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REVISIONES
El sistema noradrenrgico en la neurobiologa
de la depresin
Jorge Emilio Ortega, Luis Felipe Callado y Jos Javier Meana
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina y Odontologa. Universidad del Pas Vasco (UPV/EHU) y Centro de Investigacin Biomdica
en Red de Salud Mental (CIBERSAM). Lejona. Vizcaya. Espaa.
INTRODUCCIN: Los tratamientos antidepresivos de
los que se dispone en la actualidad se encuentran an
muy lejos de ser ptimos. Por un lado hay un
porcentaje de pacientes que no responden a los
tratamientos y adems hay un perodo de retraso de
unas 3-4 semanas entre el inicio del tratamiento y la
aparicin del efecto teraputico. El conocimiento de
la neurobiologa de la enfermedad resulta
imprescindible para el desarrollo de nuevos
tratamientos.
OBJETIVO: Revisar las bases neurobiolgicas de uno
de los sistemas diana de los frmacos antidepresivos,
el sistema noradrenrgico. Desarrollo: se describe la
anatoma y la funcin del ncleo noradrenrgico ms
importante, el locus coeruleus, su interaccin con los
dems sistemas de neurotransmisin, as como el
papel de los receptores adrenrgicos 2 en el
mecanismo de accin de los frmacos antidepresivos.
CONCLUSIONES: El estudio profundo de los sistemas
de neurotransmisin diana de los antidepresivos es el
mejor abordaje como fuente de conocimiento para el
diseo de nuevas estrategias antidepresivas. Los
receptores adrenrgicos 2 parecen tener un papel
muy relevante en el mecanismo de accin de estos
frmacos. Adems, los antidepresivos tanto de perfil
noradrenrgico como serotoninrgico son capaces de
modular el sistema noradrenrgico, lo que evidencia
que ambos sistemas son modulados conjuntamente en
el SNC.
Palabras clave:
Receptores adrenrgicos 2. Antidepresivos. Sistema noradrenrgico.
Correspondencia: Dr. J.E. Ortega.
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina y Odontologa.
Universidad del Pas Vasco (UPV/EHU).
B. Sarriena, s/n. 48940 Leioa. Bizkaia. Espaa.
Correo electrnico: jorge.ortega@ehu.es
Manuscrito recibido el 19-5-2008 y aceptado el 1-7-2008.
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257.332
The noradrenergic system in the
neurobiology of depression
INTRODUCTION: Currently available antidepressant
drugs are far from optimal. On the one hand,
approximately 30% patients are treatment-resistant,
while on the other, there is a 3-4 week delay between
the start of treatment and the onset of therapeutic
effects. Knowledge of the neurobiology of depression
is essential for the development of new therapeutic
strategies.
OBJECTIVE: The present article aims to review the
neurobiological bases of the noradrenergic system,
one of the main targets of antidepressant drugs.
Development: we describe current knowledge of the
anatomy and function of the most important
noradrenergic nucleus, the locus coeruleus, and its
interaction with different neurotransmission systems,
as well as of the role of 2-adrenoceptors in the
mechanism of action of antidepressant drugs.
CONCLUSIONS: Study of neurotransmission targets
for antidepressants seems to be the most effective
approach for the design of new antidepressant drugs.
In this context, the 2-adrenoceptors play a major
role in the mechanism of action of these agents. In
addition, antidepressants, whether with a
noradrenergic or a serotonergic profile, are able to
modulate the noradrenergic system, demonstrating
that both systems are modulated at the same time in
the central nervous system.
Key words:
2-adrenoceptors. Antidepressants. Noradrenergic system.
INTRODUCCIN
Los tratamientos antidepresivos de los que se dispone
en la actualidad afectan fundamentalmente a los siste-
mas noradrenrgico y serotoninrgico. Las terapias ac-
tuales estn an muy lejos de ser ptimas ya que no son
eficaces en todos los pacientes y adems presentan un
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perodo de retraso de unas 3-4 semanas entre el inicio
del tratamiento hasta el comienzo de la remisin de los
sntomas. Para identificar estos mecanismos y desarro-
llar nuevas estrategias antidepresivas es necesario el es-
tudio de las bases neurobiolgicas de la enfermedad
desde un conocimiento profundo tanto de la anatoma
como de la fisiologa de los sistemas implicados en esta
afeccin. Estos estudios permiten identificar nuevas dia-
nas teraputicas para conseguir distintos abordajes ms
eficaces.
El objetivo del presente trabajo es realizar una revi-
sin de la anatoma y la fisiologa del sistema noradre-
nrgico, especialmente en la importancia del estudio del
mecanismo de accin a largo plazo de los frmacos anti-
depresivos como base del desarrollo de nuevas estrate-
gias antidepresivas.
NEUROBIOLOGA DE LA DEPRESIN
Aspectos generales
La depresin es una enfermedad crnica y recurrente
que afecta al menos al 20% de la poblacin mundial. Se-
gn la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) es una
de las 10 causas mayores de morbilidad y mortalidad en
la poblacin. Diversos estudios familiares muestran que
hay un elevado componente gentico, aunque los genes
especficos causales de la enfermedad an no han sido
bien identificados. De la misma manera, los riesgos am-
bientales que subyacen en esta enfermedad tampoco son
muy bien conocidos, aunque se han propuesto algunos,
como estrs emocional, enfermedad fsica, trauma in-
fantil e incluso infecciones virales. Los trastornos del
estado de nimo tienen como caracterstica principal una
alteracin del humor. De acuerdo con los criterios des-
critos en el Manual Diagnstico y Estadstico de los
Trastornos Mentales (American Psychiatric Asocia-
tion, DSM-IV, 2000), se define el trastorno depresivo
mayor si se cumplen al menos cinco de los siguientes
sntomas:
Estado de nimo irritable o depresivo.
Poco inters en la realizacin de actividades que
causan placer y de la capacidad para experimentar sen-
saciones placenteras.
Ganancia o prdida significativa de peso corporal.
Insomnio o hipersomnio.
Agitacin o retraso psicomotor.
Fatiga o sensacin de prdida de energa.
