Modelos experimentales de la enfermedad

El tratamiento con L-DOPA: de los beneficios a

No.71 de Huntington
las discinesias Castrilln Escobar Julio, Rodrguez Reyes Diana Laura
Farmacologa ll
1, Palafox
Rodrguez Reyes Diana LauraSemana Snchezdel
Internacional Cerebro2 Limn
Victoria 2017 Prez de Len I. Daniel2
1 Facultad de Ciencias
2 Qumicas-BUAP
Facultad de Ciencias Qumicas-BUAP, Lab. De Neurofarmacologa, FCQ-BUAP

INTRODUCCIN Modelo HD YAC (yeast artificial chromosome)

La Enfermedad de Huntington (EH), es una enfermedad neurodegenerativa y progresiva que Se utiliza el gen IT15 humano completo y como promotor el del CMV (citomegalovirus).
afecta principalmente al Caudado Putamen. Su origen es hereditario de tipo autosmico Desarrolla una enfermedad menos agresiva que el modelo R6/1 y ha demostrado que el
dominante. Se debe a la alteracin en la repeticin de tripletes en el exn 1 de la protena primer mecanismo patognico es la fragmentacin proteica.(5)
huntingtina (htt) que se encuentra en el cromosoma 4.
La EH afecta de 5-7 personas por cada 100 mil habitantes. Sus caractersticas clnicas principales
son alteraciones conductuales progresivas, motoras y cognitivas, manifestndose entre los 30 y 40 MODELOS EXCITOTXICOS
aos de edad.
Debido a que es una enfermedad extraa y de lenta evolucin, son necesarios modelos
experimentales en animales para el estudio de posibles nuevos tratamientos y para la investigacin cido quinolnico
de los mecanismos patolgicos, celulares y moleculares.(3)
Activa el receptor del glutamato
NMDA (N-metil-D-aspartato) de la
clula causando muerte selectiva por
Fig 1. Modelo del proceso de patognesis de la excitotoxicidad de neuronas medianas
enfermedad de Huntington. La huntingtina anmala
puede ser degradada por el proteosoma y marcada con espinosas, produciendo dao cognitivo
ubiquitina, el extremo aminoterminal resultante, adopta y motor.
una conformacin de lmina , que forma agregados
insolubles. La protena mutada se trasloca al ncleo, Fig. 5 Corte Transversal de cerebro de ratn. El punto en color
donde se produce una interferencia en la transcripcin rojo marca el lugar donde se hace la inyeccin del acido
de diversos genes.(2) quinolnico. (6)

cido 3-nitropropinico
(3-NP)
OBJETIVO Hay una inhibicin selectiva, parcial e
Dar a conocer algunos de los modelos experimentales que se utilizan para el estudio de la irreversible de la enzima succinato
Enfermedad de Huntington. deshidrogenasa en el estriado y se
producen sntomas motores previos a la
DESARROLLO muerte celular.

MODELOS TRANSGNICOS DE RATONES Fig. 6 Clulas astrocticas positivas a GFAP en modelo tratado con 3-NP. a)
Se observan clulas positivas a GFAP en la periferia del estriado,
principalmente en la regin dorsolateral.(20x) b) Magnificacin de la regin
EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON dorsolateral donde se encuentra una mayor cantidad de clulas positivas a
GFAP (90x).
Ratones knock-out
Se elimina la protena htt normal, en este modelo se
estudian las funciones de la protena durante el
desarrollo embrionario. (1)
Modelos en mosca transgnica
Ratones knock-in
(Drosophila)
Las repeticiones de CAG se insertan en el gen del ratn
y se expresan la protena mutada humana o la propia del Se demostr que los cambios patolgicos
animal. Estos modelos son mas similares al genotipo en estos modelos son dependientes del
humano por estar insertado el gen en el sitio IT15 Fig.2 Representacin del gen IT15 humano y la nmero de tripletes poliQ, son progresivos y
homlogo del ratn. modificacin del genoma homologo en ratones para la
pueden ocasionar la muerte. Permiten el
produccin de especies transgnicas knock-in, R6/1, R6/2 y
Modelo R6/1 Y R6/2 HD YAC. Modificado de (2) estudio de la expresin gnica, vas
moleculares, metablicas y respuesta celular
Fue el primer modelo desarrollado en 1996 y a diferencia de otros modelos, expresan solo el ante sustancias teraputicas. (7)
exn 1 del gen IT15 de la EH. Fig. 7 Drosophila como modelo transgnico para la HD. El conjunto
de ommatidios forman los ojos compuestos de las moscas los cuales
A) B) en los modelos de EH no se desarrollan correctamente. Este modelo
es utilizado principalmente para el estudio gentico y molecular de la
EH. (7)

