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Manual de Orientao
Reproduo Humana
2011
Manual de Orientao
Reproduo Humana
2011
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Reproduo Humana
Manual de Orientao
DIRETORIA
Presidente
Nilson Roberto de Melo
Secretrio Executivo Vice-Presidente Regio Nordeste
Francisco Eduardo Prota Francisco Edson de Lucena Feitosa
Secretria Executiva Adjunta Vice-Presidente Regio Centro-Oeste
Vera Lcia Mota da Fonseca Hitomi Miura Nakagava
Tesoureiro
Vice-Presidente Regio Sudeste
Ricardo Jos Oliveira e Silva
Tesoureira Adjunta Claudia Navarro Carvalho Duarte
Maringela Badalotti Lemos
Vice-Presidente Regio Norte Vice-Presidente Regio Sul
Pedro Celeste Noleto e Silva Almir Antnio Urbanetz
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Manual de Orientao
Reproduo Humana
2011
MEMBROS
Regies
Nordeste Sudeste
Claudio Barros Leal Ribeiro (PE) Jos Roberto Erbolatto Gabiatti (SP)
Joaquim Roberto Costa Lopes (BA) Marco Antonio Barreto Melo (MG)
Marcelo de Pontes Rocha (CE) Newton Eduardo Busso (SP)
Carlos Roberto Izzo (SP)
Maria do Carmo Borges de Souza (RJ)
Centro-Oeste Sul
Zelma Bernardes Costa (GO) lvaro Petracco (RS)
Humberto Ikuo Shibasaki (MS) Alessandro Gomes Schuffner (PR)
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NDICE
Inseminao artificial............................................................................ 29
Indicaes................................................................................................................ 30
Resultados................................................................................................................ 33
Comentrios............................................................................................................. 34
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Doao de vulos....................................................................................... 75
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Captulo 1
Idade
A idade da paciente infrtil uma das variveis mais importantes. A fertilidade
natural das mulheres parece decrescer com o tempo, iniciando uma queda aos 30
anos, que se acentua aos 35 e praticamente desaparece aos 45 anos. Comumente,
nos programas de fertilizao in vitro (FIV), a idade da paciente aceita como um
fator prognstico na taxa de gestaes. Alguns centros de FIV no aceitam pacientes
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
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Propedutica da infertilidade conjugal
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Fator cervical
Os testes de avaliao da funo cervical baseiam-se na interao entre os esper-
matozoides e o muco cervical. O primeiro deles foi descrito em 1868 por Marim Sims,
sendo popularizado por Huhner no incio do sculo XX. O teste de Sims-Huhner, ou
teste ps-coito (TPC), ainda o mtodo mais comum usado na avaliao da funo
cervical. O TPC deve ser executado no perodo pr-ovulatrio, sendo as caractersticas
do muco cervical (volume, cristalizao, filncia e celularidade) fundamentais para
determinar o dia correto do exame. Alteraes nesses parmetros representam insufi-
cincia intrnseca do muco cervical, fato que certamente ocasionar um TPC anormal.
O ndice ultrassonogrfico de, no mnimo, um folculo dominante, com dimetro supe-
rior a 18 mm, pode ser usado como parmetro na escolha da data correta para realizar
TPC. Ainda hoje, a definio de TPC normal motivo de discusso, apesar dos quase
200 anos que nos separam da descrio original do teste. Vrios autores consideram
um TPC normal quando se observa, num aumento de 400 vezes, um mnimo de cinco
espermatozoides mveis e com progresso linear, aps dez horas do ato sexual. Con-
tudo, uma reviso de 11 estudos da literatura considerou como TPC normal aquele
com apenas um espermatozoide mvel por campo. Embora haja controvrsias sobre a
real validade do TPC, um teste normal pode sugerir uma atividade hormonal adequada
no perodo pr-ovulatrio, uma tcnica sexual apropriada, uma provvel ausncia de
alteraes imunolgicas no muco cervical, assim como um smen com caractersticas
normais. Um teste anormal no indicaria uma barreira absoluta para a fertilidade, mas
informa sobre uma possvel diminuio na possibilidade de engravidar. Deve-se lem-
brar que a anlise do fator cervical informa apenas sobre uma etapa da longa viagem
que os espermatozoides executam dentro do trato genital da mulher.
Fator uterino
Alteraes na cavidade uterina podem representar dificuldades no fenmeno da
implantao embrionria. Miomas, especialmente os submucosos, adenomiose, p-
lipos endometriais e malformaes mullerianas, como tero bicorno ou septado, e
sinquias uterinas podem ser responsveis por falhas de implantao. Os principais
mtodos de valiao da cavidade uterina so:
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Propedutica da infertilidade conjugal
Fator tuboperitoneal
Em mulheres, histria de doena inflamatria plvica, abortamentos, uso de dis-
positivo intrauterino, cirurgias abdominais e prenhez ectpica alerta o mdico para a
possibilidade de comprometimento das tubas e do peritnio plvico. A obstruo das
tubas impede a gestao, e o comprometimento de sua natural motilidade, promo-
vido por aderncias peritoneais, fator que compromete significativamente a possi-
bilidade de se obter uma gravidez. importante verificar que metade das pacientes
com alteraes tubrias no tem antecedentes de quaisquer doenas; alm disso, j
foram descritas leses tubrias de natureza virtica, fato que torna mais complicado
o diagnstico da etiopatogenia das leses tubrias. A avaliao do fator tuboperito-
neal habitualmente feita pelos seguintes exames subsidirios:
HSG: exame inicial bsico na avaliao do fator tubrio, exceto nas pacientes
com alergia ao contraste. Em geral, deve ser realizada entre o 7o e o 11o dia do
ciclo menstrual e na ausncia de sinais de infeco plvica. No se indica anti-
bioticoterapia profiltica durante a realizao de HSG. Acredita-se que a chance
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
de infeco aps HSG inferior a 1%. O nmero de chapas ser o mais reduzido
possvel, sendo a administrao do contraste efetuada por cnula metlica ou de
suco. Geralmente, um volume de 1 a 2 ml mais que suficiente para preencher
o tero e as trompas.
Laparoscopia: trata-se de procedimento invasivo que permite a visibilizao direta
da cavidade peritoneal e a realizao de cromotubagem para determinar permea-
bilidade tubrea. Deve-se ressaltar que, atualmente, a laparoscopia deixou de ser
apenas procedimento diagnstico, sendo tambm realizado tratamento cirrgico de
eventuais alteraes encontradas, como aderncias e focos de endometriose. Vale
lembrar que a endometriose, embora possa ser intensamente sugerida pela anam-
nese, exame fsico, marcadores sricos e exames de imagem, ainda tem na laparos-
copia o mais importante mtodo diagnstico e de estadiamento. Normalmente no
se indica laparoscopia como rotina mulher infrtil, entretanto tal exame capaz
de fornecer mais subsdios sobre patologias tubrias e plvicas e pode contribuir
para a conduta subsequente.
Em sntese, a propedutica mnima do casal infrtil deve contemplar os se-
guintes aspectos:
avaliao do fator masculino, cujo rastreamento inicial o espermograma, como
ser abordado no captulo VII. O TPC pode dar informaes sobre o fator mascu-
lino, alm da interao muco-smen;
avaliao do fator ovulatrio, que pode ser feita por meio da simples anam-
nese ou, nas alteraes menstruais, requer exames hormonais e avaliao da
funo tireoideana;
avaliao dos fatores uterino e tuboperitoneal, que exige, como propedutica sub-
sidiria mnima, a ultrassonografia plvica e a HSG.
Leituras suplementares
1. Borges WC, Borges WP, Costa ZB. Propedutica: fator feminino. In: Dzik A, Pereira DHM, Cavag-
na M, Amaral WN. Tratado de reproduo assistida. So Paulo: Segmento Farma; 2010. p. 37-48.
2. Guid Oei S, Helmerhorst M, Keirse MJNC. When is the post-coital test normal? A critical appraisal.
Hum Reprod. 1995;7:1711-4.
3. Haadsma ML, Groen H, Fidler V, et al. The predictive value of ovarian reserve tests for spontaneous
pregnancy in subfertile ovulatory women. Hum Reprod. 2008:23:1800-7.
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Propedutica da infertilidade conjugal
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Captulo 2
Diagnstico
A histria clnica no deve apenas relatar os problemas mdicos ou cirrgicos,
mas informar sobre hbitos sociais, aspectos referentes a atividade profissional e
exposio a qualquer agente externo. Deve-se lembrar que a espermatognese sen-
svel s doenas de uma forma geral, especialmente as acompanhadas por febre.
Geralmente, os dados de histria clnica se baseiam em estudos de fisiologia, bem
como nos observacionais.
Exame fsico
No exame fsico, observam-se obesidade, ginecomastia e caracteres sexuais se-
cundrios, especialmente a distribuio de pelos. O pnis pode revelar hipospadia,
placas ou leses venreas. O exame avalia o testculo quanto a volume, consistncia e
irregularidades de contorno. Visto que 80% do volume testicular determinado pela
espermatognese, a atrofia testicular est quase sempre associada a um decrscimo
da produo espermtica. A palpao do epiddimo pode revelar endurecimento, en-
tumecimento ou ndulos, fato que poder ser indicativo de infeco ou obstruo.
A avaliao cuidadosa do ducto deferente passo obrigatrio no diagnstico de sua
atresia, injria ou agenesia. Deve-se examinar os cordes espermticos para confirmar
o diagnstico de varicocele. Por outro lado, o exame retal completa a investigao pela
observao da presena de cistos, infeces ou de dilatao da vescula seminal.
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Anlise do smen
Apesar de a anlise do smen no ser um parmetro definitivo da fertilidade, em
caso de estar anormal, a probabilidade de engravidar em geral se encontra diminuda.
Tradicionalmente, o diagnstico deve ser realizado com o estudo de, no mnimo, duas
amostras de smen, com abstinncia sexual de dois a trs dias porque os parmetros
do smen possuem grande variabilidade. O estabelecimento dos valores normais no
uma tarefa fcil. A Organizao Mundial da Sade (OMS) define como normal o es-
perma com concentrao de 20 milhes de espermatozoides por ml, motilidade igual
ou superior a 50% e morfologia igual a superior a 30%. Por outro lado, um estudo
recente que comparou pacientes frteis com infrteis sugeriu um limiar normal para
concentrao de 48 milhes ou mais com 63% de motilidade. Recentemente, voltou-
se a discutir o tempo da espermatognese. Tradicionalmente, acreditava-se que varia-
va de 70 a 80 dias, porm novos dados sinalizam que o tempo total seria de aproxima-
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Fator masculino: o homem subfrtil
Avaliao hormonal
As indicaes para uma anlise hormonal em homens se restringem as se-
guintes situaes:
concentrao espermtica inferior ou igual a 5 milhes de espermatozoides;
disfuno ertil;
sinais ou sintomas clnicos de testosterona baixa.
Anlise gentica
Tem-se detectado aumento de anormalidades genticas como causa de infertili-
dade masculina. Habitualmente, deve-se avaliar os casos de concentraes esperm-
ticas inferiores a 5 milhes de espermatozoides por ml. As delees do cromossoma
Y (microdelees) ocorrem em 6% dos homens com oligozoospermias acentuadas
e entre 13% e 15% nos casos de azoospermias. A deleo do gene DAZ a mais
comum. Alm disso, 2% dos homens com concentraes baixas de espermatozoides
e 15% a 20% daqueles com azoospermia possuem alteraes do caritipo (Tabela 2).
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Anticorpos antiespermatozoides
Os anticorpos antiespermatozoides deveriam ser pesquisados nas situaes em
que ocorre elevada aglutinao entre os espermatozoides, astenozoospermia isolada,
risco de infertilidade autoimune (torso ou leso testicular), vasectomia e bipsia
testicular. O teste das microimunoesferas o mais usado e mais de 50% dos esper-
matozoides ligados aos anticorpos definem um valor positivo. Em geral, esses nveis
podem ocorrer entre 5% e 10% dos homens infrteis e a ligao dos anticorpos na
cabea dos espermatozoides poderia interferir na interao entre espermatozoide e
vulo, penetrao e fertilizao, enquanto a ligao na cauda afetaria o transporte
dos espermatozoides no trato reprodutor feminino.