Sentimiento de inutilidad o culpabilidad.
Dificultad para pensar o concentrarse.
Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio.
Estos sntomas deben presentarse diariamente durante
al menos 2 semanas. La severidad de los sntomas se
clasifica en suave, moderada o severa, segn el grado de
deterioro de la actividad cotidiana diaria. Cuando los ca-
sos son de mayor severidad se describen como estados
melanclicos y suelen tener importantes variaciones cir-
cadianas en los sntomas. Adems, algunos de los pa-
cientes con depresin pueden mostrar sntomas de psi-
cosis o prdida de contacto con la realidad (alucinacio-
nes). Muchos de estos pacientes pueden mostrar
ansiedad y reacciones emocionales exacerbadas. Se con-
sidera que los individuos con sntomas moderados pero
muy prolongados en el tiempo (perodos mayores de 2
aos) son pacientes con distimia.
De esta manera, hay una gran variedad de sntomas a
lo largo del curso de esta enfermedad, as como notables
diferencias en cuanto a la respuesta a los tratamientos de
los que actualmente se dispone, lo que puede indicar
que la depresin podra englobar diferentes enfermeda-
des con distinta fisiopatologa e incluso diferente etiolo-
ga.
Una de las limitaciones actuales a la hora de estable-
cer criterios objetivos en el diagnstico de la depresin
es la carencia de conocimientos de las reas cerebrales
implicadas en estos procesos, as como de los circuitos
neuroqumicos que los comunican. Durante los ltimos
aos se ha avanzado notablemente en este campo y se
han identificado numerosas reas que podran ser, al
menos en parte, causales de algunos de los sntomas ob-
servados. Algunas de estas reas son la corteza cerebral,
el hipocampo, el estriado, las amgdalas y el tlamo1. En
este punto, es importante destacar que todas estas reas
poseen aferencias de los principales ncleos noradrenr-
gicos y/o serotoninrgicos que, por tanto, apoya la im-
plicacin de las monoaminas en su correcto funciona-
miento.
Teora monoaminrgica de la depresin
La teora monoaminrgica de la depresin plantea que
esta enfermedad es debida a una deficiencia de la trans-
misin de noradrenalina (NA) y/o serotonina (5-HT) en
el sistema nervioso central (SNC)2,3. Se ha postulado
que la accin antidepresiva se podra producir por una
potenciacin de la neurotransmisin como consecuencia
del incremento de la concentracin de monoaminas en
el espacio sinptico. Los frmacos antidepresivos utili-
zados hoy en da se basan en este mismo mecanismo.
Por un lado los inhibidores de la MAO (iMAO) aumen-
tan la disponibilidad de monoaminas dispuestas a ser li-
beradas al espacio sinptico y, por otro, los inhibidores
de la recaptacin actan a travs del transportador inhi-
biendo la recaptacin de las monoaminas. Existe una
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gran variedad de antidepresivos tricclicos (ATC), algu-
nos de ellos inhiben la recaptacin tanto de NA como de
5-HT (imipramina, amitriptilina). Otros, sin embargo,
son ms eficaces inhibiendo la recaptacin de 5-HT
(clomipramina) o NA (desipramina). La mayor parte de
los ATC producen diversos efectos adversos que, en
ocasiones, pueden llegar a ser graves por su accin so-
bre receptores 1, H1, y receptores muscarnicos. Esto
fue el motivo que llev a desarrollar un nuevo grupo de
antidepresivos que presentan, en general, similar efica-
cia clnica, pero mejor perfil de efectos adversos, los in-
hibidores selectivos de la recaptacin de 5-HT (SSRI).
El hecho de que stos poseyeran similar eficacia clnica
llev a pensar que el sistema serotoninrgico podra
causar el desarrollo de los estados depresivos. Sin em-
bargo, la aparicin de frmacos selectivos de la recapta-
cin de NA (NARI), con contrastada eficacia antidepre-
siva, dej claro que tanto el sistema noradrenrgico co-
mo el serotoninrgico poseen similar importancia en
este proceso patolgico. Con objeto de mejorar la efica-
cia antidepresiva, en los ltimos aos se han desarrolla-
do frmacos antidepresivos denominados mixtos, que
inhiben tanto la recaptacin de NA como la de 5-HT
(venlafaxina, duloxetina), pero sin mostrar los efectos
adversos que presentan los ATC. Sin embargo, no se ha
demostrado claramente que posean mayor eficacia que
los SSRI o NARI por s solos4.
Se han realizado numerosos estudios con objeto de
aclarar el papel de la 5-HT y las diversas catecolaminas
en el estado de nimo del individuo. Con el fin de pro-
ducir una disminucin generalizada de 5-HT en el cere-
bro, se puede eliminar de la dieta el aminocido esencial
precursor de 5-HT triptfano, con lo que su sntesis se
ve disminuida5. Por otro lado, la alfa-metil-p-tirosina
origina una inhibicin de la sntesis de catecolaminas
por inhibicin de la enzima tirosina hidroxilasa5. Bajo
estas premisas se ha tratado de estudiar el papel de estos
neurotransmisores en sujetos sanos y con trastornos del
estado de nimo en la etiopatogenia de la depresin.
Cuando sujetos con depresin mayor se sometieron a
tratamiento con frmacos SSRI y respondieron, sufrie-
ron recadas con deplecin de triptfano en un porcenta-
je mayor que con deplecin de catecolaminas6-8. De la
misma manera, los sujetos con depresin mayor en tra-
tamiento con frmacos NARI y que haban respondido
sufrieron recadas con deplecin de catecolaminas en un
mayor porcentaje que con deplecin de triptfano8,9. Es-
tos resultados indican que el mecanismo de accin de
los frmacos antidepresivos est relacionado preferente-
mente con los cambios en la concentracin de la monoa-
mina que modifican en el SNC, pero no aclara si otros
cambios adicionales son necesarios. Adems la imposi-
bilidad de producir cambios de humor o en el estado de
nimo de individuos sanos con deplecin de triptfa-
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no6,10-13 o de catecolaminas8 deja entrever que los anti-
depresivos suponen un medio que podra inducir otros
cambios adaptativos en el cerebro de sujetos con una
anomala ms all del propio incremento del neurotrans-
misor sinptico.
