Actualizacin

Mdica Peridica
Nmero 190 www.ampmd.com Marzo 2017

ACTUALIZACIN EN FARMACOTERAPIA
Dr. Jos Agustn Arguedas Quesada

LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LAS ESTATINAS CON

OTROS FRMACOS USADOS CON FRECUENCIA PARA TRATAR
ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Descripcin general

L
as interacciones medicamentosas se refieren a situaciones en las cuales los efectos
obtenidos con el uso de un medicamento resultan muy distintos de los esperados, como
consecuencia del uso simultneo de otra droga. Como resultado de la interaccin pueden
ocurrir cambios en la toxicidad y en la eficacia de uno o de las dos sustancias involucradas. De
acuerdo con el mecanismo responsable, las interacciones se clasifican en farmacocinticas,
farmacodinmicas y farmacuticas.

La trascendencia clnica de una interaccin es muy variable. La variabilidad depende de

factores propios de la droga, como su cintica, el esquema de dosificacin, sus
concentraciones sanguneas y la duracin del tratamiento, y de factores del paciente tales
como la edad, los polimorfismos genticos relacionados con variaciones en la expresin o en la
actividad de las enzimas que participan en el metabolismo de la droga, las enfermedades
concomitantes o la predisposicin individual.

Las estatinas son prescritas con mucha frecuencia en la prevencin secundaria y primaria de la
enfermedad aterosclertica cardiovascular y cerebrovascular. Sin embargo, esos frmacos
puedan estar propensos a interacciones con muchos otros medicamentos que se usan con
frecuencia de forma crnica en los pacientes con enfermedades cardiovasculares; dichas
interacciones pueden cambiar tanto la eficacia como la seguridad de las estatinas, y por lo
tanto, modificar la balanza de los riesgos y los beneficios. Por esa razn, el tema de
interacciones con las estatinas ha adquirido gran importancia en la farmacologa clnica
contempornea, hasta el punto de que instituciones como la Asociacin Americana del Corazn
ha publicado documentos especficos para guiar a los clnicos en esa rea. En este artculo se
resumirn resumir las interacciones medicamentosas ms importantes y frecuentes,
mencionadas en esa gua, que pueden ocurrir con las distintas estatinas.

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 Generalidades

Conocer las caractersticas cinticas de las estatinas (cuadro 1) ayuda a comprender mejor
algunas posibles interacciones farmacocinticas que pueden ocurrir con estas drogas. Por lo
general no hay problemas significativos con la absorcin, que ya de por s es baja. Aunque
tericamente pravastatina es la que tendra menos inconvenientes de interacciones en la
distribucin, en la realidad tampoco suele haber problemas importantes con ninguna de las
estatinas a ese nivel. La mayora de las interacciones medicamentosas con las estatinas
ocurren por alteraciones en el metabolismo, principalmente relacionadas con induccin o
inhibicin de CYP3A4, que es la enzima fundamental para el metabolismo de lovastatina y
simvastatina, y en menor grado de atorvastatina; por el contrario, las estatinas ms
hidrosolubles, como rosuvastatina y especialmente pravastatina, son las menos afectadas a
este nivel. Finalmente, las interacciones por cambios en la excrecin renal pueden presentarse
en especial en los pacientes que tienen disminucin de la funcin renal y con las estatinas que
se excretan en mayor proporcin por esa va.

Cuadro n 1
Algunas caractersticas farmacocinticas de las estatinas ms usadas en la actualidad

Atorvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina

Biodisponibilidad
14 <5 20 20 <5
(%)
Ligado a las
protenas del > 98 > 95 50 88 95
plasma (%)
Principales
citocromos en CYP3A4 CYP3A4 No CYP CYP2C9 CYP3A4
su metabolismo
Se trata de un
No S No No S
profrmaco
Metabolitos
S S No Mnimo S
activos
Excrecin renal
<2 10 20 10 13
(%)
Vida media
14 23 1,8 19 2
(horas)

Interacciones frecuentes con las estatinas

A continuacin se mencionan algunos ejemplos de drogas usadas con frecuencia en los

pacientes tratados con estatinas y que pueden ocasionar interacciones medicamentosas. Las
recomendaciones prcticas se resumen en el cuadro 2.

