Ganglios Autnomos, Anticuerpos Del Receptor De

Acetilcolina Y Ganglionopata Autoinmune.

Los receptores nicotnicos de acetilcolina (AChR) son canales catinicos ligados a

un ligando que estn presentes en todo el sistema nervioso.

La AChR neuronal de tipo ganglionar (3) media la transmisin sinptica rpida en

ganglios autnomos simpticos, parassimpticos y entricos.

Los ganglios autonmicos son un importante sitio de integracin neural y

regulacin de los reflejos autnomos.

La transmisin sinptica ganglionar colinrgica alterada es una causa importante

de fallo autonmico.

Los anticuerpos AChR ganglionares se encuentran en muchos pacientes con

ganglionopata autnoma autoinmune (AAG).

Estos anticuerpos reconocen la subunidad 3 de la AChR ganglionar y, por tanto,

no se unen de manera no especfica a otra AChR nicotnica.

Los pacientes con altos niveles de anticuerpos de la AChR ganglionar tpicamente

presentan un inicio rpido de fallo autonmico severo, con hipotensin ortosttica,
dismotilidad gastrointestinal, anhidrosis, disfuncin vesical y sntomas de sicca. A
menudo se observa un reflejo de la pupila alterada.

Al igual que la miastenia gravis, el AAG es un trastorno neurolgico mediado por

anticuerpos.

Los anticuerpos de pacientes con AAG inhiben las corrientes de AChR

ganglionares y perjudican la transmisin en los ganglios autnomos.

Un modelo animal de AAG en el conejo recapitula las caractersticas clnicas

importantes de la enfermedad humana y proporciona pruebas adicionales de que
AAG es un trastorno mediado por anticuerpos causado por el deterioro de la
transmisin sinptica en los ganglios autnomos.

Los receptores de acetilcolina nicotnicos (AChRs) son una familia de canales de

cationes ligados por el ligando que se encuentran en todo el sistema nervioso
central y perifrico.

Cada AChR nicotnica se forma por la asociacin de cinco subunidades de las

cuales al menos dos son subunidades .

La subunidad contiene importantes sitios de unin para la acetilcolina.

La AChR de tipo muscular favorece la transmisin neuromuscular y los

anticuerpos contra el msculo AChR causan el defecto caracterstico en la
transmisin de la unin neuromuscular y la debilidad fatigable en los pacientes con
miastenia gravis (Drachman, 1994).

Los AChR nicotnicos neuronales se forman a partir de una variedad de

subunidades homlogas a las de los AChRs musculares. Estos AChR neuronal
sirven muchas funciones en el sistema nervioso.

En el sistema nervioso autnomo perifrico, la AChR nicotnica ganglionar media

la transmisin sinptica rpida en todos los ganglios autnomos perifricos
(ganglios simptico, parassimptico y entrico).

AChRs en las neuronas autonmicas estn compuestas tpicamente de dos

subunidades 3 en combinacin con otras tres subunidades AChR.

Aunque las neuronas de ganglios autnomos pueden expresar numerosas

subunidades neuronales de AChR, incluyendo 3, 4, 5, 7, 2 y 4, las
propiedades de la AChR en las sinapsis ganglionares de mamferos son ms
similares a las AChR formadas por las subunidades 3 y 4 (Skok et al. , 1999).

Los ratones transgnicos que carecen de la subunidad 3 tienen un fallo

autonmico profundo con distensin vesical prominente, dismotilidad
gastrointestinal y falta de reflejos de luz pupilar que indican que la subunidad 3
es absolutamente necesaria para la neurotransmisin ganglionar autnoma normal
(Xu et al., 1999).

Neurotransmisin Ganglionar Autnoma

La gran mayora de las sinapsis ganglionares son estructuras simples localizadas

en dendritas cortas en lugar de en el soma celular (figura 1B) (Myers, 2000).

Un potencial de accin en el terminal presinptico da como resultado la liberacin

de vesculas de neurotransmisores, que contienen predominantemente
acetilcolina.