Estos datos apuntan hacia la implicacin de las mono-
aminas en el mecanismo de accin antidepresivo ms
que en el origen de la depresin. Los antecedentes fami-
liares tienen un papel relevante. Se ha descrito que la
deplecin de triptfano puede dar lugar a sntomas de-
presivos en sujetos sin historia psiquitrica de depresin
pero con antecedentes familiares14. Por tanto, parece
claro que hay un componente gentico en la etiopatoge-
nia de la depresin y que ste podra estar relacionado
con el sistema monoaminrgico.
De cualquier modo, la hiptesis monoaminrgica no
es capaz de explicar completamente la etiologa de la
depresin. Si esta hiptesis fuera cierta, las acciones far-
macolgicas de los antidepresivos deberan acompaar
temporalmente a las acciones teraputicas; sin embargo
existe una disociacin de 2-4 semanas entre la aparicin
de efectos neuroqumicos de los antidepresivos (incre-
mentos de neurotransmisores) y la aparicin de sus efec-
tos clnicos. Por lo tanto, este incremento de neurotrans-
misores sinpticos podra ser slo el primer paso de una
compleja cascada de eventos que resulta en actividad
antidepresiva. Este retraso temporal an no ha sido ex-
plicado, si bien hay algunas teoras al respecto15,16. La
necesidad de un perodo de instauracin de efectos re-
presenta, desde el punto de vista biolgico, una indica-
cin de que ciertos procesos de sntesis, regulacin o de-
saparicin de protenas deben estar involucrados en la
actividad antidepresiva. En concreto, los receptores para
esos neurotransmisores, los transportadores hacia el in-
terior de los terminales y las enzimas de sntesis y de-
gradacin son las estructuras protenicas ms estudia-
das, tanto desde el punto de vista neuroqumico como
gentico.
ORGANIZACIN
ANATOMOFUNCIONAL DEL SISTEMA
NORADRENRGICO CENTRAL
El sistema noradrenrgico se origina en diferentes gru-
pos neuronales presentes en la mdula oblongada, la pro-
tuberancia y el cerebro medio y que se han denominado
desde A1 hasta A7. Desde estos ncleos y en funcin de
las trayectorias, sus proyecciones se dividen en un haz
ventral y otro dorsal. La va noradrenrgica dorsal nace
en el ncleo A6, tambin llamado locus coeruleus (LC)
(fig. 1). Desde aqu se lanzan proyecciones axonales has-
ta zonas tan distales como la corteza cerebral.
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Corteza cerebral
Tlamo
Hipotlamo
Locus coeruleus (A6)
Cerebelo
Haz descendente hacia
la mdula espinal
Figura 1. Principales proyecciones de las neuronas no-
radrenrgicas del locus coeruleus
La va noradrenrgica ventral surge desde los ncleos
A1, A2, A5 y A7 e inerva el mesencfalo y, de forma
masiva, el hipotlamo y el telencfalo. Proyecciones
ventrales de estos ncleos inervan centros bulbares y las
astas anterior mediolateral y posterior de la mdula espi-
nal.
Locus coeruleus
El LC es un pequeo ncleo que se extiende a ambos
lados de la parte ventrolateral del cuarto ventrculo, late-
ral a la sustancia gris central, colindando con la parte
medial del ncleo mesenceflico del trigmino. En su
extremo caudal alcanza la curvatura del nervio facial y,
en su parte rostral, la sustancia gris periacueductal.
Las neuronas noradrenrgicas del LC poseen una gran
cantidad de dendritas que desde el soma se arborizan en
ramas secundarias y terciarias e invaden reas que so-
brepasan los lmites del propio ncleo17. Diferentes es-
tudios han demostrado que estas neuronas presentan si-
napsis dendrodendrticas y una extensa colateralizacin
de sus axones17.
Se han descrito cuatro subtipos de neuronas noradre-
nrgicas en el LC segn su orientacin y organizacin
dendrtica caracterstica, localizadas de manera especfi-
ca en la parte dorsal, ventral, caudal y rostral18. Las den-
dritas de las neuronas noradrenrgicas de la porcin ros-
tral irradian en todas las direcciones y poseen una me-
nor especializacin en cuanto a su orientacin que las de
las otras divisiones.
Conexiones eferentes del locus coeruleus
La inervacin noradrenrgica se caracteriza por lle-
gar a numerosas reas cerebrales y estar intensamente
ramificada19. Una sola neurona de este ncleo es capaz
de inervar toda una lmina de la corteza cerebral, desde
la porcin occipital hasta la frontal. Por tanto, este pe-
queo ncleo da lugar a una arborizacin muy extensa
a lo largo del SNC, hecho que permite comprender la
capacidad que presenta este sistema para modular de
manera sincrnica la actividad neuronal del SNC. En
cualquier caso, la noradrenalina de la corteza parece
provenir casi exclusivamente de las neuronas del LC;
las cortezas cingular y frontal, seguidas de la visual, la
auditiva y la sensomotriz, por este orden, son donde se
han hallado las mayores concentraciones de este neuro-
transmisor20.
A pesar de la profusa inervacin de los terminales
axnicos del LC hay reas cerebrales que reciben muy
escasa inervacin noradrenrgica, como los ganglios ba-
sales (estriado y globo plido) y el ncleo accumbens,
cuya moderada inervacin proviene de ncleos noradre-
nrgicos diferentes del LC.
Conexiones aferentes al locus coeruleus
Hasta la fecha se han descrito numerosas reas que
inervan el LC. Las aferencias ms importantes descritas
al propio ncleo del LC provienen del ncleo paragigan-
tocelular y del prepsito hipogloso, ambos localizados
en la mdula rostral. De esta misma manera tambin se
han observado otras aferencias al LC desde el ncleo
paraventricular del hipotlamo, el rea preptica medial,
la sustancia gris periacueductal y la zona intermedia de
la mdula espinal. Las dendritas localizadas en el peri-
LC reciben aferencias desde el rafe dorsal y medial, la
amgdala y la corteza frontal, lo que indica que al LC
tambin llega informacin con un alto grado de procesa-
miento.
