sisteMA NeTVvioso e caracteristicas estr ,funcionales ardinacién y organizaci6n de las funci cas ¥ de absorciOn del sistema digesti 5 wividades locales y auténomas integradas que incluyen, Stpsatura, ls glindulas secretoras y el sistema vascular, {esatidades son controladas por un sistema nerviows muy jeee independiente, intrinseco del tracto digestivo, em ipo sistema nervioso entérico (SNE), sito dela actividad motora del tracto digestivo es esen- sipuala digestion la absorcidn de las sustancias nutritives «eer el etancamiento del contenido gastrointestinal, =a esllar en un crecimiento descontrolado dela flora sserina, Ademds, el control de la actividad motora de le sscuatura, secretomotora de la mucosa y vascular es deter, soute para mantener el equilibrio hidrico y electrolitico, ‘or tanto las disfunciones agudas o crénicas del SNE in- fen de manera decisiva no s6lo los procesos digestivos en sso también la calidad de vida en general. Eneste capitulo se ilustra la organizacién funcional yestruc- del SNE, que incluye la descripcién de los tipos de neuro- “sntrias que pueden identificarse desde los puntos de vista *acoligico, electrofsiolégico, neuroquimico y funcional, eS Motoras, se. vO son resultado. EVOLUCION DEL CONCEPTO DE SISTEMA NERVIOSO ENTERICO sustencia de un sistema nervioso gastrointestinal capaz de ‘22 demanera auténoma respecto de los sistemas nerviosos an SNC) y periférico (SNP) se conocia yaa finales de a Zi alos estudiospioneros de dos célebres fisilogos wen WM. Bayliss (1860-1924) y ELH, Starling (1866-1927), ais nPstularon a lamada “ley del intestino” Talley se basa ak Hequivoca demostracién de que cada distensién radial 1 pate ln segmento de intestino delgado provoca un "ipado propulsivo que se caracteriza por dos he- Nt€rico: Ucturales CAPITULO. hos coordinados: una contraccién asociada a una relajacion el sitio estimulado. Los investigadores ingleses consideraron tal fenémeno una actividad teleja neuronal atrbuibe 4 lared nerviosa entéri Estudios sucesivos ampliaron las demostracion Y Starling y la ley del intestino recibié una def Pia al designarse como reflejo peristaltic o mino acufiado por el (1844-1924) De acuerdo con la definicién de Principios del siglo pasado, el SNE es a tercera parte del sistema nervioso auténomo (SNA), pero se diferencia de los compo- nentes simpatico y parasimpatico en que puede modo del todo independiente del SNC y SNP. mande estimulos de manera bidireccional, No obstante las brillantes observaciones de ling y Trendelenburg y la clara clasficacién de aflos sucesivos se presenté una progresiva dismi investigaciones sobre la inervacién entérica, s¢ consolidé la errénea conviccién de que el SNA estuviese compuesto por dos divisiones —el sistema parasimpatico y el sistema simpatico— en lugar de tres y que estas divisiones de sarrollasen un papel preponderante en la regulacidn de las a¢ tividades digestivas. Por lo tanto, las neuronas del SNE fueron Telegadas a simples neuronas parasimpiticas posganglionares con la funcidn de relevo de las sefiales provenientes del SNC Esta simple y errénea definicidn de la inervacin gastrointes tinal permanecié por largo tiempo en los textos de medicina y neurobiologia y senecesitaron afos de investigacidn y una nota- bleacumulacién de datos antes de que la nocién de la existencia del SNE fuera reconsiderada y adquiriese de forma inequivo- a la debida dignidad de sistema nervioso independiente, de alta intgracidn, con ls carateristicas funcional y estruct- rales de un verdadero y propio “cerebro” (“pequeio cerebro”, “cerebro intestinal”). ies de Bayliss icin mas pro- Peristalsis, tér ilustre isidlogo alemin F, Trendelenburg J.N. Langley (1852-1925) a funcionar de aunque reciba y Baylis, s Langley, en los inucién de las tal punto de que 1045 Pe1046 ORGANIZACION GENERAL DEL SISTEMA NERVIOSO ENTERICO EI SNE se localiza en la pared del tracto gastrointestinal desde el es6fago hasta la regién anal, en el tracto biliar y en el pa- rénquima pancreatico, EI SNE esta constituido por una red neuronal que com- prende diferentes clases de neuronas, las cuales son capaces de gobernar de manera auténoma, a través de circuitos nerviosos Recuadro 50-1 Menciones historicas sobre el sistema nervioso entérico Centenares de investigadores han estudiado el sistema nervioso. auténiomo (o vegetativo} y contibuida de manera decisiva en los actuales conocimientos sobre el sistema nervioso entérico. Entre os primeros estudiosos que merecen una particular men= cin se recuerda aL. Auerbach (1828-1897), neuroanatomist (y sucesivamente neuropatdlago de la universidad de Breslau) que descibio (con método histoquimico) el plexo mientérico en un tra bajo que luego se volvié su tess de graduacin. En forma ansloga, Ctra ilustre anatomista alemén, G. Meissner (1829-1905), describis €l plexo submucoso en 1858, En cambio, 2 A. Dogiel (1852-1922), histologo y embridlogo lituano docente en la Universidad de Tomsk, se le debe la ident- Ficaci6n de la morfologa individual de las neuronas entéricasy la genial intuicion de que a un “fenotipo® celular especfco corres- onde una verosimil caracteristica funciona (concepto que luego fue ampliamente aprobado con la legada de modernas tecnolagias ‘experimentales) ‘Se debe a los estudios pionetos de los dos fisiélogos ingleses, W, Bayliss (1860-1924) y E. Staring (1866-1927, la demostracién de la existencia de la “ley del intestino” (posteriormente conocida, como peristalsis), 0 sea la identfcacién de reflejos polarzados, {que operan en él intestino independientemente de influencias, extrinsecas LIN. Langley (1852-1925) individu6 las numerosas y peculiaes caractersticas del sistema nervioso entérico y lo clasiicd como el tercer componente del sistema nervioso auténomo. DDignos de mencién son, para finaizat, A. Kunz (1879-1957), quien mucho antes que otros reconocié e intent6 clasficar los, Complejos circutos neuronales del sistema nervioso enténco, y W. Cannon (1872-1945), cuyas brilantes observaciones y la des- lumbrante descripcién de los movimientos gastrointestinales en ‘animales no anestesiados proporcionaron una base de trabajo, fundamental para estudios sucesivos. Con la legada de técnicas més elaboradas como la inmunohis: ‘oquimica, la biologla molecular, las ténicas de imagen ylamicros- copia electrnica y confocal, los conocimientos se han ampliado de manera determinante y numerosos estudios contemporéneos han ‘contribu y contindan contribuyend de manera signficativa ala ‘aclaracin de ls circitos neuronales del sistema nervioso entéico ¥ de los mecanismos que controlan ls funciones digestivas — ‘Seaunod parte # Fisiologia de érganos y sistemas ~ Sistema digestivo y nutricién humana integrados, casi todas las funcionesdigestvas, com, dad motora del conducto alimenticio, las secre entero-bilio-pancredticas, la absorcién intestinal tos y el ciculo esplicnico ‘Aunque auténomo, el SNE esté conectado al que a su vez contribuyen a la modulacién de ie ang gestivas. Adems, el SNC es capaz de modular el rico sign inmunoligic dstribuido alo argo de todo el tact ages que a su ver también To modula—. Todas estas fans” aque son esenciales para la homeostasis del organise, gobernadas por un mimero de células neuronalesintrmece Comparables alas de la médula espinal (alrededor de gs llones de neuronas); de aqui el nombre de “pequeto cerebn 0 “cerebro intestinal”. 