Gemfibrozil:
El mecanismo de la interaccin es multifactorial e incluye efectos inhibitorios sobre los
transportadores hepticos, renales e intestinales de las estatinas, inhibicin de CYP450 e
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interaccin farmacodinmica. Afecta ms a lovastatina, pravastatina y simvastatina, y en
menor medida a atorvastatina y a rosuvastatina. La principal consecuencia es un riesgo
aumentado de toxicidad en el msculo esqueltico y de rabdomiolisis, por lo que no se
recomienda combinar gemfibrozil con estatinas excepto en circunstancias especiales tales
como que fuera el nico fibrato disponible, su costo y la intolerabilidad a otros fibratos; si fuese
necesaria la combinacin, se aconseja emplear dosis bajas de rosuvastatina, pitavastatina o
atorvastatina.

Fenofibrato:
El mecanismo de la interaccin no es conocido, pero parece ser farmacodinmico. Aunque
ocurre con todas las estatinas, el riesgo de miopata y de rabdomiolisis es menor en
comparacin con gemfibrozil. Por lo tanto, se recomienda usar fenifibrato como alternativa
cuando se considere necesaria la terapia combinada con una estatina de intensidad baja o
moderada para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con niveles de triglicridos
plasmticos > 500 mg/dL, y en quienes el riesgo de la combinacin se considere menor que los
potenciales beneficios.

Bloqueadores de los canales de calcio:

Diltiazem y verapamil son inhibidores moderados de CYP3A4 y de P-gp, por lo que se debe
preferir una estatina que no utilice esa va metablica. Si se empleara simvastatina o
lovastatina no se recomiendan dosis diarias mayores de 10mg y 20 mg respectivamente.
El uso concomitante de amlodipina aumenta levemente la exposicin a lovastatina y a
simvastatina, pero no la de otras estatinas. En esta circunstancia no se recomienda usar dosis
de simvastatina mayores a 20 mg diarios.

Amiodarona y dronedarona:
El mecanismo de la interaccin de estatinas con amiodarona es mediado principalmente por
inhibicin de CYP3A4 y P-gp; tambin ocurre inhibicin de otros citocromos, como CYP1A2,
CYP2C9 y CYP2D6. En varios estudios observacionales amiodarona ha sido el inhibidor
enzimtico ms frecuentemente prescrito junto con una estatina.
La consecuencia ms comnmente reportada de la interaccin ha sido la toxicidad en el
msculo esqueltico, que tiende a ocurrir con mayor frecuencia en los adultos mayores,
tratados con dosis altas de estatina y que toman tambin otros medicamentos.
La FDA no recomienda hacer ajustes de dosis cuando amiodarona se combine con
rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina o pitavastina. Aunque hay reportes de interaccin con
atorvastatina, tampoco se recomienda realizar ajustes en la dosis, porque las interacciones
severas son poco probables. En el caso de lovastatina y de simvastatina, no se recomienda
administrar dosis diarias mayores de 40 y 20 mg respectivamente.
Con respecto a dronedarona la situacin es similar y no se debe exceder la dosis diaria de 10
mg de simvastatina y 20 mg de lovastatina.

Digoxina:
El uso de dosis altas de atorvastatina puede aumentar el riesgo de toxicidad por digoxina, un
hallazgo que no se ha detectado con ninguna otra estatina. El mecanismo no es claro, pero
parece ser mediado por un aumento en la absorcin intestinal de la digoxina mediado por P-gp.

Ranolazina:
Ranolazina es un inhibidor dbil de CYP3A4. Aunque esto podra provocar interacciones con
todas la estatinas que se metabolizan por esa va, los reportes se limitan a la combinacin con
simvastatina. Si tuviera que emplearse, la dosis mxima de simvastatina debe ser de 20 mg
diarios.
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Anticoagulantes orales:
Varios estudios han mostrado que el uso concomitante con simvastatina reduce los
requerimientos de warfarina y aumenta el INR de forma significativa en algunos pacientes,
especialmente en quienes tienen una variante disfuncional de CYP2C9. Hay controversia
sobre si una interaccin similar puede ocurrir con rosuvastatina, pero no con otras estatinas.
No se han reportado interacciones entre las estatinas y los nuevos anticoagulantes orales.

