Capitolul 6 Controlul calitii

CAPITOLUL 6 CONTROLUL CALITII

Principiu
Acest capitol trebuie citit n conexiune cu toate seciunile relevante ale
Ghidului BPF.

Controlul calitii presupune prelevarea probelor, redactarea specificaiilor i

testarea, precum i organizarea, documentaia i procedurile de eliberare care
confirm c testele necesare i relevante sunt efectuate i c materialele nu
se elibereaz pentru folosire n fabricaie, nici produsele nu sunt eliberate
pentru vnzare sau distribuie pn cnd calitatea lor nu a fost declarat
corespunztoare.
Controlul calitii nu se limiteaz la activitile de laborator, ci trebuie s
participe la toate deciziile care pot interesa calitatea produselor.
Independena controlului calitii n raport cu producia este un element
fundamental pentru buna sa funcionare.

Generaliti
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaii de fabricaie trebuie s aib un
departament de controlul calitii. Acest departament trebuie s fie
independent de celelalte departamente i s fie condus de o persoan cu
calificare i experien corespunztoare, care are la dispoziia sa unul sau
mai multe laboratoare de control. Trebuie s existe resurse suficiente pentru
a asigura c toate sarcinile Departamentului de controlul calitii sunt
realizate efectiv i corect.

6.2 Principalele atribuii ale efului controlului calitii sunt rezumate n

Capitolul 2. Departamentul de controlul calitii n ansamblul su are i alte
atribuii, cum ar fi stabilirea, validarea i implementarea tuturor procedurilor
de control al calitii, pstrarea probelor de referin i/sau contraprobelor de
materiale i produse, dup caz, etichetarea corect a recipientelor cu
materiale i produse, monitorizarea stabilitii produselor, participarea la
investigarea reclamaiilor legate de calitatea produselor etc. Toate aceste
operaii trebuie efectuate n conformitate cu proceduri scrise i, unde este
cazul, nregistrate.

6.3 Evaluarea produselor finite trebuie s ia n considerare toi factorii relevani,

incluznd condiiile de fabricaie, rezultatele controalelor n proces,
verificarea documentelor de fabricaie (inclusiv de ambalare), conformitatea
cu specificaia produsului finit i examinarea ambalajului final.

57
 Capitolul 6 Controlul calitii

6.4 Personalul departamentului de control al calitii trebuie s aib acces n

zonele de producie pentru prelevarea probelor i efectuarea investigaiilor
necesare.

Buna practic a laboratorului de control al calitii

6.5 Localurile i echipamentele laboratoarelor de control trebuie s
ndeplineasc cerinele generale i specifice ale zonelor de controlul calitii
descrise n Capitolul 3. Echipamentele din laborator nu trebuie mutate
frecvent ntre zone cu risc mare, pentru a evita contaminarea ncruciat. n
mod deosebit, laboratorul de microbiologie trebuie organizat astfel nct s
se reduc la minimum riscul de contaminare ncruciat.

6.6 Personalul, localurile i echipamentele din laboratoare trebuie s fie

adecvate necesitilor impuse de natura i amploarea operaiilor de
fabricaie. Folosirea altor laboratoare dect cele proprii, n conformitate cu
principiile detaliate n Capitolul 7 ,,Activiti externalizate, poate fi
acceptate n situaii speciale, dar acest lucru trebuie clar declarat n
nregistrrile controlului calitii.

Documentaie
6.7 Documentaia laboratorului trebuie s urmeze principiile descrise n
Capitolul 4. O parte important a acestei documentaii face referire la
controlul calitii i urmtoarele documente trebuie s fie la dispoziia
acestui departament:
i. specificaii;
ii. proceduri care descriu prelevarea probelor, testarea, nregistrrile (inclusiv
documente de lucru folosite n timpul testrilor i/sau caietele de laborator),
modul de nregistrare i verificarea nregistrrilor;
;
iii. proceduri i nregistrri cu privire la calibrarea instrumentelor i ntreinerea
echipamentelor;
iv. procedur pentru investigarea rezultatelor n afara specificaiilor i a
rezultatelor n afara tendinelor;
v. rapoarte analitice i/ sau certificate de analiz;
vi. - date cu privire la monitorizarea mediului (aer, ap i alte utiliti), atunci
cnd aceasta e necesar;
vii. nregistrrile validrii metodelor de testare, dac este cazul;

6.8 Orice documentaie a controlului calitii cu privire la o serie trebuie s fie

pstrat conform principiilor din capitolul 4, privind pstrarea
documentaiei seriei.

