INMUNIDAD E INMUNOPATOGENIA EN LAS

INFECCIONES PARASITARIAS

Dr. Gerardo A. Mirkin

Profesor Adjunto Regular

Departamento de Microbiologa,Parasitologa e Inmunologa

Facultad de Medicina - Universidad de Buenos Aires
 OBJETIVOS
Que el alumno:
Integre los conocimientos adquiridos en Inmunologa y otras
materias afines a situaciones especficas que surgen como
consecuencia de la interaccin entre los patgenos
parasitarios y el sistema inmune humano.
Interprete la persistencia parasitaria y el desarrollo de
infecciones crnicas parasitarias, como una consecuencia de
la expresin de mecanismos de evasin de la respuesta
inmune.
Interprete, a partir de conceptos aprendidos en inmunologa,
los efectos inmunopatolgicos que se desarrollan durante el
curso de las infeccioens parasitarias.
Comprenda las dificultades para el desarrollo de vacunas
anti-parasitarias a partir de fenmenos como el mimetismo
molecular y sus consecuencias.
 CONTENIDOS
Similitudes y diferencias en las respuestas inmunes anti-
parasitarias y frente a otros agentes infecciosos.
Repaso de mecanismos de respuesta innata.
Inmunidad en las mucosas.
Repaso de los mecanismos de explulsin de helmintos
intestinales.
Respuesta Th2: Patognica o beneficiosa? La hiptesis
de la higiene.
Mecanismos inmunes innatos y adquiridos en infecciones
parasitarias.
Reacciones de hipersensibilidad e inmunopatogenia.
Dificultades para el desarrollo de vacunas
antiparasitarias.
FACTORES DEL HOSPEDERO QUE INFLUYEN
EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y RESISTENCIA

Poblacin: haplotipo CMH, Repertorio TCR/BCR)

Edad (acortamiento de telmeros)

Sexo (factores endocrinolgicos?)

Estado inmunitario (inmunosupresin)

FACTORES DEL PARSITO QUE INFLUYEN
EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y RESISTENCIA

Va de infeccin

Inculo

Expresin de factores de virulencia

BARRERAS NATURALES E INMUNIDAD INNATA
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS

Temperatura
Piel
ANATOMICAS FISIOLOGICAS pH
Mucosas
Mediadores qumicos

BIOLGICAS Flora microbiana normal

NK, PMN, Macrfagos

INFLAMATORIAS Complemento
Protenas de fase aguda

PMN
FAGOCITICAS
Macrfagos
EFECTIVIDAD DE LA RESPUESTA INMUNE
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Depende de:

Tipo de parsito.

Estadio evolutivo.

Localizacin.

Etapa de la infeccin.

Cantidad y calidad en la expresin de antgenos parasitarios.

Mecanismos inmunes efectores y de evasin.

Consecuencias:
Una misma especie parasitaria suele desencadenar
diferentes mecanismos inmunes efectores anti-parasitarios.
Las infecciones tienen curso generalmente crnico.

Ejemplos: Plasmodium spp. y Trypanosoma cruzi.

 RESPUESTA INNATA
TODO EMPIEZA CON PAMPS Y TLRS

Manipulacin de TLR Defensa

contra
Patgeno patgenos

Alrgeno
parasitario Manipulacin
de Treg

Genes Patgeno
Ambiente
Infecciones
Antibiticos

Patgeno

Respuesta alrgica
Alrgeno
Mastocito Defensa parasitaria

Degranulacin
alrgeno-dependiente
INMUNIDAD ANTI-PARASITARIA EN MUCOSAS
Inflamacin intestinal Homeostasis intestinal

Unin estrecha
Linf
B

quimiocinas
quimiocinas
Placa
de Peyer
Inmunidad sistmica

Ganglio
mesentrico
INMUNIDAD INNATA EN INFECCIONES
POR PROTOZOARIOS
Entamoeba histolytica Toxoplasma gondii

iNOS
Astrocitos R NO

IDO
W Kinurenina

NK IFN-
IL-8, GRO-

Epitelio alveolar
IDO
W Kinurenina
Esquematizado a partir de Sharma y col., 2008
Esquematizado a partir de Fujigaki y col., 2003
y Heseler y col., 2008
INFECCIONES POR HELMINTOS, EOSINOFILIA
PERIFRICA Y TISULAR

Mastocito CDID

IL-4
AgP
TH0
IL-5

TH2

Niveles sricos de citoquina en pacientes con estrongiloidosis y grupo control

% pacientes Media Rango % pacientes Media Rango

respondedores (pg/ml) (pg/ml) respondedores (pg/ml) (pg/m)

Pacientes con estrongiloidosis

Controles sanos

Datos a partir de: Mir y col., 2006

 INMUNIDAD ADQUIRIDA
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Neutrfilos Macrfagos inflamatorios?