Fragmentao do DNA
A fragmentao do DNA pode alterar a fertilidade masculina. Do ponto
de vista clnico, alguns trabalhos sugerem que o dano ao DNA dos esperma-
tozoides ocorre de forma significativa no nvel ps-testicular. O aumento da
fragmentao do DNA dos espermatozoides se associa a nveis reduzidos de
implantao e gravidez aps FIV/injeo intracitoplasmtica de espermato-
zides (IIE). Por outro lado, h indcios de que o aborto recorrente pode estar
associado a nveis elevados de fragmentao do DNA no smen e o aumento
da fragmentao de DNA no smen pode ser reduzido pelo tratamento com
antioxidantes orais (vitaminas C e E, selnio etc.). A presena de leuccitos
no smen costuma produzir ampla quantidade das chamadas substncias oxi-
dantes reativas (SORs), assim leses da fragmentao DNA no podem ser
descartadas. Por outro lado, sabe-se que os nveis da fragmentao de DNA so
marcadamente diminudos nos espermatozoides do testculo quando compara-
dos aos espermatozoides do ejaculado.
Ultrassonografia
Indicada para avaliar a bolsa escrotal. O diagnstico ultrassonogrfico de vari-
cocele subclnica de valor duvidoso, pois sua correo no acompanhada de me-
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Fator masculino: o homem subfrtil
Tratamento
Frequncia e intervalo do coito/hbitos
Geralmente, a frequncia do ato sexual indicada em dias alternados durante o
perodo da ovulao. No perodo de tratamento da infertilidade, deve-se evitar exposi-
o ao calor (sauna, banhos quentes), cocana, maconha e ingesta excessiva de lcool.
Medicamentos
Diversas medicaes podem ter efeitos gonadotxicos. A tabela 3 apresenta uma
lista de medicaes que tm potencial de provocar efeitos adversos na fertilidade
masculina. Por outro lado, por meio de vrios mecanismos, esses frmacos podem
afetar a fertilidade. Assim sendo, cetoconazol, espirolatona e lcool inibem a sntese
de testosterona, enquanto a cimetidina um antagonista dos andrgenos. Da mesma
forma, maconha, herona e opiceos se relacionam a baixos nveis de testosterona.
Ao contrrio, certos pesticidas possuem atividade estrognica.
Imunologia
Os tratamentos preconizados em caso do diagnstico de presena anormal de
anticorpos contra os espermatozoides so os seguintes:
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Testosterona Antidepressivos
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Fator masculino: o homem subfrtil
HIV
Disfuno hormonal
Em princpio, a correo das disfunes hormonais depende da anormalidade
detectada. Habitualmente, a hiperprolactinemia, o hipotireoidismo, a hiperplasia
congnita das suprarrenais e a sndrome de Kallman podem ser corrigveis.
Varicocele
Definida como a dilatao das veias do plexo pampiniforme, varicocele a causa
de correo cirrgica mais comum na infertilidade masculina. uma doena que
se inicia na puberdade, sendo observada em 15% dos jovens saudveis e tambm
em 40% dos homens infrteis. O diagnstico fundamentalmente executado com
o exame clnico. A razo pela qual a varicocele exerce um efeito deletrio no nvel
testicular no muito clara. Algumas hipteses foram debatidas:
refluxo pela veia espermtica de metablitos de origem renal ou suprarrenal;
aumento da presso hidrosttica com refluxo de sangue aquecido em volta do test-
culo, com elevao da temperatura intratesticular e alterao na espermatognese.
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Quimioterapia
As clulas germinativas do testculo so sensveis aos agentes quimioterpicos.
Quimioterpicos alquilantes (ciclofosfamida), clorambucil, procarbazina e vincris-
tina so altamente txicos ao testculo. Por outro lado, as aes mutagnicas no
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Fator masculino: o homem subfrtil
Leituras suplementares
1. Damani MN, Master V, Meng MV, et al. Postchemotherapy ejaculatory azoospermia: fatherhood
with sperm from testis tissue with intracytoplasmic sperm injection. J Clin Oncol. 2002;20:930-6.
2. Gat Y, Zukerman Z, Chakraborty J, et al. Varicocele, hypoxia and male infertility. Fluid mechanics
analysis of the impaired testicular venous drainage system. Hum Reprod. 2005;20:2614-9.
3. Hammoud AO, Wilde N, Gibson M, et al. Male obesity and alteration in sperm parameters. Fertil
Steril. 2008;90:2222-5.
4. Mishail A, Marshall S, Schulsinger D, et al. Impact of a second semen analysis on a treatment deci-
sion making in the infertile man with varicocele. Fertil Steril. 2009;91:1809-11.
5. OBrien KLO, Varghese A, Agarwal A. The genetic causes of male factor infertility: a review. Fertil
Steril. 2010;93:1-12.
6. Shefi S, Turek PJ. Definition and current evaluation of subfertile men. Internacional Braz J Urol.
2006;32:385-97.
7. The ESHRE Capri Workshop Group. Male infertility update. Hum Reprod. 1998:13:2025-32.
8. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Report on varicocele
and infertility. Fertil Steril. 2004;82:S142-145.
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Captulo 3
Inseminao artificial
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Indicaes
Subfertilidade masculina
Geralmente, nas alteraes discretas das concentraes e da motilidade dos es-
permatozoides (oligoastenozoospermia), assim como nas do volume ejaculado (vo-
lume excessivo ou reduzido) e da viscosidade.
Fator cervical
Nas situaes de produo insuficiente do muco cervical, anormalidades anat-
micas do colo uterino (estenoses etc.) e na presena de anticorpos antiespermatozoi-
des no muco cervical.
Momento da ovulao
A determinao do momento da ovulao um aspecto importante no con-
trole do tratamento dos ciclos de II. Diversos autores acreditam que a perfei-
ta avaliao do momento da ovulao seria a varivel mais importante para o
sucesso da II. Dessa forma, alguns protocolos so empregados para esse fim e
a maioria baseia-se na avaliao do desenvolvimento folicular ovariana pelo
ultrassom seriado.
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Inseminao artificial
Local da inseminao
Em 1960, Eckerling descreveu como terapia da oligozoospermia a deposi-
o de espermatozoides capacitados na regio do colo uterino ou intrauterina.
Teoricamente, a inseminao artificial do tipo cervical baseia sua utilizao no
conceito de que as modificaes cclicas dos esteroides ovarianos sobre o colo
uterino criariam condies para seu papel como reservatrio e stio de capacita-
o dos espermatozoides, que periodicamente migrariam para a trompa. Ao con-
trrio, as inseminaes do tipo intrauterino ou tubrio no conseguiriam manter
esse fluxo. Entretanto, faltam evidncias para confirmar a real importncia dessa
funo cervical. As inseminaes com espermatozoides capacitados por diferen-
tes tcnicas laboratoriais ganharam popularidade aps 1978, especialmente a de-
posio intrauterina, chamada de perfuso tubria (alto volume). Tambm se tem
preconizado o uso da perfuso tubria com injeo de alto volume da suspenso
espermtica (acima 2 ml) e, at o momento, no se encontraram diferenas com
II de baixo volume.
Nmero de inseminaes
Outro ponto de discordncia na literatura o nmero de inseminaes por ciclo.
Teoricamente, o processo de ovulao em ciclos estimulados poderia ocorrer em
diferentes momentos (poliovulao), sendo esperado um aumento das possibilidades
de concepo com o uso de duas inseminaes com intervalos diferentes. Alguns au-
tores relataram melhores resultados com duas inseminaes consecutivas por ciclo,
entretanto outros no referiram benefcios com essa conduta.
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
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Inseminao artificial
Resultados
Inseminao intrauterina em ciclo natural
Infertilidade sem causa aparente
Em quatro importantes trabalhos de ISCA envolvendo 990 casais com a durao
da infertilidade variando de 1,7 a 6,5 anos, observou-se uma diferena com relao
s taxas de gravidez de 7% (IC 95%: 4 a 12) por casal e de 3% (IC 95%: 1 a 24) por
ciclo com o uso da II em comparao com o controle. O efeito da II por ciclo de
significncia marginal, fazendo que o protocolo preconizado deva sempre incluir
trs ciclos II para atingir um possvel significado estatstico.
Infertilidade masculina
Na literatura, h apenas uma reviso sistemtica comparando II versus coito pro-
gramado (CP), ambos em ciclos naturais. A II no foi superior ao CP (OR: 5,3; IC
95%: 0,42 a 67).
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Comentrios
Antes de realizar FIV, deve-se indicar ciclos de II com estimulao ovariana
discreta (preferencialmente com doses baixas de gonadotrofinas, ou com CC, em
pacientes com dificuldades socioeconmicas), desde que as causas da infertilidade
tenham sido previamente investigadas.
Diferenas no preparo do esperma parecem no afetar de forma significativa o
nvel de sucesso.
A II parece ser comprovadamente eficiente em pacientes jovens com mais de trs
anos de infertilidade, mas seu sucesso est ligado a aumento das gestaes mltiplas.
Apesar de a II ser mais barata e menos agressiva, seus resultados so bem infe-
riores aos da FIV. Tambm se deve considerar a idade da mulher ao indicar II.
Leituras suplementares
1. Agarwal S, Mittal S. A randomised prospective trial of intrauterine insemination versus timed inter-
course in superovulated cycles with clomiphene. Indian J Med Res. 2004;120:519-22.
34
Inseminao artificial
2. Andersen AN, Goossens V, Bhattacharya S, et al. Assisted reproductive technology and intrauterine
inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod.
2009;24:1267-87.
3. Arici A, Byrd W, Bradshaw K, et al. Evaluation of clomiphene citrate and human chorionic go-
nadotropin treatment: a prospective, randomized, crossover study during intrauterine insemination
cycles. Fertil Steril. 1994;61:314-8.
4. Bensdorp AJ, Cohlen BJ, Heineman MJ, et al. Intrauterine insemination for male subfertility. Co-
chrane Database Syst Rev. 2007.
5. Bhattacharya S, Harrild K, Mollison J, et al. Clomifene citrate or unstimulated intrauterine insemi-
nation compared with expectant management for unexplained infertility: pragmatic randomized
controlled trial. BMJ. 2008;337:716-23.
6. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and
intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometrio-
sis. Fertil Steril. 1990;54:1083-8.
7. Karlstrom PO, Bergh T, Lundkvist O. A prospective randomized trial of artificial insemination ver-
sus intercourse in cycles stimulated with human menopausal gonadotropin or clomiphene citrate.
Fertil Steril. 1993;59:554-9.
8. Kerin JF, Peek J, Warnes GM, et al. Improved conception rate after intrauterine insemination of
washed spermatozoa from men with poor quality semen. Lancet. 1984;1:533-5.
9. Khalil MR, Rasmussen PE, Erb K, et al. Homologous intrauterine insemination. An evalu-
ation of prognostic factors based on a review of 2,473 cycles. Acta Obstet Gynecol Scand.
2001;80:74-81.
10. Steures P, van der Steeg JW, Hompes PG, et al. Intrauterine insemination with controlled ovarian
hyperstimulation versus expectant management for couples with unexplained subfertility and an
intermediate prognosis: a randomised clinical trial. Lancet. 2006;368:216-21.
11. Strandell A, Bergh C, Soderlund B, et al. Fallopian tube sperm perfusion: the impact of sperm count
and morphology on pregnancy rates. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82:1023-9.
12. The ESHRE Capri Group. Intrauterine insemination. Hum Reprod Update. 2009;15:265-77.
13. Van Voorhis BJ, Barnett MR, Sparks AE, et al. Effect of the total motile sperm count on the ef-
ficacy and cost-effectiveness of intrauterine insemination and in vitro fertilization. Fertil Steril.
2001;75:661-8.
35
Captulo 4
Mtodos de avaliao
Idade
A idade o primeiro parmetro a se considerar na determinao da reserva ovariana.
Apesar de a maioria das mulheres atingir o perodo da menopausa aproximadamente aos
50 anos, a fertilidade comea a declinar de modo significativo mais de uma dcada antes.
