoculares e intragstrica. Se ha asociado
al uso de esta droga la hipertermia maligna un desorden hereditario raro pero
potencialmente fatal, se estima una incidencia de 1 en 50000 adultos, la crisis
hipermetablica puede ser controlada con la infusin de Dantrolene lo que demostr una
reduccin a menos del 10% de la mortalidad. Se atribuye a una mutacin gen receptor
de rianodina, responsable del control del flujo de calcio en el msculo esqueltico como
causante de este desorden.

Drogas No Despolarizantes:

Estas drogas se desarrollaron a partir del ao 1942, son compuestos derivados del
amonio cuaternario y poseen en su estructura molculas por lo menos un tomo de

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ores

nitrgeno cargado positivamente.


Se pueden dividir en:

Bencilisoquinolinas: D-tubocurarina, Metocurina, Alcuronio, Atracurio,


Doxacurio, Mivacurio, y cisatracurio.

Aminas Cuaternarias: Galamina

Amino esteroides: Pancuronio, Pipecuronio, Vecuronio y Rocuronio.

Por su mecanismo de accin, estas drogas no tienen los mismos efectos colaterales que
la succinilcolina por lo que su efecto de accin es ms lento, tienen un mayor tiempo de
duracin lo que las hace ms aptas para su uso en procedimientos que requieren uso
prolongado de relajacin muscular como cirugas prolongadas.

Agonistas muscarnicos

Los agonistas muscarnicos estimulan la hidrlisis de fosfoinositol por


activacin de una fosfolipasa C especfica de fosfoinositol. La activacin de la
fosfolipasa C puede ser mediada a travs de una protena adherida a GTP. La
hidrlisis de fosfatidilinositol bifosfato produce dos segundos mensajeros
potenciales, inositol trifosfato (InsP3) y diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta
la actividad de Ca2+ y de la protena quinasa dependiente de fosfolpidos
(protena quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca 2+ desde las vesculas
intracelulares en el retculo endoplasmtico y de ah eleva el Ca 2+ libre citoslico.
Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca 2+ sobre
protenas reguladas por Ca2+ y por fosforilacin mediada a travs de las quinasas
y protena quinasa C dependiente de Ca 2+/calmodulina. La estimulacin de una
fosfolipasa D que hidroliza fosfatidilcolina tambin se da en respuesta a la
activacin del receptor muscarnico. Esto parece ser secundario a la activacin
de la protena quinasa C y contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.

Los agonistas muscarnicos tambin aumentan la conductancia especfica a K+ y


por eso hiperpolarizan membranas celulares cardacas.

Los agonistas varan en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia.


Algunos, como ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un
gran porcentaje de los sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se

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ores

unen a una nica clase de lugares, y pueden mostrar relativamente poca


adherencia a afinidades altas.

Metacolina. Es ms estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la


acetilcolina y mantiene la actividad muscarnica, pero no tiene actividad
nicotnica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la hidrlisis


que la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y


urinaria, sobre todo en el tratamiento post-operatorio.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser


muy txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms
caracterstica.

Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto


Pylocarpus y se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus
efectos autnomos se observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la
sudoracin.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los


tratamientos de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de la
capacidad mnsica. Sin embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos
secundarios autnomos como las nuseas, diarrea, broncoconstriccin,
hipotensin, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilnicos de sntesis que


producen temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los
frmacos anticonvulsivantes.

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ores

Agonistas nicotnicos

Son fundamentalmente los steres de la colina con cidos que en vez de ser el
actico son carboxlicos. No obstante, tienen poca transcendencia teraputica. La
propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.

Antagonistas muscarnicos

Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como


antiespasmdicos y parasimpaticolticos. Como podramos esperar, disminuyen
la secrecin salivar, lacrimal, bronquial y gstrica; es decir, presentan un claro
efecto autnomo tpicamente parasimpaticoltico. En su uso teraputico destacan
en el tratamiento del glaucoma y de las lceras ppticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M1 y M2. Se emplean como


antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos
anticolinestersicos.

Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un


anticolinrgico puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad
de la boca, midriasis, etc.

Antagonistas nicotnicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y


bloqueantes neuromusculares. Entre los
primeros podemos citar el hexametonio y
la mecamilamina. El problema que
presentan es que afectan tanto a los
receptores simpticos como
parasimpticos, de ah que su uso en el
tratamiento de la hipertensin haya sido
sustituido por el empleo de bloqueantes
b- adrenrgicos. Entre los segundos se
encuentran la tubocurarina, que es el
tpico veneno de las flechas paralizantes de algunos indios amaznicos; la succinilcolina
que, al igual que el curare, bloquea los receptores y los msculos no responden a la
accin de la acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy

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ores

prolongados, al ser menos fcil de hidrolizar que la succinilcolina.


La Acetilcolina ha sido considerada mediador de los procesos de aprendizaje y
memoria en el sistema nervioso central. Ha sido vinculada con los procesos cognitivos
como la atencin, el aprendizaje y las funciones mnmicas, aunque otros sistemas
neurotransmisores, como el serotoninrgico, que aisladamente slo posee efectos
menores sobre la funcin cognitiva, al actuar con la funcin colinrgica y combinar sus
efectos, pueden tener una marcada accin conductual. La deficiencia de Acetilcolina se
ha vinculado con la demencia de Alzheimer. Estudios neuroqumicos de la patologa de
la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Parkinson revelan una prdida
severa y especfica de receptores colinrgicos nicotnicos a nivel central. La
administracin aguda de Nicotina mejora el funcionamiento cognitivo en pacientes con
enfermedad de Alzheimer, sin embargo tiene sus desventajas. Un nuevo agonista
nicotnico (activador de los canales colinrgicos) ha sido desarrollado para producir
estimulacin nicotnica con menos efectos colaterales; la estimulacin aguda de los
receptores nicotnicos del sistema nervioso central con ABT-418, nuevo agonista
selectivo activador de los canales colinrgicos, parece tener efectos positivos sobre la
enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, la degeneracin de las neuronas colinrgicas
del ncleo basal de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha generado una serie de
terapias encaminadas a incrementar la disponibilidad de Acetilcolina en la hendidura
sinptica de estas terminaciones. Un estudio realizado en cerebros obtenidos en
autopsias rpidas (unas dos horas desde el fallecimiento) ha demostrado un incremento
significativo del transportador de alta afinidad para la Colina en distintas zonas de la
corteza cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer en comparacin con
controles. El incremento de actividad y expresin del transportador de Colina en estos
enfermos indican que existe una clara descompensacin entre las necesidades de
Acetilcolina y su sntesis.

La Colina desempea un rol importante como precursor del neurotransmisor


Acetilcolina y en la formacin de CDP-colina (o Citicolina), precursor de
Fosfatidilcolina un componente esencial de las membranas celulares. Durante los
procesos de isquemia se ha observado que la Fosfatidilcolina se metaboliza formando
cidos grasos libres, que pueden generar radicales libres y agravar la situacin de
isquemia ya existente. En modelos animales de isquemia se ha observado que la
administracin exgena de Citicolina incrementa la sntesis de Fosfatidilcolina y, por
tanto, se reduce la formacin de cidos grasos libres; ello va acompaado de una mejora
en los sntomas neurolgicos, en el aprendizaje y en la supervivencia de estos animales.
Estos resultados se han corroborado en diversos ensayos clnicos, donde se ha
observado que la CDP-colina en dosis de 250 a 1000 mg/da mejora la funcin global y
neurolgica de pacientes que han padecido un ictus. En resumen, se puede decir que la
Citicolina se muestra beneficiosa en pacientes con ictus debido a sus propiedades:

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ores

Neuroprotectoras (al disminuir el nivel de cidos grasos libres), Neurorreparadoras (al


aumentar la biodisponibilidad de fosfolpidos y acelerar la reparacin de la membrana
neural) y Neurocognitiva (al incrementar la sntesis de Acetilcolina).

6.- FIBRAS COLINRGICAS: SECRECIN DE ACETILCOLINA

Fibras colinrgicas son aquellas que en su extremidad liberan acetilcolina, es decir,


todas las fibras preganglionares, tanto simpticas como parasimpticas; todas las fibras
posganglionares, del parasimptico, las fibras dirigidas a las glndulas sudorparas del
parasimptico y a ciertos territorios vasculares (por ejemplo, los cutneos de la cara),
que, aun perteneciendo anatmicamente al simptico, liberan acetilcolina, y, por ltimo,
las fibras motoras somticas dirigidas a los msculos esquelticos.

7.- ACCIONES FISIOLGICAS DE LA TRANSMISIN


COLINRGICA:

Funciones Motoras: La inyeccin intraarterial cercana de Acetilcolina,


produce contraccin muscular similar a la causada por estimulacin del nervio
motor. Disminucin del potencial de reposo en msculo intestinal aislado y
aumento en la frecuencia de produccin de espigas, acompaado de incremento
en la tensin. En el sistema de conduccin cardaca, nodos S-A y A-V, produce
inhibicin e hiperpolarizacin de la membrana de la fibra; y disminucin
pronunciada en la velocidad de despolarizacin. Regulacin central de la
funcin motora extrapiramidal. Efecto excitador de los ganglios basales que
contrarresta la accin inhibidora de la Dopamina. A pesar de que la inervacin
colinrgica de los vasos sanguneos es limitada, los receptores muscarnicos
colinrgicos se presentan en los nervios vasoconstrictores simpticos. El efecto
vasodilatador sobre los vasos sanguneos aislados requiere la presencia de un
endotelio intacto. La activacin de los receptores muscarnicos produce
liberacin de una substancia vasodilatadora Factor relajante derivado del
endotelio que difunde hasta el msculo liso produciendo relajacin.

Funciones Neuroendocrinas: Aumenta la secrecin de vasopresina por


estimulacin del lbulo posterior de la hipfisis. Disminuye la secrecin de
prolactina de la hipfisis posterior.

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Funciones Parasimpticas: Interviene en la ingestin de alimentos y en la


digestin, en los procesos anablicos y el reposo fsico. Aumenta el flujo
sanguneo del tracto gastrointestinal. Aumenta el tono muscular gastrointestinal.
Aumenta las secreciones endocrinas gastrointestinales. Disminuye la frecuencia
cardaca.

Funciones Sensoriales: Las neuronas colinrgicas cerebrales forman un


gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias reas de la corteza cerebral y es probablemente idntico al sistema
activador reticular, adems de mantener la consciencia parecen intervenir en la
transmisin de informacin visual, tanto en el colculo superior como en la
corteza occipital. La acetilcolina tambin interviene en la percepcin del dolor y
la memoria.

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ores

CAPTULO VI
GLICINA
1.- ESTRUCTURA:

La glicina (Gly, G) es uno de los aminocidos que


forman las protenas de los seres vivos. En el
cdigo gentico est codificada como GGT, GGC,
GGA o GGG.

Es el aminocido ms pequeo y el nico no quiral


de los 20 aminocidos presentes en la clula. Su
frmula qumica es NH2CH2COOH y su masa es 75,07. La glicina es un aminocido no
esencial. Otro nombre (antiguo) de la glicina es glicocola.

La glicina acta como neurotransmisor inhibidor en el


sistema nervioso central. Fue propuesta como
neurotransmisor en 1965.

La glicina se utiliza -in vitro- como medio gstrico, en


disolucin 0,4 M, amortiguada al pH estomacal para
determinar bioaccesibilidad de elementos
potencialmente txicos (metales pesados) como
indicador de biodisponibilidad.

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ores

2.- METABOLISMO:

Sntesis

La glicina no es esencial en la dieta humana, ya que el propio cuerpo se encarga de


sintetizarla. Todas las clulas tienen capacidad de sintetizar glicina. Hay dos vas para
sintetizarla: la fosforilada y la no-fosforilada. El precursor ms importante es la serina.
La fosfoserina fosfatasa, desfosforila a la fosfoserina hasta serina. La enzima serina
hidroximetil transferasa da lugar a la glicina a partir de la serina.

La via fosfogliceraldehido serina glicina es uno de los caminos ms conocidos para


sintetizar la glicina.

La glicina usada como neurotransmisor es almacenada en vesculas, y es expulsada


como respuesta a sustancias. Industrialmente se prepara mediante una reaccin de un
solo paso entre el cido cloroactico y el amonaco.

ClCH2COOH + NH3 H2NCH2COOH + HCl

Eliminacin

El mecanismo de recaptacin es dependiente de sodio y cloruro.

La glicina es un aminocido neutro cuya distribucin est mucho ms localizada que la


del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras de la mdula espinal y
del tronco enceflico, pero slo tiene un dbil efecto sobre las neuronas de la corteza
cerebral. Ms de un 50% de las sinapsis inhibitorias en la mdula espinal usan la glicina
como inhibidor, utilizando el GABA las restantes.

La glicina es sintetizada por la serina hidroximetiltransferasa, una enzima presente en


las mitocondrias de las neuronas motoras de la mdula a partir de la serina,
almacenndose en las vesculas sinpticas. Una vez liberada en la hendidura sinptica,
la glicina es eliminada rpidamente por transportadores especficos. Las mutaciones en
algunas de estas transportadoras provoca la acumulacin de glicina en el lquido
cefalorraqudeo y en la sangre dando origen a la hiperglicinemia no cetsica, una
enfermedad neonatal caracterizada por retraso mental, consulviones y somnolencia.