Alergias y fibrosis
Autoinmunidad
Inf. Bacterianas Agudas Macrfagos
alternativamente
activados
Macrfagos
clsicamente
activados

cido retinoico
eosinfilos

Infecciones crnicas por Infecciones

Micobacterias y Protozoarios por helmintos
Otros
Otros mecanismos
mecanismos
Macrfagos
desactivados/supresores Supresin de los otros
tipos de respuesta

A partir de Daz y Allen, 2007

 INMUNIDAD ADQUIRIDA
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS

Toxoplasmosis
Respuesta Th1

Leishmaniosis

Malaria

Helmintosis crnica

Respuesta Th2 modificada

Adaptado y modificado a partir de Garraud y col., 2003
 INMUNIDAD ADQUIRIDA
EN LAS INFECCIONES POR PROTOZOARIOS
Fagocitosis inmune
IgG1/IgG3 (Ac citoflicos)

IgG1/IgG3

Leishmaniosis: Diferenciacin Th1 y Th2

Monocito o
Humanos macrfago Esquizontes

T-bet Patrn Mixto Th1/Th2 IgG2 e IgG4 IgG1 e IgG3

No citoflicos Citoflicos

Merozotos

Th0 IL-10 (regulacin?)

IgG1 e IgG3
nave

GATA-3
Dicotoma Th1/Th2 Monocito
PMN Factor(es)
ltico(s)

Animales
Plasmodium spp.
Inhibicin celular
dependiente de Ac

Garraud y col., 2003

 CARACTERSTICAS GENERALES
EN INFECCIONES HELMINTICAS

Respuesta Th2 dominante.

Activacin crnica de linfocitos T.

Supresin de las respuestas T-dependientes.

Exacerbacin de las respuesta policlonal.

Reconocimiento de protenas con dominios

repetitivos.
 HELMINTOS
CARACTERISTICAS DE SUS ANTIGENOS

Antgenos solubles (glico- o lipoprotenas

cuticulares, antgenos E-S): Larvas y adultos de
nematodes.
Protenas reguladoras intracelulares: Ej.: EF-1
/ de Echinococcus granulosus.
Poliprotenas estructurales de nematodes: En
adultos de nematodes (Ej.: aba-1, tba-1)
MECANISMO DE EXPULSIN DE
NEMATODES INTESTINALES
Activacin: estrs, alrgenos, patgenos Lumen intestinal

Epitelio intestinal

Lmina propia
Permeabilidad
epitelial

Degranulacin
Protenas catinicas
Quimiocinas
Factores de crecimiento
Mediadores lipdicos

Serotonina
Histamina Nervios

Fibra muscular
Estimulacin
Sntomas nerviosa y
contraccin de
msculo liso
 INFECCIONES PARASITARIAS, ATOPA
Y LA HIPTESIS DE LA HIGIENE
Higiene elevada, baja carga Higiene escasa, alta carga
parasitaria/adyuvante parasitaria/adyuvante
Virus, bacterias, protozoos Helmintos, Virus, bacterias, protozoos Helmintos,
y autoantgenos alrgenos y autoantgenos alrgenos
Genes,
Medio ambiente

Factores
Factores Factores
desconocidos
desconocidos desconocidos

Expresin
desbalanceada en Red regulatoria:
ausencia de Treg Presencia de Treg
Autoinmunidad Alergia

Inmunopatologa No inmunopatologa
MECANISMOS REGULATORIOS EN LAS
INFECCIONES HELMNTICAS
Helmintos
Clula
epitelial

Basfilo

Arginasa-1

Basfilo
Supresin colateral
(alergia, autoinmunidad)