Estudiando las aferencias al LC segn el tipo de neu-
rotransmisor que libera, podemos decir que este ncleo
posee aferencias excitatorias glutamatrgicas21, aferen-
cias inhibitorias gabargicas21 y glicinrgicas22.
Por otro lado, el LC tambin presenta aferencias de
diferentes ncleos monoaminrgicos tanto serotoninr-
gicos como dopaminrgicos. Las aferencias serotoninr-
gicas ms descritas provienen del rafe dorsal y medial23.
Adems de todo lo anterior, se han podido identificar
en el LC numerosos neuropptidos, como vasopresina,
somatostatina, neuropptido Y, encefalina, neurotensi-
na, factor liberador de corticotropina (CRF), galanina24
y orexinas25.
Fisiologa del locus coeruleus
Las neuronas noradrenrgicas del LC se caracterizan
por tener descargas espontneas lentas entre 0,5 y 5 Hz
con potenciales de accin oscilantes de 1-2 ms, as co-
mo descargas en salvas seguidas de perodos de disparo
disminuido o silente. Los registros elctricos multicelu-
lares indican un cierto sincronismo entre las neuronas
noradrenrgicas del LC. Las neuronas noradrenrgicas
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Ortega JE et al. El sistema noradrenrgico en la neurobiologa de la depresin
de este ncleo presentan dos patrones de descarga dife-
renciados: tnico (muy constante y regular) y fsico
(descargas en salvas formadas por dos o tres potenciales
de accin de baja latencia entre ellos, seguidos de un pe-
rodo silente prolongado). La actividad espontnea de
las neuronas del LC vara en funcin del ciclo vigilia-
sueo. En ratas no anestesiadas, el LC descarga ms r-
pidamente durante la vigilia, ms lento durante el sueo
de ondas lentas y se mantiene silente durante el sueo
paradjico o sueo REM. La actividad del LC vara en
anticipacin del siguiente estado del ciclo26. Adems, la
actividad de estas neuronas durante la vigilia no es
constante; se encuentra reducida en momentos de reposo
frente a momentos en los que requiere un mayor grado
de atencin y adems responde a estmulos fsicos. Bajo
todas estas premisas, se ha propuesto que la actividad
del LC contribuye a que los estmulos sensoriales sean
procesados ms eficazmente27.
El LC tambin est implicado en el mecanismo cen-
tral de control del dolor. Se ha observado que la estimu-
lacin elctrica o qumica del LC28 o la administracin
intratecal de NA29 produce analgesia. Por el contrario,
la disminucin de las concentraciones de NA en la m-
dula espinal o en el LC mediante inyeccin de 6-hidro-
xidopamina (6-OH-DA) induce hiperalgesia 30 . Este
efecto est mediado por los receptores adrenrgicos 2
ya que el efecto analgsico inducido por la estimulacin
elctrica del LC es bloqueado por antagonistas de este
receptor29.
Otra de las funciones que se le atribuyen, al menos en
parte, al LC es una relacin con la memoria y el apren-
dizaje. En ratas, el papel principal del LC est ms rela-
cionado con la adquisicin y consolidacin de memorias
olfatorias tempranas que con la expresin de respuestas
previamente aprendidas31. Los terminales noradrenrgi-
cos en hipocampo y corteza son un componente necesa-
rio en el mecanismo de aprendizaje, ya que estaran im-
plicados en la plasticidad sinptica que se asume como
base de la consolidacin de la memoria.
El LC adems est relacionado con el control cardio-
vascular. En este sentido, se ha observado que la esti-
mulacin elctrica del LC incrementa la presin arterial
y que una disminucin de la presin arterial incrementa
la liberacin de NA en el LC32, adems de la actividad
elctrica de las neuronas noradrenrgicas33.
El LC tambin est relacionado con la respuesta y la
adaptacin al estrs. Los estmulos estresantes incre-
mentan la actividad de las neuronas del LC. Se cree que
este hecho es crucial para la regulacin de respuestas
comportamentales complejas34,35. Estmulos dolorosos
o generadores de un estado de alerta (considerados es-
tresantes) incrementan la actividad elctrica de las neu-
ronas del LC, as como la concentracin de NA tanto en
reas somatodendrticas como terminales34.
166 Psiq Biol. 2008;15(5):162-74
Asimismo, hay numerosos estudios, tanto conductua-
les36 como fisiolgicos37, que demuestran la implica-
cin del LC en los procesos de desarrollo de dependen-
cia, tolerancia y sndrome de abstinencia a opiceos.
El LC se ha implicado en la etiopatogenia de numero-
sas enfermedades neurolgicas. Parte de los sntomas de
la enfermedad de Parkinson son atribuidos a una dege-
neracin de neuronas noradrenrgicas del LC38. Por otra
parte, se han observado alteraciones morfolgicas en
neuronas tiroxina-hidroxilasa positivas y menor nmero
de neuronas en el LC de pacientes con enfermedad de
Parkinson, demencia senil y enfermedad de Alzhei-
mer39. Tambin se ha implicado al LC en enfermedades
neuropsiquitricas como la depresin.
El locus coeruleus en la fisiopatologa de la depresin
Se ha propuesto que la fisiopatologa de la depresin
implica, al menos en parte, una alteracin de las neuro-
nas noradrenrgicas del LC. Existen evidencias fisiolgi-
cas, comportamentales, anatmicas y farmacolgicas que
relacionan al LC con las manifestaciones somticas de la
depresin y con el mecanismo de accin de los frmacos
antidepresivos. El control que el LC ejerce sobre la vigi-
lancia, la atencin, el aprendizaje, la memoria, el apetito,
el control del sueo y la actividad motriz lo convierten
en uno de los principales candidatos responsables de al-
gunos de los sntomas de la depresin, en particular de la
prdida de capacidad de concentracin, la fatiga, los
trastornos del sueo y los cambios psicomotores. Desde
un punto de vista farmacolgico, se ha demostrado que
el LC tiene un papel importante en la accin de los fr-
macos antidepresivos. En este sentido, se ha demostrado
una prdida del efecto bioqumico y comportamental de
estos frmacos en animales a los que previamente se ha-
ba lesionado el LC40,41. Por ltimo, desde un punto de
vista anatmico, se ha demostrado la existencia de altas
densidades de transportadores de monoaminas, dianas
especficas de algunos antidepresivos, en el LC42.