Receptores

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ores

La glicina tiene un receptor (distinto de los


receptores para el GABA) que adems puede
unir -alanina, taurina, L-alanina, L-serina y
prolina. No se activa con GABA. Un
antagonista es el alcaloide estricnina, que
bloquea la glicina y no interacciona con el
sistema del GABA. Aumenta la conductancia
para el cloro (parecido al receptor de la
glicina al GABA-A).

Este receptor se ha purificado utilizando el


alcaloide estricnina. Este receptor es un
complejo de subunidades y , con estructura
pentamrica, con homologa al GABA-A y el
receptor nicotnico. Tambin posee 4 dominios transmembranales. En el citosol, se unen
a gefinina para anclarse al citoesqueleto. Se piensa que otros receptores ionotrpicos
pueden tener un sistema similar de anclaje a la membrana.

Durante la transmisin sinptica normal, el glutamato (Glu) se libera desde el botn


presinptico y acta tanto sobre receptores AMPA (rAMPA) como NMDA (rNMDA).
Sin embargo, el Na+ fluye solamente a travs de rAMPA, pero no de rNMDA, porque el
Mg2+ bloquea el canal del rNMDA. La despolarizacin de la clula postsinptica libera
el bloqueo del rNMDA por el Mg2+, permitiendo fluir dentro de la espina dendrtica al
Na+ y al Ca2+ a travs del rNMDA. El aumento resultante del Ca2+ dentro de la espina
dendrtica es crtico para la puesta en marcha de la una de las formas de memoria.

Los receptores de glicina son ionotrpicos. Funcionan del mismo modo que GABA A y
GABAC aumentan la concentracin de Cl-, por lo que inhiben la produccin de
potenciales de accin. Los potenciales que provocan este hecho de denominan IPSP
(potenciales postsinpticos inhibitorios) Se encargan de alejar el umbral de disparo.

La glicina tambin es un co-agonista del receptor NMDA para glutamato. El nmero 9


seala su lugar de unin

3.- DISTRIBUCIN:

Como aminocido no esencial va a formar parte de los cidos nucleicos. La glicina se


utiliza para sintetizar gran nmero de sustancias; por ejemplo, el grupo C2N de todas las
purinas se consigue gracias a la glicina. Su presencia se encuentra mayormente
actuando como neurotransmisor inhibitorio a nivel de la medula espinal, tallo cerebral y
la retina.

4.- PAPEL FISIOLGICO DE LA TRANSMISIN


GLICINRGICA:

54
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

La glicina es un neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central que procesa


informacin visual, acstica y motora. En las sinapsis glicinrgicas, la glicina, tras
unirse a su receptor especfico (GlyR) y promover la seal inhibidora, es retirada hacia
el interior celular. GLYT2, el transportador de la membrana plasmtica de neuronas,
suministra glicina al terminal reciclando el neurotransmisor sinptico para su inclusin
en las vesculas de secrecin. Si su actividad es deficiente, se impide el correcto
funcionamiento de la neurotransmisin glicinrgica.

Mutaciones en el gen humano de GLYT2 son responsables de un sndrome neurolgico


poco comn denominado hiperplexia o enfermedad del sobresalto, caracterizado por
sobresaltos enrgicos y generalizados en respuesta a estmulos triviales generalmente
acsticos o tctiles. De aparicin inmediata tras el nacimiento, los afectados tienen,
durante el perodo perinatal, un alto riesgo de sufrir muerte sbita, debido a espasmos
larngeos y fallos cardiorrespiratorios.

Las protenas ms importantes implicadas en la hiperplexia son GlyR y GLYT2, aunque


no se descarta la implicacin en la enfermedad de otras protenas reguladoras del trfico
intracelular del receptor y el transportador.

El grupo de investigacin dirigido por Beatriz Lpez Corcuera y Carmen Aragn, del
Departamento de Biologa Molecular de la UAM-CBM1, estudia el trfico intracelular
de GLYT2 cuyos mecanismos de modulacin pueden ser tiles para su utilizacin como
blanco farmacolgico ya que la actividad global del transportador depende del nmero y
funcionalidad de los transportadores presentes en la membrana plasmtica.

En estudios anteriores, este grupo demostr que GLYT2 requiere, para su ptimo
funcionamiento, su inclusin en regiones especficas de la membrana plasmtica ricas
en colesterol y esfingolpidos llamadas balsas lipdicas o rafts. Descubrieron, as,
que el entorno lipdico constituye un nuevo mecanismo de regulacin de la actividad de
transporte. GLYT2 es tambin regulado por seales intracelulares como la activacin
de kinasas. Una de ellas (kinasa C) retira el transportador de las balsas lipdicas y
promueve su internacin desde la membrana, disminuyendo el transporte. Tambin han
identificado algunas de las vas de sealizacin implicadas en esta regulacin3.

Estos investigadores han estudiado en qu localizaciones del interior de las neuronas de


tallo cerebral de rata, se distribuye GLYT2. Asimismo, han caracterizado el tipo de
vesculas que utiliza para sus desplazamientos intracelulares identificando en ellas
protenas marcadoras. Para ello han empleado tcnicas de microscopa electrnica tras
inmunomarcaje con oro coloidal y fraccionamiento subcelular, as como ensayos
funcionales de transporte de glicina.

1 Universidad Autnoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la hiperplexia


humana. Madrid. 2009
<http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc.>[cons
ulta: 12 abr 2010].

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Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

Los resultados de este estudio indican que GLYT2 podra residir en endosomas
atpicos y en vesculas similares a las sinpticas que estn reguladas por la GTPasa
Rab11 y podra formar parte del grupo de protenas de membrana plasmtica que usan
vesculas de tipo sinptico para su desplazamiento intracelular.

Existe mucho inters en conocer a nivel molecular el mecanismo funcional, biognesis,


trfico intracelular, regulacin y farmacologa de los transportadores de glicina (GLYT1
y GLYT2), protenas localizadas en la membrana plasmtica de neuronas y astrocitos,
responsables de la finalizacin de la transmisin glicinrgica al retirar especficamente
el neurotransmisor de la sinapsis. Pretendemos, por tanto, profundizar en la fisiologa y
patologas del sistema nervioso central de mamferos asociadas a un funcionamiento
inadecuado de las vas glicinrgicas tales como el dolor neuroptico y alteraciones
neuromusculares (hiperplexia, mioclonas epilepsia). Recientes estudios genticos han
identificado polimorfismos en el gen humano de GLYT2 (SLC6A5) como causa de
hiperplexia espordica.

La generacin de un modelo 3D de GLYTs homlogo al de LeuTAa bacteriano en


colaboracin con el grupo de Bioinformtica del CBMSO nos ha permitido identificar
residuos responsables de la coordinacin de los iones Na1 y Na2 en GLYT2 y el sitio de
unin a sustrato mediante mutagnesis puntual y analisis funcional de los mutantes
expresados en cultivos celulares. Los modelos evidencian interesantes diferencias en la
arquitectura molecular de GLYT1 y GLYT2 que nos proponemos investigar. Mediante
simulaciones de dinmica molecular en presencia de Na+, hemos identificado
determinantes estructurales que podran forman el tercer sitio de unin a Na+ en GLYT2
(estequiometra: 3Na+:1Cl-:1glicina) estar involucrados en la selectividad /
accesibilidad catinica a los sitios de unin en el interior del transportador. En la
actualidad estamos estableciendo las propiedades diferenciales de los sitios de unin a
Na+ de GLYT2.

GLYT2 presenta un trfico intracelular constitutivo y regulado y su actividad est


modulada por el entorno lipdico de la membrana al localizarse en balsas lipdicas (lipid
rafts). Puesto que los rafts que contienen GLYT2 se localizan tanto en superficie como
intracelularmente, es posible que estos nanodominios constituyan plataformas en las que
se organicen complejos implicados en sealizacin y trfico intracelular. Recientemente
hemos caracterizado las vesculas de trfico intracelular de GLYT2 en neuronas de tallo
cerebral. Representan un subgrupo de membranas endosomales en los que adems de
GLYT2 aparecen la GTPasa Rab11, la proteina de vesculas sinpticas, sinaptofisina y
el transportador vesicular de GABA y glicina, VIAAT. Actualmente estamos
identificando los mecanismos de endocitosis y exocitosis del trfico constitutivo y
regulado de GLYT2.

Otro de nuestros intereses es el anlisis de polimorfismos del gen SLC6A5 que codifica
el transportador de la glicina neuronal GLYT2 en pacientes de hiperplexia. Hasta la
fecha hemos analizado muestras de DNA procedente de 14 enfermos que son negativos
para mutaciones en el gen GLRA1, codificante de la subunidad del receptor de
glicina, y hemos identificado una posible mutacin puntual asociada a hiperplexia en el
exn 15 de tres pacientes. La biognesis y el trfico intracelular de estas y otras

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Neurotransmis
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ores

mutaciones se estudian en sistemas de expresin heterloga.

5.- INTERACCIN FARMACOLGICA

El motivo por el cual se ha despertado recientemente un enorme inters en el estudio de


estos transportadores se basa, entre otras razones, en la posibilidad de desarrollar una
farmacologa mediante la cual se pueda modular la actividad de estas protenas, y por
tanto la cantidad de neurotransmisor en el espacio sinptico, es de un enorme inters
teraputico. Muchas de las protenas transportadoras de neurotransmisores son el blanco
de accin de frmacos psictropos como antidepresivos, o drogas de abuso como la
cocana o las anfetaminas y sus derivados.

En el caso de la glicina, cuya farmacologa es hasta el momento inexistente, el estudio a


escala molecular de sus transportadores de membrana permitira el desarrollo de
compuestos que, modulando su accin y manteniendo niveles adecuados de glicina en el
espacio intersinptico, podran hacer desaparecer o disminuir la excitotoxicidad
producida por la hiperfuncin de receptores de glutamato del tipo NMDA y, modelar los
sntomas de la esquizofrenia, o bien activar funciones cognitivas en el hipocampo.

Los antipsicticos clsicos tienen una efectividad relativa, ya que, entre otras carencias,
dejan sin respuesta a un 30% de los afectados de esquizofrenia. Los inhibidores del
transportador de glicina GLYT1 se perfilan como una solucin.

Cecilio Gimnez y su equipo del Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa, en


Madrid, se centra bsicamente en los transportadores de glicina (neurotransmisin
inhibidora) y de glutamato (neurotransmisin excitadora). La bioqumica clsica y la
biologa molecular son sus pilares, pero la investigacin clnica es una compaera de
viaje ms, ya que los transportadores de neurotransmisores estn muy vinculados a las
terapias farmacolgicas.

En una reciente charla en el Instituto de Espaa explicaba que los tricclicos se


utilizaban hace tiempo como antidepresivos gracias a su labor inhibidora de la
recaptacin de serotonina y la norepinefrina, pero que en un determinado momento
fueron parcial y casi totalmente sustituidos por derivados de la fluoxetina.

Curiosamente, desde hace ao y medio el mayor conocimiento a escala molecular de los


transportadores ha permitido el retorno de los tricclicos, protagonistas en la mayora de
estudios en este mbito en el ltimo ao: "Parecan obsoletos, olvidados, pero creo que
se van a utilizar mucho porque se pueden modificar, afinar su especificidad y evitar
efectos secundarios. Pueden ser diana como antidepresivos, ya que su potencia se
controla ahora mucho mejor".

En relacin con la neurotransmisin glutamatrgica, hace aos aparecieron inhibidores


de un transportador de GABA que actuaban como antiepilpticos y anticonvulsivantes.
Su paradigma es la tiagabina, pero ya se estn sintetizando nuevos compuestos
similares.

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Neurotransmis
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ores

Lo ms novedoso en trminos de transmisin glicinrica y glutamatrgica, segn ha


apuntado Gimnez, son los inhibidores del GLYT1, que "se estn convirtiendo en las
dianas principales de todos los laboratorios como nuevos antipsicticos. Muchos estn

CAPTULO VII
EL CIDO -AMINOBUTRICO (GABA)

Los neurotransmisores se pueden clasificar en colinrgicos, adrenrgicos depresores y


estimulantes, derivados de la fenil alanina o derivados del triptofano.

Los colinrgicos son la acetil colina y el GABA. Gaba es la abreviatura de cido gama
amino butrico (gamma-aminobutyric acid).

El sistema aminoacidrgico est constitudo por el principal sistema inhibitorio


representado por el GABA y la glicina y por los sistemas estimulantes representados por
los glutamatos y aspartatos.
Al menos cuatro aminocidos se han identificado como posibles neurotransmisores:
Aspartato, GABA, Glicina y Glutamato. Debido a que los aminocidos forman parte de
las actividades metablicas de las clulas, muchos autores se resisten a aceptar que estos
puedan funcionar como neurotransmisores especficos. Una teora conciliadora supone
que el aminocido usado como neurotranamisor puede ser separado del aqul que es
utilizado en el metabolismo general, para ser incluido en las vesculas y posteriormente
liberado en el espacio sinptico.