Centro germinal

Maizels y col, JEM, 2009

 PAPEL CENTRAL DE LA IL-10
EN LA REGULACIN INDUCIDA POR HELMINTOS
EAE
Colitis
Diabetes
Artritis

Linf B
Linf Th1

Ag de
Helmintos
Treg

Linf Th2
Clula
dendrtica
Alergia
LAS ESTRATEGIAS DE LOS PARSITOS
PARA EVADIR LA RESPUESTA INMUNE
Desarrollar adaptaciones estructurales
Variacin de estado. Ej. nematodes tisulares
Reclusin anatmica. Protozoarios intracelulares (p.ej., Leishmania)
No ser identificado como un componente extrao.
Mimetismo molecular. Trypanosoma cruzi
Adquisicin de molculas del hospedero. Schistosoma mansoni
Variacin antignica. Giardia intestinalis, Plasmodium falciparum.
Alteracin global de la respuesta inmune
Activacin policlonal. Trypanosoma cruzi
Modificacin del perfil de citoquinas. Echinococcus granulosus.
Inhibicin de mecanismos efectores
Mecanismos generadores de IRO/NO. Leishmania mexicana pifanoi.
Agregacin (capping) de anticuerpos. Trypanosoma cruzi
Hidrlisis de anticuerpos (Entamoeba histolytica) y complemento
(Leishmania).
MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS

Estn asociados a:

La estimulacin parasitaria persistente.

Son consecuencia de:

Efectos secundarios de la inflamacin crnica o,

Mediados por mecanismos de hipersensibilidad.

Son promovidos o desencadenados por:

Antgenos qumicamente definidos.

Alteracin de mediadores celulares (citoquinas).
MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

Tipo I
Larvas de helmintos

Tipo II
Plasmodium spp.

Tipo III
Plasmodium malariae

Tipo IV
Leishmania donovani
Schistosoma mansoni
MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
EFECTOS DE LAS LARVAS DE HELMINTOS
SOBRE EL RBOL RESPIRATORIO

Parsito
 MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
Fagocitosis de
parsitos libres
Fagocitosis de
GR parasitados
ANEMIA INMUNE EN MALARIA
Fagocitosis de
GR noparasitados
Formacin de
vesculas
Complemento
Hemlisis inmune

HEMLISIS

Promovida por:
Expresin de Ag parasitarios en la
membrana celular de eritrocitos.
Fagocitosis.
EPO
Lisis mediada por C.
Citoquinas pro-inflamatorias
Modulacin de la eritropoyetina.
Eritrofagocitosis

CLAVE

GR Parasitados IgG

GR no parasitados Eritrocito hemolizado

Precursor eritroide Antgeno parasitario

Linfocito T activado Trofozoto de P. falciparum

Macrfago Mdula sea

 MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS

PATOLOGA POR COMPLEJOS

INMUNES EN LA MALARIA

Adaptado de: M-L van Velthuysen y S Florquin, Clin. Microbiol. Rev, 13:55-66, 2000
 MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
COMPLEJOS INMUNES Y PATOGENIA
DE LA INFECCIN POR PLASMODIUM MALARIAE

* *

Adaptado de: M-L van Velthuysen y S Florquin, Clin. Microbiol. Rev, 13:55-66, 2000
 MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LAS INFECCIONES PARASITARIAS
COMPLEJOS INMUNES Y PATOGENIA
EN LA INFECCIN POR PLASMODIUM MALARIAE
CASCADA DE COAGULACION
ACTIVACION B
(MONO- O POLICLONAL)
COAGULACION
Hiper--globulinemia INTRAVASCULAR LOCALIZADA

ACTIVACION
DEL
MEDIADORES INFLAMATORIOS
DEPOSITOS DE CI COMPLEMENTO
(LIBERACION LOCAL)
(ENDOTELIO)

GLOMERULONEFRITIS ACTIVACION ENDOTELIAL

MEMBRANOPROLIFERATIVA
MESANGIOPROLIFERATIVA
MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
EN LA ESQUISTOSOMOSIS

Adultos del trematode Schistosoma mansoni localizados en

vnulas mesentricas post-capilares.

Huevos liberados al torrente circulatorio son excretados con

la materia fecal.