Antiagregantes plaquetarios inhibidores de P2Y12:

Ticagrelor es un inhibidor dbil de CYP3A4 y de P-gp. Se han detectado aumentos
significativos en la exposicin a simvastatina cuando se ha usado en combinacin con
ticagrelor, por lo que la dosis no debe exceder los 40 mg diarios de simvastatina; es de esperar
que algo similar ocurra con lovastatina. A pesar de un incremento leve en la exposicin a
atorvastina se considera que puede ser una combinacin razonable en los pacientes
apropiados.
No hay reportes de interacciones con ticagrelor y otras estatinas. Tampoco hay interacciones
reportadas de estatinas con otros inhibidores de P2Y12 tales como prasugrel y clopidogrel.

Inhibidores de calcineurina:
El uso de ciclosporina junto con simvastatina, lovastatina, atorvastatina y pravastatina se ha
asociado con rabdomiolisis. Se recomienda evitar las combinaciones de lovastatina,
simvastatina y pitavastatina con ciclosporina, tacrolimus, everolimus o sirolimus.
Puede considerarse la combinacin de cualquiera de esos inhibidores de calcineurina con
rosuvastatina (5 mg diarios), fluvastatina (40 mg diarios) o pravastatina (20 mg diarios).
Tambin puede considerarse el uso de atorvastatina, pero las dosis mayores de 10 mg diarios
no son recomendadas a menos que se realice un monitoreo estricto de la CPK y de signos o
sntomas de toxicidad msculo-esqueltica.

Ivabradina:
No parece existir problemas al combinar una estatina con ivabradina.

Cuadro n 2
Resumen de las recomendaciones prcticas para enfrentar las principales interacciones
medicamentosas con las estatinas

Frmaco Estatinas Recomendaciones prcticas

involucradas

Amiodarona Lovastatina Limitar la dosis de lovastatina a 40 mg diarios

Simvastatina Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios

Amlodipina Lovastatina Limitar la dosis de lovastatina a 20 mg diarios

Simvastatina Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios

Inhibidores Atorvastatina Limitar la dosis de atorvastatina a 10 mg diarios

de
calcineurina Fluvastatina Limitar la dosis de fluvastatina a 40 mg diarios

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 Pravastatina Limitar la dosis de pravastatina a 40 mg diarios

Rosuvastatina Limitar la dosis de rosuvastatina a 5 mg diarios

Lovastatina, Evitar la combinacin

pitavastatina y
simvastatina

Diltiazem y Lovastatina Limitar la dosis de lovastatina a 20 mg diarios

verapamil
Simvastatina Limitar la dosis de simvastatina a 10 mg diarios

Gemfibrozil Atorvastatina, La combinacin es aceptable si est clnicamente

pitavastina y indicada y fenofibrato no es una opcin
rosuvastatina

Lovastatina, Evitar la combinacin

pravastatina y
simvastatina

Fenofibrato Todas las Menor riesgo de miopata y de rabdomiolisis en

estatinas comparacin con gemfibrozil. Recomendado como
alternativa cuando se considere necesaria la terapia
combinada con una estatina de intensidad baja o
moderada

Ranolazina Lovastatina y La combinacin es aceptable si est clnicamente

simvastatina indicada y no puede usarse una estatina que no use
el CYP3A4
Limitar la dosis de lovastatina y simvastatina a 20
mg diarios

Ticagrelor Atorvastatina La combinacin es aceptable sin limitaciones de la

dosis

Lovastatina Limitar la dosis de lovastatina a 40 mg diarios

Simvastatina Limitar la dosis de simvastatina a 40 mg diarios

Warfarina Simvastatina Monitorizar el INR

Digoxina Atorvastatina Vigilar por riesgo aumentado de toxicidad por

digoxina

Conclusin

En el caso de las estatinas, las interacciones medicamentosas clnicamente importantes por lo

general pueden prevenirse. Por lo tanto, para optimizar los beneficios y los potenciales riesgos
en el uso de estos frmacos debe tenerse en consideracin la posibilidad de que exista una
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interaccin y tomar las precauciones necesarias, que pueden ser la disminucin de la dosis,
suspender la estatina o cambiar la estatina involucrada por otra droga de su clase desprovista
de ese potencial inconveniente. Debido a su cintica, las estatinas relacionadas con
interacciones medicamentosas con mayor frecuencia son las que sufren intenso metabolismo
mediado por CYP3A4, tales como lovastatina y simvastatina.