58
 Capitolul 6 Controlul calitii

6.9 Se recomand pstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor analitice,

randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) n aa fel nct s fie
posibil studiul evoluiei lor n timp. Orice rezultat n afara tendinelor sau n
afara specificaiei trebuie s fie luat n considerare i investigat.

6.10 n plus fa de informaia care face parte din nregistrrile seriei, trebuie s
fie pstrate i alte date primare, cum sunt caietele i/sau nregistrrile de
laborator, care s fie uor disponibile.

Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie s se efectueze n conformitate cu proceduri
scrise i aprobate care s descrie:
i.metoda de prelevare;
ii.echipamentul utilizat;
iii.cantitatea de prob prelevat;
iv.instruciuni cu privire la subdivizarea probelor, dac este necesar;
v.tipul i statutul recipientului de prelevare utilizat;
vi.identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
vii.oricare precauii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu privire
la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
viii.condiiile de depozitare;
ix.instruciuni pentru curarea i depozitarea echipamentului pentru
prelevare.

6.12 Probele trebuie s fie reprezentative pentru seria materialelor sau produselor
din care au fost luate. Alte probe pot fi de asemenea prelevate pentru a
supraveghea cele mai sensibile etape ale unui proces (de exemplu nceputul
sau sfritul procesului de fabricaie). Planul de prelevare folosit trebuie s
fie justificat corespunztor i bazat pe managementul riscului.

6.13 Recipientele coninnd probele prelevate trebuie s fie etichetate

menionndu-se coninutul, numrul seriei, data prelevrii i recipientele din
care au fost prelevate acestea. Recipientele cu probe trebuie manipulate
astfel nct s se reduc la minimum riscul de amestecare i s protejeze
probele mpotriva condiiilor nefavorabile de depozitare.

6.14 ndrumri suplimentare privind probele de referin i contraprobele se

gsesc n Anexa 19.

59
 Capitolul 6 Controlul calitii

Testare
6.15 Metodele analitice trebuie s fie validate. Un laborator care utilizeaz o
metod de testare i care nu a efectuat validarea iniial trebuie s verifice
dac metoda de testare este corespunztoare. Toate operaiile de testare
descrise n autorizaia de punere pe pia sau n dosarul tehnic trebuie s fie
efectuate n concordan cu metodele aprobate.

6.16 Rezultatele obinute trebuie s fie nregistrate. Rezultatele obinute la

parametrii relevani pentru calitate sau la parametrii critici trebuie studiate n
evoluie i verificate pentru a asigura c sunt consistente ntre ele. Toate
calculele trebuie verificate cu atenie.

6.17 Testele efectuate trebuie s fie nregistrate i nregistrrile trebuie s includ

cel puin urmtoarele date:
i. numele materialului sau produsului i, unde este cazul, forma farmaceutic;
ii. numrul seriei i, unde este cazul, numele fabricantului i/sau al
furnizorului;
iii. referiri la specificaiile i la procedurile de testare relevante;
iv. rezultatele testelor, incluznd observaiile i calculele, precum i referiri la
certificatele de analiz;
v. datele de efectuare a testrii;
vi. identitatea persoanelor care au efectuat testarea/testrile;
vii. identitatea persoanelor care au verificat testrile i calculele, dac este cazul;
viii. o decizie clar privind acceptarea sau respingerea (sau orice alt decizie
privind statutul produsului), semntura persoanei responsabile desemnate i
data;
ix. referire la echipamentul folosit.

6.18 Toate controalele n proces, inclusiv cele realizate n zona de fabricaie de

ctre personalul din fabricaie trebuie realizate conform metodelor aprobate
de controlul calitii i rezultatele trebuie s fie nregistrate.

6.19 O atenie deosebit trebuie acordat calitii reactivilor de laborator,

soluiilor, sticlriei volumetrice, standardelor de referin i mediilor de
cultur. Prepararea i controlul acestora trebuie s se fac n concordan cu
proceduri scrise. Nivelul de control trebuie s fie proporional cu utilizarea
acestora i cu datele de stabilitate disponibile.

6.20 Standardele de referin trebuie s fie aprobate pentru scopul pentru care
sunt folosite. Calificarea i certificarea acestora trebuie clar declarate i
documentate. Cnd exist standarde de referin compendiale, provenite
dintr-o surs recunoscut oficial, acestea trebuie folosite ca standarde de
referin primare, de preferin, cu excepia cazurilor deplin justificate

60
 Capitolul 6 Controlul calitii

(utilizarea standardelor secundare este permis cnd s-a demonstrat i se

documenteaz trasabilitatea lor la standardele primare). Aceste materiale
compendiale trebuie folosite pentru scopul descris n monografia relevant,
cu excepia situaiei cnd autoritatea competent naional decide altfel.