Uma mulher prxima ou no incio da quinta dcada apresenta muitas desvantagens em
relao concepo, quando comparada a mulheres at os 35 anos, como maior risco de
desenvolver sndromes hipertensivas gestacionais, diabetes gestacional, cromossomo-
patias (em especial, trissomias) ou mesmo maior dificuldade em levar uma gestao de
um feto normal at o termo. Frequentemente, os mecanismos de regulao responsveis
pela montagem do fuso meitico se encontram significativamente alterados em mulhe-
res mais velhas, tanto no que diz respeito ao alinhamento de cromossomos quanto
matriz de microtbulos que compem esse fuso meitico, levando alta prevalncia de
aneuploidias. Tudo isso se traduz com um decrscimo no nmero de nascidos vivos em
mulheres entre os 30 e 40 anos em comparao a mulheres mais jovens. O potencial de
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Hormnio folculo-estimulante
O FSH uma glicoprotena sintetizada e secretada pela hipfise anterior sob o
estmulo pulstil do GnRH hipotalmico e tem como principal funo nas mulheres
recrutar e promover o crescimento folicular. O nvel srico de FSH dosado entre o
terceiro e o quinto dia do ciclo o teste de rastreamento mais comum para avaliar
a funcionalidade ovariana. O FSH considerado dentro dos limites da normalidade
quando tem seus nveis inferiores ou iguais a 15 UI/l, moderadamente elevados
entre 15 UI/l e 24,9 UI/l e significantemente elevados quando iguais ou superiores a
25 UI/l, e as taxas de gestao so menores conforme seus nveis aumentam. Alm
disso, mesmo dentro da faixa de normalidade, uma grande variabilidade do FSH ba-
sal se traduz com a diminuio de ocitos e consequente baixa taxa de gestao. O
LH tambm tem seus nveis aumentados cerca de trs a quatro anos depois do FSH.
Sugeriu-se a relao FSH/LH no terceiro dia do ciclo como um marcador preditivo
da reserva ovariana em mulheres com concentraes normais de FSH basal. Rela-
o FSH/LH superior a 3,6 se correlacionou m resposta estimulao ovariana.
J se documentou que o aumento dos nveis de FSH ocorre tardiamente em relao
aos eventos associados ao envelhecimento gonadal, o que pode no proporcionar
uma ideia exata da condio ovariana. Por serem marcadores indiretos da reserva
ovariana, a idade e os nveis de FSH possuem baixa sensibilidade no prognstico
de resposta ovariana em FIV. Ao utilizar apenas FSH basal, um considervel nme-
ro de pacientes ser avaliado com pouca acurcia em relao ao seu potencial de
resposta ao estmulo.
Estradiol
Pode-se utilizar o nvel basal de estradiol (E2) para avaliar a reserva ovariana e,
consequentemente, a resposta folicular ao estmulo com gonadotrofinas. O estradiol
srico, assim como o FSH, deve ser medido do terceiro ao quinto dia do ciclo mens-
trual e complementa a avaliao da reserva ovariana. Valores basais de E2 menores
que 20 ou maiores que 80 pg/ml se relacionam ao aumento das taxas de cancelamento
de ciclos. No entanto, se no houver cancelamento do ciclo, parece no haver diferen-
as nas taxas de gravidez e nascidos vivos. A determinao dos nveis sricos basais
de E2 mtodo complementar dosagem de FSH, devendo ser solicitada com este.
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Avaliao da reserva ovariana
Ultrassonografia
Outro mtodo preditivo de resposta ovariana o estudo ultrassonogrfico do ov-
rio, que inclui a contagem dos folculos antrais e o volume ovariano. Essa contagem
se mostrou mais fidedigna que a idade e a dosagem de FSH. A contagem de folculos
antrais basais menor que quatro relaciona-se a mau prognstico em termos de gesta-
o, e valores inferiores a dez folculos j traduzem diminuio da reserva ovariana.
Entretanto, esse mtodo de avaliar a reserva ovariana operador-dependente e nem
todos os ultrassonografistas encontram-se na mesma curva de aprendizado. Como des-
vantagem, muitas vezes no h consistncia na interpretao de exames realizados em
uma mesma paciente. Alm disso, esse mtodo tambm no adequado predio
de resposta ovariana em pacientes com reduzidas chances de gestao. Em relao ao
volume ovariano, uma medida basal menor que 2 cm3 se associou, em mulheres sub-
metidas estimulao ovariana, a maiores taxas de cancelamento de ciclos e baixas
taxas de gravidez nos ciclos no cancelados. No entanto, o valor preditivo do volume
ovariano na identificao de baixas respondedoras claramente inferior quando com-
parado contagem dos folculos antrais basais, mtodo esse que deve ser o de escolha
quando se deseja estimar ultrassonograficamente a reserva ovariana antes de FIV.
Inibina B
A inibina B uma glicoprotena secretada pelas clulas da granulosa de folculos
antrais, a qual exerce feedback negativo na hipfise, diminuindo a produo de FSH.
Com a diminuio da quantidade de folculos antrais que ocorre no envelhecimento,
h concomitantemente queda de inibina B e consequente aumento de FSH. Esse
um marcador direto da reserva ovariana.
A queda dos nveis de inibina B indica diminuio da funo ovariana, corre-
lacionando-se tambm com a resposta estimulao ovariana. Valores abaixo de
45 pg/ml se relacionam a altos nveis de FSH, baixas taxas de gravidez e resposta
inadequada estimulao.
39
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Hormnio antimlleriano
Codificado por um gene situado no brao curto do cromossomo 19, o horm-
nio antimlleriano (HA), ou, ainda, fator inibitrio mlleriano (FIM) ou substncia
inibitria mlleriana (SIM), uma glicoprotena de 560 aminocidos pertencente
superfamlia do fator de crescimento transformador. A produo de HA muito
baixa no nascimento e atinge seu nvel mximo aps a puberdade. Na fase adulta, o
HA continua a ser sintetizado at sua progressiva diminuio, acompanhando o de-
crscimo da reserva folicular, podendo ser indetectvel na menopausa. Ao contrrio
da maioria dos marcadores de reserva folicular, o HA tem produo exclusiva pelo
ovrio. Tal fato pode ser comprovado em estudos nos quais o HA permanece em cir-
culao por apenas trs a cinco dias aps ooforectomia em mulheres na menacma.
O HA produzido quase exclusivamente pelas clulas da granulosa de folculos
pr-antrais e pequenos folculos antrais, at que esses folculos se diferenciem o
suficiente para adquirir a capacidade de se tornar dominantes, mas sua produo,
embora em nveis muito baixos, j pode ser detectada em folculos primrios. At
o tamanho folicular de 12 mm, o HA secretado at trs vezes mais que folculos
maiores que 15 mm. Os nveis sricos de HA variam ao longo da vida da mulher.
Logo depois do nascimento, seus nveis esto muito baixos, aumentando levemente
perto dos 2 a 4 anos de idade. Passam a ser mensurveis durante a puberdade e,
na menopausa, so praticamente indetectveis. Durante a vida reprodutiva, suas
medidas sricas tm muito pouca ou nenhuma variao durante as fases do ciclo
menstrual. O HA pode estar entre os marcadores mais precoces da diminuio da
funo ovariana, em contraste com os nveis sricos de FSH, que s iro sofrer au-
mento expressivo quando os ciclos menstruais forem irregulares. Valores inferiores
ou iguais a 1,26 ng/ml de HA so altamente preditivos de baixa reserva ovariana
e, consequentemente, de menor resposta estimulao ovariana. Os nveis de HA
no so teis somente para prever as ms respondedoras ao estmulo ovariano com
gonadotrofinas e taxas de cancelamento de ciclo, mas so tambm indicativos de
excesso de resposta e da sndrome da hiperestimulao ovariana.
40
Avaliao da reserva ovariana
Leituras suplementares
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41
Captulo 5
Gonadotrofinas hipofisrias
No ciclo ovariano normal, as duas gonadotrofinas hipofisrias o FSH e
o LH atuam sinergicamente, promovendo o desenvolvimento folicular e a
sntese de estradiol, alm de determinar a rotura folicular e a ovulao. Inicial-
mente, o FSH atua em uma coorte de folculos, promovendo crescimento foli-
cular, transcrio de genes que codificam fatores de crescimento, atividade da
aromatase nas clulas granulosas, formao de receptores de LH na membrana
das granulosas e sntese de estradiol. A secreo de estradiol depende da ao
de ambas as gonadotrofinas, de acordo com a teoria das duas clulas. O LH
promove a sntese de andrognios nas clulas da teca; esses hormnios atuam
como substratos para a aromatizao e a consequente secreo de estradiol, que
ocorre nas clulas granulosas sob a influncia do FSH. Os andrognios tambm
podem agir, em folculos pequenos, como fatores de crescimento, alm de par-
ticipar dos processos de apoptose e atresia folicular por meio de aes autcrina
e parcrina. No incio do desenvolvimento folicular, encontram-se receptores
de LH apenas nas clulas da teca; na fase folicular mdia, quando os folculos
atingem um dimetro de 10 a 11 mm, as clulas granulosas adquirem receptores
para o LH. Tal fato pode ser relevante na seleo do folculo dominante, que
continua seu desenvolvimento mesmo com a queda dos nveis de FSH na fase
folicular mdia. A aquisio de responsividade ao LH pelas clulas da granulo-
sa protege o folculo em desenvolvimento da queda de FSH. O folculo destina-
do dominncia aumenta sua sensibilidade ao FSH, mantendo a capacidade de
aromatizao mesmo com nveis diminudos desse hormnio. O surgimento de
receptores de LH nas clulas granulosas depende da ao conjunta do FSH e do
estradiol. O FSH atua, tambm, por meio da sntese de fatores que impedem a
degradao dos receptores de LH.
43
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Monitorao
A monitorao ultrassonogrfica da estimulao farmacolgica ovariana, em-
pregada para quaisquer indicaes, impositiva tanto para confirmar a eficcia do
tratamento quanto para prevenir complicaes, como a sndrome da hiperestimula-
o ovariana e a gravidez mltipla.
Citrato de clomifeno
Possui estrutura semelhante dos estrgenos, fato que permite sua capta-
o e ligao aos receptores estrognicos. Dessa forma, o eixo hipotlamo-
hipofisrio recebe a falsa informao de que o nvel estrognico endgeno est
baixo e o mecanismo neuroendcrino ativado. Na verdade, o CC funciona
como um bloqueador hipotalmico ou hipofisrio, o que desencadeia aumento
de gonadorrelinas e subsequente liberao de FSH e LH. O processo de desen-
volvimento da maturao folicular induzida pelo CC apresenta aspectos hor-
monais e morfolgicos semelhantes ao mecanismo normal de ovulao. O CC
44
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
Inibidores de aromatase
Os inibidores de aromatase (IA), empregados clinicamente para o tratamento de
cncer de mama com receptores positivos para estrognios, mostraram-se capazes
de estimular o processo ovulatrio. A diminuio dos nveis circulantes de estradiol
promovida pelos IA estimula a liberao de FSH pela hipfise, o que leva ao de-
senvolvimento folicular. Prefere-se, atualmente, utilizar os IA apenas na estimula-
o ovariana, com o objetivo de preservar a fertilidade em pacientes com cncer de
mama, como se discutiu no captulo IV.
45
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Gonadotrofinas
Atualmente, as gonadotrofinas representam a principal modalidade teraputica
na induo da ovulao para a reproduo assistida e o tratamento da anovulao,
assim como o hipogonadismo hipogonadotrpico (anovulao do grupo I da OMS)
e a disfuno hipotlamo-hipofisria (anovulao do grupo II da OMS).
As gonadotrofinas foram introduzidas no tratamento dos distrbios ovulat-
rios em 1958, quando Gemzell et al. descreveram a primeira gravidez obtida com
o emprego de gonadotrofinas extradas da hipfise humana (hPG). Os riscos de
contgio da doena de Creutzfeld-Jacobs retiraram a hPG do arsenal teraputico
da induo ovulatria. Lunenfeld et al., ao utilizarem gonadotrofinas obtidas da
urina de mulheres menopausadas (hMG), obtiveram as primeiras gravidezes com
esse tipo de tratamento. Por muitos anos, a hMG representou a preparao gona-
dotrpica mais importante nos tratamentos de induo da ovulao; uma prepa-
rao que contm uma proporo FSH/LH de 75/75 UI por ampola. Atualmente,
esto disponveis para uso clnico as gonadotrofinas obtidas por tecnologia re-
combinante. O FSH recombinante (r-FSH) altamente puro, no possui atividade
de LH intrnseca e apresenta bioatividade altamente especfica (> 10.000 UI/mg
de protena).
46
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
47
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
nistrao contnua dos agonistas do GnRH, quer sob a forma de aplicao diria,
quer de depsito, provoca uma secreo inicial aumentada de LH e FSH, fenmeno
conhecido por flare-up, seguida, em um perodo de dez dias, por dessensibilizao e
internalizao dos receptores hipofisrios com consequente supresso da liberao
das gonadotrofinas.
