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FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA.
FARMACOLOGIA GENERAL.
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.
OBJETIVOS.
Culturas primitivas:
Farmacoterapia emprica y mgica
Hipcrates.
Los griegos interpretaban los (460 370 AC.)
Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
Historia de la Farmacologa.
Entre siglos XVI y XVIII:
Era moderna de la Farmacologa
como ciencia experimental.
Descubrimiento de Amrica:
ampliacin de numero de
plantas con poder curativo
(ej. quina, digital).
Siglo XXI:
Nueva revolucin farmacolgica?
Farmacocintica:
Estudia el paso de los frmacos a travs del
organismo en funcin del tiempo y de la dosis.
Relacin entre la dosis y la concentracin.
Lo que el organismo hace sobre el frmaco.
Farmacodinamia:
Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos
de los frmacos, sus mecanismos de accin y
la relacin a la concentracin del frmaco y el
efecto de ste sobre un organismo.
Relacin entre la concentracin o dosis y el
efecto.
Lo que el frmaco hace en el organismo.
Porqu la farmacocintica de un
medicamento es importante ?
La accin de un frmaco
requiere que haya una
concentracin adecuada
de ste en el medio que
baa el rgano diana.
Para la mayora de los
frmacos, el efecto se
relaciona con el tiempo
entre el aumento y la
disminucin en la
concentracin en el tejido
diana.
FARMACOCINETICA.
Procesos Farmacocinticos.
Definiciones.
Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin:
Difusin o transporte del frmaco del espacio
intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
Metabolismo:
Conversin qumica de frmacos o sustancias
endgenas a compuestos ms fciles de eliminar.
Eliminacin:
Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco
no cambiado del cuerpo, por un proceso renal,
biliar o pulmonar.
ABSORCION.
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta
la circulacin sangunea.
Grosor
HA A- + H+ Drogas
cidas
Drogas
Bsicas
Droga cida
Aspirina Clordiazepxido
Furosemida Diazepam
Tolbutamida Amitriptilina
Warfarina
Ionizacin de los frmacos.
- pH
HA A + H+ Jugo Gstrico 1-3
Droga cida
Duodeno 5-6
Intestino delgado 8
BH+ B+ H+
Intestino grueso 8
Droga bsica
Plasma 7.4
LCR 7.3
Orina 4-8
Efecto del pH sobre la absorcin y eliminacin de
frmacos.
Frmaco
pH cido pH alcalino
& pH
Canales o proteinas
transportadoras.
Sin gasto de energa
A favor de un gradiente de
concentracin
Ms rpida.
Especifica.
Inhibicin competitiva.
Saturacin del transportador.
Solutos polares o
hidrofbicos:
Ejemplos:
Glucosa.
fexofenadina,
fluoroquinolonas, AINEs,
estatinas.
dopamina, antiarrtmicos,
antihistamnicos.
Transporte activo.
Caractersticas:
Proteina transportadora.
Gasto de energia.
Contra-gradiente de
concentracin.
Contra potencial
electroqumico.
Saturacin.
Especificidad.
Inhibicin competitiva.
Ejemplos:
Drogas anti-neoplsicas.
Familias de Protenas Transportadores.
Transportadores acarreadores de
solutos
SLC SGLT OAT OCT
Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC
2-5)
Transporte Activo Secundario
Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2)
Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)
Fuente de energa:
Gradiente inico
ion
Substratos endgenos:
Neurotransmisores, iones, sustrato
cationes y aniones orgnicos,
aminocidos, glucosa, cidos
grasos, nucleosidos, vitaminas, sustrato
metales, sales biliares. ion
Sustratos farmacolgicos:
antibiticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diurticos, antineoplsicos
Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte.
Extracelular
K+
Na+ Intracelular
Fuente de energa:
Hidrlisis de ATP
Substratos endgenos:
Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido
(GSH), fosfolipidos, fitoesteroles,
sales biliares
Sustratos farmacolgicos:
Rifampicina, drogas
antineoplasicas, antivirales,
anticonceptivos (derivados de
estrogenos y progesterona)
Transporte activo.
Bidireccional y Vectorial.