0 I actin, TONES Bato, de nutiney, Plexos EI SNE esta compuesto por plexos ganglionares y aganglionares que se extienden a todo lo largo del tubo digestivo desde eles, fago hasta el esfinter anal interno. Los plexos ganglionares son redes de célulasy fibras nerviosas localizadas en la musculatura (plexo mientérico o de Auerbach) y en la submucosa (plero submucoso 0 de Meissner). Los plexos ganglionares también se identifican en la vesfcula, el conducto cistico, el colédoc, el esfinter de Oddi y en el pancreas. Los plexos aganglionares estén constituidos por fibras nerviosas que inervan las diferen tes capas del tubo digestivo. Plexos ganglionares El plexo mientérico, localizado entre los estratos musculares longitudinal y circular, es el encargado principal de la neva cién y el control motor de la musculatura lisa y contribuye al control secretomotor de la mucosa; envia numerosas proyec: ciones hacia los plexos submucosos y ganglionares lcaizados por fuera del canal alimenticio, como por ejemplo los ganglios presentes en la pared de a vesicula, los distribuidos en el parén- quima pancredtico y los ganglios simpaticos prevertebrales. El plexo submucoso, localizado en el estrato submucoso —tejido conectivo que se encuentra entre la musculatur ci cular y la muscularis mucosae (muscular de la mucosa)— desarrolla un importante papel de control sobre la funcén secretora; las células ganglionares que lo componen inervan el epitelio glandular, la muscular de la mucosa, las células en- doctinas intestinales y los vasos sanguineos. ‘Mientras que en los animales de talla pequeita, como el 6o- bayo, el ratén y la rata, el plexo submucoso es tinico, en los ‘mamiferos de talla grande se pueden distinguir dos tipos &¢ plexo submucoso: uno interno, localizado en el lado seroso det muscular de la mucosa, 0 plexo de Meissner propiamente 7 cho, y uno externo que se encuentra en el lado luminal de musculatura circular, también conocido como plexo de aa badasch o de Henle (ig, 50-1). En el ser bumano se Pus reconocer también un tercer plexo submucaso intermedi. distincién puramente morfoldgica no tiene, sin embarg™ correlato funcional —_—Figua 50-1 Representacién esquemstica de la organizactén anatémi- ‘adel sistema nervioso entérico en un segmento de intestino delgado, los diferentes estratos estin parciaimente separados para evidenciar la tugiiacion de los plexos ganglionares (es decir, plexo mientérica y ‘ubmucose, que estin representados por grupos de células neuronales flexos aganglionares los plexos aganglionares, formados sélo por fasciculos de fra, se localizan en el plano subseroso (fibras de conexién «ate los nervios extrinsecos y los plexos intramurales), el snuxcular profundo (pequeitos fasciculos nerviosos conectados sabre todo con el plexo mientérico), mucoso (Fina red de fibras terosas que inervan las células epiteliales y endocrinas del strato acoso) y vascular (red de fibras nerviosas que inervan ths vasos sanguineos). Neuronas entéricas Demanera tipica, la densidad de las neuronas es més alta en {iplexo mientérico respecto del submucoso. Por ejemplo, en el ‘tin de laboratorio, las neuronas mientéricas del intestino ido son 2 750 000, mientras que las del plexo submucoso Sn asi 950 000, Se necesita tener presente que el nimero de ‘Guonas es tal vex mds alto en ambos plexos, porque estos stleos se han efectuado con base en tinciones histologicas ‘¥¢ 0 evidencian la poblacién neuronal total ‘linterior de cada ganglio, cerca del cuerpo de las neu Ss Seencuentran células gliales (glia entérica) que muestran “risticas morfologicas similares a los astrocitos del SNC Copitulo SO m Sistema nervioso entérco:caracteriticasestructuraes funcionales 1097 strato muscular longitudinal reso mienérico Pioxo muscular protundo Eztrate muscular cicslar Plexo submvcaso Anetta Submucoea Musculais mucosae conectadas por fibras desde donde patten terminaciones que inervan las diferentes capas del tubo digestivo) y de los aganglionares, es decit subser0s0, plexo muscular profundo 0 terciaio, vascular (aleededor de os vasos) y mucoso. (capitulo 11). De igual manera a lo que sucede en el SNC, las células similares alos astrocitos del SNE no son slo elementos. de apoyo (tales como para constituir una verdadera barrera hhematoentérica propia que limite el contacto entre las newronas entéricas y moléculas de diversos tipos presentes en el com- partimiento extracelular), sino que intervienen también en la ‘modulacién de la respuesta inflamatoria intestinal mediante la produccién de interleucinas y produciendo de novo antige- nos de histocompatibilidad de clase Il. Clasificacién morfolégica No obstante la cuidadosa valoracién de las caracteristicas mor- fol6gicas del cuerpo neuronal y de sus prolongaciones ner- viosas que permite la identificacién de numerosos fenotipos celulares entéticos (de hecho se pueden identificar hasta ocho clases de neuronas entéricas segiin la especie animal conside- rada), ain hoy se prefiere considerar la clasficacién propuesta por Dogiel desde 1899 que distingue tres tipos principales de células nerviosas entéricas. Las neuronas del tipo T de Dogiel se caracterizan por un cuerpo celular alargado y ovoidal dotado de numerosos pro- cesos dendriticos en forma de baston y de un largo y delgado axén (ig. 50-2a).—___—— 1048 Stcunoa panre & Fisiologia de Grganos y sistemas Figura 50-2 Morfologia de las neuronas enténcas segun Dogiel. a, ejemplo de neurons del tipo | de Dogie! (cuerpo alargado con un axon largo y numerosas denditas que parten desde el cuerpo celular: sta es la morfologia tipica de las motoneuronas y las intermeuronas. b, ejemplo de neurons de! tipo Ide Dogiel (cuerpo ovoidal con vanos axones):€st2 Las neuronas de! tipo II de Dogiel estin caracterizadas por tun cuerpo celular esferoidal con un numero variable de tres a siete procesos axonicos (fig. 50-2b). Por fin, las neuronas del tipo I1/ de Dogiel tienen dendritas similares a las de tipo Il pero mas cortas y estén provistas de tun largo axén que recorre un haz de fibras que contactan los plexos mientéricos entre si (fig. 50-20) HI valor actual de esa clasificacion radica en el hecho de que et ‘empleo de métodos combinados, como por ejemplo el registro de la actividad bioelétricaintracelular asociada al uso de sustanciastraza ddoras (retrogradas y anterogradas) ya écnicas inmunohistoquimicas, haa permitido realizar una correlaciin entre morfologia y propiedades clecrofisioligicas y funcionales de las neuronas entericas. Asi se pudo establecer la existencia de subgrupos funcionalmente distintos de las Por ejemplo, las neuronas mientéricas pertenecentes al tipo Ide Dogiel, que inervan el misculo (en direcciin oral o aboral) y que ‘demuestran caracteristicas bioeléctricas de elevada excitablidad pda secuencia de potenciales de accion) en respuesta a los diferentes tipos de estimulos (capaces de inducir despolarizaciones eficaces), son definidas de tipo $ (de sinapsis) y tienen funciones de moto- euronas, 0 sea que estimulan (provocan contraccién, motoneuronas ascendentes excitatorias) o inhiben (provocan relajacién, motoneu- ronas descendentes inhibitors) la musculatura lisa gastrointes- tinal Funciones similares se atribuyen también a un subgrupo de neu- romas de Dogiel tipo Ill, ya que, ademis de las caracteristicas antes indicadas, son provistas de estimulos exctatorios que dan origen a Potencials postsinpticos excitatorios Sistema digestivo y nutricion humana 5 la morfologiatipica de las neuronas sensonales intrinsecas. € plo de neuronas del tipo tit de Dagiel (cuerpo alargado con axones Hs Frentosos), esta es la morfologia tpica de las neuronas secretomateras Yy vasomotoras Las neuronas de tipo I comprenden también interneuronas, es decir, neuronas que transmiten informacién recibida de neuronss sensoriales a neuronas motoras y pueden ser ascendentes y descen dentes, segin proyecten en direccion oral o aboral Las neuronas de tipo Il, que desarrollan sobre todo actividades de elementos nerviosos sensoriales intrinsecos (0 neuronas primarias afetentes intrinsecas) es decir que manifiesten la peculiar propiedad de percibir estimulos mecinicos y quimicos (0 sea que son mecano ylo quimioceptoras), en el plano electrofisiolégico se caracterizan por ‘una larga fase de inexcitabilidad (hiperpolarizacion mayor de 55) cen respuesta a un determinado estimulo, Por tales peculiandades se las etiqueta como neuronas AH (del inglés after hyperpolarizaton después de la hiperpolarizacion) Un aspecto adicional que demuestra la validez de la cas ficacion de Dogiel se da por el uso combinado de la inmuno histoquimica, de metddicos procedimientos microquirurgicns de una lesion (miotomia y miectomia) de las fbras nersioss y de marcacién retrograda (p. ej. con carbocianina fluores cent), técnicas con las cuales el fenotipo neuronal enterco puesto en relacién con las numerosas sustancias quimicas que contiene, o con la polaridad de sus prolongaciones (0 proces) hacia varios objetivos celulares (euadro 501). Clasificacién funcional Las neuronas sensoriales, las interneuronas y las motoneure rnas estan conectadas a través de sinapsis quimicas y formas mictocircuitos del SNE. Por medio de estos carcuitos, el SNECapitulo 50 m Sistema nervioso entérico: caracteristicas estructurales