Antgenos del huevo solubles (SEA) altamente

inmunognicos.

Respuesta inicial de tipo Th1 que evoluciona a Th2 en la

fase crnica.

Respuesta celular involucrada en la excrecin de huevos

con la materia fecal.
 MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
MECANISMOS DE FORMACIN DE GRANULOMAS
EN LA ESQUISTOSOMOSIS MANSONI

CPA Th1 CPA Th2 EOS

CD80
CD86
CD19+
IL-4 IL-5

IL-12
IL-10
SEA IL-1
TGF-
TNF-a
ARGINASA
NO

GRANULOMA
COMPACTO

DISPERSO
Adaptado de: M. Stadecker, Pathobiology, 67:269-272, 1999
MECANISMOS INMUNOPATOGENICOS
SECUENCIA DE EVENTOS EN LA FORMACION DEL
GRANULOMA EN LA ESQUISTOSOMOSIS

Dr. G. A. Mirkin. TUSM Dept. Pathol., MA, USA

Dr. G. A. Mirkin. TUSM Dept. Pathol., MA, USA

Dr. G. A. Mirkin. TUSM Dept. Pathol., MA, USA

 LOS PARSITOS COMO ANTGENOS
CARACTERSTICAS GENERALES

La presencia del parsito en el husped constituye

un estmulo antignico poderoso.
Gran diversidad estructural (protenas,
glicoprotenas, polisacridos, complejos lipdicos).
Antgenos somticos.

Antgenos metablicos y de excrecin-secrecin

(Ag E/S).
 DIFICULTADES PARA EL DESARROLLO
DE VACUNAS ANTIPARASITARIAS

Complejidad de los parsitos.

Similitud molecular de los parsitos con su hospedero.
Conocimiento parcial de los mecanismos involucrados en la
respuesta inmune antiparasitaria y en la inmunopatogenia.
Eficacia protectora en condiciones controladas vs. eficacia en
estudios de campo.
Factores socioeconmicos.
 ENSAYOS CLNICOS DE VACUNAS
EL EJEMPLO DE PLASMODIUM FALCIPARUM

Antgeno Efecto (pas) Proteccin

CSP Profilctico (USA) 30-55% (40%)

Fase I/II Decae en
campo

SPf66 Profilctico (Colombia) Baja eficacia

(Fase III)

MSP-1/MSP-2/RESA Profilctico (Australia) 62% reduccin

(Fase I/IIb) de carga
parasitaria.

Extrado de Girard y col., 2007

 CONCLUSIONES

El perfil de citoquinas que predomina en una infeccin parasitaria

es definido por:

Los clulas de la inmunidad innata que encuentra el parsito al
invadir/establecerse en el hospedero.

La localizacin del parsito en los rganos/tejidos de
hospedero.

La persistencia parasitaria es consecuencia de la alteracin de

mecanismos efectores de la inmunidad innata y adquirida.

La persistencia parasitaria puede desencadenar reacciones de

hipersensibilidad que contribuyen a la patogenia.

El desarrollo de vacunas antiparasitarias es dificultado por la

complejidad intrnseca de los parsitos y de su interaccin con el
hospedero.
 NOTA FINAL
Dada la falta de un texto limitado y sencillo sobre los temas de Inmunoparasitologa
expuestos en el presente seminario, un texto elaborado y editado por el
expositor y publicado en la pgina web del Departamento de Microbiologa,
Parasitologa e Inmunologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Buenos Aires, acompaa a esta presentacin, con la finalidad de facilitar a los
alumnos de Microbiologa I la comprensin de los conceptos vertidos en la
misma.
En consonancia con mi postura ideolgica, dicho escrito puede ser reproducido por
cualquier medio, en tanto:
La reproduccin no comporte modificaciones al texto no suscriptas por el editor
y,
El texto no sea reproducido con fines de lucro.
Por ltimo, como ocurre en toda ocasin en la que se realiza trabajo de estas
caractersticas, el texto es perfectible y su autor acepta todo tipo de sugerencias,
vinculadas con modificaciones al contenido.
Dr. Gerardo A. Mirkin, Prof. Adjunto Regular
Departamento de Microbiologa,
Parasitologa e Inmunologa
Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires