1

FISIOPATOLOGIA DE LA CELULA (INJURIA CELULAR)

1.- Introduccin

- Rudolph Virchow, en el ao 1858 cuando public su trabajo sobre patologa celular, analiz la importancia de
la alteracin celular en los mecanismos de la enfermedad o patologa, al relacionar procesos patolgicos con las
condiciones presentes en las clulas. Rudolph Virchow es el padre de la patologa celular, disciplina que nace el
siglo pasado. Hoy en da, aparte del concepto de patologa celular se habla adems de patologa y fisiopatologa
molecular.
- La clula es la unidad de referencia y ha permitido comprender que patologa, en ltimo trmino, es una
fisiologa alterada o con obstculos, ya que la enfermedad se diferencia de la salud, porque las clulas de un
determinado tejido u rgano, cuando estn enfermas, responden inadecuadamente o de manera diferente a ciertos
factores internos o externos.
Es decir, la enfermedad o patologa, al igual que el estado de salud, constituye tambin una respuesta orgnica,
pero en el marco de un nuevo equilibrio o a otro nivel de regulacin.
- La Fisiologa y la Patologa nos ensean que la caracterstica diferencial de la materia viva, es la capacidad de
responder, y que esta respuesta puede ser normal o anormal.
Respuesta: normal o armnica (respuesta fisiolgica)
anormal o inarmnica (respuesta patolgica o fisiopatolgica)
o respuesta descontrolada (una hipo o una hiperreaccin)
La respuesta normal o armnica caracteriza a la Homeostasis o estado de salud.
La respuesta anormal o inarmnica caracteriza a la Heterostasis o enfermedad.

La NO RESPUESTA implica o equivale a la muerte (todo tejido muerto no es capaz de responder).

- La homeostasis se desarrolla dentro de un amplio margen considerado como NORMALIDAD, y los factores
que determinan esta respuesta armnica se denominan estmulos. Por el contrario, todo factor capaz de inducir
respuestas inarmnicas o fisiopatolgicas, se denomina agente injuriante o noxa. Dao perjuicio

ESTIMULO HOMEOSTASIS

- Fisiolgica
- Normal
- Armnica

Clula
Tejido
FACTOR RESPUESTA
Organo
Sistema
Organismo

- Fisiopatolgica
- patolgica
- anormal
- inarmnica
- descontrolada
- hipo o hiperreaccin

AGENTE
HETEROSTASIS
INJURIANTE

Fig.: Concepto de estmulo y agente injuriante.

- Del anlisis de esta figura se desprende que un mismo factor, en diferentes circunstancias, puede inducir una
respuesta fisiolgica o patolgica, o sea, este factor puede ser estmulo (en un caso) o agente injuriante (en otro
caso).
Ejemplos que demuestra esta situacin:
 2

a) Analicemos al chocolate como ejemplo de factor. Para la gran mayora de las personas, al ser consumido un
chocolate, ste produce una respuesta que puede ser considerada normal o armnica, en este caso el factor
chocolate acta como estmulo. En cambio en otras personas, puede inducir una reaccin alrgica, la que
claramente consideramos como una respuesta anormal, inarmnica o descontrolada, en este caso el chocolate
est actuando como agente injuriante.
b) El siguiente ejemplo tambin demuestra que no todos los organismos reaccionan igual frente a un mismo
factor. En la actualidad se ha comprobado que no todos los infectados con el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) han desarrollado SIDA. Existen mecanismos, probablemente dependientes del agente como
del huesped, que explican el desarrollo de la no-enfermedad.
- Dependiendo de las caractersticas propias del componente orgnico o de las condiciones propias de la
materia viva se observan diferentes respuestas frente a un mismo factor causal. Es decir, por el hecho que la
materia orgnica posee diferentes caractersticas estas se traducen en la capacidad o incapacidad de reparar o
revertir la alteracin producida.

CARACTERISTICAS PROPIAS, CONDICIONES O FACTORES DIFERENTES

Organismo: -raza (blanca, de color, asitica, indgena, anglosajona, etc.)
-factores genticos (Ej. presencia de ciertos antgenos de histocompatibilidad)
-edad
-estado nutricional
-sexo
Clula: -tipo de clula (nerviosa, epitelial, renal, heptica, etc.)
-edad
-contenido de ATP, glicgeno, antioxidantes
-fase del ciclo celular en que se encuentre la clula (Fase G 0, G1, S, G2 o M)
-funcin y/o posicin de la clula en el tejido (este factor pude ser visto adems como una
condicin dependiente del factor (estmulo o agente injuriante)
Como resumen, se puede concluir que:
Para que un factor sea estmulo o agente injuriante (noxa) depende exclusivamente de la respuesta orgnica.
(ej. de factor: chocolate)
La respuesta orgnica depende, adems de las condiciones propias de la clula, tejido u organismo, depende
tambin de las caractersticas propias del factor, tales como: calidad, intensidad y duracin.

RESPUESTA = F(x) Caractersticas propias FACTOR + Caractersticas propias MATERIA VIVA

Las caractersticas o condiciones propias del factor son:
a) calidad: Se refiere al tipo de factor (alimento, metal, radiacin, frmaco, hipoxia, iones, oxidantes,
oxgeno, ruido, virus, bacterias, temperatura, solvente orgnico, etc.)
b) intensidad: Es el nivel, concentracin o cantidad a la cual est actuando el factor (El nivel de este factor
se mide en diferentes unidades de medida: Ej. mg/dl, mM, decibeles, C, K, c.p.m., etc.).
c) duracin: Es el tiempo que acta este factor. Acta en forma aguda (de relativa corta accin: segundos,
minutos, horas o das) o acta en forma crnica (de relativa larga accin: das, semanas, meses, aos, de
por vida)
Caractersticas propias de un factor que generalmente acta como agente injuriante tpico de clulas. Ej. de
Factor: agua caliente a 100 C que acta 2 minutos sobre una de las extremidades superiores o inferiores de un
nio.
Calidad: agua intensidad: 100 C duracin: 2 minutos

2.- Causas de injuria celular (factores o agentes injuriantes)

Los agentes injuriantes se pueden dividir o clasificar del siguiente modo:

1.- Hipoxia
 3

2.- Agentes fsicos

3.- Agentes qumicos
4.- Agentes infecciosos (biolgicos)
5.- Reacciones inmunolgicas
6.- Trastornos genticos
7.- Desbalances nutricionales
8.- Injuriantes endgenos.

1.- Hipoxia
- Es la causa ms comn de injuria celular. Es el agente injuriante que ms se observa en los diversos cuadros
clnicos.
- Se define como la disminucin del aporte de O2 a los tejidos y puede deberse a:
a) Isquemia: Es la disminucin del aporte de sangre a los tejidos. Por la importancia que tiene este tipo
de isquemia, se le denomina hipoxia isqumica.
b) Disminucin de la capacidad de transporte de O2 por la hemoglobina (por niveles bajos de Hb
(anemia) o por txicos que inhiben el transporte de O2 por la hemoglobina (txicos).
c) Inhibicin de los citocromos a nivel de la respiracin celular o de la utilizacin del oxgeno,
inhibiendo el transporte de electrones a nivel mitocondrial (Intoxicacin por CN-, CO, N3- y
H2S).
d) Disminucin de la ventilacin pulmonar (Hipoventilacin). Ejemplo: Enfisema pulmonar,
neumona, depresin del centro respiratorio, etc.

- Anoxia: No hay aporte de O2 (es equivalente a la falta completa de oxgeno).

- Durante la isquemia se disminuye el aporte de sangre a los tejidos, se disminuye el flujo sanguneo, o la
irrigacin sangunea o se disminuye la perfusin de los tejidos.
Por lo tanto, isquemia es equivalente con hipoperfusin tisular.

Isquemia Aporte de sangre aporte de O2 (hipoxia) o no llega O2 (anoxia)

llegada de sustratos o nutrientes
eliminacin de catabolitos
Los diferentes tipos de clulas presentan una mayor o menor susceptibilidad al dao isqumico. As la muerte
celular se presenta a diferentes tiempos despus de iniciada la hipoxia en las diferentes clulas, por ejemplo:
-Neuronas : a los 4`
-Msculo cardaco o : 30`-100`
Epitelio del tbulo renal
-Fibras del msculo esqueltico : Despus de varias horas

Segn un autor, F.J.Schoen seala que la isquemia puede afectar a la clula mediante diferentes mecanismos
generales o actuando a diferentes niveles, lugares o puntos vulnerables de las clulas. Se consideran 5 estructuras
subcelulares que son particularmente vulnerables al dficit de O 2.
- Membrana plasmtica bomba NaKATPasa
- Mitocondria se frena la cadena. No hay fos oxid no hay atp
Puntos vulnerables - Retculo endoplasmtico rugoso
- Ncleo
- Citoesqueleto
La existencia de las estructuras u organelos subcelulares ms susceptibles a la isquemia o a la hipoxia, tambin
es vlida para cualquier agente injuriante. La accin de los agentes injuriantes sobre estas estructuras
subcelulares da origen a los mecanismos generales de injuria celular.

MECANISMOS GENERALES DE DAO CELULAR

a) Prdida de la integridad de la membrana plasmtica. Esta prdida de la estructura y funcin de la
membrana celular se manifiesta por un aumento de la permeabilidad celular.
b) Prdida o disminucin de la capacidad generadora de energa.
 4

c) Alteracin de la sntesis de protenas

d) Dao del material gentico.

2.- Agentes fsicos

a) Fuerzas mecnicas: Cirugas (heridas quirrgicas), traumatismos.
b) Temperaturas extremas: Quemaduras, Enfriamiento (hipotermia).
c) Fuerzas elctricas
d) Radiaciones ionizantes: Rayos ultravioletas (UV), Rayos X, Rayos gamma ()

3.- Agentes qumicos (drogas, txicos o frmacos)

a) Los que actan por una accin txica directa.
b) Los que actan por una accin txica indirecta.
Txicos directos: para inducir dao celular, no necesitan transformarse o metabolizarse en otra sustancia.
Estas sustancias qumicas son injuriantes per se. Ejemplos solventes orgnicos (bencina, cido ntrico o
sulfrico concentrado)
Txicos indirectos. Existen dos tipos de injuriantes qumicos de accin indirecta:
i) Estas sustancias qumicas, generalmente, no son injuriantes per se, pero al metabolizarse inducen la
produccin de un txico. Ejemplos: tetracloruro de carbono (CCl4) y paracetamol, esta ltima sustancia qumica
no es injuriante per se. Estas sustancias al metabolizarse inducen la formacin del radical libre tricloruro de
carbono (CCl3) o de NABQUI (N-acetilbenzoquinona), respectivamente. El paracetamol al ser transformado en
NABQUI por el Cit P450, en dosis txicas, consume el glutatin reducido (GSH) del hepatocito, pero adems en
dosis masivas, el NABQUI se une a grupos SH de protenas del citoesqueleto inducindose la ruptura del
citoesqueleto, llevando a los hepatocitos a la muerte celular por necrosis, cuadro clnico que se conoce con el
nombre de hepatitis fulminante.
ii) Tambin son agentes qumicos indirectos los que al metabolizarse o al actuar inhiben la produccin de un
factor citoprotector. Ejemplo, los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), como piroxicam, ibuprofeno,
paracetamol, aspirina, etc. Pueden inducir injuria gstrica indirectamente (gastritis o lcera) al inhibir la
produccin de prostaglandinas, las cuales son un factor defensivo de la mucosa gstrica.
4.- Agentes infecciosos (biolgicos)
En la actualidad, desde el descubrimiento de los priones, se prefiere utilizar el nombre de agentes infecciosos, en
vez de biolgicos.
Los agentes injuriantes infecciosos, de menor a mayor complejidad, son:
a) Priones
b) Virus
c) Ricketsias
d) Bacterias
e) Hongos
f) Parsitos

5.- Reacciones inmunolgicas.

Se puede deber a sobre estimulaciones o inhibiciones del sistema inmune, como sera el caso de alergias o
inmunodeficiencias, respectivamente.
Estrictamente hablando, en el caso de alergias, la reaccin inmunolgica sera el proceso alterado y el agente
injuriante es el alergeno. Ejemplos de agentes injuriantes que actan como alergenos: litre, metales pesados
(nquel), polen, pelo de animales domsticos, frmacos o sustancias qumicas (penicilina), alimentos (chocolate,
tomate, crustceos, etc.).

Se puede mencionar que esta clasificacin de agentes injuriantes no es excluyente una de otra, ya que pueden
existir agentes injuriantes que se pueden clasificar u ordenar en distintos grupos. As por ejemplo, el VIH es un
agente injuriante infeccioso, pero tambin puede inducir injuria celular y/o tisular induciendo un cuadro de
inmunodeficiencia.

6.- Trastornos genticos

 5

Las alteraciones genticas que inducen injuria celular se pueden deber a:

a) alteraciones cromosmicas Ej. Sndrome de Down (trisonoma del par 21).
b) alteraciones en genes bien definidos:
i) alteracin de un gen que codifica para un receptor ubicado en la membrana plasmtica.
Ej. 1. Enanismo de Larn (Falla en el receptor heptico de la hormona de crecimiento). Un tipo de enanismo o
dficit en el crecimiento, en el cual los niveles de hormona del crecimiento estn normales, o generalmente
elevados.
Ej. 2 Diabetes Mellitus (Falla en el receptor de insulina). Un tipo especial de Diabetes Mellitus, en la cual los
niveles de insulina estn normales, o generalmente elevados.
ii) alteracin de un gen que codifica para una protena o enzima.
Ej. 1. Anemia por alteracin estructural de la hemoglobina (Hb).
Ej. 2. Hemofilia por alteracin del gen que codifica para el factor VIII de la coagulacin.
Ej. 3. Fenilcetonuria. Enfermedad metablica causada por alteracin del gen que codifica para una de las
enzimas que metaboliza la fenilalanina.
Ej. 4. Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) por dficit de la 21 o de la 11-Hidroxilasa. Enzimas encargadas
de sintetizar directamente los mineralocorticoides (aldosterona), y glucocorticoides (cortisol) en la corteza
suprarrenal.

7.- Desbalances nutricionales

Las alteraciones nutricionales que inducen finalmente injuria celular y/o tisular pueden deberse tanto a un exceso
como al dficit de una sustancia utilizada o ingerida como nutriente.
a) dficit proteico (desnutricin)
b) dficit o exceso de vitaminas (hipo o hipervitaminosis)
c) exceso de lpidos (obesidad, ateroesclerosis)
d) exceso de glucosa (descompensacin de una diabetes mellitus)
e) dficit o exceso de iones o minerales
exceso de Na+ : descompensacin de una hipertensin arterial
dficit o exceso de K+ : arritmias cardacas
dficit de Yodo : bocio tirodeo
dficit de Fierro : anemia ferropnica
exceso de Arsnico, Plomo : intoxicacin

8.- Injuriantes endgenos.

Prcticamente, todos los agentes injuriantes endgenos pueden ser clasificados u ordenados en el grupo de los
agentes injuriantes qumicos directos, pero debido a la gran importancia que tienen en Fisiopatologa se les
analizar adicionalmente.
a) ERDOs. Especies reactivas derivadas del oxgeno. Tambin se les conoce con el nombre de oxidantes
derivados del oxgeno (ODO), radicales libres derivados del oxgeno (RLDO) o simplemente con la
denominacin, poco exacta, de radicales libres. Ejemplos de ERDOs: agua oxigenada (H 2O2), ion superxido
(O2-), radical libre hidroxilo (OH), etc.
b) Proteasas
c) Lipasas Ej. Fosfolipasa A2
d) Nucleasas (DNasa y RNasa, enzimas que degradan al DNA y al RNA respectivamente)
e) Activacin del complemento
f) Ca+2citosol (aumento de los niveles de calcio libre en el citosol)

CONCEPTOS DE REPERFUSION E INJURIA POR REPERFUSION

La reperfusin, o sea, cuando vuelve el flujo sanguneo a un tejido que estaba en isquemia, no siempre aporta
beneficios para las clulas o el tejido, ya que en determinadas circunstancias puede presentarse un fenmeno
denominado injuria por reperfusin.
 6

Esto es observado en la prctica clnica, por ejemplo, durante la reperfusin de un infarto al miocardio inducido
por un ateroma, o durante la reperfusin de cualquier rgano o extremidad que estaba en isquemia Ej. isquemia
renal, heptica, torniquete, transplantes, etc.

Isquemia Transitoria (Isquemia reperfusin)

REPERFUSION O2

Produccin de ERDOs y Ca+2citosol
Liberacin de otros injuriantes endgenos:
(enzimas lisosomales, proteasas, etc.)


Injuria celular (injuria por reperfusin)


Muerte celular (Necrosis)

Nota: Este esquema simplificado, muestra slo la contribucin de la fase de la reperfusin en los mecanismos de
injuria celular.
El anlisis de este esquema nos permite concluir que al restablecerse el flujo o la irrigacin sangunea
(reperfusin) se produce dao o injuria por reperfusin, por distintos mecanismos, fundamentalmente por
mecanismos oxidativos dependientes de la produccin de ERDOs.
Es claro que un tejido que est en isquemia se debe reperfundir, o de lo contrario ese tejido muere (llega a la
necrosis). Por lo tanto un tejido se puede daar y finalmente llegar a la necrosis tanto durante la fase de
isquemia, como durante la reperfusin.
3.- Respuesta celular a la injuria: adaptacin, injuria celular (reversible e irreversible).

RESPUESTA CELULAR A LA INJURIA

Factor (Estrs) Persistente

o Agente Injuriante

Etapas reversibles Clula Normal

ADAPTACION
Injuria Reversible Ej. Edema celular
-Atrofia
-Hipertrofia
-Hiperplasia Punto de No Retorno
-Metaplasia

Injuria Irreversible

Muerte celular Ej. Necrosis

-La injuria celular es reversible hasta un determinado punto (Ej. edema celular), pero si el agente injuriante
persiste o es lo suficientemente intenso desde el inicio o la clula no es capaz de reparar el dao o la alteracin,
hasta aqu producida, la clula alcanza el punto de no retorno y se presenta la fase irreversible, secundaria o
posterior a la muerte bioqumica.
 7

NECROSIS: cambios morfolgicos tardos que se observan despus que la clula alcanz el punto de no retorno
o despus de la muerte bioqumica.
La injuria, por definicin, implica o es una respuesta orgnica o de la materia viva, caracterizada por una
perturbacin, aunque sea transitoria (reversible) de la homeostasis de la clula.
Por lo tanto, la muerte celular instantnea o sbita, no es una injuria, porque NO HAY RESPUESTA.

Para que un factor induzca una respuesta celular adaptativa, este debe cumplir ciertas condiciones o requisitos:
Condiciones del factor:
i) Debe ser subletal (no txico) o no inducir dao celular agudo.
ii) Debe ser mantenido o crnico (permanecer en el tiempo).

Respuestas celulares adaptativas:

a) Atrofia : del Tamao de la clula
b) Hipertrofia : del Tamao de la clula
c) Hiperplasia : del Nmero de clulas (diferenciadas)
d) Metaplasia : Sustitucin o Reemplazo de clulas adultas diferenciadas por otras adultas tambin
diferenciadas.

Hiperplasia
Tipos de hiperplasia segn la causa determinante:
i) hiperplasia congnita
ii) hiperplasia normal o fisiolgica
iii) hiperplasia patolgica adaptativa
iv) hiperplasia patolgica hormonal

i) Hiperplasia congnita.
Un ejemplo bastante conocido es la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC), la que es consecuencia de una falla
gentica autosmica recesiva. Lo ms comn es una falla a nivel de los genes que codifican para las enzimas 21-
hidroxilasa o 11-hidroxilasa. Ambas enzima participan directamente en la biosntesis de dos tipos de hormonas
esteroidales a nivel de la corteza suprarrenal. Es decir, ambas enzimas participan en la sntesis de los
mineralocorticoides (aldosterona) y de glucocorticoides (cortisol). Entre otras alteraciones (que analizaremos
posteriormente en los captulos de alteraciones del equilibrio hidrosalino y en fisiopatologa del sistema
endocrino), producto del dficit de alguna de estas enzimas, hay dficit de cortisol. Producto de los bajos niveles
de cortisol, los niveles de ACTH estn aumentados, ya que disminuye el Feed back (-) ejercido por el cortisol a
nivel del hipotlamo e hipfisis. Los niveles de ACTH elevados son los que inducen fundamentalmente la
hiperplasia, con un grado de hipertrofia. Estas clulas hiperplsicas sintetizan fundamentalmente hormonas
sexuales masculinas o andrgenos.

ii) Hiperplasia normal o fisiolgica.

Existen dos tipos de hiperplasias normales: a) hiperplasia como respuesta a estmulos hormonales normales y b)
hiperplasia compensadora o compensatoria.
a) hiperplasia como respuesta a estmulos hormonales normales. Este tipo de hiperplasia se observa durante i)
el aumento del volumen de la mama, durante la pubertad, el embarazo y la lactancia, y ii) la hiperplasia del
endometrio despus de cada menstruacin.
b) hiperplasia compensadora o compensatoria. Este tipo de hiperplasia se observa durante la regeneracin
heptica inducida por hepatectoma parcial.

iii) Hiperplasia patolgica adaptativa

a) despus de infecciones
b) despus de tratamientos farmacolgicos
iv) Hiperplasia patolgica hormonal
 8

a) exceso de hormonas. Durante diversas patologas endocrinas, se producen niveles elevados de hormonas o
factores hormonales, por ejemplo producidas normalmente por adenohipfisis o hipotlamo, como la TSH,
ACTH, GRF, hormonas o factores hormonales que producen hiperplasia de la tiroides y las suprarrenales, e
hiperplasia de los somatotrofos (clulas productoras de hormona del crecimiento), respectivamente.
b)
METAPLASIA
La hipertrofia, atrofia e hiperplasia son cambios cuantitativos, en cambio la metaplasia es un cambio cualitativo.
El cambio (reemplazo o sustitucin) de clulas, se efecta desde una clula ms especializada a otra de menor
especializacin.
Ejemplo de cambio metaplsico a nivel de a) estmago, un epitelio que secreta cidos y enzima se puede
sustituir por un epitelio de clulas mucosales, y a nivel de b) traquea y bronquios en fumadores crnicos. Un
epitelio que es cilndrico ciliado se transforma en un epitelio pavimentoso estratificado, ya que es ms resistente
a agentes injuriantes.

ESTRUCTURAS U ORGANELOS MS SUSCEPTIBLES AL DAO CELULAR

Como se mencion anteriormente, los sitios o puntos ms vulnerables a nivel celular, frente a cualquier agente
injuriante, son:

a.- Membrana plasmtica

b.- Mitocondria
c.- Retculo endoplasmtico rugoso
d.- Ncleo
e.- Citoesqueleto

Analicemos las alteraciones funcionales originadas en c/u de estas estructuras subcelulares ms vulnerables a los
agentes injuriantes.
a.- Membrana plasmtica: Cualquier alteracin de la membrana altera la homeostasis de la clula, por Ej. se
altera el equilibrio inico y acuoso de la clula.

AUMENTO DE PERMEABILIDAD CELULAR Independiente de la causa que determina

PRODUCTO DE LA INJURIA CELULAR la injuria celular, la primera
manifestacin morfolgica que
caracteriza a la injuria es el edema
Entra Na+ celular, que se diagnostica al microscopio
Entra Ca+2
Entra H2O
Agente injuriante
K+
Enzimas de luz por presentar un citoplasma plido
intracelulares y un ncleo en posicin normal. El
Sale K+
Salen Protenas edema celular es reversible o pertenece a
Enzimas intracelulares:
- Transaminasas (GOT y GPT)
o O la fase de injuria celular reversible.
- Lctico deshidrogenasa (LDH)
Na+ H2O Clula injuriada
- Creatn Kinasa (CK)
Ca+2 Los agentes injuriantes pueden actuar:
EDEMA CELULAR irreversiblemente

Se induce edema celular -aumentando directamente la

(acumulacin de H2O en
Permeabilidad Celular permeabilidad celular actuando
el interior de la clula).
directamente sobre la membrana
plasmtica, daando a los fosfolpidos de
la membrana por accin de las
fosfolipasas o por medio de la peroxidacin lipdica induciendo la produccin de oxidantes (ERDOs u otros
radicales libres).

-aumentando indirectamente la permeabilidad celular actuando directamente sobre la mitocondria, disminuyendo

la produccin de ATP y por ende los niveles de ATP necesarios para el transporte activo. Este transporte activo es
fundamental para mantener las diferencias de concentraciones de ciertos iones (Na +, K+ y Ca+2). La entrada de
iones como el Na+ permite, adems, la entrada de H2O al interior de la clula.
 9

Se debe notar que el transporte activo llevado a cabo en la membrana plasmtica, aparte de ser bloqueado por
inhibidores de la sntesis de ATP, puede ser adems disminuido daando o inactivando directamente las ATPasas
Na+/K+ o ATPasa Ca+2.
Por lo tanto, el agente injuriante puede actuar inicialmente o directamente en la membrana plasmtica, pero
termina alterando finalmente la mitocondria y los dems organelos subcelulares. Al revs tambin, un agente
injuriante puede comenzar el dao en la mitocondria pero posteriormente tambin se alterar la membrana
plasmtica, y las dems estructuras subcelulares.
b.- Mitocondria
Cualquier agente injuriante que acte en la mitocondria alterar la respiracin celular, el consumo de O 2 a nivel
celular y por ende el transporte de electrones a nivel mitocondrial, lo que se traducir inequvocamente en una
disminucin de la fosforilacin oxidativa, lo que a su vez llevar a una disminucin en los niveles de ATP.
Se puede as generalizar, que una de los eventos bioqumicos presentes en todos los mecanismos de injuria
celular, independiente del lugar subcelular donde actu el injuriante (mitocondria, retculo endoplasmtico,
membrana plasmtica, ncleo o citoesqueleto) es indudablemte la disminucin de los niveles de ATP.

c.- Retculo endoplasmtico rugoso

Al alterarse la funcin del retculo endoplasmtico rugoso se ve alterada la sntesis de protenas, ya sea de
enzimas, como de protenas estructurales (protenas del citoesqueleto, receptores, canales inicos,
transportadores transmembranosos, etc.).

d.- Ncleo
Un agente injuriante puede actuar tambin en el ncleo, ya sea daando la cromatina y por ende modificando al
complejo formado entre el DNA y las protenas cromosomales (histonas y no histonas). Un dao a nivel del
DNA se puede traducir finalmente en mutaciones, proliferacin celular descontrolada, etc.
Recordar que el ncleo est rodeado por una membrana nuclear, y por ende esta estructura puede ser daada,
cuando un agente injuriante puede actuar sobre los fosfolpidos presentes en todas las membranas biolgicas. Al
respecto, agentes injuriantes que pueden modificar o alterar cidos nucleicos, protenas y lpidos son los
oxidantes.

e.- Citoesqueleto
El citoesqueleto, como un punto vulnerable a nivel celular no fue descrito inicialmente por F. J. Schoen, sino que
ha adquirido importancia en las ltimas dcadas.
Para analizar su importancia se mencionar el cuadro clnico de hepatitis fulminante inducida por paracetamol, la
que lleva a insuficiencia heptica aguda. El paracetamol a dosis altas (txicas y/o masivas) puede ser
metabolizado a NABQUI (N-acetilbenzoquinona). Se postula que, este intermediario reactivo, a dosis masivas
de paracetamol, puede reaccionar con grupos SH, presentes en las protenas del citoesqueleto, lo que provocara
la ruptura del citoesqueleto, llevando a los hepatocitos a la muerte por necrosis, y as induciendo finalmente la
hepatitis fulminante.

4.- Mecanismos bioqumicos de injuria celular

A travs de la produccin de E.R.D.O.s
Por medio de la alteracin de la homeostasis del Ca+2
Deplecin del ATP
Prdida de la selectividad de la membrana plasmtica
Se describen tres a cuatro (3-4) mecanismos bioqumicos de injuria celular, siendo el cuarto mecanismo
bioqumico la sumatoria o la integracin de los otros tres mecanismos

1.- A travs de la produccin de especies reactivas derivadas del oxgeno (ERDOs).

En la literatura cientfica en espaol, a estos agentes injuriantes, se les conoce con diversos nombres y
nomenclaturas:
- Especies reactivas derivadas del oxgeno: ERDOs
- Oxidantes derivados del oxgeno (ODO)
 10

- Radicales libres derivados del oxgeno (RLDO)

- Radicales libres
En la actualidad la ms utilizada es ERDOs, ya que no todas estas especies son radicales libres. Antes de
enumerar a las principales especies reactivas derivadas del oxgeno y de sealar, cuales son radicales libres, es
necesario recordar los conceptos de radical libre y oxidante.
Radicales libre: son especies qumicas (tomos, molculas o iones) que poseen uno o ms electrones
desapareados.
Oxidantes: son especies qumicas (tomos, molculas o iones) que captan electrones.
La confusin en el rea biolgica proviene, probablemente, que algunas de estas especies cuando son radicales
libres, por tener electrones desapareados y se encuentran con la unin qumica: N-H, C-H, S-H, presente en
todos los compuestos de importancia biolgica, prefieren o tienen la tendencia natural a captar electrones, y
quedar as con sus electrones apareados. La oxidacin o captacin de electrones se realiza captando tomos de
hidrgeno, presentes en estas uniones o compuestos.
Se puede mencionar que algunas de estas ERDOs, como el ion superxido (O 2-), no en un sistema biolgico, sino
que en el tubo de ensayo, pueden ser tanto oxidante como reductor. Todo depender del medio qumico donde
esta especie se encuentre. De hecho, el mtodo para detectar la produccin de iones superxido se basa en la
reduccin, y no en la oxidacin, del azul de tetrazolio.
Simbologa: RL significa que la especie es un radical libre, en cambio No, significa que sta no es radical libre.
Como puede ser observado, no todas las especies reactivas derivadas del oxgeno (ERDOs) son radicales libres,
pero s todos, sin excepcin, son oxidantes.

Nomenclatura

O2- : radical libre superxido o in superxido RL

H2O2 : agua oxigenada o perxido de hidrgeno
1
O2 : oxgeno singlete (oxgeno molecular en un estado excitado). Existen dos
tipos de oxgenos singletes, de acuerdo a la distribucin de los electrones
de valencia en los orbitales moleculares ms externos.
O2 (est. fund) : oxgeno triplete (oxgeno molecular en su estado fundamental)
OH : radical libre hidroxilo
ClO- : anin hipoclorito que proviene del cido hipocloroso
ROOH : perxido derivado de los cidos grasos oxidados o perxido lipdico
NO : xido ntrico, monxido de nitrgeno u xido de nitrgeno II
O3 : ozono

Adems existen otros radicales libres u oxidantes, tales como: R (radical libre derivado de los cidos grasos
insaturado, se produce como primer intermediario durante la peroxidacin lipdica, el cual puede reordenarse
electrnicamente y dar origen a un dieno conjugado de este radical libre derivado de los cidos grasos
insaturados, se simboliza generalmente como R), ROO (radical libre perxido derivado de los cidos grasos
insaturados, tambin se produce como intermediario durante la peroxidacin lipdica), CCl3 (no es una ERDO,
sino que es una especie reactiva derivada de los halgenos y corresponde al tricloruro de carbono radical libre, se
produce cuando el CCl4 es metabolizado por el Cit P450 heptico), y ONO2- (peroxinitrilo, el cual es un radical
libre muy reactivo u oxidante, y se forma por Ej. al reaccionar el xido ntrico (NO) con el radical libre
superxido (O2-)).

Mecanismo de injuria celular de las ERDOs

- oxidan, inactivan, daan o alteran a los lpidos
- oxidan, inactivan, daan o alteran a las protenas (enzimas)
Accin de las ERDOs - oxidan, inactivan, daan o alteran a los cidos nucleicos
- oxidan, inactivan, daan o alteran a los hidratos de carbono
- oxidan, inactivan, daan o alteran a las vitaminas
La accin de las ERDOs sobre los lpidos se denomina peroxidacin lipdica.
 11

Las ERDOs daan o alteran todas las estructuras lipdicas o membranosas. Por lo tanto las ERDOs son capaces
de oxidar o daar:
- Membrana plasmtica
- Membrana nuclear (Ncleo)
ALTERAN O - Retculo endoplsmico rugoso y liso
DAAN - Mitocondria
- Lisosomas
- Peroxisomas, etc.

FUENTES GENERADORAS DE ERDOS

Isquemia transitoria. Isquemia + Reperfusin. Catabolismo de las purinas. Va de la xantina
oxidasa (X.O.). Injuria por reperfusin.
Leucocito activado. Macrfago activado. Fagocitosis. Mecanismo bactericida oxgeno dependiente.
Radiacin
Oxgeno terapia
Frmacos. Txicos
Cadena transportadora de electrones

ISQUEMIA TRANSITORIA
Mecanismos de defensa antioxidantes
XDH
ISQUEMIA
TA [Ca+2 ]citosol Proteasa Enzimticos
(Calpana)
SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD)
O2 CATALASA (CAT)
ALOPURINOL inhibe
GLUTATION PEROXIDASA (GP)
X.O. X.O. GLUTATION REDUCTASA (GR)
ATP ADP AMP IMP H X U
O2 O2- O2 O2- No Enzimticos
VITAMINAS REDUCTORAS (VIT A, C y E)
ISQUEMIA GLUTATION REDUCIDO (GSH)
REPERFUSION ERDOs
Acumulacin de hipoxantina ( H) COENZIMAS REDUCIDAS (NADH, NADPH y FADH 2
Acumulacin de xantina oxidasa ( XO) ALOPURINOL (ALO)
Injuria celular

Mecanismos de defensa antioxidantes enzimticos

Mecanismos de Defensa
Antioxidantes Enzimticos
SOD
O2- + 2H+ H2O2 + O2
SOD : inactiva O2-
CAT
CAT : inactiva H2O2 2 H2O2 H2O + O2
GP
GP : inactiva ROOH ROOH + 2 GSH
ROH + GSSG + H2O2
GR : recupera el GSH
GR
(reduce al GSSG)
NADP+ NADPH + H +

5.- Muerte celular

6.- Procesos patolgicos fundamentales
Hasta ahora hemos visto, cmo reacciona la clula frente a la injuria. A continuacin analicemos cmo responde
un tejido frente a la injuria, y comparemos ambos tipos de respuestas ejercidas por la materia viva.
Del anlisis de este esquema, podemos deducir que un proceso patolgico fundamental (PPF) es la respuesta del
tejido frente a un agente injuriante. Definiendo un PPF, como una respuesta del tejido frente a la injuria, es
 12

incorrecto, aunque se menciona en ocasiones. La injuria ya es una respuesta, en cambio el factor que determina
esa respuesta se denomina agente injuriante o simplemente injuriante.

En todos estos PPFs existen manifestaciones que son comunes, tales como:

FIEBRE
VHS
LEUCOCITOSIS
NIVELES PLASMATICOS DE PROTEINAS DE FASE AGUDA
ACTIVIDAD DE ENZIMAS INTRACELULARES EN EL PLASMA

A estas manifestaciones comunes presentes en todos los PPFs, se las conoce en la literatura con diversas
denominaciones, por Ej. Manifestaciones generales, manifestaciones inespecficas o repercusiones generales de
los PPFs o manifestaciones clnicas y de laboratorio comunes presentes en los PPFs, incluso se les conoce con la
denominacin de manifestaciones generales o inespecficas del proceso inflamatorio.

- Fiebre: Es un signo clnico presente en la gran mayora de los cuadros clnicos o patologas.
Esta manifestacin se define como un aumento en el punto de regulacin trmico por parte del hipotlamo,
debido a la accin de pirgenos (sustancias que producen fiebre). Por lo tanto, dos caractersticas fundamentales
de fiebre son que aparte de aumentar la temperatura corporal interna, el centro termorregulador (hipotlamo)
comienza a regular la temperatura corporal a un nivel ms alto. Entre las sustancias endgenas capaces de
inducir fiebre (pirgenos endgenos) se encuentran las citoquinas inflamatorias, tales como el factor de necrosis
tumoral alpha (TNF), interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6) e interfern (INT).
-VHS: Significa velocidad de sedimentacin hemtica. Por medio de este examen de laboratorio se mide la
tendencia que tiene la sangre a sedimentar, formando los hemates o glbulos rojos las denominadas pilas de
monedas. Se forman hileras de GR formando especies de columnas o barras que tienden a sedimentar. La
tendencia de los GR a formar pilas de monedas o a sedimentar en condiciones fisiolgicas es muy baja, por lo
que en la gran mayora de las patologas, lo comn es que exista un aumento en la velocidad de sedimentacin,
con muy pocas excepciones.
- Leucocitosis: Es el aumento de leucocitos circulante. No confundir con infiltracin leucocitaria, donde hay
paso de los leucocitos circulantes (en sangre) hacia los tejidos. Esto se conoce con el nombre de infiltracin
leucocitaria. En la gran mayora de las patologas salen leucocitos desde la mdula sea hacia la circulacin
sangunea, aumentando as el nmero o recuento de glbulos blancos en la sangre perifrica.
-Las protenas de fase aguda son producidas fundamentalmente por el hgado. Entre ellas se destacan la protena
C reactiva (PCR), ceruloplasmina, fibringeno, protenas amiloides, etc.
-Las enzima intracelulares ms utilizadas en clnica, y que aumentan su actividad enzimtica en el plasma, son
las transaminasas (GOT/GPT o AST/ALT, respectivamente), LDH y CK.

Debido a que estas manifestaciones son comunes a todos los PPFs, o se pueden observar en todos los PPFs, la
medicin, determinacin o cuantificacin de estos no son diagnsticas, sino que sirve para controlar la evolucin
y el pronstico de un PPF.

El diagnstico diferencial de c/u de los PPFs se efecta: i) mediante el examen clnico o estudio clnico que
comprende la anamnesis y el examen fsico, ii) exmenes de laboratorio especializados o especficos y iii) por
medio de un estudio histopatolgico o de anatoma patolgica, conocido como biopsia. Este ltimo tipo de
exmenes nos permite decidir si el tejido est afectado por una inflamacin, un infarto, una neoplasia o una
ulceracin, etc.

Un ltimo punto relativo a las repercusiones generales, es preguntarnos, por qu estas manifestaciones son
comunes a todo los PPFs?
 PROCESOS PATOLOGICOS FUNDAMENTALES 13
Ag Injuriante -Inflamacin
La respuesta a la pregunta, enunciada
-Infarto FACTORES
-Neoplasia anteriormente, puede ser respondida utilizando
DESENCADENANTES
TEJIDO -Infeccin este esquema. En todos los procesos
DAO CELULAR patolgicos fundamentales existe injuria o
Macrfagos dao celular con activacin celular. Se activan
Fibroblastos
Clulas Endoteliales
REACCION LOCAL una serie de clulas, productoras de esta
Epiteliales
Mastocitos
citoquinas tales como fibroblastos, clulas
endoteliales, fibroblastos, mastocitos, etc., esto
MEDIADORES determina finalmente la produccin y
CITOQUINAS
liberacin de los mismos mediadores
qumicos, tales como interleuquinas (Ils),
- Fiebre
MANIFESTACIONES factor de necrosis tumoral (TNF) e interfern
- Leucocitosis
- Sntesis de protenas de fase aguda GENERALES (INT). Por lo tanto los responsables directos de
- VHS inducir la fiebre, la salida de leucocitos desde
la mdula sea, la produccin heptica de
protenas de la fase aguda y alterar la velocidad de sedimentacin hemtica, son esta citoquinas.

PROCESOS PATOLOGICOS FUNDAMENTALES (PPFs)

CELULA
Ag Injuriante injuria celular reversible,
O irreversible, muerte celular

Proceso patolgico fundamental

TEJIDO -Inflamacin
-Infeccin

-Neoplasia
Ag Injuriante
-Ulceracin
-Infarto (necrosis)
-Regeneracin
ORGANISMO -Cicatrizacin
-respuesta inmunolgica

Ag Injuriante Alteracin hidrosalina,

cido bsica, shock,
sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica, etc