Es el principal Neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico,


mediante la descarboxilacin realizada por la glutamatodescarboxilasa.
Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es recaptado activamente
por la terminacin y metabolizado.
El gaba posee manifestaciones anticonvulsivas y antiagresivas, aumenta la liberacin de
PRL y de GH.

1.- SNTESIS Y DEGRADACIN DE GABA:

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Neurotransmis
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ores

Los aminocidos estn entre los neurotransmisores mas abundantes en el Sistema


Nervioso Central, y la mayora de las neuronas utilizan cido -amino butrico
(GABA) y glutamato como neurotransmisores. GABA y glutamato regulan la
excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro (GABA es un inhibidor, mientras que
Glutamato es un excitador) y por tanto estn implicados en importantes procesos
fisiolgicos as como en eventos patofisiolgicos.

Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los eventos
excitatorios regulados por Glutamato.
Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de clulas
excitadas. Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino tambin las
inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente qumico nico del encfalo y considerado como transmisor inhibidor
desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso central no fue
reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores inhibitorios: inhibe el
encendido neuronal. Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por
su rol en la gnesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquitricas.
El GABA es sintetizado a partir de la descarboxilacin del Glutamato, mediada por la
enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) Una vez sintetizado, el GABA es introducido
en vesculas y est listo para salir de la neurona presinptica. Cuando se produce el
estmulo nervioso, GABA es liberado de la neurona presinptica y llega hasta la neurona
postsinptica donde es reconocido por los receptores GABAA y GABAB. El GABA que
no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la clula presinptica o por
las clulas gliales. Una vez all, mediante la GABA Transaminasa es degradado a
semialdehdo succnico que lo convierte a Succinato. La glutamato descarboxilasa se
halla en interneuronas, rin, hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis

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Neurotransmis
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ores

posterior; mientras la distribucin de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO


(monoaminooxidasa): mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo, clulas
gliales y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo. El GABA es
recaptado activamente por la terminacin y metabolizado.

El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el


cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea liberado de los sitios en que est
almacenado en la neurona 1

(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal

(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la


entrada de los iones de cloruro (Cl-) en la neurona

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso

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Neurotransmis
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ores

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores


GABA

(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso
nervioso en curso puede quedar bloqueado completamente

2.- NEURONAS GABARGICAS:

Anatoma Gabargica:

El GABA se encuentra en todo el cerebro, pero su mayor concentracin est en el


cerebelo. Posiblemente todas las neuronas inhibitorias cerebelosas transmitan con
GABA, ellas son las Purkinje, las celulas en canasta, las estrelladas y las de Golgi.

- Las neuronas GABArgicas estn localizadas en:

-Corteza
-hipocampo
-estructuras lmbicas

Son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su cuerpo celular
y sus axones estn contenidos dentro de cada una de las estructuras.

Las neuronas GABArgicas estn localizadas en la corteza, hipocampo y las estructuras


lmbicas; son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea que su
cuerpo celular y sus axones estn contenidos dentro de cada una de las estructuras.

La accin de las neuronas GABArgicas es importante en neuropsiquiatra porque un


buen nmero de ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su accin
farmacolgica al actuar sobre sus receptores.

Los haces GABArgicos mejor conocidos son los cuerpos neuronales que se encuentran
en el estriado y envan sus fibras hacia la substancia nigra y los cuerpos neuronales de
las clulas de Purkinje que se encuentran en la corteza cerebelosa y emiten proyecciones
al ncleo dorsal de Dieters, as como a los ncleos intercerebelares, interpsito y
fastigial.

Otros investigadores confirman la existencia de neuronas GABArgicas en la gla,


hipfisis anterior, hipotlamo y clulas beta de los islotes del pncreas. Se han
demostrado presuntas sinapsis GABArgicas inhibitorias con mayor claridad entre las
neuronas de Purkinje cerebelosas y sus efectores en el ncleo de Deiters, entre las

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ores

pequeas neuronas intercalares y las principales clulas eferentes de la corteza cerebral,


bulbo olfatorio, ncleo cuneiforme, hipocampo y ncleo septal lateral y entre el ncleo
vestibular y las neuronas trocleares.

Neurotransmisin GABArgica

El GABA procede de la neocorteza inhibidora 4S-8S y del sistema estrio palidal. De all
parten fibras gabargicas inhibidoras destinadas al locus negro y al ncleo
interpeduncular. Desde el ncleo arcuato hipotalmico parte el haz tbero infundibular
gabargico que por el frnix integra el circuito mnmico. A nivel del tlamo ptico
existen dos subncleos GABArgicos, el ncleo neurorreticular central y el ncleo
geniculado lateral. Del ncleo del rafe caudal parten fibras gabargicas que ascienden
por el haz prosenceflico dorsomedial. En cuanto al cerebelo, las neuronas de Purkinje
son GABArgicas, mientras que las neuronas en cesto, las estrelladas y las de Golgi son
ricas en glutmico amino
descarboxilasa.

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ores

Sinapsis GABArgica

En la gla la glucosa mitocondrial origina el ciclo de Krebs, dando orgen al shunt


GABArgico: glutamina-glutamato-GABA. El GABA acta sobre los receptores
postsinpticos de alta afinidad al sodio y los receptores de baja afinidad, abriendo los
canales ionforos de cloro e hiperpolarizando la membrana logra inhibir la estimulacin
postsinptica.

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ores

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Neurotransmis
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ores

3.- RECEPTORES PARA GABA :

Los receptores ionotrpicos son estructuras heteromricas que contienen cinco


subunidades . Una vez que este receptor y su neurotransmisor se unen, aparece
inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. As, la unin de
glutamato a sus receptores ionotrpicos permite el paso de iones de Na+, K+ Ca2+,
produciendo una despolarizacin de la neurona, mientras que GABA da lugar al paso de
iones Cl-, originando una hiperpolarizacin.

Localizacin subcelular de los receptores de neurotransmisores

La aplicacin de la microscopa electrnica, y su combinacin con tcnicas de


inmunohistoqumica, han permitido poner en manifiesto la existencia de una gran
variabilidad en la localizacin de los receptores de neurotransmisores en la superficie
neuronal. Para actuar a nivel teraputico sobre la funcin cerebral, los mecanismos
glutamatrgicos y GABArgicos, as como las acciones de frmacos, no podran ser
completamente comprendidos sin la identificacin previa de los subtipos de receptores
de glutamato y GABA que existen en el SNC, y su localizacin y abundancia relativa a
nivel subcelular. Por consiguiente, a continuacin vamos a describir los distintos tipos
de receptores y las subunidades que los componen, as como el lugar preciso donde
dichas protenas estn presentes en la superficie neuronal.

Los receptores para GABA son de varios tipos; los Ionotrpicos (GABA-A) y los
metabotrpicos (GABA-B y GABA-C).

El receptor GABA-A situado en la membrana plasmtica del terminal post sinptico es


el que se relaciona con los receptores de las Benzodiazepinas. Por su parte los
receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmtica de los terminales
pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores benzodiazepnicos.
Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la
conduccin del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la
que aumenta, transmiten la seal por medio de segundos mensajeros. Estn asociados a
protenas G. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre
el lado interno y externo de la neurona postsinptica se incrementa, y as la clula se
vuelve menos propensa a "disparar".
Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores, existen agonistas de GABA que
slo reconocen uno de los dos. Este hecho permiti diferenciar los dos tipos de
receptores para GABA. Por ejemplo; el baclofn (Beta-p-Cloro fenil GABA), un
anlogo del; GABA, es inactivo en los receptores GABA-A, pero activo en los

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ores

receptores GABA-B.

Estructura del receptor GABA-A

Consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos


neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej.,
lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol.

Es un complejo oligomrico que tiene:

- Sitio para el canal inico que es un canal de cloro.

- Sitios alostricos adicionales de unin de otras drogas: benzodiazepinas,


barbitricos, esteroides, zinc y etanol.

- Sitio del agonista endgeno GABA: donde se une el ligando endgeno GABA y
el cual es modulado por las drogas que se unen a los sitios alostricos
adicionales.

- Sitio de reconocimiento de baja afinidad preferentemente antagonizado por las


benzodiazepinas.

- Sitio de reconocimiento de alta afinidad que es una forma desensibilizada del


receptor.

- Sitio del agonista exgeno: sera el sitio de las BZD, las cuales aumentaran la
unin del GABA con el sitio de reconocimiento del receptor GABA a.

- Sitio de los agonistas inversos: reducen el flujo de cloro inducido por GABA y

66
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ores

son las beta carbolinas.

- Sitio de los agonistas parciales: poseen afinidad y actividad menor que el


agonista total y son las ciclopirrolonas.

- Sitio del coagonista: es inhibitorio y es la glicina.

- Sitio de los antagonistas selectivos: bicuculina y SR95531.

- Sitio de los antagonistas no selectivos: tienen afinidad pero su actividad es nula,


no influyendo sobre el canal de cloro, pero si antagonizan las acciones de los
agonistas. Es el flumazenil.

El receptor GABA presenta cinco subunidades diferentes: alfa, beta, gamma, delta y
epsilon.

La subunidad alfa presenta seis isoformas.

- La subunidad beta presenta cuatro isoformas.

- La subunidad gamma presenta tres isoformas.

- La subunidad delta presenta una isoforma.

- La subunidad epsilon presenta dos isoformas.

Se necesitan combinaciones de cinco subunidades para formar canales de cloro. La


composicin de cada subunidad cambia la afinidad para los sitios alostricos adicionales
y la eficacia del sitio del agonista GABA. Para cada subunidad existen cuatro dominios
trasmembrana: M1, M2, M3 y M4, con propiedades hidrofbicas que permiten su
inclusin en la bicapa lipdica.
Estructura del receptor GABA-B

Se encuentra en la membrana plasmtica tanto del terminal presinptico como del


terminal postsinptico. No est emparentado con canales de cloro como el receptor
GABA-A, sino que modulan canales de calcio y de potasio por una interaccin con la
proteina G y la adenil ciclasa. La unin de un agonista al receptor GABA-B
presinptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberacin
de glutamato y de monoaminas. La unin de un agonista al receptor GABA-B
postsinptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un
potencial inhibitorio lento.

Adems del canal inico presenta:

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ores

- Sitio para el agonista no selectivo GABA.

- Sitio para el agonista selectivo 3APPA.

- Sitio para el antagonista no selectivo FACLOFEN.

- Sitio para el antagonista selectivo CGP35384.

Receptores de GABA ionotrpicos:

Los receptores de GABA ionotrpicos (GABAA) median la inhibicin sinptica rpida


en el SNC. Hasta la fecha se han identificado diecinueve genes diferentes que codifican
para otras tantas subunidades . Teniendo en cuenta
que estos receptores son complejos proteicos pentamricos, existiran miles de posibles

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Neurotransmis
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ores

combinaciones y, por tanto, de receptores de GABAA (Figura 1).

Desde un punto de vista farmacolgico, muchos agonistas del receptor de GABAA son
anticonvulsivantes, antidepresivos e incluso analgsicos, como el alcaloide muscimol.
La bicuculina y la picrotoxina son tambin enrgicos antagonistas que bloquean los
canales de Cl- abiertos por los receptores de GABAA.

Por lo que respecta a la localizacin subcelular, los receptores de GABAA se concentran


principalmente en la membrana postsinptica de las sinapsis GABArgicas, aunque
tambin se encuentran en menor densidad en la membrana extrasinptica de las
neuronas. De todas las subunidades existentes, nicamente la se localiza
exclusivamente a nivel extrasinptico. As mismo, los lugares de sntesis de estas
protenas, tales como el retculo endoplasmtico y el aparato de Golgi, presentan
tambin receptores de GABAA. Sorprendentemente, algunas subunidades
de este receptor ionotrpico se encuentran localizados en sinapsis
glutamatrgicas.

Figura 1. Clasificacin de los receptores de GABA ionotrpicos


(GABAA). Existen diecinueve subunidades diferentes que se
agrupan en siete grandes tipos: .

Receptores de GABA metabotrpicos:

69
Neurotransmis
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ores

El GABA tambin puede mediar sus efectos en el SNC por medio de receptores
asociados a protenas G, denominados receptores de GABAB. Hasta la fecha se han
identificado dos subunidades de este receptor: GABABR1 y GABABR2 (Figura 2).
Estudios funcionales han puesto de manifiesto que los receptores de GABAB se
encuentran distribuidos tanto a nivel postsinptico, activando canales de potasio, como
presinptico, inhibiendo canales de Ca2+.

Por lo que se refiere a la localizacin subcelular, los receptores de GABAB se asocian


principalmente con sinapsis glutamatrgicas, y en menor extensin con sinapsis
GABArgicas. En su sorprendente asociacin con sinapsis glutamatrgicas, los
receptores de GABAB se localizan mayoritariamente en la membrana extrasinptica de
las espinas dendrticas y, en menor proporcin, a nivel sinptico.