La interaccin de la acetilcolina con la AChR ganglionar produce una

despolarizacin en la neurona de los ganglios (potencial excitatorio post-sinptico
rpido, fEPSP). Si la despolarizacin es suficiente para alcanzar el umbral para la
generacin de potencial de accin, la seal se propaga hacia abajo en el axn
postganglionar hasta el objetivo.

La fuerza de la sinapsis depende de mltiples factores incluyendo el contenido

cuntico (nmero de vesculas liberadas con cada estmulo), el nmero de AChR
postsinptica y la geometra de la dendrita postsinptica.

Los ganglios autnomos son ms que simples centros de relevo para la

informacin autonmica. Hay una integracin significativa de la seal debido a la
convergencia y la divergencia de las entradas sinpticas. En la mayora de los
ganglios autnomos de mamferos, cada fibra preganglionar inerva neuronas de
mltiples ganglios (divergencia).

Una minora de sinapsis "fuertes" puede producir un nico fEPSP que es

suficiente para producir un potencial de accin. Ms comnmente, mltiples
seales preganglionares deben converger y sumar para producir un potencial de
accin en la neurona de los ganglios (figura 1C) (Sacchi et al., 1971).

La fuerza sinptica y el grado de integracin varan ampliamente entre los distintos

ganglios autnomos. Dado que la transmisin ganglionar depende de la
convergencia de mltiples eventos sinpticos sub-umbral, cualquier proceso que
module la fuerza de la transmisin colinrgica ganglionar tendr efectos profundos
sobre la funcin del sistema nervioso autnomo.

Ganglionopata Autnoma Autoinmune.

Los trastornos autonmicos clnicos pueden provenir de diversas causas, incluidas

las infecciones degenerativas, hereditarias, txicas / metablicas, y las
enfermedades autoinmunes / inflamatorias. Es particularmente importante
reconocer los trastornos mediados por inmunidad ya que la terapia
inmunomoduladora puede conducir a la recuperacin de la funcin neurolgica.
Conceptualmente, los trastornos autnomos se clasifican a menudo como
centrales o perifricos.

Los trastornos centrales afectan las vas autonmicas del sistema nervioso
central, incluidas las neuronas motoras autonmicas que aportan fibras
autonmicas preganglionares. Los trastornos perifricos (posganglionares) afectan
a las neuronas de los ganglios autnomos y las fibras nerviosas autnomas
pequeas que se extienden a los rganos diana. En una tercera categora de
trastornos autonmicos, la patologa se encuentra dentro de los propios ganglios
autnomos.

La ganglionopata autnoma autoinmune (AAG) es un trastorno neurolgico

adquirido caracterizado por un fallo autonmico difuso. Las caractersticas clnicas
de AAG reflejan la alteracin de la simpata (hipotensin ortosttica, anhidrosis),
parassimptica (disminucin de lagrimeo, salivacin y constriccin pupilar) y la
funcin entrica (leo, clico abdominal, diarrea y estreimiento).

La constelacin de pupilas tnicas y la dismotilidad gastrointestinal en el contexto

de hipotensin ortosttica severa es particularmente sugerente de AAG (Klein et
al., 2003). Las descripciones completas de las caractersticas tpicas de AAG y de
otras presentaciones clnicas se presentan en otra parte de esta edicin. Hasta el
50% de los pacientes con presentacin aguda o subaguda de AAG tienen altos
niveles de autoanticuerpos que se unen a la AChR ganglionar (Vernino et al.,
2000).

Los anticuerpos AChR ganglionares son un marcador serolgico importante de

AAG pero tambin causan el defecto caracterstico en la neurotransmisin
ganglionar autnoma en este trastorno.

Diez aos despus de la primera descripcin de los anticuerpos de AChR

ganglionares, esta edicin destaca las caractersticas clnicas nicas de AAG,
nuevas observaciones sobre el sndrome, informes de tratamientos efectivos y
evidencia actual que indica que AAG es un trastorno mediado por anticuerpos. En
este artculo introductorio, discutimos cmo los ganglios autonmicos son
centrales en la funcin del sistema nervioso autnomo perifrico y cmo los
anticuerpos contra la AChR ganglionar producen un trastorno autnomo
autoinmune.

Bloqueadores Neuromusculares.