Inclusin en vesculas
Transporte de:
Grasas
Glicerina
Vitaminas A, B12, D, E y
K
Ferritina
Insulina
Vas de administracin de frmacos.
Oral
Intramuscular
Intravenosa
Subcutnea
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea
Corneal - Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria - Pulmonar
Los procesos farmacocinticos. Esquema
LADME
Absorcin por VA ORAL.
Factores determinantes:
Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin,
tamao de la partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin.
Motilidad gastrointestinal.
Factores qumicos.
Flujo esplcnico.
Presencia de comida.
Flujo regional:
Ejercicio
Masaje
Calor tpico
Msculo:
Deltoide/Vasto lateral vs.
Glteo
Tejido adiposo:
Genero: femenino
masculino
Obesidad
Vehculo oleosos:
absorcin lenta pero
Vas de Administracin de Frmacos (4).
1.- La Va Intravenosa o Endovenosa (IV o EV).
Subcutnea 7575
a<a 100
100 *Volmenes
menores que en IM;
* Puede ser
dolorosa.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.
Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
*La ms conveniente.
Oral 5 a < 100 *El efecto de primer
paso puede ser
significativo.
Menos efecto
Rectal 30 a < 100 de primer paso
que en la Oral.
Biodisponibilidad segn las vas de administracin.
Va Biodisponibilidad (%) Caractersticas
*A menudo de
Inhalacin 5 a < 100 inicio muy rpido.
Distribucin.
Absorcin:
Distribucin:
Metabolismo:
Eliminacin:
Definicin:
Proceso por el que un frmaco difunde o es
transportado desde el espacio intravascular
hasta los tejidos y clulas corporales.
Velocidad de distribucin de un frmaco.
Tasas de flujo sanguneo tisular.
Gasto Cardiaco
rgano Tasa de flujo % gasto
Flujo sanguneo regional cardiaco
(ml/min/mg de
tejido)
Permeabilidad capilar
Piel 0.024 6
Volumen del tejido
Msculo 0.025 15
Hgado 0.8 27
Riones 4 22
Corazn 0.6 4
Grasa 0.03 4
Cerebro 0.5 14
Hueso 0.02 5
Transporte plasmtico de frmacos.
Protenas plasmticas transportadoras de frmacos:
Caractersticas farmacodinmicas y
farmacocinticas
Fraccin libre - actividad farmacolgica.
Fraccin unida - no se filtra por glomrulo
renal..
Estados patolgicos:
Hipoalbuminemia:
Incrementa fraccin libre de drogas cidas
Atenolol, Litio 0
Gentamicina 20
Digoxina 30
Penicilina G 52
Teofilina, Fenobarbital 60
Quinidina 80
Fenitoina 90
Propranolol 93
Nifedipino 96
Amiodarona 97
Clorpromazina 98
Diazepam 99
Warfarina 99,5
Naproxeno 99,8
Frmacos cidos que se unen a Albmina:
Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.
Barbituratos Probenecid
Benzodiazepinas Estreptomicina
Bilirubina
Sulfonamidas
Digitoxina
Warfarina Tetraciclina
Penicilinas Tolbutamida
Fenitoina Acido valproico
Fenilbutazona Naproxeno
Liposolubilidad.
500 mg i.v.
Se mide la CONCENTRACIN
PLASMTICA DE LA DROGA:
Cpo = 5 mg/L
Vd = 100 L
Dosis 500 mg
Vd= = =100 L
Cp0 5 mg/L
Clearance o Depuracin (CL).
CLr = U x V
P
Tipos de Clearance o Depuracin.
1080 g / min
1200 g / min
1200 g / min
Oxidacin-Reduccin
(citocromo P450)
Hidrlisis
Zona I
periportal
Fases del metabolismo.
Reacciones de Fase II o Conjugacin
Fase I u Oxido-Reduccin
Induccin enzimtica.
Inhibicin enzimtica.
Polimorfismo gentico.
Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de
seales mediadas por un receptor nuclear
Receptor de Receptor de
Pregnano X Citocromo P450
Retinoide X
Frmaco
t= 0,693 x Vd
CL
0,693: Logaritmo natural de 2
Vd: Volumen de Distribucin
CL: Clearance o Depuracin
Dosis Oral nica:
Concentraciones plasmaticas
Cpo
t
Dosis de Carga
Tiempo (minutos)
Dosis
DOSISde
DEMantenimiento
MANTENIMIENTO
Tiempo (minutos)
FARMACODINMICA
Balas magicas - 1822
Receptor de Acetilcolina
(visto sagitalmente)
Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)
Receptor
farmacolgico
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula,
estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un
frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR
Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles:
fuerzas de Van der Waals
puentes H+
Interacciones hidrfobas
uniones covalentes (raro)
Receptor farmacolgico
Factores que afectan el
metabolismo de las drogas
Inhibicin enzimtica
Induccin enzimtica
Polimorfismo gentico
Mecanismos de accin de frmacos
sobre enzimas
Propiedades osmticas:
Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)
AGONISTA:
ANTAGONISTA:
100
3 2 N
1 CH2
4
5 6 N
H
50
E
F
E Relacin estructura-actividad
C
T
0
O Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
100
OH
3 2 N
1 CH2
4
5 6 N
H
50
E
F
E
C
T
0
O Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
100
3 2 N
1 CH2
4
E 5 6
F OH N
E H
50
C
T
O
0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
E
F
E 100
C OH
3 2 N
T 1 CH2
4
O 5 6
OH N
H
50
0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
Efecto selectivo del frmaco
Frmaco no selectivo Frmaco selectivo
Isoproterenol Salbutamol
k1
Droga [D] + Receptor [R] Complejo Droga-Receptor [ DR ]
k2
EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] = [D]
[ R ]total [ D ] + Kd
Donde, para:
Agonista fuerte (completo) =1
Antagonista =0
Agonista dbil (parcial) = entre 0 y 1.
Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca
(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)
El Sistema in vivo
El Sistema in vitro
Escala Logartmica
0,03 0,3 3 30 300 3000
Escala Aritmtica
1 2 3 4 5 6 7
5 10 15 20 25 30 35
Curva dosis-respuesta
Hiperblica Sigmoidal
Frecuencia Frecuencia
cardiaca cardiaca
Emax = ?
80 80
Emax = 90
60
Eficacia
60
40 40
Potencia
DE50 1
20 20 DE50 = 1
Efecto
del
frmaco
DE50 = 0.1 uM
DE50 = 20 uM
Dosis
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol
Eficacia
Respuesta
Dosis
DE50 < DE50 < DE50
Antagonistas competitivos
Antagonistas no competitivos
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
Aumento de
Frecuencia Cardaca
100 % Isoproterenol +
Isoproterenol
Propranolol
DE50
3 30
1 10 100
Dosis del agonista (isoproterenol)
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
Norepinefrina
Emax = 95%
Norepinefrina +
% Tensin Fenoxibenzamina 5 nM
msculo Emax = 55%
liso
vascular
Emax = 35%
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM
Individuos
promedio
Porcentaje
de
individuos
que
responden
con la Individuos Individuos
sensibles resistentes
dosis
Dosis o Concentracin
Curva dosis respuesta cuntica
% de los que
responden
% de los que
80
responden
50
60
40 50
50
30 40
30
20
20 17
15 15 20
10 12 15 DE50
10 5 6
1 2 3 4 5 6 7 8
1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis (mg/Kg)
Dosis: (mg/Kg)
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS
Edad
Peso
Sexo
Presencia enfermedad
Factores genticos
Interacciones farmacolgicas
Factores que modifican la accin de los frmacos: Edad.