El subtipo GABAC es un conducto de cloruro regulado por transmisor. Los receptores


GABAC estn distribuidos menos ampliamente que los subtipos A y B y son
farmacolgicamente diferentes: GABA es mucho ms potente, en un orden de
magnitud, en GABAC, que los receptores GABAA, y varios agonistas del GABAA
(baclofn) y reguladores (como benzodiacepinas y barbitricos) al parecer no
interactan con el receptor GABAC.

Figura 2. Clasificacin de los receptores de GABA metabotrpicos


(GABAB). Existen dos subunidades diferentes: GABABR1 y GABABR2. La
primera tambin presenta variantes alternativas.

4.- FRMACOS RELACIONADOS:


La ausencia de inhibicin neuronal mediada por GABA puede desencadenar en
numerosos procesos patolgicos como los estados epilpticos. Existen numerosos

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Neurotransmis
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ores

frmacos que potencian la accin de GABA desde diferentes frentes:


Existen los agonistas de los receptores GABA-A como las benzodiazepinas, los
barbituratos, los esteroides neuroactivos, el alcohol y los anestsicos.
El valproato sdico, es un inhibidor de la semialdehido succnico deshidrogenasa y de la
GABA transaminasa, su mecanismo de accin consiste en inhibir enzimas que estn
relacionadas con la degradacin de GABA y mantiene por tanto los niveles de GABA
necesarios.
Otra estrategia consiste en bloquear la recaptacin de GABA por las neuronas
presinpticas; jugando este papel se encuentra el cido diaminobutrico, el cido
nipoctico y la guvacina.

As mismo, existen los antagonistas de los receptores GABA que, contrariamente


produciran estados convulsivos: la Picrotoxina.
Si bien el GABA es el mayor aminocido neurotransmisor inhibitorio del cerebro,
muchas clulas GABArgicas se hallan inhibidas por otras similares; frmacos como las
benzodiacepinas o cido valproico, al estimular el GABA, pueden aumentar la
inhibicin (retroalimentacin negativa) y disminuir la inhibicin de otras interneuronas
con la consiguiente activacin paradojal. En tal sentido se han identificado tres
categoras de ligandos con efectos radicalmente diferentes:

agonistas (como el Diazepam y otros ansiolticos), antagonistas (como el Flumazenil) y


agonistas inversos que son ansiognicos, proconvulsivantes y estimulantes de la alerta
(como las Betacarbolinas); por analoga con el sistema opioide se ha propuesto la
existencia de un posible ligando endgeno, el cual de existir realmente podra ser un
importante apoyo biolgico para la regulacin de la ansiedad; con este propsito se han
sugerido numerosos compuestos como la Etilbetacarbolina, el N-desmetildiazepam y el
inhibidor de la unin al Diazepam; de los cuales, el ltimo es un candidato importante
que posee actividad como agonista inverso y se ha hallado en el organismo humano,
aunque su rol como modulador de la transmisin GABArgica es cuestionado.

Los receptores para el GABA-A, de los que el Muscinol es un potente antagonista, la


Bicuculina, un antagonista competitivo y la unin al GABA se puede aumentar con
benzodiacepinas, barbitricos, etanol y algunos esteroides; las Beta carbolinas pueden
bloquear estos efectos, produciendo convulsiones y ansiedad. Y los receptores GABA-
B, donde el Baclofeno es un antagonista, y el GABA tiene una potencia relativamente
baja que no es afectada por las benzodiacepinas.

Los tejidos cerebrales y lquidos corporales de animales deprivados y no deprivados


de sueo contienen factores activos inductores del sueo, como la substancia promotora
del sueo que posee dos componentes (Uridina y Glutatin oxidado) que parecen
regular el sueo fisiolgico. La Uridina puede facilitar la neurotransmisin inhibitoria a

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Neurotransmis
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ores

nivel sinptico del complejo receptor GABA-A-Uridina. En contraste, el Glutatin


oxidado puede inhibir la neurotransmisin excitatoria a nivel sinptico del receptor de
Glutamato. De tal manera, los dos componentes de la substancia promotora del sueo,
promueven el sueo ejerciendo una accin complementaria en los dos sistemas
neurotransmisores mayores en el cerebro, que tienen funciones mutuamente recprocas.
As, a travs de las funciones multidimensionales del sueo, la Uridina puede contribuir
a recuperar la actividad de las neuronas, mientras el Glutatin puede contrarrestar los
eventos excitotxicos. En otras palabras, el sueo, a nivel conductual, es un proceso de
restriccin neuronal y de destoxificacin a nivel celular

Recientemente, el GABA ha sido implicado en la fisiopatologa de la Esquizofrenia.


Estudios recientes obtenidos de autopsias indican que la funcin del GABA se halla
disminuida en reas cerebrales que involucran cambios estructurales bien descritos que
se han observado en Tomografa axial computarizada y resonancia magntica en la
esquizofrenia; estos cambios estructurales se ha reportado que se hallan asociados con
sntomas negativos, pobre funcionamiento premrbido y con disminucin del turnover
de la Dopamina y la Serotonina
En base a la influencia putativa de estos compuestos en la neurotransmisin cerebral,
varios neurotransmisores cerebrales (como GABA, Serotonina y Noradrenalina) han
sido implicados en la fisiopatologa del trastorno de pnico.
Estudios en humanos han mostrado que la expresin del transportador para el GABA
se halla disminuida en el hipocampo de pacientes epilpticos. Hecho que podra deberse
al funcionamiento del transportador en forma retrgrada, debido a que la membrana est
despolarizada. Todo ello disminuira el riesgo de hiperactividad glutaminrgica
neuronal, que, tras alcanzar un determinado umbral, causara convulsiones. Por este
motivo existe gran inters en encontrar frmacos que inhiban el transportador de
GABA.
En la mdula y tallo cerebral, el aminocido Glicina, adems de otras funciones
metablicas, parece ser transmisor inhibidor post-sinptico, y es liberado por axones
cortos de clulas regionales, con un porcentaje de sinapsis aproximadamente similar al
GABA. Se conoce an menos la identidad de los transmisores excitadores; sin embargo,
los cidos asprtico y glutmico, que excitan las neuronas, satisfacen muchas de las
caractersticas exigidas a los neurotransmisores excitadores y estn involucrados en la
transmisin de seales entre las fibras aferentes primarias de la piel y los receptores
musculares y las neuronas del Sistema nervioso central.

Por aparte, las acciones qumicas del Glutamato han despertado en aos recientes gran
inters clnico. Es considerado un estimulador en las clulas piramidales en la corteza y
el hipocampo. En el cerebelo sirve como neurotransmisor de las clulas granulares y en
los tractos sensorios aferentes primarios, slo o en combinacin con neuropptidos
como la Substancia P o la Bradicinina.
A nivel clnico se ha propuesto que los efectos disiociativos y psicomimticos de la
Fenciclidina se deben a su interferencia con la accin del Glutamato en las neuronas
piramidales de la Corteza y el Hipocampo. Los efectos neurobiolgicos del
alcoholismo, como intoxicacin, convulsiones, delirium tremens, sndrome de

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ores

Wernicke-Korsakoff y sndrome alcohlico-fetal, pueden comprenderse como un


espectro de las consecuencias de los efectos del etanol sobre el sistema glutamatrgico.
El consumo agudo de etanol facilita la transmisin GABArgica (por incremento de la
conductancia del cloro a travs del receptor GABA) e inhibe la funcin glutamatrgica
(por disminucin de la conductancia catnica a travs del receptor NMDA);
inversamente, el desarrollo de tolerancia asociado con el consumo crnico de etanol,
lleva a una reduccin de la funcin GABArgica y a un incremento de la
glutamatrgica. La inhibicin prolongada del receptor NMDA por el etanol resulta en el
desarrollo de supersensibilidad, la retirada aguda del etanol causa aumento marcado de
la actividad de las neuronas post-sinpticas como en el sistema noradrenrgico y en
forma extrema exitotoxicidad inducida por Glutamato.

Estructura del Gaba (A) GABA es sintetizado del Glutamato por la


enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD) (B) Drogas del Gaba.
Muscimol es un agonista del GABAA y el baclofen es un agonista
del GABAB . Bicucullina y saclofen son antagonistas del GABAA y
GABAB respectivamente.

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ores

Los agentes que bloquean la transmisin gabargica generan convulsiones mientras que
agentes que aumentan la inhibicin tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y
ansiolticos.

Es claro que los aminocidos estn entre los neurotransmisores mas abundantes
en el Sistema Nervioso Central, y que la mayora de las neuronas utilizan cido
g-amino butrico (GABA) y glutamato como neurotransmisores.

GABA y glutamato regulan la excitabilidad de muchas neuronas en el cerebro


(GABA es un inhibidor, mientras que Glutamato es un excitador) y por tanto
estn implicados en importantes procesos fisiolgicos as como en eventos
patofisiolgicos.

Los frmacos que aumentan los eventos inhibitorios de GABA disminuyen los
eventos excitatorios regulados por Glutamato.

Usualmente se percibe al sistema nervioso central como un conjunto de clulas


excitadas.

Las clulas nerviosas no solamente excitan a sus vecinas, sino tambin las
inhiben. La inhibicin est mediada por el GABA, que fue identificado como
constituyente qumico nico del encfalo y considerado como transmisor
inhibidor desde 1950, y aunque su potencia como depresor del sistema nervioso
central no fue reconocida de inmediato, es uno de los mayores transmisores
inhibitorios: inhibe el encendido neuronal.

Farmacologa Gabargica:

- Recientemente su estudio ha adquirido importancia creciente por su rol en la


gnesis de la ansiedad y otras alteraciones psiquitricas.

- La accin de las neuronas GABArgicas es importante en neuropsiquiatra


porque un buen nmero de ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes ejercen su
accin farmacolgica al actuar sobre sus receptores.

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ores

5.- TRASTORNOS DE LAS FUNCIONES PSQUICAS:

Ansiedad y depresin:

- Las benzodiacepinas clsicas, utilizadas desde hace ya 3 dcadas, se han


convertido en los ansiolticos de mayor uso debido a su buen perfil teraputico5.

- Poseen un efecto beneficioso inmediato en el tratamiento de la ansiedad


anticipatoria y generalizada, siendo tambin efectivas a dosis elevadas en las
crisis de angustia.

- Tienen el inconveniente de asociarse con sedacin y miorrelajacin, y pueden


desarrollar tolerancia y dependencia.

Trastornos psicticos:

- Frmacos antipsicticos y antidepresivos tricclicos son antagonistas de los


receptores GABA.

Abuso de benzodiacepinas y alcohol:

- El etanol interacciona en el SNC con diversos neurotransmisores ejerciendo un


efecto destacado en los receptores GABArgicos.

- Existe una tolerancia cruzada entre etanol, barbitricos y benzodiacepinas,


provocando todos ellos un cuadro de abstinencia clnicamente superponible.

Trastornos del tono muscular:

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ores

- En la espasticidad hay una hiperreactividad de las motoneuronas alfa de la


mdula espinal, con reduccin de la inhibicin presinptica mediada por el
GABA y de la postsinptica mediada por la glicina, y una modificacin de los
reflejos flexores.

- El sndrome de la persona rgida se caracteriza por una rigidez fluctuante y


progresiva, generalmente simtrica, de los msculos axiales y proximales de las
extremidades, y espasmos dolorosos precipitados por diversos estmulos. En la
electromiografa de los msculos afectados se observa la presencia continua de
potenciales de unidad motora normales.

- El tratamiento con agentes GABArgicos, como diazepam, clonazepam,


baclofeno o cido valproico, y con inmunosupresores o plasmafresis ha
conseguido resultados.

- La hiperekplesia o enfermedad del sobresalto posee analogas con el sndrome


de la persona rgida. Suele tener un origen hereditario, con transmisin
autosmica dominante, y se caracteriza por unas reacciones exageradas de
sobresalto, con intensa hipertona generalizada.

- Es frecuente que se inicie en el perodo neonatal, llamndose entonces sndrome


del beb rgido. Se considera que est ligada a un defecto de la funcin
GABArgica, mejorando de manera importante y sostenida con el tratamiento
con clonazepam, y a veces con cido valproico o vigabatrina.

6.- PERSPECTIVAS FUTURAS:

- Se ha producido en estos ltimos aos una gran expansin de conocimientos


relacionados con el sistema GABArgico, que nos hacen intuir el enorme papel que
representa en el funcionamiento normal y patolgico del SNC.

- Los avances en el conocimiento del sistema GABArgico permitirn comprender


mejor los mecanismos por los que se desarrollan muchas enfermedades, especialmente
las psiquitricas, las neurodegenerativas, la epilepsia y las alteraciones de la conciencia,
as como ofrecer una teraputica ms eficaz de las mismas.

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CAPTULO VIII
GLUTAMATO

EL Glutamato es el principal aminocido neurotransmisor excitatorio en el Sistema


Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisin
excitatoria rpida en el encfalo. El glutamato es un precursor del cido gamma-
aminobutrico en el cerebro.

1.- ESTRUCTURA:

2.- CONCENTRACIONES DEL GLUTAMATO:

En condiciones de reposo, la concentracin de glutamato en el espacio extracelular es de


un micromol, en el citoplasma presinptico es de diez milimoles y en las vesculas de
almacenamiento es de cien milimoles.