A introduo dos anlogos antagonistas do GnRH para o bloqueio hipofisrio
veio a oferecer um mtodo mais rpido e prtico para o controle da liberao en-
dgena de LH. Os antagonistas no promovem secreo inicial de gonadotrofinas,
realizando um bloqueio imediato. O mecanismo de ao consiste na competio
direta pelo receptor hipofisrio de GnRH. A administrao dos antagonistas resulta
em supresso dos nveis sricos de LH (cerca de 70%) e de FSH (cerca de 30%) de
seis a oito horas.
A introduo dos antagonistas trouxe novas discusses quanto eficcia do pro-
cedimento e tambm sobre a necessidade do emprego de gonadotrofinas que con-
tenham atividade LH, mormente quando o antagonista comea a ser administrado.
Inicialmente, vrias publicaes relataram menores taxas de gravidez e implantao
com o uso de antagonistas, porm outros estudos recentes no confirmam tais ob-
servaes. Alm disso, estudos comparativos entre o uso de agonistas e antagonistas
registraram menor durao do estmulo com gonadotrofinas e menor dose total de
FSH quando se empregam antagonistas.
48
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
feita, normalmente, quando h pelo menos trs folculos com dimetro igual ou
superior a 17 mm.
No chamado protocolo curto, ou esquema com flare-up, inicia-se a adminis-
trao de anlogo agonista no primeiro ou segundo dia do ciclo menstrual,
e as gonadotrofinas so introduzidas no terceiro ou quarto dias, na dosagem
de 150 a 300 UI de FSH recombinante ou hMG. A maturao folicular final
feita com hCG, de acordo com os critrios j apresentados. Esse esquema
mais utilizado no caso de ms respondedoras estimulao convencional com
o protocolo longo.
Quando so empregados os antagonistas do GnRH, aguarda-se o primeiro dia do
ciclo menstrual da paciente, podendo ser utilizado bloqueio prvio com anticon-
cepcionais orais. Normalmente, inicia-se a estimulao com gonadotrofinas no
segundo ou terceiro dias do ciclo, associando-se o antagonista no sexto dia de
estimulao ou quando houver folculos de 13 a 14 mm de maior dimetro. As do-
sagens e o modo de emprego das gonadotrofinas, bem como o desencadeamento da
maturao folicular final, obedecem aos mesmos critrios referidos no protocolo
longo com agonistas.
Em mulheres jovens, com alto potencial reprodutivo, pode-se simplificar a estimu-
lao ovariana, lanando-se mo do ciclo natural controlado ou ciclo minimamente
estimulado. Nesse caso, haver, normalmente, um nico folculo, e a expectativa
que se obtenha apenas um ocito. As pacientes comparecem menstruadas ao
servio (primeiro ao terceiro dia) para ultrassonografia basal. O primeiro controle
ecogrfico feito no oitavo dia do ciclo. Quando o folculo dominante atingir 14
mm, a paciente recebe o seguinte tratamento:
Antagonista do GnRH (Cetrorelix ou Ganirelix) 0,25 mg por via subcutnea,
diariamente;
hMG ou FSH, 75 UI por via subcutnea, diariamente;
Ao se observar folculo igual ou superior a 17 mm em seu dimetro mximo, admi-
nistra-se uma injeo de 5.000 UI de hCG urinria ou 250 g de hCG recombinante;
No dia da hCG, que administrada noite, ainda se efetua a administrao do
antagonista pela manh.
49
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
50
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
pacientes com SOP que desejam engravidar devem, inicialmente, receber orienta-
es sobre o estilo de vida; se houver obesidade ou mesmo sobrepeso, a perda de
peso seria a primeira medida a ser adotada. Algumas vezes, com a reduo de 5% a
10% do peso corpreo, os ciclos se tornam ovulatrios. Outros fatores importantes
so a resistncia perifrica insulina e a consequente hiperinsulinemia que essas
pacientes apresentam. Discute-se o emprego de sensibilizadores da ao insulni-
ca, como a metformina, como agentes coadjuvantes da induo ovulatria na SOP.
A metformina habitualmente empregada na dose de 850 mg, duas vezes ao dia.
Embora o consenso SERH/SAMR recomende o uso da metformina apenas quando
houver intolerncia glicose, h evidncias que permitem seu emprego, concomi-
tantemente ao indutor da ovulao, quando houver resistncia perifrica insuli-
na. Deve-se ressaltar que cerca de 90% de pacientes com SOP obesas apresentam
resistncia insulina e hiperfuno de clulas beta do pncreas, tornando justi-
ficvel o emprego da metformina nesse grupo de pacientes. O consenso SERH/
SAMR concluiu que o CC o frmaco de primeira escolha para induzir a ovulao
na SOP, embora muitos trabalhos mostrem resultados superiores com gonadotro-
finas injetveis; nesse caso, porm, considera-se o custo significantemente menor
do tratamento com CC. O modo de utilizao do CC foi discutido anteriormente
neste captulo. CC promove a ovulao em 75% a 80% das pacientes com SOP, e a
taxa de gravidez situa-se em torno de 20% por ciclo ovulatrio. Nas pacientes que
no apresentam ciclos ovulatrios com CC, indica-se o emprego das gonadotrofi-
nas. Aps sangramento menstrual espontneo ou induzido, inicia-se a induo no
segundo ou terceiro dias, com a dose inicial de 37,5 a 75 UI de FSH. Se em uma
semana no se observar resposta (folculo > 10 mm), a dose poder ser aumentada
gradualmente, esquema conhecido por step up. A ovulao desencadeada com
folculo iguais ou superiores a 17 mm, pela administrao de hCG urinria (5.000
UI) ou recombinante (250 g). Deve-se avaliar medidas cirrgicas, como cauteri-
zao laparoscpica dos ovrios (drilling), em casos em que o tratamento clnico
no apresenta resultados, considerando-se os riscos de aderncias e diminuio da
reserva ovariana.
51
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Fisiopatologia
Os princpios exatos da gnese da SHO no esto esclarecidos. Inicialmente, acre-
ditou-se que os estrgenos desenvolveriam um papel fundamental no aumento da per-
meabilidade capilar, pois a SHO grave ocorre com alta incidncia quando os nveis pr-
ovulatrias de estradiol so elevados. Entretanto, diversas substncias poderiam estar
envolvidas nesse processo, como histamina, prolactina, citoquinas, prostaglandinas e
sistema renina-angiotensina-aldosterona. de grande relevncia o papel do fator de
crescimento endotelial vascular (FCEV) no aumento da permeabilidade vascular, ponto
52
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
Quadro clnico-laboratorial
As pacientes apresentam um grau varivel de ganho de peso, desconforto e
distenso abdominal e sintomas gastrintestinais como nuseas, vmitos e diarreia.
Entretanto, observam-se tambm episdios de sncope e dispneia. Em geral, a ava-
liao clnica mostra hipotenso, taquicardia ou taquipneia. O abdmen pode estar
marcadamente distendido e os ovrios, palpveis por via abdominal. Com a dispo-
nibilidade da ultrassonografia, avaliam-se melhor o tamanho ovariano e o grau da
ascite. Deve-se considerar a possibilidade de formao de hidrotrax e hidroperi-
crdio. Na maioria das pacientes, o quadro instala-se em aproximadamente duas
semanas do uso de hCG. Geralmente, a SHO um processo autolimitado nos ciclos
em que no houve concepo, ou seja, os sintomas desaparecem aps o fluxo mens-
trual, mas a regresso dos cistos ovarianos pode durar de 14 a 30 dias. Ocorrendo
gravidez, o aumento ovariano pode persistir at a dcima semana de gestao.
As principais alteraes laboratoriais na SHO so as seguintes:
a) Alteraes hematolgicas: hemoconcentrao (aumento da concentrao de he-
moglobina e hematcrito) com perda do fluido plasmtico para o terceiro espao.
Comumente, o hematcrito apresenta boa correlao com a gravidade da sndrome
no momento do primeiro exame. Alm disso, modificaes nos fatores de coagula-
o so frequentes, como aumento nas taxas do fator V, fibrinognio e plaquetas. As
alteraes nos fatores de coagulao, quando combinadas com hemoconcentrao,
podem acarretar fenmenos tromboemblicos.
b) Protenas plasmticas: a perda de protenas e fluidos para o terceiro espao oca-
siona hipoproteinemia, especialmente de albumina.
c) Funo renal: ocorre reduo da perfuso e filtrao glomerular, com aumento na
reabsoro proximal da ureia. A creatinina pode estar normal ou ligeiramente elevada.
d) Balano eletroltico e equilbrio cido-bsico: a reteno de gua e sdio no tbu-
lo proximal se encontra aumentada talvez pela ativao do sistema renina-angioten-
sina-aldosterona. Acidose metablica e hipercalcemia so frequentes.
Preveno
Com raras excees, a SHO uma condio iatrognica que ocorre em mulhe-
res jovens e saudveis e que pe em risco a vida dessas pacientes. Assim sendo,
53
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
54
Bases da estimulao farmacolgica ovariana
Tratamento
O tratamento da SHO varivel, mas os objetivos permanecem os mesmos: re-
equilbrio hidroeletroltico, preveno dos acidentes tromboemblicos e tratamento
das complicaes, como ascite, hidrotrax, toro e ruptura ovariana. Atualmente,
os regimes de tratamento so essencialmente clnicos, enquanto a cirurgia reser-
vada a complicaes, como toro do ovrio ou hemorragia intraperitoneal aps a
ruptura de um cisto ovariano.
A SHO leve no requer tratamento, exceto repouso e acompanhamento mdico
para avaliar um possvel agravamento do processo.
Por outro lado, a SHO grave poder necessitar de hospitalizao e repouso to-
tal at a resoluo da sndrome. A condio clnica da paciente ser rigorosamente
controlada, incluindo documentao dos sinais vitais, peso dirio, circunferncia ab-
dominal e balano hidroeletroltico, com rigoroso controle da ingesto de lquidos
e da diurese. A monitorao bioqumica inclui dosagens das protenas plasmticas e
eletrlitos, estudo das funes heptica e renal, provas de coagulao e hemograma
completo. A ultrassonografia ser necessria para avaliar o tamanho dos ovrios e a
presena de ascite.
Em face da hipovolemia, deve-se realizar adequada perfuso de soluo iso-
tnica ou de expansores do plasma com o intuito de restaurar o volume intra-
vascular e preservar a funo renal. O uso de diurticos estaria indicado no caso
de congesto pulmonar ou de oligria, sempre associado reparao parenteral,
a fim de evitar agravamento da hipovolemia e da insuficincia renal funcional.
Deve-se adaptar a dose de furosemida, caso por caso, para manter uma diurese
55
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
correta. Em geral, preconiza-se uma dose de ataque de 40 mg, trs vezes por dia.
O uso de anticoagulantes aconselhado para prevenir fenmenos tromboemb-
licos. Pode-se realizar aspirao da ascite por ultrassonografia vaginal, sendo a
drenagem limitada a um volume mximo de 2.000 ml por puno, para evitar
alterao exagerada do volume intravascular. A SHO crtica, situao na qual
se tornam necessrios controle de presso venosa central, gasometria arterial e
emprego de frmacos vasoativos para manuteno da perfuso tecidual, deve ser
tratada em unidade de terapia intensiva.
Leituras suplementares
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Bases da estimulao farmacolgica ovariana
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57
Captulo 6
Em 25 de julho de 1978, teve incio a era das TRA com o nascimento de Louise
Brown, mediante o auxlio da FIV com subsequente transferncia intrauterina de
embries (Steptoe e Edwards, 1978). Nos primrdios do seu desenvolvimento,
a FIV visava a corrigir os problemas de infertilidade das mulheres com leses
tubrias. Entretanto, com a simplificao da tcnica e a melhoria dos resultados,
tornou-se evidente que seus horizontes poderiam ser estendidos a outras indica-
es, como as rotuladas como de infertilidade sem causa aparente, endometriose,
fator masculino e imunolgico etc. No momento, a indicao da FIV convencional
para corrigir a subfertilidade masculina foi praticamente substituda pela injeo
intracitoplasmtica de espermatozoides (IIE). Uma anlise da frequncia do uso
da IIE nos laboratrios ao redor do mundo evidencia que atualmente 70% dos pro-
cedimentos de reproduo assistida na Europa correspondem IIE e 30%, FIV.