Los agentes bloqueantes neuromusculares tubocurarina, atracurio y pancuronio

han sido probados en cuanto a su capacidad para inhibir los incrementos
mediados por receptores en la permeabilidad al K + del msculo liso intestinal. Los
tres agentes, as como el pptido apndice de veneno de abeja, redujeron tanto el
flujo de reposo de 86Rb como el aumento del flujo de salida causado por la
aplicacin de bradicinina (1 microM) o un agonista adrenrgico alfa 1, amidrofina
(20 microM) A tiras despolarizadas de taenia caeci de cobaya. Esto sugiere que, al
igual que la apamina, los agentes bloqueadores neuromusculares inhiben el
mecanismo de permeabilidad al K + de Ca2 + dependiente (PK (Ca), que en este
tejido es activado por una variedad de receptores de la membrana.Las
concentraciones (IC50S) de atracurio, pancuronio y (+ Tubocurarina, que redujo el
efecto de la amidefrina en 86Rb eflujo en un 50% fueron 12, 37 y 67 microM,
respectivamente.
Tambin en consonancia con la capacidad de bloqueo de la PK (Ca), los
bloqueadores neuromusculares y la apamina redujeron la inhibicin por amidefrina
y bradiquinina de las contracciones mediadas por fisalaemina de la taenia caeci.
Los valores de IC _ {50} fueron 15, 31 y 120 microM para atracurio, tubocurarina y
pancuronio respectivamente, y 2,3 nM para apamina. Cada uno de los
bloqueadores neuromusculares y apamina aument las contracciones
espontneas del duodeno de conejo y bloque el efecto inhibidor de la amidefrina
sobre el mismo.

Se concluye que el mecanismo PK (Ca) en el msculo liso longitudinal del

intestino se asemeja al de los hepatocitos y de las clulas ganglionares simpticas
en su susceptibilidad a la inhibicin por Agentes bloqueadores neuromusculares,
as como por apamina.

Toxicologa.

La toxicologa fue una vez la ciencia de los venenos y la intoxicacin. El alcance

de los temas que abarca se ha ampliado y desarrollado con el tiempo, sin
embargo, para que el campo actual de la toxicologa debe ser considerado como
la "ciencia de la seguridad" (Collins et al., 2008).

Se prev que el papel de la toxicologa crecer en el futuro, con contribuciones a

evaluaciones de seguridad de importancia mundial, como la planificacin mundial
de los recursos terrestres, los cambios antropognicos en la atmsfera y las
tcnicas modernas de produccin de alimentos (Manciocco et al., 2014; Paterson
y Lima 2010, ONU 2015). Para los productos sostenibles, las evaluaciones de la
inocuidad deben integrarse en el desarrollo de productos y la aplicacin de nuevas
tecnologas y evaluaciones toxicolgicas constituyen una parte clave de esta
evaluacin de la seguridad (Sianipar et al., 2013).

En resumen, la toxicologa es una ciencia traslacional, transfiriendo el

conocimiento de la ciencia bsica a aplicaciones prcticas para salvaguardar la
salud humana y el medio ambiente.
Las exigencias de los toxiclogos son altas: junto con la excelencia en su campo
de la ciencia bsica -ya sea la biologa, la qumica o la medicina- deben ser
capaces de proporcionar una visin integrada. Los enfoques translacionales
requieren un sistema de red en el que diferentes especialistas trabajen juntos con
una comprensin comn de los problemas y cmo resolverlos.

Hoy en da, las industrias farmacuticas y qumicas necesitan universidades, en

primer lugar, para capacitar toxiclogos, y segundo, realizar investigaciones en
cooperacin con cientficos de la industria para promover el desarrollo futuro de la
ciencia de la seguridad.

Se requieren nuevos enfoques para las evaluaciones de la inocuidad, en particular

los que tienen por objeto reducir los experimentos con animales, con la visin final
de desarrollar mtodos que permitan evaluar la inocuidad sin ensayos con
animales (Knudsen et al., 2015) . Aqu, el mundo acadmico tiene que tomar el
liderazgo cientfico mediante la construccin de redes de investigacin con la
industria que tambin debe incluir a los cientficos de las instituciones reguladoras.