El gradiente entre el espacio extracelular y el citoplasma presinptico es sostenido por


un mecanismo sodio dependiente.

El gradiente entre las vesculas de almacenamiento y el citoplasma celular depende de


una bomba ATPasa.

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3.- METABOLISMO:

En el cerebro el glutamato se sintetiza en las terminales nerviosas a partir de la glucosa


en el ciclo de Krebs o por transaminacin del alfaoxoglutarato y de la glutamina que es
sintetizada en las clulas gliales, desde donde es transportada a las terminaciones
nerviosas para convertirse all en glutamato por accin de la enzima glutaminasa.

4.- NEUROTRANSMISIN GLUTAMINRGICA:

Desde el punto de vista fisiolgico, el glutamato es el neurotransmisor excitatorio del


cerebro ms importante. Se une a diferentes subtipos de receptores glutaminrgicos, los
cuales se denominan segn sus agonistas especficos:

AMPA (propionato de alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol.


NMDA (N metil D aspartato).

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Kainat (kainato).

Una neurotransmisin glutamatrgica fisiolgica, en la cual estn involucrados los


receptores NMDA y AMPA, es la base para una normal transmisin sinptica, para el
desarrollo de la memoria a travs de la llamada potenciacin a largo plazo (LTP) y para
el desarrollo de la plasticidad sinptica cerebral.

El receptor AMPA regula la entrada de Na+ en la clula. La unin del glutamato al


receptor AMPA, provoca la abertura del canal inico asociado. Por la entrada de Na+
resulta un potencial excitatorio postsinptico (EPSP).

El receptor NMDA regula la entrada de Ca++. En caso de una liberacin reducida y


frecuente de glutamato, el canal inico asociado al receptor NMDA, que est bloqueado
por el Mg++, no se abre. El Ca++ no puede entrar en la neurona postsinptica.

A partir de la neurona presinptica, se libera gran cantidad de glutamato. Bajo stas


condiciones la unin del glutamato al receptor AMPA provoca una repetida
despolarizacin.

Debido a la permanente modificacin del potencial en la clula, desaparece el bloqueo


del canal NMDA por el Mg++. Ahora puede entrar el Ca++ en la clula a travs del
canal NMDA e inducir en la neurona activada los procesos dependientes del Ca++,
hasta llegar a la transcripcin y translocacin del ADN en ARNm y protenas.

Por una modificacin a largo plazo del receptor AMPA, el suceso puede ser recordado
con posterioridad. Si a continuacin aparece un estmulo aislado del mismo tipo, se
intensifica el potencial excitatorio postsinptico. Este efecto puede observarse varias
horas despus del primer estmulo permanente. (LTP).

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La glutamina se transforma en glutamato por accin de la glutamina sintetasa o


glutaminasa en las vesculas de almacenamiento de las neuronas presinpticas las cuales
migran hacia la membrana celular y por un proceso de exocitosis es excretado a la
hendidura sinptica.

Desde all el glutamato puede seguir los siguientes caminos:

- Recaptacin glial: Vuelve a formar glutamina en la gla, por accin de la glutamina


transferasa y se almacena como reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Desde
all el cido alfa ceto glutrico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo
de la glutamina que tiene como funcin la energa neuronal.

- Recaptacin presinptica: Mediante una bomba Na/K reingresa a la clula, pero una
porcin de lo recaptado, por proceso de recaptacin reversa y accin de una bomba
K/Na, vuelve a salir a la hendidura con gran liberacin de radicales libres.

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- Agonismo AMPA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor cido
propinico alfa amino 3 hidroxi 5 metil 4 isoxazol, abriendo el canal de sodio.

- Agonismo NMDA: se ubica en el sitio del agonista glutamato del receptor n-metil d-
aspartato, intentando estimular el canal inico para la entrada de calcio.

- Agonismo de otros receptores: se ubica en el sitio de los agonistas glutamato de los


receptores kainato y quisqualato.

- Agonismo metabotrpico: a este nivel el glutamato acta como aminocido


excitatorio a nivel del receptor proteico en el glicoclix de la neuroteca y se combina
con la adenil ciclasa para activar el segundo mensajero: cAMP

5.- SINAPSIS GLUTAMINRGICA:

El glutamato (GLU), aminocido excitador por excelencia, se capta directamente de la


sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la
terminal presinptica (I).

Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2).

El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o gliales (3) de tres tipos
diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interacta con ellos en forma
ms especfica: los receptores al NMDA (N-metil-D-aspartato), los no NMDA
(sensibles al AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transamino-ciclopentano-
dicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin podra interactuar con autorreceptores.
(AR) (4).

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6.- RECEPTORES PARA GLUTAMATO:

El Glutamato acta tanto a travs de receptores acoplados a canales inicos que cuando
se excitan permiten el flujo de cationes (receptores ionotrpicos) como a receptores que

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ores

estn directamente acoplados a sistemas de segundos


mensajeros mediados por protenas G
(metabotrpicos). La activacin de estos receptores
es la responsable de la transmisin sinptica
excitadora y de muchas formas de plasticidad
sinptica que se cree estn implicadas en los procesos
del aprendizaje y de la memoria.

Receptores Ionotrpicos

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ores

El glutamato juega un importante papel en la transmisin excitadora sinptica, proceso


mediante el cual las neuronas se comunican unas con las otras. Un impulso elctrico
(potencial de accin) en una de estas clulas produce una entrada de calcio con la
subsiguiente liberacin del neurotransmisor. El neurotransmisor difunde a travs de la
hendidura sinptica y se fija en los receptores de la siguiente clula. Estos receptores
son por s mismos canales inicos que se abren al ser fijado el neurotransmisor,
permitiendo el paso de Na+ o Ca++ por su centro. Este flujo de iones produce la
depolarizacin de la membrana plasmtica con generacin de una corriente elctrica que
se propaga hasta la siguiente clula.

Los receptores ionotrpicos de glutamato son complejos formados por subunidades y


se dividen en grupos segn su comportamiento farmaclogico:

receptores para AMPA (acido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico)

receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)

receptores para Kainato (cido 2-carboxi-3-carboximetil-4-


isopropenilpirrolidina)

Las subunidades de todos los receptores de glutamato comparten la misma estructura


bsica. Al igual que otros canales que permiten el paso de iones, el receptor inotrpico
para glutamato posee cuatro partes hidrofficas en la parte central de la secuencia
llamadas TM-I, TM-II, TM-III y TM-IV . Sin embargo, a diferencia de otras
subunidades de otros receptores, la parte TM-II forma una especie de asa que se
extiende en la bicapa de tal forma que obtiene un -NH2 terminal extracelular y un
-COOH terminal intracelular.

Adems, mientras que en el caso de otros receptores ionotrpicos la parte entre TMIII y
TM-IV es intracelular, en el receptor para glutamato, esta parte es extracelular y forma
parte del dominio de reconocimiento del ligando. En algunas de estas partes
hidrofbicas, en particular en la M2, se sitan los denominados "puntos de edicin de
RNA", as llamados porque pueden cambiarse uno de los aminocidos por otro de
estructura parecida (glutamina por arginina; valina por isoleucina, etc). Estos pequeos
cambios de aminocidos arrastran un cambio dramtico de la conductancia inica de la
subunidad.

Los receptores ionotrpicos para glutamato constituyen un grupo muy diverso de


receptores. Estas variaciones resultan de la transcripcin de genes diferentes (por
ejemplo los receptores para NMDA NR2A-D son transcritos a partir de 4 genes
diferentes) o de modificaciones de un pre-mRNA que mediante "spliting" (cortes y
empalmes) produce variaciones sobre todo en las proximidades del terminal-NH2 y del
terminal -COOH.

RECEPTORES PARA NMDA

Los receptores para NMDA estn formados mediante ensamblajes de subunidades NR1

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y NR2. Se requiere la expresin de ambos tipos de subunidades para obtener canales


funcionales. Estos receptores presentan dos reas de reconocimiento del ligando
caractersticas: el lugar de fijacin del glutamato (en la unin de una subunidad NR1
con una subunidad NR2) y el lugar de reconocimiento de la glicina (en la subunidad
NR1) . Adems del glutamado, para que el receptor funcione correctamente, se requiere
que la glicina se fije a su punto de unin situado en la subunidad NR1.

Bajo los potenciales de reposo de la membrana, los receptores para NMDA son
inactivos, debido a un bloqueo voltage-dependiente del canal por iones magnesio.
Cuando un tren de impulsos que lleva a la terminal presinptica despolariza la clula
post-sinptica, el magnesio es removido y el canal queda libre estando el receptor
activado. Los receptores para NMDA son permeables a los iones Ca2+ y a otros iones
de modo que la entrada de calcio en la clula es post-sinptica y se cree que esta seal
es crucial para la inducin de la plasticidad sinptica.

Las variaciones en estos receptores se deben a pequeas variaciones de las secuencias


de aminocidos, sobre todo en la regin COOH-terminal, siendo estas importantes en la
posibilidad que tienen los diversos receptores en asociarse a protenas-PDZ

RECEPTORES PARA AMPA

Los receptores para AMPA regulan la transmisin sinptica rpida en el sistema


nervioso central. Estn compuestos por subunidades GluR1 a GluR4 que son transcritas
a partir de genes diferentes. Las subunidades GluR estn todas ellas constitudas por
unos 900 aminocidos y muestran una topologa similar en la membrana: como los
dems receptores ionotrpicos para glutamato, los receptores para AMPA muestran una
regin NH2-terminal extracelular y una regin COOH-terminal intracelular . Se
producen dos variaciones en las secuencias de aminocidos en la regin del "flip-flop"
que son pequeas (solo cambian unos pocos aminocidos), pero con efectos
considerables sobre la cintica de deensibilizacin.

Los receptores para AMPA nativos son impermeables al calcio, una funcin controlada
por la subunidad GluR2. El cambio de un aminocido de la regin TMII (glutamina Q
--> Arginina R) hace que el receptor se vuelva permeable: el punto donde esto se lleva a
cabo se denomina punto de edicin Q/R. El GluR2(Q )es permeable al calcio mientras
que GluR2(R) no lo es. La mayor parte de la protena GluR2 expresada en el SNC lo
hace bajo la forma de GluR2(R), predominando los receptores para AMPA
impermeables al calcio. Este hecho, conjuntamente con la posibilidad que tienen las
subunidades de GluR2 de unirse a otras protenas intracelulares, hace que sean
consideradas con los constituyentes ms importantes de los receptores para AMPA.

RECEPTORES PARA KAINATO

Los receptores para kainato constituyen un grupo diferentes de los receptores para
NMDA y AMPA aunque comparten con estos una serie de propiedades estructurales,
Estn formados mediante ensamblaje multimrico de tres subunidades GluR5-7, KA1 y
KA2. Estas subunidades de pueden clasificar en dos grupos en funcin de su afinidad

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ores

hacia el kainato:

subunidades de baja afinidad (GluR5, GluR6 y GluR7). Presentan un 70% de


homologa

subunidades de alta afinidad (KA1 y KA2). Presentan un 68% de homologa


entre s

Como los dems receptores ionotrpicos para glutamato, poseen una regin NH2-
terminal extracelular y una regin COOH-terminal intracelular. El dominio
transmembrana TM-II forma parte del poro del canal inico y como en el caso de otras
subunidades es un punto de edicin de RNA. Sin embargo, en el caso de los receptores
para kainato, el dominio transmembrana TM-I tambin es un punto de edicin de RNA.

Las subunidades GluR5 y GluR6 han sido clonadas construyndose con ellas receptores
recombinantes homomricos cuyas propiedades electrofisiolgicas han sido estudiadas
cuando se lleva a cabo una edicin de RNA en el dominio M-II cambiando la glutamina
(Q) por arginina (G). Como se muestra en la figura, esta sustitucin ocasiona la
formacin de una especie de anillo en el poro del canal con una carga positiva
disminuyendo las conductancias de los cationes Na+, K+ y Ca+2 y de las poliaminas, al
mismo tiempo que se origina una conductancia al Cl-

Los receptores para kainato han sido clsicamente implicados en la epileptognesis.


Durante mucho tiempo, se ha utilizado como modelo farmacolgico de la inyeccin
intraperitoneal de kainato como modelo de crisis del lbulo temporal.

El descubrimiento de nuevos y selectivos agonistas y antagonistas del kainato y el


desarrollo de ratones transgnicos para estos receptores han permitido recientemente
avanzar en el conocimiento de la funcin de estos receptores. Se sabe actualmente que
los receptores para kainato estn sinpticamente activados y que son necesarios para la
induccin de la potenciacin a largo trmino (LTP) en el hipocampo. Fuera del
hipocampo, los receptores de kainato juegan un importante papel en la plasticidad
sinptica de la corteza somatosensorial. Durante la potenciacin a largo trmino,
aumenta la transmisin sinptica regulada por los receptores AMPA, mientras que se
reduce la transmisin sinptica de los receptores para kainato

Receptores metabotrpicos

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Los receptores metabotrpicos para glutamato (mGlu) son receptores acoplados a


protenas G que han sido divididos en tres grupos a partir de la similitud en sus
secuencias, sus propiedades farmacolgicas y los mecanismos de seales intracelulares
que desencadenan.