Em alguns pases como Espanha e Turquia, a IIE executada em mais de 80% dos
casos. Por outro lado, ao se recomendar FIV, deve-se analisar as condies mni-
mas de aplicabilidade da tcnica, que incluem a presena de pelo menos um ovrio
sensvel aos esquemas de estimulao ovariana, um tero normal em termos de
funo, assim como uma amostra de smen que preencha os critrios mnimos de
execuo do procedimento.
Indicaes
Fator tubrio
As leses irreversveis das trompas so indicaes absolutas de FIV (hidrossal-
pinges, ampolas tubrias aderidas etc.). Deve-se tambm lembrar que os resultados
da FIV so melhores quando ocorre correo das hidrossalpinges por salpingectomia
ou ligadura proximal da hidrossalpinge. Nessa situao, a interveno por via lapa-
roscopia ou microcirurgia aberta tem que ser discutida.
59
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Endometriose
A endometriose uma doena cuja etiologia e fisiopatologia ainda no esto com-
pletamente esclarecidas. Alm disso, diminui a fertilidade proporcionalmente ao seu
grau de severidade, entretanto torna-se difcil justificar a infertilidade na endometriose
mnima. Os mecanismos propostos so vrios, desde alteraes anatmicas plvicas
que dificultam a captao e o transporte dos vulos pela trompa at possvel reduo
da receptividade endometrial, folculo luteinizado no roto (FLNR), produo de au-
toanticorpos e alteraes na interao espermatozoide-ocito. Um fato importante o
pior prognstico com as tcnicas de reproduo assistida em pacientes com diagnstico
de endometriose graus III e IV (classificao da SAMR) quando comparado com o de
outras causas de infertilidade. Nos casos de endometriose, alguns grupos tm preconi-
zado bloqueio ovariano prolongado com anlogo agonista de GnRH pelo perodo de
trs a seis meses antes da realizao de FIV. Por outro lado, parece que o tratamento
cirrgico conservador da endometriose antes da FIV (trs meses) eleva o tempo de
estimulao ovariana e diminui o nmero de ocitos maduros obtidos, mas no afe-
ta significativamente as taxas de implantao e gravidez. Entretanto, alguns autores
defendem a cirurgia prvia especialmente na existncia de endometriomas ovarianos.
Esse ponto controvertido, mas parece claro que se deve evitar repetidas intervenes
cirrgicas no ovrio, especialmente se o objetivo principal obter uma gravidez. Fi-
nalmente, existe uma discusso na literatura relacionada a se as repetidas estimulaes
ovarianas necessrias nos ciclos de FIV poderiam aumentar o risco de recorrncia da
endometriose, especialmente pelos nveis elevados de estrgenos. Essa hiptese parece
no ser verdadeira.
60
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia
Fator imunolgico
Habitualmente, os anticorpos antiespermatozoides presentes no esperma podem
ser retirados por mtodos de capacitao espermtica. Dessa forma, a II seria a tcni-
ca indicada, assim como quando h anticorpos antiespermatozoides no colo uterino.
Entretanto, em caso de insucesso, aps trs tentativas de II, deve-se preconizar a
tcnica de FIV.
Preservao da fertilidade
Pode-se utilizar FIV em pacientes com cncer que desejam preservar a ferti-
lidade. O congelamento de embries pode ser realizado antes do tratamento qui-
mioterpico ou radioterpico, como tentativa de preservar a possibilidade de uma
futura gestao.
Estimulao ovariana
As primeiras gestaes obtidas com a tcnica de FIV ocorreram aps a cap-
tao ovular em ciclo natural. Entretanto, o ciclo natural apresenta algumas difi-
culdades, como a possibilidade de coleta de apenas um vulo e a dificuldade em
identificar o momento ovulatrio. Somam-se a isso evidncias de que um aumen-
to progressivo das taxas de gestao possui uma relao direta com o nmero de
vulos obtidos e, consequentemente, dos embries transferidos. A estimulao
ovariana teve incio com o CC e as gonadotrofinas. Em 1980, houve um relato da
primeira gestao com o emprego dessas medicaes. As gonadotrofinas, apesar
de terem sido usadas por Steptoe e Edwards durante o fim da dcada de 1970,
somente em 1981, com o grupo de Norfolk, tiveram espao no esquema de esti-
mulao ovariana (Jones et al., 1982). Atualmente, protocolos que utilizam esses
frmacos, isolados ou associados, so procedimentos comuns nas diferentes uni-
dades que trabalham com as TRA. Na metade da dcada de 1980, a maioria dos
grupos utilizava os esquemas convencionais com CC, em doses dirias de 50 a
61
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
100 mg, durante um perodo de cinco dias, tendo incio na primeira fase do ciclo
menstrual (quinto ao nono dia, segundo ao sexto dia ou em outra sequncia). A
principal gonadotrofina empregada era a hMG, composta de FSH (75 UI) e LH
(75 UI), em doses entre uma e quatro ampolas dirias. No fim da dcada de 1980,
a maioria dos centros empregava anlogos agonistas do hormnio liberador de
gonadotrofinas (GnRH-a) associado hMG nos protocolos de estimulao ova-
riana. Os anlogos GnRH-a produzem elevao transitria na produo e libera-
o de gonadotrofinas, seguindo-se um bloqueio hipofisrio com a manuteno
do frmaco. Dessa forma, o ovrio torna-se mais sensvel ao emprego de hMG
ou FSH. O GnRH-a utilizado em protocolo curto ou longo. No curto, inicia-se
seu uso no primeiro dia do ciclo menstrual, quando ocorre o efeito de flare-up
(descarga inicial de gonadotrofinas) que potencializa a administrao exgena
de hMG ou FSH. No longo, o GnRH-a comea na metade da segunda fase do
ciclo menstrual, mas sempre empregado por um tempo mnimo de 14 dias. Como
principal vantagem, GnRH-a evita a liberao precoce de LH endgeno, fato que
potencialmente acarretaria falhas no processo de fertilizao dos ocitos em cul-
tura. Por outro lado, diversos trabalhos tm destacado a importncia do emprego
de GnRH-a associado a hMG e/ou r-FSH como protocolo de rotina, ou de primei-
ra escolha, para a estimulao ovariana em programas de FIV. No fim da dcada
de 1990, teve incio o uso de antagonistas do GnRH (GnRH-ant) que produzem
imediata reduo (em oito horas) das secrees de gonadotrofinas (FSH e LH) por
um rpido bloqueio e desbloqueio nos receptores de GnRH. O bloqueio rpido
previne o pico de LH. Atualmente, so administrados na fase folicular tardia, em
dose nica ou fixa (Cetrorelix 3 mg) e mltipla ou flexvel (Cetrorelix ou Gani-
relix na dose de 0,25 mg por dia). Racionalmente, o uso por, no mnimo, cinco
dias prvios de hMG ou r-FSH obrigatrio. Os GnRH-ant, quando comparados
com os agonistas, costumam diminuir as doses de gonadotrofinas e a durao do
processo de estimulao ovariana. Observou-se tambm significativa reduo da
incidncia da SHO, tornando o protocolo com antagonistas mais indicado a pa-
cientes com diagnstico de SOP. No momento, as diferenas em termo de gesta-
es em evoluo e nascimento por transferncia so semelhantes entre agonistas
de segunda fase versus antagonistas flexveis. Alm disso, deve-se destacar que
o bloqueio com GnRH-ant permite o uso de GnRH-a para desencadear o pico de
LH e prevenir ainda mais a possibilidade da SHO. O crescimento folicular dirio
acompanhado apenas por ultrassonografia e/ou dosagens hormonais de estra-
diol srico. Geralmente, quando dois ou mais folculos atingem 17 mm ou mais,
desencadeia-se o processo de maturao dos ocitos pela administrao de hCG
na dose de 5.000 a 10.000 UI ou r-HCG (250 g), sendo programada a captao
ovular aps 34 a 36 horas.
62
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia
63
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Transferncia de embries
A transferncia embrionria em fase precoce (zigoto ou proncleos) encurtaria
a exposio dos embries s condies de cultura in vitro e seus possveis efei-
tos deletrios. Por outro lado, a transferncia em estdios mais avanados ficaria
mais prxima dos eventos fisiolgicos, pois, em curso natural, o embrio chega
ao tero no estdio de diviso de 8 a 16 blastmeros. Habitualmente, os servios
de FIV procedem a transferncia de um ou mais embries em cerca de 48, 72 ou
120 horas do processo de captao dos ocitos. A maioria das transferncias em-
brionrias uterinas realizada com a paciente em decbito dorsal e sem qualquer
64
Fertilizao in vitro convencional: indicaes e metodologia
sedao. Por outro lado, seria aconselhvel identificar com antecedncia o catter
ideal para a transferncia. Em geral, no h diferenas significativas quanto efi-
cincia dos diversos tipos de cateteres usados em FIV, exceto que os chamados
macios teriam maior sucesso que os denominados duros. Assim sendo, mede-
se a cavidade uterina em ciclos anteriores ao da captao e identifica-se qualquer
dificuldade na passagem do cateter pelo canal cervical. Em princpio, deve-se evi-
tar a manipulao do colo uterino durante esse processo. A dificuldade no ato da
transferncia embrionria pode alterar negativamente o ndice de gravidez num
programa de FIV. Uma questo importante no ato da transferncia embrionria
a escolha do nmero ideal. Sabe-se que as chances de gravidez aumentam numa
proporo direta ao nmero de embries transferidos, mas adotando-se essa con-
duta, eleva-se a probabilidade do aparecimento de gestaes mltiplas que tradi-
cionalmente se associam a maiores morbidades fetal e maternal. A deciso sobre o
nmero de embries a serem transferidos deve considerar diversos fatores, como
idade da paciente, qualidade dos embries, quadro clnico, um programa de crio-
preservao de embries de excelente qualidade e, principalmente, a opinio do
casal infrtil. No se aconselha nenhuma atividade fsica nas primeiras 24 horas
aps a transferncia embrionria e o ato sexual suspenso at a determinao ou
no da gravidez, apesar de cientificamente no haver evidncias definitivas para
essas condutas.
65
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
66
Captulo 7
Aspectos histricos
Em 1988, Lanzendorf et al. descrevem pela primeira vez a tcnica de IIE na
espcie humana, com o relato da obteno de proncleos aps a microinjeo
de 20 ocitos (taxa de fertilizao de 35%). Inicialmente, esses ocitos apresen-
taram vescula germinativa, sendo apenas submetidos IIE quando liberaram
o primeiro corpsculo polar. Nesse trabalho, no houve transferncia uterina
dos proncleos formados. Em 1991, Ng et al. analisaram o emprego da IIE no
tratamento de casos com oligoastenozoospermia severa. Um total de 38 ocitos
em metfase II foi microinseminado, obtendo-se taxa de fertilizao de 10,5%,
com leso dos ocitos em 31,6% das vezes. Os proncleos obtidos foram trans-
feridos para a trompa, porm no ocorreram gestaes. Naquela ocasio, o autor
desaconselhou o uso da IIE como terapia do fator masculino alterado de forma
severa. Em 1992, Palermo et al. descreveram o emprego da IIE em 47 ocitos
pr-ovulatrios (metfase II), verificando que 38 permaneceram intactos aps
a microinjeo, fertilizaram 31 (taxa de fertilizao de 66%) e foram transfe-
ridos para o tero 15 embries. Obteve-se um total de quatro gestaes aps
oito ciclos de tratamento (duas gestaes nicas, uma gemelar e um aborto
pr-clnico).
67
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
68
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides
Fatores prognsticos
Estimulao ovariana
Ainda que o tratamento com IIE tenha atingido nveis satisfatrios de gestao,
esse procedimento no est isento de riscos, alm de gastos e tenso psicolgica de
nvel significativo.
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Fecundao e implantao
As falhas totais de fertilizao foram reduzidas significativamente com o uso
da IIE. Em perodo anterior ao uso dessa tcnica, as falhas de fertilizao eram
atribudas ao fator masculino em 61,5% dos casos, de origem oocitria em 19,2%,
coexistncia de fatores espemticos e oocitrios em 13,4% dos casos e em 5,9% dos
casos no se identificou um fator causal.