EL TRANSPORTADOR
DE NORADRENALINA
El transportador de NA (NET) pertenece a la familia
de transportadores dependientes de Na+/Cl, que inclu-
ye, entre otros, a los transportadores de DA y 5-HT. Es-
tas protenas utilizan el gradiente electroqumico gene-
rado por la bomba Na+/K+-ATPasa para transportar la
NA al interior celular mediante un proceso saturable,
competitivo y estereoespecfico. Sin embargo, en deter-
minadas situaciones en las que el gradiente electroqu-
mico est alterado pueden actuar en sentido contrario,
liberndose neurotransmisor al espacio sinptico a tra-
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Membrana
celular
Figura 2. Esquema representa-
tivo del NET y sus principales
lugares de glucosilacin (G) y
fosforilacin (P).
vs del transportador. El NET se ha clonado tanto en ra-
tas como en humanos, y muestra una alta homologa en-
tre ambos. Al igual que las dems protenas de la fami-
lia, el NET posee doce dominios transmembrana, una
regin C y N-terminal en la cara citoplasmtica de la c-
lula, as como un largo lazo extracelular entre las regio-
nes transmembrana 3 y 4 (fig. 2). Este transportador po-
see diferentes sitios de glucosilacin y fosforilacin sus-
ceptibles para la regulacin de su funcin43, as como
una regin C-terminal (entre los aminocidos 584 y
593) con una serie de residuos muy conservados entre
especies que se cree estn implicados en procesos de en-
docitosis para el reciclado de la protena44. Adems se
ha mostrado que el ensamblamiento alternativo tambin
posee un papel importante en la regulacin del NET45.
Se han identificado numerosas variantes polimrficas
que podran estar relacionadas con la sntesis, la activa-
cin y la regulacin del transportador46, con la suscepti-
bilidad para sufrir un trastorno depresivo mayor47, as
como una relacin directa con el inicio de la respuesta a
los tratamientos antidepresivos48.
El NET se encuentra en los somas, dendritas y reas
terminales de las neuronas noradrenrgicas. En general,
el patrn de expresin del NET se corresponde con los
lugares de inervacin noradrenrgica ya que las lesiones
de estas neuronas, mediante 6-OH-DA o DSP-4, produ-
cen una disminucin muy pronunciada de estos trans-
portadores49.
La accin farmacolgica de muchos frmacos antide-
presivos consiste en la inhibicin del transporte de NA
por la interaccin con el transportador. Esta accin es
rpida y se puede ver tras la administracin aguda de
una sola dosis. Sin embargo, su efecto teraputico re-
quiere de varias semanas de tratamiento continuado.
Hay numerosos trabajos en los que se ha estudiado el
Ortega JE et al. El sistema noradrenrgico en la neurobiologa de la depresin
G
G
Lado extracelular
Membrana
celular
P P
P
COOH
NH2
Lado intracelular
efecto del tratamiento crnico con diversos antidepresi-
vos en el NET. Se ha observado que tanto el tratamiento
agudo como el crnico con antidepresivos tricclicos
disminuyen la recaptacin de NA mediante la inhibicin
del NET. Tambin se ha observado que el tratamiento
crnico con desipramina induce una disminucin de la
densidad del NET en diversas regiones cerebrales, que
se acompaa de una menor capacidad de recaptacin50.
Adems, el inhibidor selectivo de la recaptacin de NA
(NARI) reboxetina, que es estructuralmente diferente de
los antidepresivos tricclicos, tambin es capaz de de-
sensibilizar el NET51. Por otro lado, se ha descrito en el
LC un incremento52 o una disminucin53 de los valores
de ARNm del NET tras tratamiento subcrnico con de-
sipramina, as como un incremento tras el tratamiento
crnico53. Por tanto, los cambios en el ARNm y en la
protena no parecen producirse paralelamente.
Los inhibidores de la recaptacin producen la modula-
cin del transportador mediante mecanismos molecula-
res todava sin clarificar. Los frmacos antidepresivos
podran alterar la funcin del transportador mediante la
interaccin directa con l o impidiendo la recaptacin
del neurotransmisor mediante competicin con ste. En
el segundo caso, el incremento de la concentracin ex-
tracelular del neurotransmisor endgeno podra ser de-
tectado por la neurona y desencadenar la modulacin
del NET. Esta hiptesis proviene de la observacin de
que el tratamiento continuado con el inhibidor del trans-
portador vesicular de monoaminas reserpina durante un
perodo de 9 das, tratamiento que causa la deplecin de
monoaminas, disminua la cantidad de lugares de fija-
cin para la desipramina, mientras que el tratamiento
crnico con el iMAO iproniazida durante 18 das (trata-
miento que causa una mayor disponibilidad de monoa-
minas) incrementaba la cantidad de transportador54. Sin
Psiq Biol. 2008;15(5):162-74 167
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Ortega JE et al. El sistema noradrenrgico en la neurobiologa de la depresin
embargo, estudios en clulas en cultivo aportan datos en
contra de esta hiptesis. Se ha observado que el NET se
desensibiliza tras tratamiento crnico con desipramina o
nisoxetina tanto en clulas capaces de sintetizar NA co-
mo en las que no lo hacen55; por tanto, ello indica que
este mecanismo es independiente de la presencia de NA.
Aunque ninguna de las dos hiptesis puede ser descarta-
da, parece ser que la inhibicin de la recaptacin por s
misma no es suficiente para iniciar los procesos de de-
sensibilizacin. Se ha propuesto que la actividad de este
transportador podra verse afectada por adenosina 3-5
adenosinmonofosfato cclico (AMPc) o por la accin de
la proteincinasa C (PKC), que a su vez estn directa-
mente relacionados con las cascadas de sealizacin de
diferentes receptores56. Adems, se ha propuesto que los
procesos de regulacin del NET podran darse tras la in-
teraccin de los antidepresivos con determinados domi-
nios de la protena56.