Al evaluar los riesgos, los toxiclogos tienen que evaluar crticamente los
resultados, basndose en su conocimiento detallado de una amplia gama de
mtodos, habilidades experimentales y asignaturas enseadas en las
universidades. Por lo tanto, las universidades y las instituciones de enseanza de
postgrado necesitan personal acadmico cualificado y laboratorios adecuados
para la formacin y la investigacin.

Neurotransmisin Ganglionar.

La ganglionopata autnoma autoinmune (AAG) es una forma de insuficiencia

autonmica adquirida asociada con anticuerpos especficos para el receptor
nicotnico de la acetilcolina (AChR) ganglionar.

AAG tpicamente se presenta en un individuo previamente sano con sntomas de

insuficiencia simptica (hipotensin ortosttica, sudoracin alterada), insuficiencia
parasimptica (ojos secos, boca seca, pupilas fijas, vejiga y disfuncin sexual) y
dismotilidad gastrointestinal (gastroparesia y constipacin severa) (Sandroni, Et
al., 2004, Surez, et al., 1994, Vernino, et al., 2000).

Los pacientes con altos niveles de anticuerpos de la AChR ganglionar suelen tener
un inicio subagudo de sntomas incapacitantes durante unas pocas semanas,
seguido de una recuperacin espontnea pero incompleta. Los pacientes con
niveles ms bajos de anticuerpos pueden tener una presentacin insidiosa crnica
o formas ms leves y limitadas de fracaso autonmico. Los anticuerpos AChR
ganglionares son detectables en aproximadamente el 50% de los pacientes con
AAG subagudo. Los niveles ms altos de anticuerpos de AChR ganglionares se
correlacionan con mayor gravedad clnica y con mayor severidad de las medidas
de laboratorio de fallo autonmico (Klein, et al., 2003, Vernino et al., 2000).

En algunos casos, los pacientes tratados con intercambio de plasma u otros

tratamientos inmunomoduladores para reducir los niveles de anticuerpos pueden
mostrar una mejora espectacular en la funcin autonmica (Gibbons, et al., 2008,
Schroeder et al., 2005). La IgG srica aislada de pacientes con AAG reduce la
corriente de AChR neuronal de clulas enteras en clulas IMR-32 humanas
cultivadas (Wang, et al., 2007).

Se han desarrollado modelos animales de ganglionopata autnoma autoinmune

experimental (EAAG). Los conejos inmunizados contra la AChR ganglionar
producen anticuerpos y desarrollan un fallo autonmico que recapitula la mayora
de las caractersticas clnicas de la AAG en el hombre (Lennon et al., 2003,
Vernino et al., 2003).

Aunque los conejos EAAG a menudo desarrollan una enfermedad crnica,

tpicamente muestran una mejora parcial espontnea despus de un dficit
autonmico inicialmente ms severo (observacin no publicada). La transferencia
pasiva de IgG de AChR ganglionar de conejos con EAAG a ratones puede
producir dficits autonmicos transitorios (retencin urinaria, motilidad
gastrointestinal retardada y respuestas deficientes de catecolaminas al estrs).
La transmisin sinptica en los ganglios mesentricos est alterada en conejos o
ratones con EAAG aunque la naturaleza de este defecto sinptico no se ha
caracterizado en detalle (Lennon et al., 2003, Vernino et al., 2004). La
transferencia pasiva de IgG humana de pacientes con anticuerpos de AChR
ganglionares produce solamente disfuncin autonmica leve y transitoria en
ratones (Vernino, et al., 2004). No se ha demostrado previamente un efecto del
suero del paciente AAG sobre la transmisin sinptica ganglionar.

Las observaciones clnicas y experimentales sugieren que el AAG es un trastorno

mediado por anticuerpos causado por una interrupcin reversible de la transmisin
sinptica rpida en los ganglios autnomos. Se utilizaron registros de
microelectrodos en ganglios autnomos cervicales superiores aislados de ratn
para caracterizar el efecto de anticuerpos de pacientes AAG sobre la
neurotransmisin ganglionar. Adems, este modelo de transferencia pasiva de
EAAG revel una nueva forma de plasticidad sinptica homeosttica relacionada
con la enfermedad.