6.21 Reactivii de laborator, soluiile, standardele de referin i mediile de cultur

trebuie s fie inscripionai cu data de preparare, data deschiderii i semntura
persoanei care i-a preparat. Pentru reactivi i medii de cultur trebuie s fie
indicat pe etichet data de expirare, mpreun cu condiiile de pstrare
specifice. n plus, pentru soluiile titrate, trebuie indicat ultimul factor i data
stabilirii lui.

6.22 Cnd este necesar, trebuie s se indice pe flacon data primirii oricrei
substane folosite pentru operaiile de testare (de exemplu, n cazul
reactivilor, soluiilor i standardelor de referin). Trebuie s se respecte
instruciunile de utilizare i depozitare. n anumite cazuri, poate fi necesar
efectuarea unei identificri i/sau a altor testri, la primirea reactivilor sau
nainte de utilizarea lor.

6.23 Fiecare mediu de cultur trebuie preparat conform cerinelor fabricantului

su, cu excepia cazului cnd se justific altfel din punct de vedere tiinific.
Activitatea fiecrui mediu de cultur trebuie verificat nainte de utilizare.

6.24 Mediile i tulpinile utilizate n testrile microbiologice trebuie decontaminate

n conformitate cu o procedur standard de operare i eliminate astfel nct
s previn contaminarea ncruciat i reinerea reziduurilor. Durata de
valabilitate pentru utilizare a mediilor destinate testrilor microbiologice
trebuie stabilit, documentat i justificat tiinific.

6.25 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor sau

produselor trebuie s fie, dac este cazul, inute n carantin nainte de
folosire. Ele trebuie s fie inute i supravegheate astfel nct s corespund
utilizrii prevzute. Animalele de laborator trebuie s fie identificate i s
fac obiectul unor nregistrri adecvate, care s indice istoricul folosirii lor.

Programul de monitorizare continu a stabilitii

6.26 Dup punerea pe pia, stabilitatea medicamentelor trebuie s se

monitorizeze n conformitate cu un program continuu i adecvat care va
permite detectarea oricrei probleme de stabilitate n legtur cu formularea
n ambalajul comercial (de ex. schimbri privind nivelul impuritilor sau
profilul de dizolvare).

6.27. Scopul programului de monitorizare continu a stabilitii este acela de a

monitoriza produsul n perioada de valabilitate i de a stabili dac produsul

61
 Capitolul 6 Controlul calitii

rmne, i se poate anticipa c va rmne, n limitele prevzute de

specificaii, n condiiile de pstrare imprimate pe etichet.

6.28 Programul se aplic n principal medicamentelor n ambalajul comercial, dar

trebuie s se acorde atenie i includerii n program a produselor vrac. De
exemplu, cnd produsul vrac este pstrat o perioad ndelungat nainte de
ambalare i/sau nainte de a fi trimis de la locul de fabricaie ctre un loc de
ambalare, impactul asupra stabilitii produsului trebuie evaluat i studiat n
condiiile ambientale. n plus, trebuie s se acorde atenie produselor
intermediare care sunt pstrate i utilizate o perioad prelungit. Studiile de
stabilitate pentru produsul reconstituit se efectueaz n timpul dezvoltrii
produsului i nu trebuie monitorizate n mod continuu. Cnd este cazul,
totui, stabilitatea produsul reconstituit se poate monitoriza, de asemenea.

6.29 Programul de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie descris ntr-un

protocol scris, urmnd regulile generale din capitolul 4, iar rezultatele
trebuie documentate ntr-un raport. Echipamentele folosite n programul de
monitorizare continu a stabilitii (cum sunt camerele de stabilitate, printre
altele) trebuie s fie calificate i ntreinute conform regulilor generale din
capitolul 3 i din Anexa 15.

6.30 Protocolul pentru un program de monitorizare continu a stabilitii trebuie

s cuprind ntreaga perioad de valabilitate i s includ urmtorii
parametri (fr a se limita la acetia):
i. numrul seriei (seriilor) pentru fiecare concentraie i pentru diferite
mrimi de serie, dac este cazul;
ii. metodele relevante pentru testri fizice, chimice, microbiologice,
biologice;
iii. criteriile de acceptabilitate;
iv. referire la metodele de testare;
v. descrierea sistemului (sistemelor) de nchidere a recipientului;
vi. frecvena testrii (termenele de testare);
vii. descrierea condiiilor de pstrare (trebuie s se utilizeze condiii
standardizate ICH pentru testarea pe termen lung, conform cu
etichetarea produselor);
viii. ali parametri aplicabili, specifici medicamentului.