RECEPTORES ADRENRGICOS 2
Existen diferentes subtipos de receptores adrenrgicos
2 segn datos procedentes de estudios farmacolgicos
y de clonacin. Los genes que codifican para cada uno
de los subtipos se encuentran localizados en cromoso-
mas diferentes. Estos genes se corresponden con los
subtipos 2A, 2B y 2C. Existe una gran homologa en-
tre los diferentes subtipos; las mayores diferencias se
encuentran en la porcin aminoterminal, donde hay va-
rios lugares de glucosilacin del receptor. Se ha descrito
que una de sus variantes polimrficas podra incremen-
tar la densidad y la funcionalidad del receptor57.
Los receptores adrenrgicos 2 presentan varios me-
canismos de transduccin. La inhibicin de la enzima
adenilciclasa mediada por las protenas Gi/o, a las que se
encuentran acoplados58, da lugar a la inhibicin de la
formacin de AMPc intracelular y a la puesta en marcha
de numerosos procesos intracelulares. Otros mecanis-
mos de transduccin59-61 son la reduccin de la activi-
dad de los canales de Ca+2 dependientes de voltaje, la
apertura de los canales de K+ o la activacin de la bom-
ba Na+/H+.
Localizacin en el sistema nervioso central
Los estudios de hibridacin in situ, tcnicas de fija-
cin de radioligandos, de inmunohistoqumica y de mi-
croscopia electrnica han hecho posible tanto el estudio
del patrn de expresin de los diferentes subtipos de re-
ceptores adrenrgicos 2 como la localizacin de stos
en el SNC. Mediante ensayos de fijacin de radioligan-
dos por autorradiografa se han localizado altas densida-
des de receptores adrenrgicos 2 en varias capas de la
corteza frontal, cerebelo, hipocampo, hipotlamo, n-
168 Psiq Biol. 2008;15(5):162-74
cleo caudado, ncleo arcuato y LC, entre otras regio-
nes62. Los receptores adrenrgicos 2A y 2C se locali-
zan en numerosas reas cerebrales, mientras que el sub-
tipo 2B parece ser minoritario en el SNC. Algunos au-
tores han encontrado que la expresin del ARNm para
este subtipo est circunscrita casi exclusivamente al t-
lamo63,64, aunque estudios posteriores han utilizado son-
das ms sensibles y han descrito ARNm para este subti-
po en muchas otras reas, como cerebelo, corteza e hi-
potlamo 65. El subtipo 2A predomina en la corteza
cerebral, el hipotlamo, el cerebelo y, de manera espe-
cialmente pronunciada, en el LC66. En cambio, en reas
como el ncleo caudado66 hay una proporcin similar de
receptores adrenrgicos 2A y 2C.
En cuanto a la localizacin subcelular de los recepto-
res adrenrgicos 2, se ha descrito mediante tcnicas de
inmunocitoqumica la presencia de stos en los somas
celulares, dendritas y terminales axnicos67. Adems,
estos receptores se encuentran en neuronas tiroxina hi-
droxilasa positivas (autorreceptores) o bien en otros ti-
pos celulares, tanto neuronales como gliales (heterorre-
ceptores)68.
Funciones en el sistema nervioso central
Los receptores adrenrgicos 2 localizados en termi-
nales noradrenrgicos son capaces de regular de manera
inhibitoria la liberacin del propio neurotransmisor que
lo activa69 (fig. 3). Se ha observado, mediante estudios
in vivo, que la administracin local en reas terminales
noradrenrgicas de frmacos agonistas de los receptores
adrenrgicos 2 produce un efecto inhibitorio en la libe-
racin de neurotransmisor70. Adems, se ha demostrado
que la administracin de frmacos antagonistas de este
receptor produce un aumento de la concentracin extra-
celular de NA en estas reas70,71, lo que indica que los
receptores adrenrgicos 2 tienen un efecto tnico inhi-
bitorio en la concentracin de NA.
Como se ha descrito, tambin hay receptores adrenr-
gicos 2 localizados en el rea somatodendrtica en el
LC (fig. 3). Estos receptores regulan la actividad elctri-
ca de las neuronas noradrenrgicas del LC72, mecanis-
mo que determina la concentracin de neurotransmisor
liberado en las reas terminales a las que proyectan los
axones de estas neuronas73. De esta manera, se ha com-
probado que la administracin local en el LC de frma-
cos agonistas de los receptores adrenrgicos 2 inhibe la
actividad elctrica de las neuronas74; que la administra-
cin local en el LC de frmacos agonistas de los recep-
tores adrenrgicos 2 causa una disminucin de la con-
centracin extracelular de NA en reas terminales, como
la corteza cingular75, y que la administracin de frma-
cos antagonistas de los receptores adrenrgicos 2 indu-
ce un incremento de la actividad elctrica de estas neu-
ronas, as como de la concentracin extracelular de NA
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2
LC
Fig. 3. Esquema representativo
de una neurona del LC as como
su proyeccin a un rea termi-
nal. Papel de los receptores
adrenrgicos 2 en la fisiologa
de este sistema.
en sus reas de proyeccin72,75. Por tanto, estos estudios
apuntan tambin a la existencia de un efecto tnico inhi-
bitorio mediado por los receptores adrenrgicos 2 que
regulan la actividad elctrica de las neuronas noradre-
nrgicas del LC. Adems, se ha propuesto que es el sub-
tipo 2A el que regula esta funcin75,76. Sin embargo,
otros autores han descartado esta hiptesis ya que no
han observado estos incrementos en la actividad elctri-
ca de las neuronas noradrenrgicas del LC77 ni incre-
mentos de NA en sus reas de proyeccin78 tras la admi-
nistracin del antagonista de los receptores adrenrgicos
2 idazoxan. Recientemente se ha propuesto que los re-
ceptores adrenrgicos 1 afectan a la actividad elctrica
de las neuronas del LC cuando los receptores adrenrgi-
cos 2 se encuentran inhibidos por un antagonista; en-
tonces se indica que el incremento de NA en reas ter-
minales observado podra ser debido a este mecanis-
mo79.