La familia de los receptores mGluR comprende 8


subtipos de receptores, identificados por tcnicas de
biologa molecular, denominados:

- mGluR1 -mGluR2 -mGluR3 -mGluR4


-mGluR5 -mGluR6 - mGluR7 -mGluR8.

Estos se han agrupado, a su vez, en tres grupos


dependiendo de la homologa de su secuencia y de las
vas de transduccin de seales:

Grupo I (mGluR1 y mGluR5),


Grupo II (mGluR2 y mGluR3)
Grupo III (mGlu4 , mGluR6, mGluR7 y mGluR8)

El grupo mGluRI estimula la fosfolipasa C, en tanto que los grupos II y III activan la
adenilciclasa.

El receptor mGluR6 solamente se halla en las clulas bipolares de lar etina y activa una
GMPC fosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecfcos ligados a cGMP.

En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las


membranas postsinptcas, los del grupo II se hallan tanto en la regin presinptica
como en la postsinptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los
terminales axnicos.

7.- FUNCIONES DEL GLUTAMATO:

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El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo,


por lo tanto, juega un papel primordial en varias funciones del SNC, especialmente en la
memoria y en la nocicepcin.

Se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el


fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis .

Su funcin en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante la


aplicacin intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del NMDA,
comprobndose que hay una alteracin de la Potenciacin de Largo Trmino en
el Hipocampo. Estos y otros estudios suministran buena evidencia de que los
receptores NMDA estn implicados en la adquisicin de nueva informacin pero
no en la fase de recuerdo o evocacin.

En humanos, la administracin de dosis anestsicas de ketamna y fenilciclidna,


antagonistas no competitivos de NMDA, producen amnesia antergrada
dependiente de la dosis suministrada, pero no tienen un efecto comprobado
sobre la memoria definitiva.

Con respecto a la nocicepcin, est bien establecida la participacin del


glutamato en la transduccin del dolor en el nivel espinal y en la sensibilizacin
central. Tanto las fibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta
posterior de la mdula espinal como respuesta a estmulos nocivos. All el
Glutamato se une a receptores ionotrpicos y metabotrpicos,

La accin analgsica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los


receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interaccin con la transmisin
glutaminrgica. La mayora de los estudios para evaluar el efecto analgsico de
los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de dolor
neuroptico o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en casos de
dolor agudo.

8.- GLUTAMATO Y TRASTORNOS MENTALES:

El Glutamato ha sido involucrado en la patognesis de algunos trastornos


neuropsiquitricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrfics (ELA), algunos tipos de
epilepsia, la enfermedad de Huntington, algunas formas de demencia y la esquizofrenia.

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ores

Tambin ha sido implicada en las consecuencias neuropatolgicas de trastornos como


hipoglcemia, la isquemia y la hipoxia.
En la mayora de los casos se considera que el proceso patolgico se debe a un
incremento en los niveles intracelulares de glutamato que, al ser txicos, llevan a la
muerte neuronal.
La excitotoxicidad tambin puede producirse por alteracin y recaptacin del glutamato
como se ha demostrado en la ELA y se s pecha como factor etiolgico en la enfermedad
de Alzheimer esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson.
En la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad de la niez que presenta con
convulsiones epilpticas y destruccin cerebral progresiva, se han demostrado auto
anticuerpos circulantes para GluR3 que destruyen clulas de la corteza cerebral, por lo
cual se considera encefalitis como una enfermedad autoinmune.
Recientemente se ha identificado un nuevo sndrome caracterizado por convulsiones y
dao cerebral, relacionado con la ingestin c agonista del receptor de Kainato, el
domoato, encontrado en mejillones contaminados.
Algunos investigadores postulan un incremento en la excitacin de las neuronas
glutaminrgicas como el responsable de las crisis de mana o de los ataques de pnico.
El glutamato tambin ha sido implicado en la accin reforzante los hipnticos sedantes,
especialmente el alcohol etlico, debido dosis bajas de etanol inhiben sensiblemente a
los receptores NMDA

Dada la amplia distribucin de las sinapsis glutaminrgicas y la posibilidad de que sus


receptores estn implicados en numerosas funciones del SNC, estos se han convertido
en un objetivo para la bsqueda de nuevos agentes teraputicos para diversos trastornos
neurolgico y psiquitricos, entre los que se hallan, adems de los mencionados
anteriormente, algunos trastornos del movimiento, alteraciones de la memoria,
hipertensin arterial y para la reduccin del dao neurona excitotxico secundario a
accidentes cerebro vasculares, trauma cerebral y algunas enfermedades
neurodegenerativas.

CAPTULO IX
ASPARTATO

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ores

El aspartato es un neurotransmisor excitatorio del Sistema Nervioso Central (SNC).


Est presente en la corteza cerebral, el cerebelo y la Mdula espinal.

(cido asprtico) Aminocido glucognico (puede convertirse en glucosa y glucgeno)


cuyo grupo R posee carga negativa a pH 7,0. Se trata de un compuesto muy hidroflico,
y como tal se encuentra casi siempre en la superficie externa de las protenas globulares.
Es un compuesto metablicamente activo debido a su interconversin con los cidos
dicarboxlicos tetracarbonados del ciclo de los cidos tricarboxlicos, despus de sufrir
una transaminacin. Es el precursor de la asparagina.
Tambin interviene en otras reacciones como dador de
aminos en la sntesis de urea y de purinas, y como
precursor de los anillos pirimidnicos a travs de la
formacin de carbamoilaspartato en el citosol. Es,
junto con el glutmico, el principal neurotransmisor
excitatorio de la corteza cerebral.

1.- METABOLISMO:

El aspartato no es esencial en mamferos, siendo producido a partir del oxalacetato por


una reaccin de transaminacin. Tambin se sintetiza del dietil sodio
eftalimidomalonato, (C6H4(CO)2NC(CO2Et)2).

Paso de oxalacetato y glutamato a aspartato y -cetoglutarato a travs


de la aspartato transaminasa

2.- ACCIONES FISIOLGICAS:

-Participa en la formacin del cido glutmico o glutamato


-Es un potentente excitatorio cerebral (como el glutamato)
-Estimula y participa en las conexiones cerebrales y el aprendizaje

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-Participa en el ciclo de la urea


-Participa en la gluconeognesis.
-Estimula los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)
-Participa en la desintoxicacin y buen funcionamiento del hgado
-Participa en la desintoxicacin de la sangre

Efectos negativos:

Est implicado, igual que el cido glutmico, en la epilepsia, las lesiones cerebrales
isqumicas y, posiblemente, en la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades
degenerativas.

3.-RECEPTORES:

Los receptores para aspartato son un mundo muy complejo. Los hay ionotrpicos y
metabotrpicos. Estimula los receptores NMDA, aunque no tan fuertemente como
la hace el glutamato.

ASPARTATO Y GLUTAMATO COMO


NEUROTRANSMISORES POSIBLE EN LA CORTEZA
VISUAL

Para identificar posibles neurotransmisores en la corteza visual, la presin alta


cromatografa lquida se utiliz para medir la liberacin de sus propios compuestos de

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un preparado de corte del tejido de la corteza visual de la rata. Cuando la liberacin


sinptica fue inducido, ya sea por aumento de la concentracin de K + en el medio o por
la adicin de veratridina, de los compuestos medidos, marcados aumenta (6 - a 35 -
veces) en velocidad de liberacin se observaron aspartato, glutamato y cido gamma-
aminobutrico (GABA).

Este aumento de la liberacin fue bloqueadas, ya sea con una baja de Ca2 + / Mg2 + de
alta o que contengan una tetrodotoxina- medio. Para etiquetar aspartato o glutamato vas
posibles, D-[3H] aspartato y D-[3H] glutamato fueron inyectados en el ncleo
geniculado lateral (LGN), colculo superior y la corteza visual.

Despus de las inyecciones en el NGL, etiquetado se observ en las clulas piramidales


de la capa cortical y en un 6 difusa banda en la capa 4, mientras que no se etiquetaron
clulas corticales despus inyecciones en el colculo superior. Cuando D-[3H aspartato]
se inyect en la corteza, la incorporacin de nuevo se concentr en la capa de 6 celdas,
pero no etiquetados cuerpos celulares se observaron en el NGL, lo que confirma la
especificidad de la captacin y proceso de obturacin retrgrada. Difusa etiquetado
estaba presente en el LGN, sin embargo, presumiblemente producidos por antergrada
proceso de llenado. Difuso etiquetado estuvo presente en el NGL, sin embargo,
presumiblemente producidos por transporte antergrado de la capa de 6 celdas. Estos
resultados sugieren que capa de 6 clulas de la corteza, que son la fuente de la recurrente
proyeccin hacia el tlamo, puede utilizar aspartato o glutamato como su transmisor.
Anlisis de la funcin de la va puede ser corticotalmico facilitado por los resultados.

CAPTULO X
NEUROPPTIDOS
Los neuropptidos son pptidos de tamao molecular y complejos. Es importante
destacar que los neuropptidos pueden cumplir funciones como neurotransmisores,
neuromoduladores y tambin como hormonas. Se los vincula con el procesamiento
de funciones fisiolgicas y conductas complejas, como el consumo de agua, la ingesta
alimentaria, el sueo, la actividad sexual, la memoria, el aprendizaje, las respuestas al
estrs y al dolor.

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1.-

SNTESIS DE NEUROPPTIDOS:

Se sintetizan en pocas cantidades en el retculo endoplsmico rugoso como una


molcula precursora, la propiomelanocortina, y luego en el complejo de Golgi en forma
molecular de encefalinas, endorfinas, sustancia P, dinorfinas.
El trmino neuropptido fue inicialmente utilizado en 1971 para nominar a los
fragmentos de las hormonas peptdicas que carecan de actividad hormonal pero
exhiban capacidad de producir cambios conductuales.

En la actualidad, para que un pptido sea considerado "neuropptido", tiene que ser

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sintetizado dentro del sistema nervioso.

Los neuropptidos se clasifican en opioides y no opioides:

Los opioides:

Los opioides se denominan as por su accin similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Con respecto a las encefalinas, tanto la metencefalina como la leuencefalina actan de
preferencia sobre receptores delta, estimulando la secrecin neurohipofisaria, siendo
indispensables para la memoria y siendo moduladoras de la actividad afectiva
instintual.La escotofobina provoca miedo a la oscuridad.
Las endorfinas y en particular la beta endorfinas actan de preferencia sobre los
receptores Mu, inhibiendo la secrecin adenohipofisaria de LH, siendo consideradas una
sustancia antishock, provocando analgesia y somnolencia.
Las dinorfinas actan de preferencia sobre los receptores kappa naurohipofisarios.
Las encefalinas y las endorfinas actuaran inhibiendo las sinapsis dopamnicas o de
placer, la dinorfina endgena regulara la libido, las beta endorfinas favorecen las
reacciones rpidas de defensa.
La actividad analgsica de la beta endorfinas contrarresta la agresin, favoreciendo la
lucha o la retirada.
Las endorfinas producen sed, hambre y analgesia y las dinorfinas promueven la
alimentacin, mientras que la calcitonina y la bombecina inducen a la saciedad.
Las beta endorfinas aumentan el apetito favoreciendo la obesidad y la naloxona lo
contrarresta.
Los opioides se comportan como neurotransmisores post sinpticos a travs de los
receptores Mu y como neuromoduladores a nivel pre sinptico, favoreciendo la
liberacin de DA.
Producen una brusca disminucin de la actividad neuronal con cada del AMPc,
desencadenando el bloqueo de la transmisin.
Ejercen actividades multifuncionales tendientes a lograr la homeostasis y la
supervivencia, regulan los estados emocionales, regulan las reacciones caracterolgicas
y regulan los procesos cognitivos.

- Distribucin de los pptidos opiceos

En el SNC, mediante anlisis directo e inmunohistoqumica se ha demostrado que las


encefalinas estn extendidas por una serie de vas cortas y que la b-endorfina est en un
grupo hipotalmico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum

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ventral, ncleo accumbens y ncleo paraventricular del tlamo. Fibras descendentes


largas de este sistema metaendocrino penetran en la formacin reticular. El cuerpo
estriado, el caudado y el globo plido contienen ms cantidad de encefalina que de b-
endorfina. Hay una va larga que contiene encefalina, que se proyecta desde el caudado-
putamen al plido, ste ltimo parece ser la zona ms rica en encefalina. En la mdula
espinal, las lminas I y II tienen gran cantidad de encefalina, pero muy poca b-
endorfina.

Por norma general, las regiones enceflicas ricas en encefalinas tambin son ricas en
neurotransmisores monoaminrgicos y sustancia P. La glndula hipofisaria tiene gran
cantidad de b-encefalina, pero pocas encefalinas. Dentro del hipotlamo, los pptidos
estn localizados en distintos sistemas neuronales, en un grupo celular estn la b-
endorfina, la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH), y encefalinas en otro.