Apesar dos progressos em reproduo assistida, o processo de implantao ainda
pouco conhecido. Sabe-se que a implantao embrionria depende da interao entre o
blastocisto e o endomtrio, culminando em um limitado perodo em que a fixao em-
brionria pode ocorrer. Essa interao envolve o embrio com seus sistemas moleculares
de crescimento celular e diferenciao, assim como a receptividade uterina caracterizada
no s pelo desenvolvimento endometrial, mas por seus marcadores morfolgicos (pino-
pdos) ou bioqumicos de implantao. Novas tcnicas de identificao de genes que re-
gulam a expresso de inmeras protenas envolvidas nesse processo pretendem caracte-
rizar no futuro marcas de sucesso ou insucesso no processo de implantao embrionria.
70
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides
71
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Leituras recomendadas
1. Knoester M, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, et al. Perinatal outcome, health, growth, and
medical care utilization of 5- to 8- year old intracytoplasmic sperm injection singletons. Fertil Steril.
2008;89:1133-46.
2. Ludwig AK, Katalinic A, Thyen U, et al. Physical health at 5.5 years of age of term-born singletons
after intracytoplasmic sperm injection: results of a prospective, controlled, single-blinded study.
Fertil Steril. 2009;91:115-24.
3. Nadalini M, Tarozzi N, Distratis V, et al. Impact of intracytoplasmic morphologically selected sperm
injection on assisted reproduction outcome: a review. Reprod Biomed Online. 2009:19:45-55.
72
Fertilizao assistida: injeo intracitoplasmtica de espermatozoides
73
Captulo 8
Doao de vulos
Indicaes
A doao de ocitos no apenas indicada para situaes de ausncia de funo
ovariana (menopausa precoce, insuficincia ovariana precoce, disgenesias ovaria-
nas, aps ooforectomias bilaterais), mas tambm nas situaes de presena da fun-
o ovariana, porm com repetidas falhas aps estimulao ovariana nos programas
de FIV. Alm disso, tambm aconselhada nos casos de risco de doena gentica.
Recentemente, houve uma ampliao das indicaes da doao de vulos nas pa-
cientes com menopausa fisiolgica, especialmente na faixa etria entre as dcadas de
1950 e 1960, desde que se enquadrem como normais aps exames mdicos.
Doadoras
Uma das grandes dificuldades em estabelecer um programa de doao de vu-
los a disponibilidade limitada de doadoras. Alm disso, um nmero conside-
75
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
76
Doao de vulos
Triagem clnica
So critrios de excluso as seguintes condies:
mulheres com mais de 35 anos;
doenas genticas familiares ou prprias;
malformaes congnitas: lbio leporino, espinha bfida, hipospadia, malformao
cardaca e luxao congnita do quadril;
histria familiar de doenas autossmicas recessivas (albinismo, hemofilia) ou do-
minantes (neurofibromatose, esclerose tuberosa);
histria de herpes genital, hepatite, condiloma genital e neoplasia maligna;
histria familiar de asma, diabetes juvenil, epilepsia, psicose, artrite reumatoide,
doena coronariana precoce e neoplasias malignas com caractersticas familiares;
sorologia anterior reagente para as seguintes doenas transmissveis: sfilis, HIV1
e 2, hepatites B e C ou vrus T-linfotrpicos humanos tipos 1 e 2 (HTLV I e II).
Triagem sorolgica
Deve ser realizada para as seguintes doenas infectocontagiosas:
sfilis;
hepatite B (HbsAg e anti-HBc);
hepatite C (anti-HCV);
HIV1 e 2;
HTLVI e II.
Receptoras
As receptoras devem ser saudveis, devendo-se excluir contraindicaes clnicas
para gestao. Deve-se realizar triagem sorolgica na paciente e em seu parceiro (s-
77
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Sincronizao doadora-receptora
Por definio, os eventos ovariano e endometrial esto dissociados nos ciclos
de doao de vulo. Por conseguinte, a sincronizao eficaz dos desenvolvimentos
embrionrio e endometrial passo crucial para o sucesso do programa. Os primeiros
esquemas de sincronizao entre doadora-receptora empregavam os esteroides de
forma cclica e fixa, com aumento peridico do estradiol na tentativa de imitar os
incrementos habituais da fase folicular de um ciclo menstrual. Atualmente, os mo-
delos de administrao de esteroides tentam solucionar os problemas de sincronia
entre doadora e receptora pelo prolongamento da fase folicular da receptora. Estudos
confirmaram que a receptividade endometrial para a implantao embrionria no
seria dependente da dose de estradiol ou progesterona.
O emprego de estradiol (valerato de estradiol, 17 estradiol), por duas a quatro
semanas, e a introduo de progesterona (micronizada via oral ou vaginal e em vei-
culo oleoso via intramuscular), no dia anterior ao da coleta dos ocitos, seriam sufi-
cientes para obter bons resultados. O emprego de ciclos menstruais artificiais para a
transferncia de embries derivados de ocitos doados permitiu o estudo da chamada
janela endometrial de receptividade. Habitualmente, nos mamferos essa janela es-
taria aberta por poucas horas, entretanto, nos primatas, esse perodo eleva-se para at
trs dias. Do ponto de vista prtico, as gestaes em pacientes com funo ovariana
ausente resultariam da transferncia de embries para um endomtrio j submetido
ao da progesterona por um a quatro dias, desde que previamente desenvolvido
pelos estrgenos, demonstrando que essa janela no ser humano flexvel. No caso
de a receptora ainda possuir funo ovariana, utilizam-se os anlogos de GnRH para
bloquear a atividade hormonal ovariana. A manuteno da ao estrognica por at
cinco semanas no afeta os resultados de um programa de doao de ocitos. Estudos
demonstraram que o conceito de fase folicular prolongada pode ser mantido at nove
semanas, sem interferir nas taxas de gestao, implantao ou aborto. Entretanto,
descrevem alta incidncia (maior que 44%) de sangramento aps nove semanas de
manuteno isolada da ao estrognica. A administrao de progesterona inicia-se
no dia da administrao de hCG ou no dia da coleta de ocitos pela doadora.
Comumente, a dosagem de -hCG realizada 14 dias aps a transferncia em-
brionria e caso a gestao seja confirmada, suplementao com esteroides dever ser
78
Doao de vulos
mantida at que o tecido trofoblstico esteja apto a manter a gravidez. Acredita-se que
a placenta possa assumir a produo de progesterona ao redor da oitava semana de
gestao Dessa forma, nas pacientes com ausncia de funo ovariana, teoricamente
a suplementao com esteroides deveria durar at seis semanas aps a transferncia
embrionria. Entretanto, existem divergncias quanto ao tempo ideal para interrom-
per o uso de estradiol e progesterona. Alguns autores preconizam a manuteno de
doses fixas de esteroides por um tempo determinado, contudo outros se baseiam nas
dosagens plasmticas para o acerto final. Em geral, o estradiol e a progesterona so
interrompidos, em mdia, entre 12 e 14 semanas. As doses de reposio hormonal
baseiam-se nas taxas circulantes de esteroides avaliadas semanal ou quinzenalmente,
procurando-se atingir 2.000 pg/ml de estradiol e 50 ng/ml de progesterona.
Leituras suplementares
1. Koutlaki N, Schoepper B, Maroulis G, et al. Human oocyte cryopreservation: past, present and
future. Reprod Biomed Online. 2006;13:427-36.
2. Purewal S, van den Akker OB. Systematic review of oocyte donation: investigating attitudes, moti-
vations and experiences. Hum Reprod Update. 2009;15:499-515.
3. Sauer MV, Kavic SM. Oocyte and embryo donation 2006: reviewing two decades of innovation and
controversy. Reprod Biomed Online. 2006;12:153-62.
4. Soares SR, Velasco JA, Fernandez M, et al. Clinical factors affecting endometrial receptiveness in
oocyte donation cycles. Fertil Steril. 2008;89:491-501.
5. Usta IM, Nassar AH. Advanced maternal age. Part I: obstetric complications. Am J Perinatol.
2008;25:521-34.
79
Captulo 9
81
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Crioprotetores
Em geral, os protocolos para criopreservao de embries humanos acompanha-
ram os desenvolvidos para congelamento de embries de camundongo, entretanto
algumas modificaes foram introduzidas, como novos crioprotetores e a adio
de sucrose para desidratar os embries antes do congelamento e auxiliar na remo-
o dos crioprotetores. O emprego dos crioprotetores tem como objetivo melhorar
a taxa de sobrevida das clulas durante o processo de congelamento e descongela-
mento. Pode-se dividi-los em dois grupos: extracelulares (sacarose, PVP, dextrano)
e intracelulares (glicerol, DMSO, propanodiol [PROH]). difcil explicar a ao
crioprotetora, entretanto admite-se que uma de suas funes diminuir o ponto de
congelamento da soluo. Por exemplo, com o DMSO, a formao de gelo intrace-
lular ocorrer somente nas baixas temperaturas entre - 40C e -50C. A permeabi-
lidade da membrana varia entre os diferentes estgios do desenvolvimento celular
ou embrionrio. Tal fato acarreta a utilizao de um crioprotetor para cada situao
especfica. Dessa forma, no congelamento de ocitos, empregam-se etileno glicol,
DMSO e PROH, no de zigotos ou embries, de duas a quatro clulas de PROH, em
embries, de oito a 16 clulas de DMSO, e nos blastocistos, glicerol e DMSO. Fre-
quentemente, os crioprotetores so txicos para as clulas (o propanodiol o menos
txico dos crioprotetores). Finalmente, deve-se analisar, antes de definir o agente de
criopreservao, o tipo de clula que ser criopreservada, a concentrao do criopro-
tetor, a toxicidade especfica e o tempo de equilbrio.
Procedimentos de congelamento e
descongelamento
Atualmente, dois procedimentos de criopreservao celular podem ser usados:
lento e vitrificao. No lento, a velocidade de congelamento de 0,3C por minuto
do seeding at aproximadamente - 80C, antes de mergulhar o material em nitrog-
82
Criopreservao de embries e gametas
83
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
84
Criopreservao de embries e gametas
Criopreservao de ocitos
A criopreservao de ocitos humanos uma metodologia em desenvolvi-
mento. Os primeiros sucessos com gestaes ps-descongelamento foram des-
critos em meados da dcada de 1980, porm at 1996 apenas dez casos foram
relatados com sucesso na literatura (mtodo de congelamento lento). Entretanto,
Kuleshova et al. (1999) descreveram a primeira gravidez com criopreservao
de vulos pelo mtodo de vitrificao. Desde essa ocasio, inmeros resultados
positivos de criopreservao de vulos por vitrificao e subsequente gravidez
foram descritos na literatura.
Indicaes
Por meio da quimioterapia, radioterapia ou mesmo transplante de medula, de-
terminadas situaes oncolgicas podem produzir resultados de cura em quase 90%
das ocasies. Uma vez superada a doena e em caso de criopreservao prvia de
ocitos, a paciente pode tentar engravidar pelas tcnicas de reproduo assistida.
Todos sabem que a quimioterapia especialmente com os agentes alquilantes possui
efeitos deletrios para o tecido ovariano. A criopreservao de ocitos tambm pode
ser til nas raras situaes em que no se obtiveram espermatozoides aps a cole-
ta de vulos. Visto que os resultados de gravidez com criopreservao de ocitos
humanos esto progressivamente aumentando, a criao de um banco de ocitos
facilitaria os programas de doao.
Por outro lado, a criopreservao de ocitos cria uma nova oportunidade para
adiar a maternidade em situaes em que o desejo reprodutivo no pode ser reali-
zado por diferentes razes. O congelamento de ocitos antes dos 35 anos evitaria o
efeito deletrio da idade sobre a qualidade oocitria.
Criopreservao do smen
O congelamento do smen uma tcnica antiga. Um dos maiores avanos nessa
rea foi a descoberta das propriedades crioprotetoras do glicerol. Em 1953, Sherman
e Bunger descreveram o primeiro caso de gravidez com esperma criopreservado.
Com o passar dos anos, vrias modificaes foram relatadas com a finalidade de
aumentar a taxa de recuperao do esperma criopreservado. Em 1963, introduziu-se
nitrognio lquido para o processo de estocagem. Atualmente, em bancos de esper-
ma, tornou-se obrigatrio o emprego de smen aps seis meses de criopreservao,
pela possibilidade da existncia no esperma do vrus da sndrome da imunodeficn-
cia adquirida (Sida).
85
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Indicaes
Suspeita de dificuldade para colher a amostra no dia da puno folicular ovariana
ou da inseminao.
O homem no pode estar presente no dia da puno folicular ou inseminao.