6.31 Protocolul pentru programul de monitorizare continu a stabilitii poate fi

diferit de cel pentru studiile de stabilitate pe termen lung efectuate iniial,
care a fost depus n dosarul de autorizare de punere pe pia, cu condiia ca
acest lucru s se justifice i s se documenteze n protocol (de ex. n ceea ce
privete frecvena de testare sau actualizarea conform recomandrilor ICH).

6.32 Numrul de serii i frecvena testrii trebuie s furnizeze un volum suficient

de date pentru a permite evaluarea tendinelor. Dac nu se justific altfel, cel

62
 Capitolul 6 Controlul calitii

puin o serie pe an dintr-un produs fabricat n fiecare concentraie i cu

fiecare tip de ambalaj primar, dac este cazul, trebuie inclus n programul
de stabilitate (cu excepia cazului cnd nu se produce nicio serie ntr-un an).
Pentru produsele a cror monitorizare continu a stabilitii necesit testarea
pe animale i cnd nu sunt disponibile tehnici validate alternative i
adecvate, frecvena testrii poate ine cont de abordarea risc-beneficiu. Se
poate aplica principiul conceperii protocolului n funcie de clasificarea i
gruparea produselor, dac se justific din punct de vedere tiinific.

6.33 n anumite situaii, trebuie s se includ serii suplimentare n programul de

stabilitate continu. De exemplu, trebuie s se efectueze un studiu de
monitorizare continu a stabilitii dup orice schimbare sau deviaie
important survenit n legtur cu procesul sau cu ambalajul. De asemenea,
orice operaie de reprelucrare, reprocesare sau recuperare trebuie s fie luat
n considerare i inclus n studiul de stabilitate.

6.34 Rezultatele studiilor de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie

disponibile pentru persoanele-cheie i, n mod deosebit, pentru persoana
(persoanele) calificat (calificate). Atunci cnd studiile de stabilitate se
efectueaz la un alt loc de fabricaie dect cel unde se fabric produsul vrac
sau produsul finit, trebuie s existe un acord scris ntre prile implicate.
Rezultatele studiilor de monitorizare continu a stabilitii trebuie s fie
disponibile la locul de fabricaie, n vederea evalurii de ctre autoritatea
competent.

6.35 Rezultatele n afara specificaiei i tendinele atipice importante trebuie

investigate. Orice rezultat n afara specificaiei confirmat sau tendin
negativ important, care afecteaz seriile de produs eliberate pe pia
trebuie comunicate autoritii competente. Trebuie s se ia n considerare
posibilul impact asupra seriilor aflate pe pia, conform capitolului 8 al
Ghidului BPF i pe baza consultrii cu autoritatea competent.

6.36 Trebuie s se pstreze n form scris un rezumat al tuturor datelor obinute,

inclusiv orice concluzie intermediar privind programul. Acest rezumat
trebuie evaluat periodic.

Transferul tehnic al metodelor de testare

6.37 nainte de a transfera o metod de testare, locul care o primete trebuie s

verifice dac metoda (metodele) de testare sunt conforme cu cele descrise n
autorizaia de punere pe pia sau n dosarul tehnic relevant. Trebuie
verificat validarea iniial a metodei (metodelor) de testare, pentru a asigura
conformitatea cu cerinele ICH n vigoare. nainte de a ncepe procesul de
transfer tehnic, trebuie s se fac o analiz GAP (gap analysis), pentru a
identifica orice validare suplimentar care trebuie efectuat.

63
 Capitolul 6 Controlul calitii

6.38 Transferul metodelor de testare de la un laborator (laborator care transfer)

ctre un altul (laborator care primete) trebuie descris ntr-un protocol
detaliat.

6.39 Protocol de transfer trebuie s includ urmtorii parametri, dar s nu se

limiteze la acetia:
i. identificarea testelor care se vor efectua i a metodei (metodelor) de
testare relevante care va (vor) fi transferat (transferate);
ii. identificarea nevoilor de instruire suplimentar;
iii. identificarea standardelor i a probelor care vor fi testate;
iv. identificarea oricror condiii speciale de transport i de pstrare
privind produsele care se vor testa;
v. criteriile de acceptabilitate, care trebuie s se bazeze pe validarea n
vigoare a metodologiei i pe respectarea cerinelor ICH.

6.40 Deviaiile de la protocol trebuie s fie investigate nainte de finalizarea

procesului de transfer tehnic. Raportul de transfer tehnic trebuie s conin
rezultatele comparative ale procesului i s identifice domeniile care necesit
revalidarea metodei de testare, dac este cazul.

6.41. Cnd este cazul, pentru transferul unor metode de testare speciale (de ex.
spectroscopie n domeniul infrarou apropiat) trebuie s se aplice prevederi
specifice, descrise n alte ghiduri europene.

64