Fuera del sistema nervioso, en diferentes rganos y tejidos, hay mucha ms cantidad de
b-endorfina que de encefalinas. Se han detectado encefalinas en las clulas amacrinas de
la retina y existe una rica inervacin encefalinrgica del tracto gastrointestinal, esto
reafirma la evidencia de que se hallan tambin en muchas regiones del sistema nervioso
relacionadas con la transmisin sensorial, control endocrino, respiracin, actividad
motora y comportamiento.

B-endorfina

La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotlamo,


amgdala, tlamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipptido
denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropptidos (p. ej., a, b y g-
endorfinas). Este polipptido es transportado a lo largo del axn y se divide en
fragmentos especficos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31
aminocidos. Tras su liberacin e interaccin con los receptores opiceos, se hidroliza
por accin de peptidasas en varios pptidos menores y aminocidos.

- Neurofisiologa de las endorfinas:

Este nuevo campo del conocimiento neurofisiolgico se origina indirectamente en las


investigaciones de las hormonas hipofisarias e hipotalmicas y, ms especficamente, en
el estudio de los opiceos y de su adiccin. Luego del descubrimiento de receptores
celulares en el cerebro del ratn, se demostraba que la accin analgsica del opio y sus
derivados dependa de una interaccin especfica entre estas sustancias y receptores
dentro del SNC. Poco ms tarde se descubran sustancias cerebrales con propiedades
morfnicas. Se propuso el trmino de endorfinas que poco ms tarde se identificaban
como dos pentapptidos extrados del cerebro del cerdo, met y leu encefalinas.

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ores

Si bien su orgen es an desconocido, se conoce que no provienen de la hipfisis ya que


la hipofisectoma no disminuye su cantidad en el cerebro. Otras sustancias de estructura
ms compleja han sido ya descubiertas, de orgen hipotalmico e hipofisario, que tienen
actividad opicea, beta y gama lipotropinas, y estn constitudas por cadenas de
aminocidos.

Las funciones generales de las endorfinas son an hipotticas. Podran actuar como
moduladores en la neurotransmisin hormonal, en la medida que son liberadores
potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizs, a travs
de la dopamina.
Sus efectos catatongenos son discutidos, no as sus efectos euforizantes y analgsicos,
existen cantidades apreciables de encefalinas en zonas relacionadas con el dolor, en
estructuras lmbicas y en el hipotlamo.
Las endorfinas han sido individualizadas en el LCR y su presencia en cantidades
elevadas en algunos pacientes manacos y esquizofrnicos ha sido comentada por
algunos autores. Sus efectos sobre ciertos cuadros psicticos son an controvertidos, as
como el papel que jugaran en la analgesia producida por acupuntura. Se supone que los
sntomas de abstinencia presentados por morfn-adictos pueden deberse a una
deficiencia endgena de endorfina, producida por la exposicin a altas concentraciones
de herona.
Con todo, una mejora notable, si bien transitoria, fue observada luego de la
administracin a seis pacientes deprimidos y esquizofrnicos de dosis mximas de 3 a 9
mg de beta endorfina, luego de un perodo de tres das. Actualmente, se supone que
explicaran los efectos placebo observados en ciertas condiciones dolorosas. Se ha
informado tambin el haber identificado leucina encefalina en el dialisado de pacientes
esquizofrnicos mejorados con hemodilisis.
Las endorfinas han sido utilizadas tambin en experimentos comportamentales en
relacin al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que
haba perdido sus propiedades analgsicas, fue individualizada como teniendo
propiedades antipsicticas y antidopamnicas.
Si se confirmara la hiptesis que sostiene que los sntomas esquizofrnicos se deberan a
una alteracin en el balance de endorfinas, toda la psicopatologa entrara dentro de la
rbita, de enfermedades metablicas o endcrinas, modificable de manera similar a la
diabetes o al mixedema.

RESUMEN

Cuando una morfina endgena, la beta-endorfina fue descubierta hace diez aos, el
hecho de que esta es la morfina en el cerebro y muchos otros tejidos sugiri a los
neurobilogos que estos pptidos opiceos juegan un papel que va ms all de un simple

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modulador de la percepcin del dolor. beta-endorfina es una neurohormona que es


secretada por la glndula pituitaria y llega a todos los tejidos presentes en el cuerpo por
difusin. Muchos laboratorios han investigado las variaciones en los niveles sricos de
la beta-endorfina en diversas condiciones fisiolgicas o patolgicas. Muchas
referencias a estos estudios en la literatura han demostrado as que el beta-endorfinas
desempea un papel en ciertos tipos de comportamiento (estrs, el alcoholismo), en la
obesidad, la diabetes y las enfermedades psiquitricas. De hecho, la actividad de beta-
endorfinas parece tener un papel interesante para jugar y son una caracterstica
prometedora en el tratamiento del envejecimiento cerebral, en este mbito, el beta-
endorfinas actan no slo como neuroreguladores de otras sustancias neurotransmitting
sino tambin, a travs de los canales de calcio, ejercen un efecto en las paredes de las
arteriolas cerebrales. In situ, el papel de la beta-endorfinas en el nivel de los canales
inicos se ha estudiado mediante la tcnica de patch-clamp. En 1991, E Neher y
Sakmann B recibi el Premio Nobel de Medicina y Fisiologa por su trabajo. beta-
endorfina, que puede ser el "eslabn perdido" entre la neurona y la pared de las
arteriolas, debe ser considerada como un neurotransmisor fundamental en la misma
forma que las sustancias conocidas como la noradrenalina, acetilcolina, la serotonina, la
dopamina y al sistema GABArgico tambin son neurotransmisores.

Encefalina

Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberacin de


encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulacin y se sabe que es dependiente
del calcio.

Las encefalinas son desactivadas mediante hidrlisis enzimtica ms que por medio de
reabsorcin, como la acetilcolina. Se degradan con rapidez y son inactivadas a travs de
aminopeptidasas no especficas. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en
el tejido nervioso.

La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas


neuronas centrales (p. ej., en el globo plido, tlamo, caudado y sustancia gris central).
Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y despus se
divide en pptidos menores por la accin de peptidasas especficas. Los fragmentos
resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminocidos cada una, con una
metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberacin e interaccin con
receptores peptidrgicos, son hidrolizadas hasta formar pptidos inactivos y
aminocidos, como son las dinorfinas y la sustancia P.

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Dinorfinas

Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia de aminocidos similar,
que coexisten geogrficamente con las encefalinas.

Los no opioides:

Los neuropptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipptido


intestinal vasoactivo y el neuropptido YY.
La sustancia P es un transmisor del dolor.
La colecistoquinina (CCK) se libera conjuntamente con la DA. Su elevacin post
prandial es la responsable de la somnolencia post alimentaria. La progesterona
incrementa la secrecin de CCK.
El polipptido intestinal vasoactivo (VIP) y el pptido histidina isoleucina (PHI)
incrementan unas cien veces la accin de la adenilato ciclasa, activando el AMPc.
El pptido YY inhibe sta accin, participa de la vida emocional y de la algesia,
aumenta el apetito sexual.
El neuropptido YY, coliberador adrenrgico, es un potente vasoconstrictor cerebral y
mediando la NA mantiene contradas las arterias cerebrales e inhibe el AMPc.
Los opioides se denominan as por su accin similar al opio o a sus derivados como la
morfina, y son ellos las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas.
Los neuropptidos no opioides son la sustancia P, la colecistoquinina, el polipptido
intestinal vasoactivo y el neuropptido YY.

Sustancia P

La sustancia P es la primera sustancia neuroactiva que se propone como


neurotransmisor. En cuanto a las propiedades farmacolgicas de la sustancia P, se

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demostraron al comprobar que presentaban propiedades hipotensoras potentes que no


eran bloqueadas por la atropina. Posteriormente, fue identificada como el primer
neuropptido activo y se propuso como neurotransmisor. En los aos 70 se determin su
estructura que hoy se sabe que contiene once aminocidos, de los cuales los seis
correspondientes al extremo C-terminal son esenciales para su actividad biolgica.

- Propiedades farmacolgicas:

Las funciones de la sustancia P son estimular la contraccin de los msculos lisos


vasculares y extravasculares, provocar un intenso refuerzo de la salivacin y otras
acciones centrales. Se ha demostrado su presencia en intestino, glndulas salivares y en
la mayor parte de las reas del SNC, sobre todo en hipotlamo y sustancia negra, y en el
asta dorsal de la mdula espinal.

- Sustancia P como neurotransmisor:

Cuando se seccionan las races dorsales los niveles de sustancia P en el asta dorsal de la
mdula espinal descienden considerablemente, se ha establecido que la liberacin de la
sustancia P est relacionada con el estmulo y es dependiente de calcio en diversos
preparados IN VITRO de mdula espinal.

Cuando se aplica a motoneuronas de la mdula espinal, la sustancia P tiene una


importante accin despolarizadora. Esto ha reforzado la idea de que la sustancia P
endgena funciona como un neurotransmisor en las aferencia sensoriales primarias de la
mdula espinal.

Parece que los ganglios simpticos tambin utilizan la sustancia P como


neurotransmisor en sinapsis correspondientes a fibras de origen sensorial ya que la
seccin de las fibras nerviosas preganglionares da lugar a la prdida de gran contenido
de sustancia P ganglionar, que est localizada en los terminales nerviosos. El pptido se
libera mediante un mecanismo dependiente de calcio, en un medio con niveles
despolarizantes de potasio, cuando el ganglio es perfundido.

Debido al efecto despolarizante que ofrece la sustancia P en las clulas ganglionares a


dosis bajas, se ha sugerido que es la responsable de los potenciales postsinpticos
excitadores lentos no colinrgicos (PEPS) que tienen lugar cuando se estimulan las
fibras preganglionares. Los potenciales lentos de las races ventrales que ocurren en la
mdula espinal tienen una evolucin similar a los anteriores, y ambos son bloqueados
selectivamente, junto con la accin de la misma sustancia P, por un antagonista de esta
sustancia.

La capsaicina, que se encuentra en las guindillas, es una neurotoxina especfica que


destruye unas neuronas sensoriales primarias bien definidas que transmiten los impulsos
dolorosos, pero en este caso, la accin no va slo dirigida a las neuronas que contienen
la sustancia P sino que se da una depleccin de la sustancia P de los ganglios simpticos
y de la mdula espinal, a la vez que bloquea los potenciales postsinpticos lentos de
estos dos sistemas.

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Probablemente la inactivacin de la sustancia P liberada como neurotransmisor ocurra


por medio de la metaloendopeptidasa neutra unida a la membrana, que ejerce una accin
selectiva sobre la sustancia P y muestra una distribucin subcelular paralela a la de la
sustancia P y de sus receptores.

Por tanto, la sustancia P parece ejercer una funcin de neurotransmisor excitador


sensorial primario en la mdula espinal y en los ganglios simpticos.

Parece que tambin acta la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema
nervioso perifrico (SNP): en el iris, la piel y la va nigroestriatal, donde se ha detectado
la concentracin ms alta y se libera a partir de estmulos despolarizantes en cortes de
esta sustancia negra. Esta liberacin desaparece por la accin sensible del GABA a la
picrotoxina, esto indica un control presinptico por medio de los receptores
GABArgicos.

- Coexistencia de la sustancia P:

Antes se pensaba, por su similar distribucin, que la sustancia P y la dopamina


coexistan en los terminales dopaminrgicos de la corteza prefrontal. Pero por medio de
estudios se ha demostrado que esto no es as, la prdida de uno de ellos no va unida a la
del otro; no obstante, hay pruebas de la interaccin de las neuronas que contienen
sustancia P con los sistemas dopaminrgicos.

Tambin coexiste la serotonina con la sustancia P en los ncleos del rafe del tronco
enceflico. Se ha demostrado que ambas coexisten con la hormona liberadora de
tirotropina (TRH). La depleccin de estas tres sustancias tienen lugar cuando se
destruyen las neuronas del rafe con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina.

- Receptores de la sustancia P:

Por medio de estudios de ligandos y de bioanlisis se han detectado receptores


especficos para la sustancia P. Se sabe que las acciones mediadas por la sustancia P son
relativamente lentas y persistentes y se desencadenan frecuentemente por
concentraciones muy bajas del pptido, lo que indica la existencia de un lugar receptor
de alta afinidad. La interaccin del receptor con esta sustancia trae consigo alteraciones
del recambio del fosfatidil inositol y movilizacin del calcio celular, pero parece que no
est mediada por nucletidos cclicos.

Por medio de estudio de unin con radioligandos se ha comprobado que la sustancia P


se sintetiza en el cuerpo neuronal y se transporta hasta los terminales nerviosos para su
liberacin en forma granular.

- Implicaciones funcionales de la sustancia P en los mecanismos de dolor:

La sustancia P est relacionada con los mecanismos dolorosos, ya que est presente en
las fibras C, que son unos aferentes primarios relacionados con la neurotransmisin del
dolor. Se ha comprobado que si se inyectan antagonistas de la sustancia P en la mdula

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espinal sobreviene una accin analgsica, adems sta tambin reduce el tiempo de
accin frente a los estmulos dolorosos y da lugar a otras respuestas de comportamiento.
Por lo tanto, la sustancia P media la recepcin del dolor.