Se ha observado, tanto mediante tcnicas voltamtri-
cas como mediante microdilisis cerebral in vivo, que
los receptores adrenrgicos 2 localizados en el rea so-
matodendrtica tambin modulan la liberacin de NA en
esta zona80. Actualmente el origen de la NA liberada no
est totalmente claro. Por un lado se conoce que al LC
llegan terminales noradrenrgicos desde otros ncleos,
axones del LC contralateral, as como colaterales del
propio LC. Adems, se ha demostrado recientemente
que al menos gran parte de la NA del LC es liberada
mediante exocitosis dependiente de la propagacin de
potenciales de accin81, al igual que ocurra en reas
Ortega JE et al. El sistema noradrenrgico en la neurobiologa de la depresin
()
NA
()
2
() 2
NA
NA Neurona
postsinptica
Neurona
postsinptica
terminales. Por otro lado, la localizacin de vesculas de
secrecin en las dendritas de neuronas noradrenrgicas
del LC tambin podra indicar que la NA es liberada di-
rectamente desde estos lugares82. Actualmente no se
puede descartar ninguna de las dos hiptesis, ya que am-
bos mecanismos podran ser causales de la concentra-
cin de NA en el LC. En cualquier caso, parece ser que
es el subtipo 2A el que regula de manera inhibitoria la
liberacin de NA en esta rea80. Adems, como para el
caso de reas terminales, se ha propuesto que los recep-
tores adrenrgicos 2 tienen un efecto tnico inhibitorio
en la liberacin de NA en el LC. Por otro lado, se ha de-
mostrado83 que los receptores adrenrgicos 2 que regu-
lan la sntesis de NA pertenecen al subtipo 2B/C.
Diversos estudios en ratones knock-out han permitido
avanzar en el conocimiento de las funciones de los dis-
tintos subtipos de receptores adrenrgicos 2. En rato-
nes knock-out para el subtipo 2A se ha observado un
descenso del 90% en la densidad de receptor marcado
con el antagonista no selectivo de los receptores adre-
nrgicos 2 RX821002, mientras que cuando fueron ra-
tones knock-out para el subtipo 2C este descenso slo
fue del 10%84. Esta diferencia de densidad podra dejar
en un segundo plano a otros subtipos diferentes de re-
ceptores adrenrgicos 2A que tambin pudieran estar
mediando algunas funciones en estas mismas reas. En
este sentido, se ha observado84 in vitro que el efecto in-
hibitorio en la liberacin de NA mediado por los recep-
tores adrenrgicos 2 corresponde fundamentalmente a
los 2A. Sin embargo, el efecto inhibitorio en la libera-
Psiq Biol. 2008;15(5):162-74 169
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cin de NA permanece presente en ratones knock-out
para el subtipo 2A, aunque de manera atenuada, lo que
pone de manifiesto la relevancia de otros subtipos. Este
efecto84 slo desapareci en ratones knock-out para los
subtipos 2A y 2C. Adems, tambin se ha demostrado
que el subtipo 2C tiene relevancia funcional en ratones
sin ninguna modificacin gentica85. Se ha observado,
mediante estudios de microdilisis cerebral in vivo86,
que en la corteza prefrontal (CPF) el efecto inhibitorio
en la concentracin extracelular de NA se encuentra ate-
nuado parcialmente en ratones knock-out para los recep-
tores adrenrgicos 2A, al igual que ocurra en los estu-
dios in vitro. Por otro lado, se ha descrito que los recep-
tores adrenrgicos 2C participan, de manera ms
relevante que para el caso de la NA, en la regulacin de
la concentracin extracelular de DA en la CPF86.
Se ha descrito la presencia de receptores adrenrgicos
2 sobre terminales no noradrenrgicos que regulan nu-
merosas funciones. Se ha observado que los receptores
adrenrgicos 2A modulan in vivo la sntesis de 5-HT83.
Tambin se ha demostrado mediante estudios in vi-
tro87,88 e in vivo que los receptores adrenrgicos 2 son
capaces de modular la liberacin de 5-HT, as como la
liberacin de acetilcolina89 y dopamina90.
En el SNC los receptores adrenrgicos 2 participan
en funciones relacionadas con el control motor91, la se-
crecin endocrina92, la analgesia93, el comportamiento
sexual94, la memoria95, el tono oculomotor96, el control
de la presin arterial97 y la respuesta termognica98.