NIO ANCIANO
Absorcin: Absorcin:
Aumento del pH gstrico (mas alcalino) Aumento del pH gstrico
Vaciamiento gstrico prolongado Vaciamiento gstrico prolongado
Inmadurez mucosas Flujo intestinal y heptico: 40%
Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)
Distribucin: Distribucin:
Menor unin a protena plasmticas Disminuye unin a albmina
Metabolismo: Metabolismo:
Inmadurez enzimtica heptica Disminuye funcin heptica
Es mas lento Disminuyen las oxidaciones (FASE I)
Aumenta t del frmaco NO se afecta las conjugaciones (FASE 2)
Aumenta t del frmaco
Excrecin Renal: Un 50% menor Excrecin Renal: Disminuye funcin
Filtracin G y secrecin T renal
FARMACOGENETICA
Polimorfismo Gentico:
Variabilidad de Respuesta a los Frmacos
Tipo de polimorfismos:
Polimorfismo de un solo
Nucletido (SNP - single nucleotide
polymorphisms): Sustitucin de una sola
base que tiene una frecuencia > 1 %
en la poblacin
Codificador:
No sinnimo
Sinnimo
No codificador:
No sinnimo
Mecanismos moleculares de polimorfismo de un solo
nucletido (SPNs)
SNPs no codificadores:
podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias
podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores,
estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo
Inserciones y
deleciones
Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones (indels)
Carcter monognico:
Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja
Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:
Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica
Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos
genotipicos)
Polimorfismo de transportadores de frmacos:
transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP
(ABC - MDR)
Transportador
Polimorfismo de dopamina
(SNP)
No sinnimo
Sinnimo
Protena 2 de
multiresistencia
Actividad funcional de la variantes genticas de dos
transportadores de membrana
Intermedios Lentos
Rpidos pH ndice de curacin
gstrico de la ulcera
Tiempo de contacto
con la droga
Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia
hormonal de reemplazo estrognico
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
REACCIONES TOXICAS
REACCIONES ALERGICAS
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
TIPOS:
SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.
LOCAL: simple contacto con piel o mucosas.
REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado
IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro
RGANOS Y SISTEMAS:
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado)
SISTEMA CIRCULATORIO
SANGRE
SISTEMA HEMATOPOYETICO
VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES
PIEL
Toxicidad Retardada
DL50
DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis
DE50
100 mg 400 mg que produce toxicidad en 50% de
humanos o animales de
Dosis laboratorio.
Evaluacin de la toxicidad de un
Principiosfrmaco
de Toxicologa
Individuos que
responden
100 % NDICE
TERAPUTICO:
80 %
TIPO I - ANAFILCTICAS
TIPO II - CITOLTICAS
Organos blancos:
Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa )
Prpura Trombocitopnica ( quinidina )
Granulocitopenia ( sulfonamida )
Lupus Sistmico Eritematoso
(procainamina, hidralazina)
Tipo III o de Arthus
Ejemplos farmacolgicos:
Sulfonamidas, penicilinas,
anticonvulsivantes y ioduros
Tipo III o de Arthus
Sndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune
Eritema multiforme
Artritis
Nefritis
Afeccin del SNC
Miocarditis)
Hipersensibilidad Tarda
Tipo IV
(1 5 aos)
Investigacin Farmacologa Estudios de Toxicidad
Farmacutica Animal aguda, subaguda y crnica 2,6 aos
5,6 aos
FASE II
Tiempo: Pacientes seleccionados:
Farmacocintica, Eficacia y Dosis
5-10 aos
Mercadeo sin
restricciones
Origen de los Nuevos
Frmacos
forma de preparacin de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administracin
1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-
Fentanyl oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-
tetradropirina
Thalamonal +
Droperidol 1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-
anilino)-piridina
BIOEQUIVALENCIA
COMPONENTES
Sustancias Activas
Vehculo (excipientes)
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES
Sustancias Activas
VEHCULO
En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el
ceteareto 20.
Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,
lanolina.
Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
VEHCULO
En Tabletas:
Diluentes (ej. lactosa o sorbital):
hacen bulto para hacer la tableta.
Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina):
mantienen junto los ingredientes.
Pueden ser:
Duras Amilceas: para ingredientes secos
Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberacin prolongada. cpsulas gelatinosas
Sustancias SLIDAS
Supositorios: preparado de
forma cnica se ablanda y
disuelve a temperatura del
cuerpo.
Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso
hgado de bacalao
SEMISLIDAS
Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o
hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina).
Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50%
de su peso en polvos insolubles.
Absorben las secreciones cutneas.
Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.
Contraindicacin;
procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.