Por otro lado, los analgsicos opiceos morfina y las endorfinas inhiben la liberacin de
la sustancia P en el ncleo trigeminal, que transmite la informacin dolorosa, por lo
tanto parece que hay alguna relacin entre la sustancia P y los neurotransmisores
opioides endgenos implicados en los procesos de analgesia del SNC.

Neuropptido Y

El neuropptido Y (NPY) es un pptido de 36 aminocidos que


pertenece a la familia de los pptidos iniciada mediante la
identificacin de polipeptido pancretico. A ella tambin pertenece el
polipptido YY que se localiza principalmente en el intestino. El
neuropptido Y es el pptido ms abundante del sistema nervioso del
mamfero, se halla tanto en el nivel central como en el perifrico. En
su mayor parte se encuentra almacenado con la noradrenalina. En el
SNC los somas neuronales de NPY se sitian en la corteza cerebral el
neostriado el hipocampo el hipotlamo y el nucleo del tracto solitario.
Del hipotlamo (ncleo arcuado) las neuronas proyectan al ncleo
paraventricular y al area preoptica medial. Existe terminacin NPY en
amigadalas, ncleo hipotalmicos paraventriculare, ncleo ocumbens,
septum y ncleo intermediolateral de la medula espinal. Es muy
abundante su participacin en la inervacin constrictora de vasos
cerebrales

Se han identificado y clonado receptores especficos de los que se


conoce hasta ahora 5 subtipo. Todos ellos estn asociados a protenas
G; algunos son presinapticos y otros postsinapticos. El polipptido Y
titene mayor o igual afinidad a que el NPY por los receptores Y 1 e Y2,
mientras que el NPY tiene mayor o igual afinida que el polipptido Y
en los receptores Y3 e Y4 (denominado receptor de ingesta de
alimentos). El NPY, adems de actuar mediante la activacin de sus
receptores especificados puede hacerlo por mecanismo indirecto, por
ejemplo: inhibiendo presinapticamente su liberacin y la de otros
neurotransmisores (NA y angiotensina II) o induciendo liberacin de
histamina.

Los receptores Y se encuentran ampliamente distribuido por todo el

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sistema nervioso central (SNC), con predominio a la corteza cerebral,


el hipocampo y el hipotlamo.

Describir la estructura y funcin de una sinapsis.

Los neurotransmisores estn activamente involucrados en regular las

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comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.

Los neurotransmisores estn activamente involucrados en regular las


comunicaciones internas entre el cerebro y los demas sistemas del organismo.

Un buen numero de anormalidades en el comportamiento tales como la


hiperactividad, la imposibilidad de concentracion, el tener espacios temporales
de atencion cortos, la ansiedad, los cambios en el estado de nimo e
irregularidades en el sueo han sido relacionadas con disfunciones de los
neurotransmisores.

El alto o bajo nivel de los neurotransmisores tiene una notable influencia sobre
las funciones mentales, el comportamiento y el humor.

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Neocortex O Isocortex:

La clasificacin anatmica divide a la corteza cerebral en lbulos, giros, surcos y


fisuras.
La clasificacin filogentica, clasifica las reas de la corteza de acuerdo a su
antigedad o desarrollo en la escala zoolgica. De acuerdo a esta clasificacin:
Arquicorteza
Paleocorteza
Neocorteza

- Es la corteza ms evolucionado, en el hombre ocupa la mayor parte del crtex


cerebral.
- Esta neocorteza, que es ms evolucionada, representa una complejidad
estructural muy grande.
Es posible distinguir la presencia de 6 estratos de diferentes tipos de neuronas, lo
que determina una organizacin horizontal y las fibras que determinan una
organizacin vertical.
- Desde un punto de vista funcional la neocorteza se asocia con funciones de
integracin de mayor complejidad, y en el caso del hombre tambin se asocia
con las funciones intelectuales superiores (inteligencia, capacidad de solucionar
problemas).
- En general, la neocorteza acta como un freno que permite la vida en sociedad.
El alcohol, al pasar la BHE, afecta primariamente a la neocorteza, por lo tanto,
este freno se suelta, pasando a comandar la corteza ms resistente, que es la
antigua, por eso se observa sentimentalidad, agresividad y luego hambre, porque
est comandando el sistema lmbico y los instintos.

Colinrgica: Dcese de la fibra nerviosa que segrega acetilcolina por sus


terminaciones.

Agonista: En bioqumica, un agonista es aquella sustancia que es capaz de


unirse a un receptor y provocar una respuesta en la clula.

Antagonista: En bioqumica, un antagonista es una sustancia, natural o


sinttica, que se une a los receptores del organismo en cuestin, bloquendolos
contra la accin de los agonistas y no produce ningn efecto sobre el cuerpo.

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Benzodiacepinas: Las benzodiazepinas (BZD) son medicamentos


psicotrpicos que actan sobre el SNC, con efectos sedantes e hipnticos,
ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes
musculares).1 Por ello se usan las benzodiazepinas en medicina para la terapia de
la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como las epilepsias,
abstinencia alcohlica y espasmos musculares.

Muscimol: Es el comandante psicoactivo alcaloide presente en muchas setas del


gnero Amanita. No se parece a otros tipos de psicoactivos como la psilocibina o
triptamina. El muscimol es un potente y selectivo agonista de los receptores
GABA.Es el componente principal psicoactivo de Amanita muscaria y Amanita
phanterina, junto a la muscarina. El equilibrio con sta, es el causante de los
diferentes efectos que pueda causar: Enteognicos y digestivos, y depende de la
latitud y altitud en la que crece la seta.

Ionotrpicos: Se utiliza para designar a los receptores asociados a


canales inicos.

Metabotrpicos: Se utiliza para designar los receptores asociados a protenas G


que suelen ser de activacin lenta.

Enterocromafines: Son un tipo de clulas entereoendocrinas presentes


en el epitelio que cubre el lumen del tracto gastrointestinal.

ShuntEn medicina, es el paso de un lquido por un orificio o


conducto, generalmente patolgico.

Serotoninrgicas: Las neuronas que secretan 5HT.

5HT: Serotonina.

Recursos electrnicos

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Universidad Autnoma de Madrid. Ansiolticos e hipnticos. Madrid. 2009

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/
FG_T26.pdf
[consulta: 11 abr 2010].

Universidad de la Sabana. Neurotransmisores: metabolismo. Bogot. 2008


<sabanet.unisabana.edu.co/medicina/Neurotransmisores(nueva).ppt>
[consulta: 11 abr 2010].

Universidad Autnoma de Madrid. Una aproximacion al estudio de la


hiperplexia humana. Madrid. 2009
<http://www.uam.es/boletin/Comunicacion/aproximacionestudiahiperplexia.doc.
>
[consulta: 12 abr 2010].

Universitat Autnoma de Barcelona. Degradacin de aminocidos. 2008


<minnie.uab.es/~veteri/21207/bioquimica2/bioq_2_t12degradacion_aminoacido
s.pdf>
[consulta: 12 abr 2010].

http://es.wikipedia.org/wiki/Acetilcolina

[consulta: 12 abr 2010].

http://www.biopsicologia.net/fichas/page_86.html

[consulta: 12 abr 2010].

http://www.psicomag.com/neurobiologia/LOS%20NEUROTRANSMISORES
%20EN%20GENERAL.php
[consulta: 10 abr 2010].

http://www.scribd.com/doc/7195454/Colinergico

[consulta: 10 abr 2010].

106
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

http://psychiatry.es/content/view/1957/70/
[consulta: 12 abr 2010].

http://www.javeriana.edu.co
[consulta: 11 abr 2010].

http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/08/30/sistema-de-
neurotransmision-colinergica/
[consulta: 11 abr 2010].

Neuronas y neurotransmisores

http://depa.pquim.unam.mx/amyd/archivero/NEURONASYNEUROTRANSMI
SORES_1118.pdf

Sntesis y degradacin de GABA


http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurob
ioquimica/GABA.htm

Citoarquitectura

http://www.med.ufro.cl/Recursos/neuroanatomia/archivos/9_citoarquitectura_arc
hivos/Page311.htm

Bases moleculares de la sealizacin neuronal


http://www.ciencia.cl/CienciaAlDia/volumen5/numero2/articulos/articulo5.html

Fibromialgia Y Sistema Nervioso. Dr. Horacio Kinast


http://www.kinastchile.cl/fm5.htm

http://www.ucm.es/BUCM/tesis/19911996/D/0/AD0079201.pdf

El cido G-Aminobutrico

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/GABA.htm

107
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

http://www.noradrenalina.com/bibliografa

http://www.noradrenalina.com/mecanismo_de_accin_de_la_noradrenalina

http://www.noradrenalina.com/

Curso de bioqumica

http://www.iqb.es/cbasicas/bioquim/cap9/c9s01_32.htm

http://www.psiquiatriabiologica.org.co/avances/vol1/articulos/articulo01.pdf

dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=15860

sabanet.unisabana.edu.co/medicina/.../Neurotransmisores(nueva).ppt

http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-227-3.html

Metabolito aspartato

http://www.biopsicologia.net/fichas/fic-67-3.html

http://es.brainexplorer.org/neurological_control/Neurological_Neurotransmitters
.shtml

Los neurotansmisores

http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/130/html/sec
_10.html

http://www.javeriana.edu.co/universitas_scientiarum/universitas_docs/vol11_esp
_1/3-RECEPTORIONOTROPICO.pdf

Revistas

Pacheco A, Revents H. Gentica de la esquizofrenia: avances en el estudio de


genes candidatos. Revista de Biologa Tropical v.52 (3) San Jos, 2004

Baughman RW,Gilbert B. Aspartato y glutamato como neurotransmisores


posible en la corteza visual. Journal of Neuroscience, Vol. 1, 427-439.

Lareo L. El receptor ionotrpico de glutamato activado por n-metil-d-aspartato,

108
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

molcula clave de la conciencia. Revista de la Facultad de Ciencias


Vol. 11, 13-33.Bogot.

Recursos impresos

Interaccin de neurotransmisores y envejecimiento cerebral. Tesis .Alberto


porras Chavarino .

FISIOLOGA DE GUYTON. captulo 60 pginas 835-848

FISIOLOGA DE BETA-ENDORFINAS. UNA VISTA DE CERCA Y


UNA REVISIN DE LA LITERATURA.

POCKOC G. RICHARDS C.

FISIOLOGA HUMANA. SEGUNDA EDICIN. BARCELONA,


2005

INTRODUCCIN
_________________________________________________3

109
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

OBJETIVOS
_____________________________________________________5

CAPITULO I: NEUROTRANSMISORES
________________________________6

1 .Definicin

2. Caractersticas de una sustancia neurotransmisora

3. Etapas de la Sinapsis

4. Clasificacin de los Neurotransmisores

CAPITULO II: NORADRENALINA


____________________________________14
1. Sistema Noradrenrgico
2. Metabolismo de la Noradrenalina
3. Los receptores adrenrgicos
4. Vas Noradrenrgicas
5. Neuronas Noradrenrgicas
6. Fuentes naturales
7. Efectos
8. Usos de la Noradrenalina

CAPITULO III: DOPAMINA


________________________________________25
1. Estructura
2. Metabolismo y Distribucin
3. Sistemas Dopaminrgicos
4. Vas Dopaminrgicas
5. Neuronas Dopaminrgicas

CAPITULO IV: SEROTONINA


______________________________________32
1. Estructura qumica
2. Metabolismo
3. Distribucin
4. Sistema Serotoninrgico del Cerebro Humano
5. Acciones fisiolgicas de la serotonina

CAPITULO V: ACETILCOLINA
______________________________________37
1. Estructura
2. Metabolismo y Distribucin
3. Vas colinrgicas
4. Receptores Colinrgicos

110
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

5. Bloqueo de la transmisin neuromuscular


6. Fibras colinrgicas
7. Acciones fisiolgicas de la transmisin colinrgica

CAPITULO VI: GLICINA


___________________________________________50
1. Estructura
2. Metabolismo
3. Distribucin
4. Papel fisiolgico de la transmisin glicinrgica
5. Interaccin farmacolgica

CAPITULO VII: ACIDO G-AMINOBUTRICO


(GABA)_____________________56
1. Sntesis y degradacin del GABA
2. Neuronas Gabargicas
3. Receptores para GABA
4. Frmacos relacionados
5. Trastornos de las funciones psquicas
6. Perspectivas futuras

CAPITULO VIII: GLUTAMATO


_____________________________________ 73
1. Estructura
2. Concentraciones del glutamato
3. Metabolismo
4. Neurotransmisin Glutaminrgica
5. Sinapsis Glutaminrgica
6. Receptores para Glutamato
7. Funciones del Glutamato
8. Glutamato y trastornos mentales

CAPITULO IX: ASPARTATO


_______________________________________86
1. Metabolismo
2. Acciones Fisiolgicas
3. Receptores

CAPITULO X: NEUROPPTIDOS
___________________________________89
1. Sntesis de Neuropptidos

CONCLUSIONES
_______________________________________________99

GLOSARIO ___________________________________________________100

111
Neurotransmis
FISIOLOGA HUMANA
ores

BIBLIOGRAFA
________________________________________________102

NDICE ______________________________________________________106

112