La mayora de las interacciones clnicamente importantes se deben a un aumento en el riesgo

de sufrir toxicidad a nivel msculo-esqueltico. No es necesario hacer cambios en la
dosificacin cuando la interaccin no tenga consecuencias clnicas importantes.

Aunque no fueron mencionadas aqu, por tratarse de frmacos no usados de manera frecuente
como tratamientos crnicos en los pacientes portadores de enfermedades cardiovasculares, es
necesario recordar que el uso temporal de los inhibidores potentes de CYP3A4 puede tambin
ocasionar un aumento significativo en la exposicin, y por ende en la potencial toxicidad de las
estatinas. Entre esos frmacos los ms importantes son indinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, claritromicina, itraconazol y ketoconazol.

Bibliografa complementaria

1. Alsheikh-Ali AA, Karas RH. Adverse events with concomitant amiodarone and statin therapy. Prev Cardiol
2005;8:95-7.
2. Bottorff MB. Statin safety and drug interactions: clinical implications. Am J Cardiol 2006;97:27C-31C.
3. Davidson MH, Armani A, McKenney JM, Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol
2007;99(suppl):3C-18C.
4. Dinicolantonio JJ, Serebruary VL. Exploring the ticagrelor-statin interplay in the PLATO trial. Cardiology
2013;124:105-7.
5. Kellick KA, Bottorff M, Toth PP, et al. A clinicians guide to statin drug-drug interactions. J Clin Lipidol
2014;8(suppl):S30-S46.
6. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical
relevance. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81.
7. Teng R, Mitchell PD, Butler KA. Pharmacokinetic interaction studies of co-administration of ticagrelor and
atorvastatin or simvastatin in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmcol 2013;69:477-87.
8. Wiggins BS, Saseen JJ, Page RL, et al. Recommendations for management of clinically significant drug-drug
interactions with statins and selected agents used in patients with cardiovascular disease. A Scientific
Statement from the American Heart Association. Circulation 2016;134:e468-e495.
9. Yu CY, Campbell SE, Zhu B, et al. Effect of pitavastatin vs rosuvastatin on international normalized ratio in
healthy volunteers on steady-state warfarin. Curr Med Res Opin 2012;28:187-94.

Palabras clave

interacciones medicamentosas interacciones farmacocinticas inhibicin enzimtica citocromos

CYP450 estatinas simvastatina lovastatina pravastatina atorvastatina rosuvastatina
pitavastatina fluvastatina miopata rabdomiolisis amiodarona dronedarona amlodipina
calcinuerina ciclosporina tacrolimus diltiazem verapamil ranolazina ticagrelor gemfibrozil
fenofibrato

Autoevaluacin

1) Cuando est clnicamente indicado, es aceptable combinar gemfibrozil con la siguiente

estatina:

a) Lovastatina
b) Pravastatina
c) Rosuvastatina
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 d) Simvastatina
e) Ninguna es correcta

2) Un mecanismo descrito como causante de la interaccin entre las estatinas y gemfibrozil

es:

a) Un efecto inhibitorio sobre los transportadores hepticos e intestinales de las

estatinas
b) Inhibicin de CYP450
c) Interaccin farmacodinmica
d) Un efecto inhibitorio sobre la excrecin renal de las estatinas
e) Todas son correctas

3) El citocromo involucrado en la mayora de las interacciones clnicamente importantes con

las estatinas es:

a) CYP2E6
b) CYP2D6
c) CYP2C9
d) CYP3A4
e) Ninguna es correcta

4) Se recomienda limitar la dosis de la siguiente estatina cuando se use junto con amlodipina:

a) Atorvastatina
b) Lovastatina
c) Rosuvastatina
d) Pravastatina
e) Ninguna es correcta

5) La siguiente estatina usada a dosis altas aumenta el riesgo de toxicidad por digoxina:

a) Atorvastatina
b) Rosuvastatina
c) Lovastatina
d) Pravastatina
e) Ninguna es correcta

Respuestas correctas

1) c
2) e
3) d
4) b
5) a

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