y funcionales Criterios de clasificaci6n de las neuronas 1 4 50-1 ntéricas en ae 1 oe Cetin ppt incano enia orto ‘dentificados pero estén menos definidos) ssc Tes ity A eid ahpepa scrote aacién) go Corban deur eon Newari res otros marcadores sinters ee nna nomen rnieuronas secretomotorasy neuronas vasomotoras _ es: mv oor control los comportamientos digestivos de secrecién, movi- iad y flujo hemitico. Neuronas sensoriales lus neuronas sensoriales se encargan de captar estimulos necinics ¥ quimicos que son transformados en las sefales colfcadas de los potenciales de accién y sucesivamente trans- mitidas a lo largo de las fibras sensoriales a otras neuronas del SNE 0 del SNC. Lasneuronas sensoriales que tienen el cuerpo celular intrin- seco en el SNE también se conocen como neuronas aferentes rimaris intrinsecas (NAPI) 0 neuronas AH/tipo II de Do- {eh estas neuronas se comunican en forma directa con las motoneuronas intrinsecas 0, através de una serie de sinapsis, con las interneuronas intrinsecas. Estas ultimas se comunican diretamente con las neuronas motoras que, a su ver, inducen lbrespuesa de os efectores, como la musculatura, las glandulas seetors y los vasos sanguineos. Es oportuno subrayar que en lsscualidad no existe un acuerdo sobre cual sea la terminolo- amis correcta para estas neuronas sensoriales intrinsecas, El problema con la definicién de “neuronas sensoriales” o “NAPI” ‘que estas neuronas en realidad no transmiten sensaciones verdaderas y propias, sino més bien informacién sobre el es- ‘udode tensién muscular y sobre el contenido intraluminal a ls motoneuronas, sea en forma directa o a través de las in- lemeutonas. Ademés, estas neuronas intrinsecas difieren de neuronas aferentes primarias de los ganglios vagales desde Son multipolares y no seudounipolares, no estén rodea- ase ls satdtes, no se comunican directamente con Y no son sensibles a la capsaicina, una neurotoxina a Para las neuronas aferentes vagales y espinales. Al- tro, 8 Sstinen que el término mis correct es el de ra iets AH 0 tipo Il de Dogiel, que se basa en las fa attics electrofisiolégicas y el aspecto morfolégico. Sin ota abot SOerencia con la terminologa tlzada para los Apo gd Reuronas entricas y para simplifiar, se crey6 singh l ttmino de neuronas sensoriales intrinse- far las limitaciones indicadas antes para definir ey ce a 1049 Recuadro 50-2 Inmunohistoquimica: un método de gran utilidad para el estudio de las neuronas entéricas estudio de fos numerosos neurotransmisores/nevromoduladores ontenidos en el sistema nervioso entéricolegaprevalentemente a través del uso dela inmunohistoguimice 0 inmunocitoquimica, términos que son de hecho sinénimos. La técnica se basa en la uilzacon de anticuerpos especticos para identificar determina- os antigenos, os iferentes mensajeros quimicos (neuropéptios, proteinas esructuraes, aminas bidgenas, purinas y gases como 11 monbxido de ritrageno) y los receptores rlativs expresados por la poblacién neuronal entrica. Los anticuetpos utiizables en inrmunohstoquimica son poly monocionaes. La metodologia para obtener los anticuerpos prevé la inocula CGén de un animal de experimentacin (9. },rtén, rata, conejo, fc) con un determinado antigeno (a su vez obtenido a través dela etraccion de eds o, mas recientemente, con técrcas de sintess Por medio de la definicin del gen codificante). De este modo Se provoca una respuesta inmunitaria con una rlevante cantidad de anticuerpos ciculantes dinaidos conta el sustrato empleado para inmunizaci. Tras la estraccién del suero del animal es posible obtener, mediante express procesos de punifcacin, el arvicverpo deseado Para vsualizar la reaccién entie el antigeno y el anticuerpo 5 necesaio utizar determinadas sustancias capaces de unise al compleo antcuerpo-antigeno y hacerlo wsible en el examen imicroscépico. Tales sustancas pueden ser: fluorocromnos (Nuoresceina,rodamina, y3, Texas Redy otras), decir moléculas capaces de emit luz a determinada longitud de onds, propia para un determinado fuorcroma, cuando se exponen ala luz de Wood: = sustancias de actividad encimatica (peroxidasas) La inmunohistoquimice puede ser sometida también al andliis de Ia imagen a tavés de un software especfico y por lo tanto puede permit, ademas del andlisis morfolégico, ls cbtencién de datos cuantitatvos sobre el sistema nervioso entérico. las neuronas entéricas que transmiten informacién sobre el estado de la musculatura y el contenido intraluminal a las ‘motoneuronas. Las neuronas sensoriales que tienen el cuerpo celular fuera del SNE son neuronas sensoriales extrinsecas; sus cuet celulares estén en los ganglios vagales o espinales (fig. 0-3). La informacién originada en las neuronas sensoriales extrinsecas ¢s transmitida, a través de los procesos axénicos periféricos distribuidos en el tubo digestivo, al cuerpo celular de los gan- Blios extrinsecos; por medio de procesos axénicos centrales que parten desde los cuerpos celulares ganglionares, lainformacién se transmite al SNC (es decir, al micleo del tracto solitario a nivel del bulbo raquideo o a las astas posteriores de la mé- dula espinal) y, a través de circuitos interneuronales del SNC,i i ivoyynutricién humana spare # Fisiologia de drganosy sistemas Sistema digestv0Y 41050. Stcunon este angio os olacadena ola at dorsal ni can Budo raquo aN. USA SR ‘Nouronas sensoriales (— pxrinsecas espinales ma — Ganglonososo e| ronas sensors “oaeesne agi “ess = <2 > Estrato muscular longitudinal —— Plexo mientérico strato muscular circular PRB’ Figura 50-3 Organizacién de las neuronas sensoriales intrinsecas en telacién con las neuronas sensorial extrinsecas vagales y espinales Los ‘cuerpos celulares de las euronas sensoriales extrinsecas esténlocalizados ten los ganglos nodosos (neuronas vagales) y de la ralz posterior (neuro- nas espinales), son seudounipolares y envian las proyecciones centrales al ndcleo del tracto solitario en el bulbo raquideo (0 médula oblongada) 1ya las astas posterores de la médula espinal, respectivamente, Las neu ronas vagales envian proyecciones periféricas al intestino a través del a motoneuronas, que a su vez envian la informacién al sistema digestivo por medio de nervios simpiticos y parasimpaticos que inervan los diferentes efectores. Las neuronas intrinsecas sensoriales identificadas en los Plexos submucoso y mientérico son muy similares entre ellas desde un punto de vista morfol6gico, electrofisiolégico y neu- roquimico (cuadro 50-2). Estas neuronas tienen el aspecto ‘morfolégico del tipo II de Dogiel, desde el punto de vista elec- —— Mucosa PEPER D nervio vago, mientras que las espinales lo hacen por medio de los ner ‘vos esplacnicos. Las neuronas sensoriales intrinsecas son multipolaresy proyectan sélo hacia el interior del tracto gastrointestinal Las neuronas ‘sensoriales intrinsecas del plexo mientérico enwvian fibras al interior del plexo @ otras neuronas {intemeuronas y motoneuronas) y a la mucosss las submucosas, envian fibras a la mucosa y al plexo mientérico, (Por JB Furness eta, 1998) S {tofisiolégico son neuronas AH y reciben estimulos sindpticos excitatorios lentos o répidos, Neuronas sensoriales intrinsecas, No obstante qué la pre sencia de neuronas intrinsecas sensoriales pueda parecer obvia pa" explicar el rellejo de peristalsis, su existencia se puso en discasion Por experimentos en el colon de rata que demostraron la ausencit de refleos ascendentes inducidos por la dstensién de segmentos J antennaeee OO Capitulo 50 » 5 'stema nervioso entérico: caracteristicas estructuralesyfuncionales 1051 2. Clases deneuronas en los plexos mient. 299? on el aspecto morfoldgico y eédigo quimic oo ¥ submucoso del intestino delgado de ratén clasificadas con base ae jdeneuronas Morfologia ‘hilo Gilkey Ra LE etco oe pena ascends excitatoris Con proyecciones ages measclo orcular ais Dogiet 7 oerorsascendents XaIOFa5 on proyeccones cots ” EATON cular arse i Dogie | CCOATIIVENGABA nus senders xaos con proyeedons oxo ongitudinal Dogie Chatearetninarte oso descendetesnhibitorias con proyecconesargas reular amis Dogie NOS/VIP/PACAP/GRPINFD? zeus dscendentes inhibiteria con proyecciones cortas almisculo circular Dogiel [NOS/VIP/PACAP/ENKINPY/GABA? woe roas descendentes inhibitorias con proyecciones a] misclo longitudinal Dogiet NOSmviP/GABA? ieeronasascendentes (ees locales) Dogiet (ChAT/cletinina/TRLLENK NE! tnenauronas descencentes(reflejs locales) Dogie ChATINOS/ViPAGRP=NPYENF! neneuronas descendentes(reflejos secretomotores) Doi ChATISHTPANF? tmenevonas descendentes(complajo motor migratoria) Aspect flamentosoChAT/SOM Neoras sensorial intrinsecas Doge i ChaticalbindinarTK* eonassecetomotoras y/o vasomotoras Desi veo rewonas ecretomotoras y/o vasomnotoras Doge! it NPHTChAT/SOM/CGRPCCK eronas que proyectan fuera del intestino Noidenticado ——_CRAT/GRP/MIPICCXENK Neonas que nervan las células endoctinas Notdenticado —-Noldentfcado Feo sbmucoso Netonassecretomotoras/vasocilatadoras no colinérgicas Dogie “UPIPACAP/GAL/OINNeuroU nas secretomatoras/vasodilatadoras colinérgicas Dosiet Chaticalretinina/DINE aonas no secretomotorasivasodilatadora clingrgicas Doshi (ChATINY/CCK/SOMVCGRP/DIN eronassensvalesintrinsecas Dogiel ChAT/TH/calbindinat Metoneuronas excitatorias que inervan la muscularis mucosae No identiicadot ‘Motoneuronas inhbitorias que inervan la muscularis mucosae No identicado (probablemente similar alas motoneu: ‘onasinibitorias mientricas) (ctncivantersa marcador para las neurones cola CK cleconn OM, aria: NK ence; GABA, kd gmmsaminobutic HT Shiitain: Fe up cemrose nies gic peo uit tha oneal cono bones pt ten nang ne destin sean PAM, pep sii etn; PACAR pepo pitino dean NF roti newelaments NPY ‘erro Ce péptdorelaconado cone gen de a aktonna New) neomediaUGAL gain. “neat ee vaso principal de tas poblacloes neurones ents qu a taqiias son coanmoes. “ete neonates liza cerns cornsmsores com mondrido deritdgena. Vy PACAP "uxeinayaseeonn sons tanmizres primase eer. ‘excrins snfostansmisoes principales de estas newonas (BWeseanisr principal de estas rewona. “soa esl ears incl estas pblacones neurones 8 Fumes, 200) fibras provenientes delos lados orl y aboral (que podsfan por Io tanto contener procesos de origen extrinseco) han demostrado con toda Slaridad que el inicio del reflejo peristltico —que es mis complejo ue el simple rej ascendent uilizado en los estadios preceden- se los cuales : aen tes persist en segmentosintestinales desnervados y en a agentes enn ras colsterales ques amine inca etn deeneras, Otros tus funciona ids sucesivos en el leon del rat6n enlos que se utilizaroncul- ban demostrado sina oda uo rei os rf BHP cos mantnides por vaio dls en un bain vtroy coe puedenseraciads FOr SUT E T Ko deshinales alos cuceeefectud una desnervacénextin- muscular la distosion de nar orale, 4 semento intestinal y doble miotomia para interrumpit las confirmando la existencia (ks enlas cuales Ia inervacin extrinseca habia sido precedente- in Neliminada, De aqui nacié la idea de que la actividad refleja “ist se debiera alas fibras colaterales intrinsecas de las neuro c ays tiles extrinsecas. De hecho, ya sea las neuronas espinales1052 Staunoa pane # Fisiologia de érganos ¥ Clasficacin fisioligica. Desde el punto de vista fisiolé- ico, se identfcaron tres tipos de neuronas sensorals intsin~ Seeas Ins del plexo submucoso que son activadas por Ia est ‘mulacién mecénica de la mucosa, as del plexo mientérico que con activadas por estimulos quimicos y otro grupo de neuronas ientéricas que son activadas por la contraccién muscular. Tales estimulos inducen reflejos motores, secretomotores ¥ vasomotores. Por ejemplo, la distensién de la pared intestinal, tuna distorsién mecinica o el contenido intestinal son capa~ ces de inducir na respuesta refleja polarizada que consiste fen una contraccién oral y una relajacién aboral. Existe una relacién reciproca entre neuronas intrinsecas y musculatura fen cuanto a que un incremento de tensi6n muscular activa las neuronas sensoriales intrinsecas, mientras que wna relajacién muscular reduce la activacién de estas neuronas. Estimulos fisiolégicos que inducen reflejos secretomotores incluyen e5- timulaciones quimicas 0 mecénicas de la mucosa que pueden set inducidas por la presencia en la luz de sustancias nutriti- ‘vas (p. ej la glucosa), mientras las toxinas pueden representar Jos estimulos patolégicos (p. ¢., las enterotoxinas y la toxina del célera). Los reflejos entéricos secretomores consisten en heuronas intrinsecas sensoriales que inervan la mucosa y cit~ cuitos integrados en el plexo mientérico y el submucoso. Por ejemplo, la secrecién inducida por Ia toxina del célera inclaye a plexo mientérico, mientras que la secrecién inducida por | in linia Figura 50-4 Tipos de neuronas entércas del leon deraton. Los diferen- tes tipos de neuronas se caracterizan con base en el aspecto morfolégico, contenido neuroquimico,tipa de proyecciones yfuncion.1,intemneuronas lscendentes. 2, neuronas inrinsecas sensoriales del plexo mientérco, 3, ‘neuronas“intestinofugas”. 4, euronas motores excitatria inervantes de fa musculatura longitudinal. 5, neuronas motorasinhibitorias inervantes {dela musculatura longitudinal. 6, neuronas motoras exctatorasinervan- tesdela musculatura circular. 7, neuronas motoras inhibitoriasinervantes (Calla endocrina sistemas ~ Sistema digestivo y nutricién hu 7 mana cestimulos mecinicos a nivel de la mucosa inctuye submucoso, E al Pero "Aunque muchas neuronas intrinsecas del tipo Ie Dog, son aunsoriales, se necesita recordar que, en condiciones ticulares, neuronas con esta morfologfa pueden tomb ‘ionar como interneuronas. Es posible que algunas i fun. ceuronas influyan en las células eptelales dela mucaga Clasificaciin neuroquimica, Desde el panto de vi neuroquimico, las neurones intrinsecas sensoriaes pueden Trontifearse por medio de marcadores especies comp wefbindina y con el marcador neuronal expectico N, que px ca able son espectficos para el leon del ratén, Oras su atlas que fueron identificadas en las neuronas sensor verntnsecis son a sustancia P, el péptido relacionado con tan de scaleitonina (CGRP) laceticolina yl euroflzeny intermedio. Interneuronas Las interneuronas del plexo mientérico se localizan en l vi ‘ascendente (oral) y descendente (aboral) (fig. 50-4 y cuairo $0.2). Desde el punto de vista morfoldgicoo electrofsligic, ‘stas neuronas pertenecen respectivaiente al tipo I de Dogiel yal tipo S. Anal Estrato muscular longitudinal Plexo miantérico Estrato muscular creular Plexo submucoso Mucosa, de la musculatura circular. 8, interneuronas descendentes (feo 2 ine 9, interneuronas descendents (eflejo secretomoto?. 10 : descendentes (complejo motor migratoria). 11, neurones a innsees submucosas. 12, neurones secretomotoresiore 2 Colinas. 13, neuronas secretomotores/vasomotors ONE a ge reuronas secretomotoras (no vasomotoras) colinérgices (Reset JB Furness, 2000) olCapitulo 50 m Sistema nervioso en incionales Sistema n a wioso entérico: caracteristicas estructurales y funci temeuronas ascendentes. Las interneuronas ascen inva estimulos 8 motoneuronas yrecibenestimulos nena itrnsecas sensoriales que contienencalbinding Hap de ores neuronas ascendentes (casi 15%). Ellas con. in de manera. determinante con el reflejo ascendente al ir conexiones polisinapticas nicotinicas 0, en parte, ta- mipdgics. Desde el punto de vista neuroquimico, las in- was ascendentes contienen diferentes combinaciones mensajeros quimicos que van desde transmisores clisicos oa aceticolin a péptidos, calretinina y neurofilamentos {euadro 50-2). Interneuronas descendentes. Las interneuronas des- ceoentes comprenden cuatro clases de neuronas y pueden fener proyecciones muy largas en direccién aboral (més de % mm), Una clase incluye interneuronas colinérgicas que comtienen serotonina y neurofilamentos; otras interneuronas «olinérgicas contienen somatostatina; otras interneuronas tam- tia coinérgicas contienen VIP 0 mondxido de nitrégeno (u {ido nitrico, NO) 0 ambos, y en algunos subgrupos, también rearoflamentos; finalmente, una tltima clase comprende in- temeuronas que contienen acetilcolina y NO junto a péptidos spusden o no contenertrifosfato de adenosina (ATP). Las in- femeuronas que contienen somatostatina tienen proyecciones nuy largas (hasta 70 mm) y parece que, ademas de inervar el slew mientérico, algunas inervan también el plexo submucoso. {sta iltimas interneuronas son responsables de potenciales sinpticos inhibitorios no adrenérgicos. Neuronas entéricas motoras Lasneuronas entéricas motoras controlan la motilidad y com prenden: + neurones motoras musculares 0 motoneuronas que proyec- tun ala musculatura longitudinal y circular; + neuronas motoras secretoras secretomotoneuronas, que intervienen en la regulacién de los procesos secretores los cuales proyectan a las glindulas secretoras; + neuronas motoras vasculares 0 neuronas vasomotoras, TeS- onsables del flujo hemético espldcnico, que inervan los ‘asos sanguineos (fig. 50-4 y cuadro 50-2). Neuronas motoras musculares o motoneuronas. Las "oloneuronas también se pueden clasificar en excitatorias € ithbtoras. Las excitatorias liberan transmisores o modula: dere que estimulan la contraccién muscular, mientras que las itibidora iberan transmisores o moduladores que suprimen acontraccién muscular. Casi tres cuartas partes de las neuronas que inervan la uscuatura circular son excitatorias colinérgicas y sus CUT” 2 cllares estén localizados aboralmente respecto al sito Mervacién, aol teal las neuronas motoras son depo Sete i fa del tipo I de Dogiel. El cuerpo celular de ls neur® olorasexcitatorias es més pequefio que el de las neurons 1053 inhibit i tors ‘ademis, las neuronas motoras inhibitorias descen- randy ce, rovecconeslargastenen el cuerpo cellar més Brande ue aquells con proyecciones cota, Fsta diferencia Imorfoldgca est relacionada conel contenido neuroquimico de estas neuronas. De hecho, las neuronas motora descendentes mn proyecciones largas y cuerpo celular grande contienen la Proteina neurofilamentosa (NFP), que esté ausente en las de cuerpo celular pequefio y proyecciones cortas. Neuronas excitatorias. Las neuronas motoras muscula- res de tipo excitatorio liberan acetilcolina y sustancia P u otras taquicininas (cuadro 50-2) que inducen la contraccién muscu lar a lo largo del tracto digestivo. La mayor parte de estas neu- ronas motoras excitatorias contiene acetilcolina 0 taquicinina, lo que indica que la excitacién no colinérgica es mediada por Jas mismas neuronas que median la transmisién colinérgica. Estos neurotransmisores excitatorios actéan sobre receptores Neuropatologia del sistema nervioso entérico Las atteraciones dela inervacion entérica son responsables de un amplio espectio de tastornos gastrointestnales. De manera habi- tual la pérdida completa ola educcién de ls neuronas entéricas y de los mensajeros quimicos en elas contenidos comprometen las funciones digestivas, sobre todo de ia actividad motora det conducto aimentio. En funcion del segmento de tubo digestivo imteresado, es posible distinguir diferentes condiciones patolégicas caracterizadas por perturbacones de la motiidad secundarias alas alteraciones de la inervacion entérca La acolasia es una enfermedad motora del es6fago que se c2- racteriza por la reduccidn/ausencia de peristalsis en el cuerpo es0- {gio junto a la falta de reljaciin del esfincer esofSgico inferior. La seudoobstruccin intestinal crnicaes la marifestacion term nal de una degeneracin y/o disfuncién progresiva de as newronas entéricas con grave compromiso de a actividad perissuca de todo eltubo digestive Setrata de una afeccién rar, pero tan grave como para comprometer [a vida del paciente que la padece La enfermedad de Hischsprung es una obstrucién funcional que concieme sobre todo (pero no exclusvamente) al colon. Ela ts producto de una alteracion genética que causa la ausencia total de las neuronas entéricas del plexo mientérico 0 del submucoso (agangionoss) El rastomo genético etolo9Co es heterogéneo transmsion autosomica daminante oreesiva, pero secaracteriaa en general por aferaciones de a migraciony de desarllo. dels Alles precusoras de la cresta neural en el itestino. Finalmente merece recordatse la enfermedad de Chagos, una tipogangonessfaganglonoss adquridaendémica en los pases ib merce Latina, donde un paréito, Typanosoma crt, por somes ain no acabadss dé acarar, conduce a una perdida grave de las céulas ganalionaes intamurales1054 Sccunoa paste # Fisiologia de érganos y sistemas ~ muscarinicos 0 sobre receptores de las taquicininas, es decir, neurocininas 1, 2 y 3, a nivel de la unién neuromuscular Los axones de las neuronas motoras excitatorias intestinales gue inervan la musculatura circular tienen proyecciones ora- les, mientras que los que inervan la musculatura longitudinal tienen proyecciones cortas en direccidn aboral. Los axones de Jas neuronas motoras excitatorias del estémago tienen proyec- ciones en direccién oral a la musculatura y mucosa. En fin, Jas neuronas que inervan la musculatura longitudinal suelen organizarse en pequefios grupos en el punto de interseccién entre el plexo mientérico y los haces nerviosos. Enel intestino delgado de rat6n, la musculatura longitudinal esté inervada por neuronas motoras excitatorias con proyeccio: nes cortas en direccidn aboral, mientras que en el estémago la misma musculatura recibe estimulos excitatorios e inhibitorios. Estas diferencias entre érganos gastrointestinales de la misma especie quiza reflejan condiciones funcionales diversas. Desde el punto de vista del cédigo quimico, se pueden dis- tinguir, al menos en el leon de ratin, tres clases de neuronas, ‘motoras excitatorias con base en la extensién de las proyeccio- nes y el contenido neuroquimico (cuadro 50-2). En el est6mago del ratén, las neuronas motoras excitatorias contienen, como en el ileon, aceticolina con o sin taquicinina, no obstante que tun subgrupo de neuronas contiene también neuropéptido Y (NPY). En los intestinos delgado y grueso del ser humano, las neuronas motoras que inervan la musculatura circular conte ren acetilcolina y tienen proyecciones en direccidn oral (por lo tanto son excitatorias ascendentes). La musculatura circular del colon humano recibe fibras no slo desde el plexo mienté- rico, sino también desde el plexo submucoso, sobre todo del intermedio o de Schabadasch y en parte desde el interno o de “Meissner. Sélo una pequeiia porcién de estas neuronas contiene sintasa de 6xido nitrico (NOS) o péptide intestinal vasoactivo (VIP), por lo que es probable que la mayor parte sea colinérgica, aunque esto no ha sido demostrado directamente. Neuronas inhibitorias. Las neuronas motoras inhibito- rias liberan neurotransmisores que inhiben la actividad con- tréctil de la musculatura. Estas neuronas son descendentes y contienen Ia enzima de sintesis para el monéxido de nitré- geno (sintasa de 6xido nitrico) y el péptido intestinal vaso- activo, ademés de otras sustancias. Estas neuronas inervan la ‘musculatura circular y comprenden dos clases: aquéllas con proyecciones descendentes largas (que pueden alcanzar los 30 ‘mm de longitud) y aquéllas con proyecciones cortas (cuadro 50-2). as mismas caracteristicas de polarizacién descritas en el {leon del ratén para las neuronas motoras excitatorias e inbibi- torias han sido observadas en otras regiones gastrointestinales yen otras especies, a excepcién del esfinter esofégico inferior, al {que inervan neuronas motoras inhibitorias de localizacién oral, ‘mientras las excitatorias se localizan aboralmente respecto al cesfinter. Ademds, en esta regién, las motoneuronas inhibitorias son mas numerosas que las excitatorias. Quizé esta diferencia morfologica refleja una diferencia funcional intrinseca del es- Sistema digestivo y nutricién humana finter esofigico inferior que tiene una tonicidad elevada, por Jo cual los estimulos excitatorios son menos importantes desde el punto de vista funcional. ‘Mecanismos de accién. Las uniones estrechas conectan Jas fibras musculares como para formar un sincitio funcional similar al del miisculo cardiaco por el cual los potenciales de accién y los potenciales de los marcapasos difunden desde una fibra muscular a la otra induciendo contraccién, El efecto delas neuronas motoras sobre la musculatura es en parte mediado por las células intrsticiales de Cajal (CIC), que forman una specie de red de células no neuronales alo largo de la muscu- latura del tubo digestivo. Las CIC funcionan como marcapasos y como tales producen despolarizaciones ritmicas conocidas Zomo ondas lentas. Sobre el ritmo de las ondas lentas se pue- den instaurar despolarizaciones més significativas que generan potenciales de accién capaces de propagarse en la musculatura circular e inducir en la misma la contraccién. Las CIC se localizan en la musculatura lisa profunda (donde se encuentra el plexo aganglionar terciario) y en los plexos mientéricos; son inervadas por fibras de neuronas motoras, excitatorias 