CULTIVOS CELULARES
Son clulas mesenquimales o embrionarias
obtenidas de animales transgnicos o
humanos, permiten un estudio ms fiel de lo
Fig. 3 Comparacin entre ratones transgnicos y ratones normales. A) Un ratn transgnico R6 / 2 que demuestra la postura de los pies adoptada que sucede in vivo, estas clulas derivan en
cuando se suspende por la cola. El ratn normal sostiene sus miembros traseros hacia afuera para mantenerse firme. (B) El ratn R6 / 2 (17,7 g) y el neuronas y clulas gliales.(4)
compaero de camada normal (21,3 g) a las 12 semanas de edad. El ratn transgnico es ms delgado

Modelo R6/1 Y R6/2 HD-YAC Knock-in

Fig. 8 Cultivo celular de clulas YAC128. Se muestra
o 3sem- hiperactividad. o 12sem- deterioro motor o 24sem- lento y sutil deterioro una fotomicrografa de una clula de ratones
transgnicos YAC128 por tcnica de
S. Motores o 8sem- hipoactividad y deterioro motor
inmunofluorescencia, la barra equivale a 40 m.(4)
motor
o 3-7sem- alteraciones en memoria y o Alteraciones dependientes o Alteraciones muy sutiles e
S. Cognitivas aprendizaje (Morris Water Maze del nmero de imperceptibles
test). repeticiones insertadas
CONCLUSIN
o Perdida de volumen cerebral 20%. o Inclusiones de htt o 10-18mes agr. nucleares No existe un modelo perfecto, sino que cada uno de ellos permite estudiar cambios
Cambios o Muerte neuronal. restringidas al estriado o 2-6mes nuclear streaming
neuropatol-gicos o Inclusiones de htt. intranucleares o No hay muerte celular
patolgicos, cambios clnicos ante tratamientos, el aspecto molecular y gentico de la
o Cambio en expresin y o Modulacin de expresin enfermedad, as como el estudio fisiopatolgico y reaccin celular ante frmacos.
transcripcin de genes. gnica.
BIBLIOGRAFA
o Cambios neuropatolgicos o Desarrollo de la o Desarrollo de la enfermedad
Ventajas similares a los humanos enfermedad menos muy sutil 1) Chu-LaGraff Q, et. al. (2001) Expression of the Huntingtons disease transgene in neural stem cell cultures from R6/2 transgenic mice. Brain Res Bull. No.56: 307-12
o Rpido desarrollo de la agresiva 2) Garca-Ramos, et. al. (2007) Modelos experimentales de la enfermedad de Huntington. Rev. Neurol. 45 (7): 437-441.
3) Joaquin, J (2003) Avances en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. mbito farmacutico. vol. 22 No. 3
enfermedad y muerte o La selectividad estriatal 4) Lunkes A, et.al. (1998) A cellular model that recapitulates major pathogenic steps of Huntingtons disease. Hum Mol Genet. No.7, 1355-61
aporta una similitud con la 5) Menalled LB, et.al. (2002) Mouse models of Huntingtons disease. Trends Pharmacol Sci. No. 23,: 32-9
6) Paxinos and Franklin, (2004) The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates. Elsevier. 111 pp.
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8) Serrano, et.al. (2011) Enfermedad de Huntington: modelos experimentales y perspectivas teraputicas. Acta biol. Colomb. Vol. 16. No. 1, 21-42.
9) Tartaglione, et.al.(2016) Aberrant self-grooming as early marker of motor dysfunction in a rat model of Huntingtons disease. Behavioural Brain Res. 313, 5357.
Fig. 4 Caractersticas de los modelos transgnicos para la HD. Se observan que las funciones motoras, genticas y fisiolgicas de los modelos
transgnicos de ratones presentan diferencias en su evolucin durante el desarrollo del modelo. La especificidad de cada uno, depende de los
cambios que se ejecutan sobre el gen IT15. Contacto: diana.rodriguez9411@gmail.com y ciencialiquida@gmail.com