Como amostra excedente aps coleta por aspirao do epiddimo ou bipsia
testicular.
Pacientes includos na lista de doao de vulos.
Preservao da fertilidade em homens antes da quimioterapia ou radioterapia.
Bancos de esperma para doao.
Leituras suplementares
1. Abdelhafez FF, Desai N, Abou-Setta AM, et al. Slow freezing, vitrification and ultra-rapid freezing of
human embryos: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online. 2010;22:209-22.
2. Gook DA, Edgar DH. Human oocyte cryopreservation. Human Reproduction Update. 2007;13:591-605.
3. Kuleshova L, Gianaroli L, Magli C, et al. Birth following vitrification of a small number of human
oocytes. Hum Reprod.1999:3077-9.
4. Kuwayama M, Vajta G, Ieda S, et al. Comparison of open and closed methods for vitrification of hu-
man embryos and the elimination of potential contamination. Reprod Biomed Online. 2005;11:608-14.
5. Rienzi L, Romano S, Albricci L, et al. Embryo development of fresh versus vitrified metaphase II
oocytes after IIE: a prospective randomized sibling-oocyte study. Hum Reprod. 2010;25:66-73.
6. Sherman JK, Bunger RG. Observations on preservation of human spermatozoa at low temperatures.
Proc Soc Exp Biol Med. 1953;82:686-8.
86
Criopreservao de embries e gametas
7. Schoolcraft WB, Keller JL, Schlenker T. Excellent embryo quality obtained from vitrified oocytes.
Reprod Biomed Online. 2009;19:820-3.
8. Trouson A, Mohr L, Human pregnancy following cryopreservation, thawing and transfer of an
eight-cell embryo. Nature.1983;305:707-9.
9. Vajta G, Nagy ZP, Cobo A, et al. Vitrification in assisted reproduction: myths, mistakes, disbeliefs
and confusion. Reprod Biomed Online. 2009;19:17-27.
10. Whittingham DG, Leibo SP, Mazur P. Survival of mouse embryos frozen to - 196C degrees and
-269C. Science.1972;178:411-4.
87
Captulo 10
89
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
90
Gestao mltipla e reproduo assistida
cerebral (por 1.000 crianas/primeiro ano de vida) como sendo para gestao nica
de 2,3 (IC 95%; 2,1-2,5), para a gestao gemelar de 12,6 (IC 95%; 9,7-16,1) e para
a gestao tripla de 44,8 (IC 95%; 16,6-95).
Por outro lado, o gasto no tratamento dos recm-nascidos provenientes de gesta-
o mltipla assustador. No Brasil, um gasto de aproximadamente 70 mil dlares
no ser raro no seguimento de uma gestao gemelar extrema (peso abaixo de 1.000
g) com discretas complicaes at sua alta, geralmente em torno de 120 dias. Tais
fatos tornam a incidncia elevada de gestaes mltiplas um problema grave, mere-
cendo o desenvolvimento urgente de medidas preventivas para sua reduo.
A poltica de preveno das gestaes mltiplas em reproduo assistida deve-se
basear nos seguintes pontos:
informao prvia aos casais dos riscos da gestao mltipla;
identificao de fatores de risco;
controle da poliovulao;
melhoria constante na qualidade e seleo embrionria;
desenvolvimento de programas eficientes de criopreservao de embries;
aumento do nmero de transferncia embrionria nica em populaes selecionadas;
reduo do nmero de embries transferidos em geral.
91
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
92
Gestao mltipla e reproduo assistida
Leituras suplementares
1. Callahan TL, Hall JE, Ettner SL, et al. The economic impact of multiple-gestation pregnan-
cies and the contribution of assisted-reproduction techniques to their incidence. N Engl J Med.
1994;331:244-9.
2. CDC American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technol-
ogy, 2006. Assisted reproductive technology success rates: national summary and fertility clinic
reports. Atlanta: U.S. Department of Health and Human Services for Disease Control and Prevention
November 2008.
3. Devreker F, Pogonici E, De Maertelaer V, et al. Selection of good embryos for transfer depends
on embryo cohort size: implications for the mild ovarian stimulation debate. Hum Reprod.
1999;14:3002-8.
4. Ericson A, Klln B. Congenital malformations in infants born after IVF: a population-based study.
Hum Reprod. 2001;16:504-9.
5. Gerris J, De Neubourg D, Mangelschots K, et al. Elective single day 3 embryo transfer halves the
twinning rate without decrease in the ongoing pregnancy rate of an IVF/IIE programme. Human
Reprod. 2002;17:2626-31.
6. Gleicher N, Barad D. Twin pregnancy, contrary to consensus, is a desirable outcome in infertility.
Fertil Steril. 2009;91:2426-31. Epub 2008 Apr 25.
7. Lukassen HGM, Braat DD, Wetzels AMM, et al. Two cycles with single embryo transfer versus one
cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2005;20:702-8.
8. Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, et al. Multiple gestation and infertility treatment:
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94
Captulo 11
95
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
96
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama
para aquelas com terapia quimioterpica de 71 dias (45-161). Por outro lado, o
tempo mdio entre a cirurgia definitiva e o incio da quimioterapia foi semelhante
nos dois grupos de pacientes: no grupo sem coleta (29 dias; 12-120) e com coleta
oocitria (30 dias; 14-100), respectivamente. Observa-se que a estimulao ovariana
para coleta de ocitos no retarda de modo significativo o incio da quimoterapia. O
tempo mdio necessrio para um ciclo de estimulao ovariana de 9 a 14 dias; em
mulheres aps cirurgia para cncer de mama, Madrigrano et al. (2007) verificaram
um tempo mdio de estimulao farmacolgica de 11,5 dias, o que no difere do
tempo de estimulao em pacientes infrteis que se submeteram FIV. Caso seja
necessrio, pode-se iniciar a estimulao ovariana at mesmo na fase ltea, sem ne-
cessidade de se esperar o perodo menstrual seguinte, o que diminuiria ainda mais o
intervalo de tempo entre o procedimento e a quimioterapia. Por outro lado, a anlise
de 2.594 pacientes que receberam coadjuvante quimioterapia para os estgios I e II
do cncer de mama mostrou que at 12 semanas aps a cirurgia definitiva as taxas de
sobrevida e sobrevida livre de recorrncia da doena foram idnticas em grupos com
incio inferior a quatro semanas, de quatro a oito semanas e de oito a 12 semanas.
Dessa forma, a estimulao ovariana para criopreservao de ocitos ou de embries
no retarda de modo significativo o incio da quimioterapia e, portanto, no altera o
prognstico da doena, desde que a paciente seja encaminhada precocemente a um
programa de preservao da fertilidade.
A supresso da atividade ovariana, por induzir um estado de quiescncia celu-
lar, foi considerada um fator potencialmente protetor dos efeitos txicos gonadais
produzidos pelos quimioterpicos. Os contraceptivos orais empregados com a fi-
nalidade de bloquear o processo ovulatrio no se mostraram eficientes, provavel-
mente porque o efeito supressor deles no promove o bloqueio completo do eixo
hipotlamo-hipofisrio, havendo recrutamento de folculos nos ovrios, mas sem
dominncia folicular. Postula-se, ainda, que inibidores da apoptose celular pode-
riam ser utilizados como recurso para diminuir a apoptose induzida pela quimiote-
rapia e proteger a paciente de falncia ovariana prematura. Como muitos agentes
quimioterpicos atuam por meio de apoptose no tumor, ulteriores estudos ainda so
necessrios para estabelecer a efetividade dos inibidores apoptticos para preservar
a fertilidade e assegurar que as taxas de cura do cncer no sero comprometidas.
O mtodo de proteo mais estudado contra os efeitos gonadotxicos da quimio-
terapia o emprego dos GnRH-a. O grupo de Blumenfeld foi responsvel por in-
vestigaes que sugeriram possvel proteo dos GnRH-a aos efeitos txicos da
quimioterapia, mostrando que o dano gonadal pode ser minimizado ou prevenido
durante a terapia citotxica por meio da supresso da funo ovariana promovida
pelos anlogos. Alm disso, GnRH-a capaz de levar diminuio na irrigao
sangunea dos ovrios, dificultando a distribuio dos frmacos quimioterpicas
97
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
nas gnadas. Entretanto, Oehninger (2005) advertiu que, em razo dos benefcios,
por os efeitos em longo prazo e mecanismos putativos da ao dos anlogos do
GnRH administrados no estarem claramente elucidados, s podem ser conside-
rados como parte de uma pesquisa prospectiva e sob protocolos aprovados pelo
comit de tica. Oktay e Snmezer (2009) igualmente questionam a eficincia da
proteo conferida pelos GnRH-a. Embora ainda haja controvrsias, h estudos
prospectivos e aleatrios que mostram a eficcia da proteo dos agonistas sobre a
funo ovariana, recomendando sua utilizao concomitante quimioterapia. Uma
recente metanlise evidenciou benefcios do emprego dos GnRH-a concomitante-
mente quimioterapia. No havendo indcios de que os GnRH-a tm efeitos adver-
sos sobre o prognstico do cncer de mama, seu emprego durante a quimioterapia
justificado e pode ser recomendado.
A maioria dos cnceres de mama expressa receptores para estrognios, fato que
poderia causar preocupao no sentido de a estimulao ovariana promover efeito
negativo sobre o cncer em razo dos nveis suprafisiolgicos de estradiol conse-
quentes ao desenvolvimento folicular mltiplo. Entretanto, deve-se considerar que
o tempo em que a paciente fica exposta ao estradiol relativamente curto, pois a
estimulao requer um perodo que no ultrapassa dez a 14 dias; alm disso, em
pacientes com cncer de mama, utilizam-se protocolos de estimulao ovariana es-
pecficos nos quais os nveis de estradiol so comparveis aos obtidos em um ciclo
natural. No h indcios de que a estimulao ovariana empregada para coleta ooci-
tria, utilizando-se esquemas apropriados, agrave o prognstico do cncer de mama,
e tal fato no se deve constituir em contraindicao a mulheres jovens com doena
inicial que desejam preservar a fertilidade.
Para obter ocitos ou embries para criopreservao, torna-se necessria a esti-
mulao farmacolgica dos ovrios. Uma preocupao que poderia surgir refere-se
s altas concentraes de estradiol decorrentes do desenvolvimento folicular ml-
tiplo, mormente em pacientes com tumores positivos para receptores estrognicos.
Sendo assim, empregam-se protocolos de estimulao ovariana especficos para
pacientes com cncer de mama. Para minimizar os possveis riscos, a estimulao
ovariana nessas mulheres feita com esquemas nos quais as gonadotrofinas se as-
sociam a agentes que diminuem as concentraes de estrognios, como tamoxifeno
e IA. Tais inibidores so de primeira escolha, pois levam a nveis de estradiol mais
baixos quando comparados ao tamoxifeno. Dessa forma, os IA so os principais
frmacos coadjuvantes na estimulao ovariana em mulheres com cncer de mama,
especialmente o letrozol, que tem o efeito de potencializar a resposta ovariana, di-
minuindo significativamente os nveis de estradiol. O letrozol deve ser empregado
concomitantemente s gonadotrofinas, na dose de 5 mg diria, por via oral, at o dia
da maturao folicular final, realizada por meio da administrao da hCG. Trs dias
98
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama
99
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
vitro e criopreservao, seria uma abordagem futura. Nesse caso, no haveria o processo
de estimulao ovariana, mas os resultados em termos de gestao ainda so limitados
em pacientes oncolgicas, embora as perspectivas futuras sejam animadoras.
A criopreservao do tecido ovariano considerada uma tcnica experimen-
tal e com risco cirrgico pertinente ao procedimento executado. Habitualmente,
o tecido ovariano retirado por laparotomia ou laparoscopia, por meio de bipsia
ou at mesmo com uma parcial ooforectomia, sendo os fragmentos teciduais ova-
rianos criopreservados para transplante aps a remisso do quadro oncolgico. As
vantagens da criopreservao do tecido ovariano seriam as seguintes: h retirada
imediata sem necessidade de estimulao ovariana; no retarda a quimioterapia;
no necessita de parceiro; o tecido ovariano poderia assumir a produo hormonal,
no caso de sucesso do material transplantado. Por outro lado, o crtex ovariano
menos sensvel ao processo de criopreservao e os ocitos esto dentro de folcu-
los primordiais no estgio de diploteno da prfase da primeira diviso meitica que
apresenta metabolismo baixo. Trabalhos empregando o autotransplante (ortotpico
ou heterotpico) tm sido documentados na literatura. No transplante ortotpico,
as tiras de tecido ovariano tm sido fixadas na fossa ovariana ou na regio de um
ovrio no funcional. No transplante heterotpico, o tecido ovariano enxertado na
parede abdominal ou no antebrao. Hoje est descrito na literatura o nascimento de
cinco crianas por autotransplante ortotpico de tecido ovariano. Entretanto, em al-
guns desses casos, ainda h controvrsias sobre a origem do ocitos que geraram a
gravidez, se do tecido transplantado ou do tecido ovariano residual. Uma discusso
pertinente sobre os riscos do transplante de tecido ovariano seria a possibilidade
terica do reimplante de clulas cncerosas do tumor primrio (micrometstases).