0 inhibitorias y expresan diferentes tipos de re- ceptores como los de la taquicinina (fig. 50-5). ‘La musculatura circular es capaz de responder a los poten- ciales de los marcapasos sélo si las neuronas motoras inhibi torias son inactivadas por otras neuronas del circuito inter neuronal. Al contrario, cuando las neuronas inhibitorias son activadas (y liberan los transmisores inhibitorios a nivel de la uunién neuromuscular), el misculo no se contrae en respuesta, 4 los potenciales generados por las CIC. Del mismo modo, po- tenciales de accién y contracciones pueden propagarse s6lo a aquellas regiones de la musculatura lisa donde la inervacién inhibitoria esté desactivada. Es probable que el control de la actividad de las neuronas ‘motoras inhibitorias por parte de los circuitos integrados del SNE sea un mecanismo que induce a las ondas lentas a pro- vocar una contraccién que controla la distancia y direccién de la propagacién. En los esfinteres, las neuronas motoras inhibitorias son activadas cuando la abertura del esfinter «5 coordinada por eventos fisiolégicos en las regiones adyacentes, porlo cual los transmisores inhibidores relajan el esfinter y pre vienen la difusién de la excitacién-contraccién en el misculo adyacente que podria cerrar el esfinter. En la musculatura no esfinteriana, el estado de actividad de las neuronas motoras inhibitorias determina la extensién del segmento contraido al controlar la difusién del potencial de accién al sincitio muscu- lar. Cuando las neuronas inhibitorias son inactivadas, se pro- duce la contraccién muscular, mientras que el segmento yyacente no puede contraerse por medio del estimulo neuronal inhibitorio. Neuronas motoras secretoras y vasculares. Las neu ronas motoras secretoras estan prevalentemente localizadas en el plexo submucoso y emiten axones colaterales que proyecta” a las arteriolas de la submucosa, pero también estén presentesCapitulo 50 w si istema ner . nervioso entérico: caracteristicas estructurales y funcionales ~ igo 5 sqaplexo mientérico (fig. 50-4 y cuadro 50-2), Aunque ls yas vasomnotoras muestran una localizacién prevalente peso submucoso, también se las reconoce en el plexo siemerico (cuadro 50-2). ede el punto de vista morfolégico, en estas neuronas are o aspecto de células del tipo IT de Dogiel y desde runto de vista electrofisioldgico son neuronas de tipo S. Al sesimuladas, iberan neurotransmisores que actian en las snones neuroepiteliales de las gldndulas secretoras y neuro- rasulares de los vasos sanguineos. ‘asneuronas motoras secretoras reciben estimulos de otras aeuronas del SNE y de otras neuronas simpaticas posganglio- fare Estas neuronas reciben también estimulos de células no amurnales que se hallan en la mucosa y la submucosa, como isc endocrinas y las células inmunitarias. El resultado de hiesimulaci6n de las neuronas secretoras es la estimulacién delasecrecién de agua, moco y electrolitos de as glandulas. Los ‘stinlas inhibitorios hiperpolarizan la membrana y causan unainhibicién neuronal cuyo resultado es la supresi6n de la se- «ecién, Una importante fuente de impulsos inhibitorios deriva delos axones simpaticos posganglionares. Desde un punto de ‘ta fisiopatol6gico, una excesiva estimulacién de as neuronas rotors secretoras va seguida de una diarrea secretoria de tipo seurigena, mientras que la activacién pobre de estas neuronas ‘eermina una secrecién reducida y estrefiimiento. Desde el punto de vista del cédigo quimico, las neuronas ‘tattmotoras y vasomotoras de los plexos mientérico y sub- "cos con morfologia del tipo III de Dogiel contienen und ‘onbinacién ya sea de transmisores clésicos o de péptidos, 0 Ae ambos (cuadro 50-2) "euonas intestinofugas fade, hay que recordar la existencia de una poblacién sob neuronas que tienen el cuerpo celular prevalente- ‘eno mientério y que envian process axons sean nrvios mesentricos a los ganglios vertebrale rman sinapsis con las neuronas simpaticas Possa"- 1055 - Sa + i > y e ~ j 05 Célula intersticiales de Cajal en el plexo muscular profundo vsualizdas con anticuerpos antineurocinina 1, el receptor dela sustancia glionares (fig. 50-4). Enel leon del ratén, estas neuronas tienen Ta morfologia de neuronas del tipo I de Dogiel y tal vez.son de tipo S, aunque no esta claro; representan menos de 1% de las neuronas mientéricas. Segiin algunos autores, estas neuronas, llamadas visceréfugas o intestinédfugas, son colinérgicas y pue~ den también contener diferentes péptidos (cuadro 50-2), pero no parecen contener NO. En el ileon del ratén, estas neuronas proyectan hacia los ganglios simpdticos celiaco y mesentérico superior, pero no al inferior. En el antro y en el eséfago del rat6n, envian las fbras al ganglio celiaco, mientras que en el colon las envian al ganglio mesentérico inferior. Desde el punto de vista neuroquimico, las neuronas intestinéfugas del colon se diferencian de las precedentes porque, ademas de NO, contienen VIP, péptido que libera la gastrina (del inglés gastrin-re- leasing peptide, GRP), calbidina y quizé también dcido gammaami- nobutirico (GABA). Estas neuronas que mandan fibras alos ganglios simpéticos fueron descritas también en otras especies. Asien el perro yen elcerdo, algunas de estas neuronas tienen los cuerpos celulares 1no sélo en el plexo mientério sino también en el submucoso. El papel de las neuronas intestindfugas fue analizado en relacion con el control dela motilidad, a pesar de que estos tipos de neuronas jnervan también ganglios simpaticos que inhiben la secrecién intes- tinal de agua y electrdlites. Las neuronas intestin6fugas que influyen ena motilidad forman parte del reflej enteroentérico inhibitorio que funciona como mecanismo de retroalimentacién negativo a través del ‘cual las regiones intestinales distales controlan a las regiones mas proximas que reciben los productos de la digestin. Este reflejo es ‘Similar al “freno ileal”, en donde las hormonas liberadas en el fleon distal en respuesta a sustancias nutricias inducen una desaceleracién del vaciamiento géstrico. Distribucién porcentual de las neuronas Cilculos basados en el numero relativo de neuronas en el plexo mientérico y el nimero de neuronas que fueron identficadas Zon base en el contenido neuroquimico y al aspecto morfol6- fico ofrecen una idea bastante aproximada dela densidad de fas neuronas motoras, de las interneuronas y de las neuronas sensoriales intrinsecas.1056 Secuwon rar Hay mds de2 000 neuronas por milimetro celongitud, delas ‘cuales alrededor de 400 son neuronas motoras inhibitorias, 300 son neuronas motoras excitatorias que inervan la musculatura circular, 500 son neuronas motoras excitatorias que inervan la ‘musculatura longitudinal, 120 son interneuronas ascendentes y 120 son interneuronas descendentes; para finalizar, 650 son neuronas sensoriales intrinsecas. MECANISMOS DE TRANSMISION NEURONAL _ Una de las caracteristicas de mayor relevancia de las neuronas entéricas (como en las presentes en el bol biliar y en el parén- ‘quima pancredtico) esta representada porla capacidad de sinte- tizar, almacenar (bajo a forma de neurogrénulos) y liberar, en respuestaaestimulos eléctricos adecuados, una amplia gama de ‘mensajeros quimicos. En la actualidad se han identificado més de treinta sustancias con actividad bioldgica en el SNE. Estos ‘mensajeros quimicos,distinguibles en el terreno quimico como no péptidos (aminas, aminodcidos, purinas, etc.) y péptidos (0 neuropéptidos), pueden actuar como neurotransmisores (0 transmisores primarios) 0 cotransmisores, 0 como neuromo: duladores (cuadro 50-3) Un neurotransmisor es una sustancia activa desde el punto de vista biolégico capaz de influir directamente la actividad de ire & Fisiologia de érganos y sistemas - Sistema digestivo y nutricién humana la célula objetivo (otra neurona o una célula epitelial exo 6 endocrina, 0 de ambos tipos); un cotransmisor es una ¢ tancia que contribuye ala exctabilidad de las cua oben, (p- ej la sustancia P u otras taquicininas) actuando juntp otro transmisor que funciona como transmisorprimaro acetilcolina); un neuromodulador es un mensajero mie que modula por medio de potenciacién o reduccin el efecs de los transmisores. Anilisis morfoestructurales y experiments fisiofarmacolg. gicos han defnido con caridad que de entre los numerns ‘mensajeros quimicos presentes en