Frmacos antidepresivos y receptores
adrenrgicos 2
Por la necesidad de explicar el retraso temporal entre
el inicio de los efectos bioqumicos de los frmacos an-
tidepresivos y su efecto teraputico se ha estudiado la
respuesta de algunos receptores al tratamiento crnico
con diversos antidepresivos; uno de los ms estudiados
son los receptores adrenrgicos 2. Debido a las caracte-
rsticas inhibitorias de este receptor, su hipersensibilidad
podra dar lugar a una deficiencia en la transmisin mo-
noaminrgica. Se ha indicado, por tanto, que el tiempo
que tardan los antidepresivos en ejercer su efecto tera-
putico coincide con el tiempo necesario para que se
produzcan los procesos de regulacin a la baja de recep-
tores99,100. En este sentido, el tratamiento crnico con
frmacos antidepresivos reduce la sensibilidad de los re-
ceptores adrenrgicos 2 en el SNC101,102. La disminu-
cin de la densidad de receptores adrenrgicos 2 en el
cerebro de rata tras tratamiento crnico con frmacos
antidepresivos se debera a un aumento en la velocidad
de degradacin del receptor103. Paralelamente a estos
datos, tambin se ha observado una mayor densidad pe-
170 Psiq Biol. 2008;15(5):162-74
rifrica de receptores adrenrgicos 2 en sujetos con de-
presin104 y en la corteza cerebral de pacientes con de-
presin que haban cometido suicidio105,106. Adems, el
tratamiento crnico con frmacos antidepresivos dismi-
nuye o revierte el aumento de densidad de estos recepto-
res104. En esta misma lnea, se ha tratado de estudiar el
estado funcional del receptor. Se ha observado una ma-
yor potencia para la activacin de protenas G tras la es-
timulacin de receptores adrenrgicos 2 en cerebros
post mortem de suicidas previamente diagnosticados
con depresin107. Tambin se ha demostrado, mediante
estudios in vitro, que el tratamiento crnico con el fr-
maco NARI imipramina reduce la capacidad que poseen
los receptores adrenrgicos 2 de inhibir la adenilil ci-
clasa estimulada previamente con forskolina en seccio-
nes de corteza cerebral de rata108. Diversos estudios in
vivo confirman los resultados anteriores. Mediante estu-
dios electrofisiolgicos se ha observado una desensibili-
zacin de receptores adrenrgicos 2 localizados sobre
terminales serotoninrgicos que regulan la liberacin de
neurotransmisor, as como de los localizados en LC que
regulan la actividad elctrica de las neuronas del propio
LC109. Ocurre lo mismo con los receptores adrenrgicos
2 que modulan la actividad tirosina hidroxilasa y trip-
tfano hidroxilasa110 y con los postsinpticos que me-
dian midriasis en animales de experimentacin96. Tam-
bin mediante estudios de microdilisis cerebral in vivo
se ha demostrado una desensibilizacin de receptores
adrenrgicos 2 corticales tras tratamiento con el NARI
reboxetina111 y de receptores adrenrgicos 2 de hipo-
campo tras tratamiento crnico con el NARI desiprami-
na112 o reboxetina113. Resultados obtenidos en nuestro
laboratorio muestran una desensibilizacin de receptores
adrenrgicos 2 localizados en la corteza y que regulan
la liberacin de NA en esa rea, as como de aquellos si-
tuados en el LC y que regulan la liberacin de NA en el
propio LC tras tratamiento crnico con el antidepresivo
tricclico desipramina y el iMAO clorgilina102.
Hoy en da an existe gran controversia acerca del
efecto de los SSRI en la actividad noradrenrgica en el
SNC. Por un lado hay trabajos que afirman que la admi-
nistracin aguda de diversos SSRI, como sertralina, ci-
talopram o paroxetina, no es capaz de inducir cambios
en la concentracin extracelular de NA114. Por otro, al-
gunos trabajos muestran cambios en la concentracin
extracelular de NA tras la administracin de paroxetina,
fluoxetina, fluvoxamina o citalopram115. La dosis de
SSRI administrada parece un factor determinante, y sta
puede ser una de las fuentes de las discrepancias en los
resultados obtenidos por los distintos grupos de investi-
gacin. Partiendo de estas premisas, hay algunos traba-
jos que han estudiado la sensibilidad de los receptores
adrenrgicos 2 tras tratamiento crnico con SSRI. Se
ha descrito que el tratamiento crnico (pero no el trata-
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Ortega JE et al. El sistema noradrenrgico en la neurobiologa de la depresin
miento agudo) con el SSRI sertralina induce un aumento
de la concentracin extracelular de NA en la corteza
frontal y una prdida en la respuesta de los receptores
adrenrgicos 2 que regulan dicha concentracin tras la
administracin de un antagonista de este receptor116. En
este mismo sentido, el tratamiento crnico con el SSRI
zimelidina parece desensibilizar los receptores adrenr-
gicos 2 que modulan la frecuencia de disparo de las
neuronas noradrenrgicas del LC117. Sin embargo, en un
estudio reciente se muestra que el tratamiento crnico
con el SSRI citalopram no es capaz de producir cambios
en la sensibilidad de los receptores adrenrgicos 2 del
LC que regulan su actividad elctrica118.
CONCLUSIONES
Teniendo en cuenta todo lo anteriormente expuesto,
parece ser que la eficacia antidepresiva podra ser, en
parte, consecuencia de una desensibilizacin de autorre-
ceptores que median la inhibicin de las neuronas mo-
noaminrgicas. Slo el incremento continuado de la dis-
ponibilidad sinptica de monoaminas sera capaz de pro-
ducir la desensibilizacin de estos autorreceptores, y
requiere de varias semanas para que se produzca. Este
hecho puede ser una explicacin para el perodo de re-
traso observado hasta la aparicin de mejora clnica tras
el comienzo del tratamiento con antidepresivos. En este
sentido, hace unos aos se propuso que la inhibicin de
los receptores 5-HT1A presinpticos podra representar
una estrategia para mejorar la respuesta antidepresiva16.
Un estudio de metaanlisis muestra que, si bien esta es-
trategia no mejora la respuesta general antidepresiva, es
capaz de acelerar la respuesta a los SSRI119. Con simila-
res premisas se ha estudiado el posible efecto antidepre-
sivo de muchos frmacos antagonistas de los receptores
adrenrgicos 2. De todos ellos, slo dos, la mianserina
y la mirtazapina, han mostrado ser eficaces como anti-
depresivos120. Sin embargo, aunque sean fundamental-
mente antagonistas de los receptores adrenrgicos 2,
tambin se comportan como antagonistas de receptores
5-HT1A, 5-HT2, 5-HT3 e histaminrgicos H1, lo que ha-
ce pensar en la posible contribucin de todos estos re-
ceptores en el efecto mediado por estos antidepresivos
atpicos. En cualquier caso, parece que los receptores
adrenrgicos 2 participan de manera relevante en la ac-
cin de diferentes antidepresivos, tanto de los de perfil
noradrenrgico como los de perfil serotoninrgico y re-
sulta de gran inters como posible diana teraputica en
el tratamiento de la depresin. La coadministracin de
un antagonista selectivo de los receptores adrenrgicos
2 junto a un antidepresivo, cualquiera que sea su meca-
nismo de accin agudo, se presenta a priori como un
nuevo abordaje teraputico que podra suplir, al menos
en parte, las carencias de los tratamientos actuales. Esta
mejora puede consistir tanto en la mayor rapidez de re-
misin de los diferentes sntomas como en la mejora del
porcentaje de pacientes respondedores a ellos.
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