Nas pacientes com mutaes para os genes BRCA1 ou BRCA2, no se pode evitar
sua transmisso aos descendentes.
Nas ltimas dcadas, grandes avanos foram obtidos na teraputica dos diversos
tipos de cncer, levando significativa melhora nas chances de sobrevida. Entretan-
to, uma das maiores complicaes das modalidades teraputicas a perda da funo
das gnadas (testculos e ovrios) e a consequente infertilidade. Esses efeitos podem
ser transitrios ou permanentes, dependendo da variabilidade individual. De fato, a
gravidade do dano reprodutivo depende do tipo de quimioterapia ou radioterapia, do
protocolo de tratamento, da idade e do gnero dos pacientes.
Embora a futura fertilidade das pacientes esteja comumente em posio muito baixa
na lista de prioridades (parmetros de qualidade de vida) durante o perodo do tratamen-
to oncolgico, a infertilidade surge como uma importante questo depois de atingido o
critrio de cura. Uma vez que difcil predizer quem ir sobreviver ou tornar-se infrtil
aps o tratamento anticncer, a preservao da fertilidade uma preocupao frequente
para aquelas pacientes que ainda no iniciaram ou mesmo no completaram suas famlias.
100
Preservao da fertilidade em pacientes com cncer de mama
Leituras suplementares
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102
Captulo 12
103
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
casal que solicita a assistncia mdica por problemas de infertilidade no uma con-
dio exigida para a aplicao das tcnicas de reproduo assistida. Exigir o vnculo
matrimonial para os casais que necessitam do uso dessa metodologia uma discri-
minao inaceitvel. Entretanto, na Austria, Egito, Japo, Coria, Libano, Singapura
e Africa do Sul, o atestado de casamento necessrio para a realizao das tcnicas
de reproduo assistida. Na maioria dos grupos que trabalham com as tcnicas de
reproduo assistida existe uma certa concordncia de que as tcnicas de reproduo
assistida no deveriam ser uma alternativa para substituir a reproduo natural (ato
sexual). As tcnicas de reproduo assistida so aceitas em casais heterossexuais
infrteis (um ano mantendo atividade sexual sem medida anticoncepcional) que por
razes fsicas ficam impedidos de manter relaes sexuais (doena neurolgica no
homem, como uma paraplegia) e em casais heterossexuais, para a resoluo das
diversas causas de infertilidade. No Brasil, a nova resoluo do CFM prev a possi-
bilidade de reproduo assistida inclusive em relacionamentos homoafetivos.
Doao de gametas
A doao de gametas est indicada nos casais infrteis em que um ou ambos os
membros no possuem gametas, ou no caso de que um deles possua uma doena ge-
ntica que poder ser transmitida com alta freqncia para seus descendentes. Sabe-se
que a paternidade, a maternidade, e a famlia, podem ser estabelecidas sem a presena
de nenhum vnculo gentico. Um ponto de discusso a manuteno do princpio do
anonimato. No Brasil, a Resoluo n 1.957 de dezembro de 2010 do Conselho Fe-
deral de Medicina, mantm a regra de que a doao no dever ter carter comercial,
e a identidade dos doadores mantida em segredo. Uma anlise desta regulamentao
revela que do ponto vista tico, o fundamental seria a preservao do anonimato entre
receptores e doadores. Tal conduta, evitaria o aparecimento no futuro de complexas
situaes emocionais, e legais, do relacionamento receptor-doador, com repercusses
tambm no desenvolvimento das crianas geradas por esses procedimentos. Assim
sendo, alguns especialistas acreditam que a manuteno do anonimato torna poss-
vel para os pais influenciar sua prpria identidade nos filhos. Entretanto, outros afir-
mam que aqueles com desconhecimento da sua origem gentica poderiam apresentar
incompleta percepo da sua identidade, e srios problemas psicolgicos. Segundo
Wood (1994), isso muito difcil de ser provado. Por outro lado, em diversos pases,
onde o anonimato dos doadores no obrigatrio, persistem dvidas, quanto revelar
ou no, a origem gentica das crianas. Na Austrlia, Munro et al. (1992) avaliaram 36
casais, e as crianas provenientes de um programa de doao de ocitos, verificando
que 37.5% dos casais que obtiveram filhos por doao annima, e 56% dos casais
com filhos de doadores conhecidos iriam revelar no futuro para os filhos sua origem.
104
tica em reproduo assistida
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FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
Criopreservao de embries
A criobiologia permite a preservao de clulas por tempo prolongado, man-
tendo suas propriedades biolgicas aps o descongelamento. A implantao de um
programa de criopreservao de embries num centro de reproduo assistida acar-
reta vantagens, porm alguns problemas podem advir da estocagem de embries
humanos. Uma das principais vantagens seria o aumento da taxa de gestao por
um nico ciclo de puno folicular, ocasionada pela transferncia em ciclo natural
ou artificial posterior dos embries excedentes de um ciclo a fresco. Ao mesmo
tempo, a criopreservao facilitaria a poltica de reduo do nmero de embries
transferidos, evitando-se o grave problema das gestaes mltiplas. Enquanto a crio-
preservao de embries excedentes rotina em diversos centros ou unidades de
reproduo humana, este procedimento deveria ser considerado de risco para o de-
senvolvimento de futuros problemas da natureza tica e legal. No Brasil, a resoluo
1358/92 do Conselho Federal de Medicina regulamenta que os embries excedentes
no poderiam ser descartados. Alm disso, o casal dever expressar por escrito o
destino dos embries em caso de divrcio, doena grave, ou morte, de um ou ambos
os integrantes do casal, ou mesmo se desejam doa-los. O uso de embries humanos
para pesquisa agora permitido. Por outro lado, essa resoluo no estabelece o
tempo mximo de congelamento, tal fato acarreta um contnuo aumento de embries
excedentes estocados em laboratrio. No Brasil, a Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria (ANVISA) exerce controle sobre o nmero de embries criopreservados.
Entretanto, o aumento dos embries criopreservados agravado por fatores adicio-
nais como o alto nmero de pacientes que abandonam o tratamento por problemas
econmicos, aps uma ou duas falhas nos programas de FIV, ou que consideraram
ideal o nmero de filhos obtidos aps o emprego das tcnicas de reproduo assisti-
da. Outro fator importante a ausncia de uma populao em nmero significativo
interessada em receber embries doados pois o material gentico no pertencer a
nenhum dos integrantes do casal infrtil. Por outro lado, no Brasil existem milhares
de crianas abandonadas, fato que faz a populao de embries excedentes um pro-
blema secundrio.
106
tica em reproduo assistida
Reproduo ps-morte
Algumas solicitaes podem advir para o uso de smen em caso de morte do
homem, pela viva ou pelos pais do morto. Alm disso, com o progresso das tcni-
cas de criopreservao de vulos especialmente nas indicaes de preservao da
fertilidade em pacientes com leses neoplsicas, fica claro que deve aumentar com o
decorrer do tempo os pedidos de uso de gametas ps-morte. Um fato inaceitvel, a
coleta de smen em casos de coma ou morte por solicitaes de familiares.
Por outro lado, no caso de existirem embries criopreservados, um dos cnju-
ges poder solicitar autorizao para transferncia. No caso de morte da mulher, o
marido tentar indicar quem gestar a criana. O grande questionamento, fica na
concepo e futuro nascimento de uma criana na ausncia de me ou pai.
Aspecto importante para anlise seria o uso de criana pelo outro cnjuge como
instrumento para receber herana ou outra vantagem econmica. Algumas socieda-
des deliberaram que se um indivduo determinou previamente (consentimento pr-
vio) que seu gametas ou embrio poderia ser usado aps sua morte pela esposa (o),
seria apropriado atender esta determinao. No Brasil, a nova resoluo do CFM de-
termina que no h ilcito tico na reproduo assistida post mortem, desde que haja
autorizao prvia especfica do cnjuge falecido para o uso do material biolgico.
Mesmo assim, saliente-se que se trata de norma tica de conduta mdica para utiliza-
o das tcnicas de reproduo assistida, e no de norma jurdica, o que certamente
pode disseminar opinies divergentes.
Apndice
Resoluo do Conselho Federal de Medicina n 1.957, de 15 de
dezembro de 2010
O Conselho Federal de Medicina, no uso das atribuies conferidas pela Lei n
3.268, de 30 de setembro de 1957, alterada pela Lei n 11.000, de 15 de dezembro de
2004, regulamentada pelo Decreto n 44.045, de 19 de julho de 1958, e
CONSIDERANDO a importncia da infertilidade humana como um problema
de sade, com implicaes mdicas e psicolgicas, e a legitimidade do anseio de
super-la;
CONSIDERANDO que o avano do conhecimento cientfico permite solucionar
vrios dos casos de reproduo humana;
107
FEBRASGO Manual de Orientao de Reproduo Humana
108
tica em reproduo assistida
quando se trate de evitar doenas ligadas ao sexo do filho que venha a nascer.
5 - proibida a fecundao de ocitos humanos com qualquer outra finalidade
que no a procriao humana.
6 - O nmero mximo de ocitos e embries a serem transferidos para a recep-
tora no pode ser superior a quatro. Em relao ao nmero de embries a serem
transferidos, so feitas as seguintes determinaes: a) mulheres com at 35 anos: at
dois embries); b) mulheres entre 36 e 39 anos: at trs embries; c) mulheres com
40 anos ou mais: at quatro embries.
7 - Em caso de gravidez mltipla, decorrente do uso de tcnicas de RA, proibi-
da a utilizao de procedimentos que visem reduo embrionria.
II - PACIENTES DAS TCNICAS DE RA
1 - Todas as pessoas capazes, que tenham solicitado o procedimento e cuja indi-
cao no se afaste dos limites desta resoluo, podem ser receptoras das tcnicas de
RA desde que os participantes estejam de inteiro acordo e devidamente esclarecidos
sobre o mesmo, de acordo com a legislao vigente.
III - REFERENTE S CLNICAS, CENTROS OU SERVIOS QUE APLI-
CAM TCNICAS DE RA
As clnicas, centros ou servios que aplicam tcnicas de RA so responsveis
pelo controle de doenas infectocontagiosas, coleta, manuseio, conservao, dis-
tribuio, transferncia e descarte de material biolgico humano para a paciente de
tcnicas de RA, devendo apresentar como requisitos mnimos:
1 - um diretor tcnico responsvel por todos os procedimentos mdicos e labo-
ratoriais executados, que ser, obrigatoriamente, um mdico registrado no Conselho
Regional de Medicina de sua jurisdio.
2 - um registro permanente (obtido por meio de informaes observadas ou relatadas
por fonte competente) das gestaes, nascimentos e malformaes de fetos ou recm-
nascidos, provenientes das diferentes tcnicas de RA aplicadas na unidade em apreo,
bem como dos procedimentos laboratoriais na manipulao de gametas e embries.
3 - um registro permanente das provas diagnsticas a que submetido o material
biolgico humano que ser transferido aos pacientes das tcnicas de RA, com a fina-
lidade precpua de evitar a transmisso de doenas.
IV - DOAO DE GAMETAS OU EMBRIES
1 - A doao nunca ter carter lucrativo ou comercial.
2 - Os doadores no devem conhecer a identidade dos receptores e vice-versa.
3 - Obrigatoriamente ser mantido o sigilo sobre a identidade dos doadores de
gametas e embries, bem como dos receptores. Em situaes especiais, as informa-
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tica em reproduo assistida
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Manual de Orientao Reproduo Humana
Federao Brasileira das Associaes
de Ginecologia e Obstetrcia
Manual de Orientao
Reproduo Humana
2011