el SNE sélo algunas mole. culas pueden ser consideradas neurotransmisores primatns, de hecho, tal definicién requiere que determinados crterio espectficos se satisfagan de manera rigurosa (cuadro 50-4) ‘Una mencién particular merece el NO, gas libil de vida me. dia brevisima, potencialmente nocivo, de alta dfusibilidad en el compartimiento intracelular, que desarvolla un papel funda ‘mental como verdadero neurotransmisor, no obstante que no satisface en forma absoluta todos los criterios que se exponen en el cuadro 50-4. EI NO es hoy en dia considerado el principal transmisor inhibitorio del SNE y ocupa un papel esencial en la fisiologia de muchas funciones del tracto gastrointestinal, ai ‘como en la fisiopatologia de muchas alteraciones digestivas. Consideraciones similares pueden aplicarse en parte al mo- néxido de carbono, otro mensajero quimico gaseoso de reciente identificacién en el SNE. Cuadro 50-3 Mensajeros quimicos identificados en el sistema nervioso entérico y su funcién ‘Mensajeros quimicos Funcion Aeetilcoina| Neurotransmisor principal de todas ls neuronas motoras ascendentes einterneuronas descendentes; transmisor excitatorio das células endocrnasepteliales, muscularesy neuronales. ccnp 'Neuromodulador entérco de funciénindefnida (grobablemente involucrado en la transmision de algunas rneuronassensoiles intrinsecas), mediador dels fibras aferentes; provoca vasodilation. Colecstocnina Probable cotransmisorexcitatorio. Dinorfna(y péptidos relacionados) Encefalina(y péptidos relacionados) Probable intevencién en a in Probable cotransmisor y/o modulador. 16 dela Nberaclén delos neuretransmisores. GABA Probable modulador de a lberacin de neurotransmisores primarios. Gealanina "Neuromodulador involucredo en ls mecanismos de control dea iberacién de otros transmisores. ‘Gutamato Probable moduladorexcitatoro. ore Neurotransmisor exctatori de las clula NeuropéptidoY Su estado de transmisor no se ha identicado. Novadsenalina "Neurotransmisor inhibidor de as neuronas eferents extrnsecassimpaticas; induce vasoconsticén Mondxido denitrigeno "Neurotransmisornhibidor de la clulas musculares; neurotransmisor neuroneuronat produce vasodlatacén. Serotonina Transmisorexcitador neuroneuronal Somatostatna Neuromodulador; neurtransmisor inhbidor de las clues G, Taquicninas (SP, NKA,NKB,NPK, NP-y) Cotransmisores exctatorios a nivel muscular y neuronal unto a aceilcoina; acci prosecretra ave de 8 ‘mucosa; mplicados en los mecanismos de transmisén dels neuronas sensorialesintnsecas. i (PH, PHM, PACAP) Cotransmisoresinhibitoriosa nivel del miscul, funcén prosecretora en la mucosa ot pepo reladonao cone gen dea catonns GRP, péptido que bea a gst (conoido también como bombes " ‘ hs eine (conacid también como bombesin: GABA, do gammaaminobuti: Se 83008 A rerorina kN eens HX neopeto NP ero gu V2 pp nena saci pps hon soc Pa Pe > meting: PRCA? peptid tao actvador del adeteiasa,v Cay Pitulo 50 m Sistema nervioso enterica: 4 criterios de identificacién de los Ceurotransmisores primarios dels fervioso entérico rane jon dela sustancia indagada(y de su bosiness) en el cuerpo ie yenernaones oN8 cl dea sstarclndogadaSeuid dean estan grist tw roca por sstanciindagade ita por un anslogo + Heeeo ybloqueado por un antagonista especifico, seo pra satan indagaa indi por su ibeacén ge ys" tédigo quimico satempos recientes, el uso combinado de técnicas como la fordacén in situ y la inmunohistoguimica junto a experi fos de liberaci6n han demostrado de manera inequivoca ‘ada neurona entérica sintetiza y contiene més de un men- Sie quimico (neuromodulador y/o neurotransmisor). La lle ée técnicas inmunohistoquimicas de marcacién multiple hy perntido identficar neuronas que contienen més de una asanca De aqui nace el término cédigo quimico (fig. 50-4, cua- 50.2}; una particular combinacién de sustancias en una seuona entérica caracterizada por proyecciones axénicas y as- eto morfolégico definidos permite identificar clases funcio- rues de neuronas. Por ejemplo, neuronas con la morfologia de iol de Dogiel, con axones que proyectan en direccién descen- este que contienen acetilcolina y NO o VIP son interneuronas decendentes, mientras que neuronas con la morfologia 1 de Dogil que contienen NO 0 VIP pero no son colinérgicas son aeuonas motoras descendentes inhibitorias. Neuronas con la amrflogia de tipo TI de Dogiel con numerosos procesos lar- ‘ps que parten de un cuerpo celular ovoidal y que contienen cabindina y el marcador neuronal N son neuronas intrinsecas sores H concepto de cédigo quimico fue validado en el leon del ‘atin y no puede generalizarse de manera indiscriminada a ‘ras regiones del tubo digestivo ni a otras especies animales. Siembargo, puede ser itil en la identificacién de subpobla- ‘aves funcionalmente distintas de neuronas entéricas. Por Simpl, motoneuronas excitatorias en la musculatura lise Lustointestinal demuestran contener, de entre las numerosas ‘usancias con actividad bioldgica, acetilcolina y taquicinina en ‘todos ls mamiferos; al contraro, as motoneuronas inh rs presentan un perfil neuroquimico més heterogénso. {:ecaacteriza por NO/VIP/polipéptido pituitarioactivador in adenlatocclasa (PACAP) (por su estructura similar VATP. Ejemplos similares podrian apicarse a otras clases "euronas especializadas desde el punto de vista funcions- Tansmisién pluriquimica a sg quimico constituye la base del Pluriquimica, por el cual una sola concepto de transmi- rneurona puede liberar "Tc Caracteristicas estructurales y funcionales 1057 mis d He s una sustancia cuando es estimulada, Tals sustancias qn Rerotransmisores, neuromoduladores o ambos) libe- 's de manera simulténea influyen en las células objetivo (0 blanco) actuando de F (0 blanco) actuando de manera ya sea sinérgica 0 antagénica, Peristalsis Un clisico ejemplo de cémo la multitud de neuronas y neu- romoduladores o neurotransmisores (o ambos) relativos par- ticipan en ef control de las funciones gastrointestinales 10 representa la peristalsis, acontecimiento motor esencial para propulsar el contenido alimenticio en sentido oro-aboral a lo largo de los diferentes segmentos del tubo digestivo. Desde un punto de vista estrictamente neurol6gico, la pe- ristalsis es el resultado de una serie de reflejos locales, cada uno de los cuales es capaz de determinar la contraccién de la ‘musculatura intestinal al inicio del estimulo intraluminal y et de relajacién de la musculatura al final de estimulo. En sintess, la impresionante cantidad de estudios realizados sobre la neurofisiologia de la peristalsis demuestra que la dis- tensién radial dela luz intestinal que induce el bolo alimenticio estimula en forma directa (0 en forma indirecta por medio de Ja liberacién de serotonina por parte de as céulas endocrinas enterocromafines distribuidas a lo largo de la mucosa intesti- nal) las neuronas sensoriales intrinsecas, Estos elementos sensoriales estin en contacto sindptico, por medio de cadenas multineuronales consttuidas por inter- neuronas, con motoneuronas excitatorias (de polaridad ascen- dente) o inhibitorias (de polaridad descendente). Las primeras, mediante la liberacién de acetilcolia y sustancia P/taquicinina, determinan la contraccién del estrato muscular circular al ini- ‘Go del estimulo; las segundas, por medio de una transmisi6n pluriquimica de neurotransmisores como NO, VIP, ATP y con tnucha probabilidad también PACAP, causanlareajacin dela ‘nusculatura al término del estimulo. La integracion y la coor- ddinacién de estos fendmenos excitatorios ¢ inhibitorios a lo Jargo del conducto alimenticio determinan que los contenidos Tuminales sean empujados en direccién anal. A lo largo de més de 100 aftos desde su aparicién, la “le del intestino” encuentra plena confrmacin por los etudios que han permitdo, por lo enos en parte, definr los mecanismos reflejos que intervie- hen en el arranque y propagacién de la peristalsis. Equilibrio entre absorcin y secrecién de agua y electrélitos ‘cuitos neuronales responsables del control Se ace’ 1s, como la del mantenimiento del di de otras Fanon y sececin de agua y lctolitos ibrio entre absorciét sar omeostasis estéreglada por las necesidades locales y del balance corporal total de agua y clectrlits. ace, funciones estin controladas por neurons moors secretoras a través de circuitos reflejos locales, que controlaras ‘Sccunoa parte Fisiologia de érganos y sistemas ~ Sistema digestivo y nutricién humana 1058 el sistema nervioso simpitico. Por ejemplo, en el estémago hay neuronas motoras secretoras colinérgicas que inervan las células parietales y controlan la secrecién dcida y otras que inervan las células principales que liberan pepsinégeno. En el intestino fueron identificados dos tipos de neuronas motoras secretoras, colinérgicas y no colinérgicas: las primeras com- prenden dos tipos de neuronas, aquellas que contienen neuro: péptido Y (NPY) y aquellas que contienen calretinina, mientras que las segundas pertenecen a una sola clase y contienen VIP. Las neuronas que contienen acetilcolina y calretinina inervan de manera preferencial las ghindulas en la base de la mucosa y tienen colaterales que inervan las arteriolas de la submucosa, ‘Aquéllas que contienen acetilcolina y NPY, en cambio, no iner- van las arteriolas. Las neuronas sensoriales intrinsecas con proyecciones ha- cia Ja mucosa pueden inducir la secrecién iguida de forma directa. Las neuronas sensoriales intrinsecas son colinérgicas ¥ taquicinérgicas, y por lo tanto las terminales de la mucosa pueden liberar aceltlcolina y taquicininas, sustancias que cau- san secrecién (fig. 50-6). Por todo lo expuesto en forma breve es evidente que cual- quier evento capaz de danar la integridad morfolégica y/o funcional de las neuronas entéricas se traduce en un control alterado de las funciones digestivas responsables, a su vez, de diversos trastornos gastrointestinales. strato muscular longitudinal Estrato muscular evlar — Mucosa 4 Cr, Na HO. Figura 50-6 Efectos secretomotores en el leon de ratén. a elejo axd- nico de las neuronas sensorial intrinsecas de los plexos mientérico y submucosa, b, neuronas secretomotoras y vasomotores (1 y 2) y Unica- _mente secretometoras, pero no vasomatoras (3). ACh, aceticolina; TK, RECEPTORES DE NEUROTRANSMISORES Y DE NEUROMODULADORES EXPRESADOS POR LAS NEURONAS ENTERICAS lehasdao) ‘Ala abundancia de neurotransmisores y neuromoduladores {que se encuentran en el SNE corresponde una abundancia de receptores que median los efectos de los mensajeros quimicas del SNE y que se localizan en las células objetivo. La mayor parte de estos receptores, sobre todo los recep. tores activados por péptidos, pertenecen a la superfamilia de receptores de membrana de siete do: hidr6fobos que se acoplan a las proteinas G cuando son activados (GPCR). Dema- era tipica, estos receptores estin localizados sobre la superficie celular y son responsables de la transmisién de sefales desde el compartimiento extracelular al compartimiento intracelular por medio de la activacién de diferentes efectores intracelulares como el calcio y el monofosfato de adenosina ciclico (cAMP), Las respuestas bioldgicas por medio de la activacién de los GPCR estin reguladas por dos eventos celulares importantes como son la desensibilizacién y la resensibilizacién. A su ver, estos eventos son el resultado de mecanismos inducidos porla interacci6n entre el péptido u otro neurotransmisor/neuromo- dulador con el receptor. Retroaimentacisn (/ Biplexe mentee VIPIPACAP. cara Etectditos abeorbidos, Electrbitos secrotadoe > i, Nar, HO taquicininas: IP, péptido intestinal vasoactive: PACAP, péptido pitta. activador de la adenilatociclasa; Cr, cromo; Na", sodio; H,0, agua. (Mod ficada de JB Furness, 2000)Capitulo 50 sistema nervioso entéricor ‘Cracteristicas estructurales y funcionales 1059 Vinoulo reversible on 8 igand dann at — BX) Endosoma | de recictaye fia 50-7. Diagrama que iustra el trfco intracelular de los recep. tes GPCR feceptoracoplado a la proteina G) activados por el ligand. Crspues dela interaccin entre ligando y receptor, este ultimo se activa, seune alas proteinas G y es fosforilado por las cinasas. Por lo tanto, el ‘eeptrinteractia con las arestinas beta que, a separa al receptor de las protenasG, inducen la desintegracion aguda. En este punto, con la Elsigniticado biolgico de esta interaccién es la capacidad (elas células de res ponder a un determinado estimulo. El pro- ‘eo de desensibilizacin se refiere a la disminucién de la res- festa celular al estimulo y es un mecanismo de proteccién de ‘dus hacia una estimulacién excesiva. La resensibilizacién ‘el proceso que permite a las células retomar la capacidad de ‘ponder ala estimulaci6 Estos. ‘mMecanismos son imy «lnico por cuanto regu ‘eacién puede induc Paeden portantes desde el punto de vista lan la transmisién de la sefial y su al- i respuestas celulares incontroladas que intervenir en varias situaciones patolégicas. Interacién y el vinculo del neurotransmisor/neuromo- “on su propio receptor dan inicio a una serie de su- ne Aue incluyen el vinculo con la proteina G intracelular, j2trscony la iteraccién con las aresinas beta que ipl alsiamiento del receptor activado de las proteinas al) Seen tio, responsable de la desensbilizaciin ; " Sucesivamente, Por medio de las vesiculas de clatrina tern del dinamina l complejo receptor ligando Sd nl’ Y €s transportado en endosomas intracelulares reap de los cuales, en condiciones de acdifcaci, el Y desfsforilado y por lo tanto se separa del ligando, ae Fostoracin y ‘separacn Erdosema taraio Cinasa dol receptor nla protein 80 namie _ Endosoma, precaz — Arstna beta © Fostato % Catto Participacion de a dinamina, el complejo receptor ligando, es internaliza 0 través de vesiculas de clatrina. El receptor internalizado es transpor- {ado a los endosomas (precoces y tardios) en estos ciltimos, el receptor £5 desfosforilado y se separa del ligando; el igando es luego degradado Por los lsosomas y el receptor se recicla a la superficie. De manera habitual, el receptor se lular, mientras (fig. 50-7), recicla a la superficie ce- ue el ligando es degradado en los lisosomas os GPCR, que fueron identificados también en células diferentes 4 las neuronas como las células endocrinas y las células musculares tsa, son ativados por hormonas y neurotransmisores/neuromodar ladores, incluides los péptidos. Ejemplos notables entre los GPCR son los receptors para los opiides, para ls taguicininas, para el Blutamato y la serotonina, asi como los receptores para aceticolina (enuscarinicos y nicotinicos)y los adrenérgicos (ig 50-8). Mientras ave en el pasado la lcaizacon e identificacion de los receptores se basaba en estudios farmacologicos y experimentos de unide que lecalizaban los sitios de vinculo dl ligando, la reciente posibildad dk dlonar numerosos receptoresy la consiguiente disponibildad de empleo de anticuerpos permitiron identifica con exactitud los stig El conducto alimenticio de los mamiferos esta dotado de unarica nervacin intrinseca,osistemanerviosoentérico, constituida por alrededor de 100 millones de neuronas. > No obstante estar conectado ¢ integrado al sistema ner- vioso central y a otras divisiones del sistema nervioso periférico, el sistema nervioso entérico es capaz de gober- nar de manera autnoma una amplia gama de funciones digestivas > Las neuronas entéricas estin organizadas en plexos gan- glionares (el plexo mientérico o de Auerbach y el plexo submucoso o de Meissner) y en plexos aganglionares. > Con ase en las caracteristicas morfoldgicas individuales, lectrofisioldgicas y neuroquimicas, las células nerviosas entéricas pueden distinguirse en clases funcionales que comprenden neuronas motoras, interneuronas y neuro- nas sensoriales intrinsecas. » Las neuronas motoras pueden a su vez distinguirse en ‘motoneuronas, secretomotoneuronas y vasomotoneu- ronas con base en el hecho de que ejercen su accién, excitatoria o inhibitoria, respectivamente, en la contrac- tilidad muscular, secrecién/absorcién 0 microcirculacién esplacnica. > Una de las caracteristicas peculiares del SNE ¢s el ele- vado niimero de mensajeros quimicos que contiene cada neurona. La combinacién de los mensajeros quimicos de cada neurona, definida como cédigo quimico, esti relacionada con el tipo de neurona entérica(p. ¢. m0- toneuronas, interneuronas, etc). > Las neuronas del sistema nervioso entérico estén conec- tadas entre s{ por medio de circuitos refleos capaces de desarrollar su funcién de control sobre diferentes activi dades digestivas (motilidad, secrecién, absorcién y circu- Jacién esplicnica). La peristalsis, acontecimiento motor esencial para la propulsin del contenido alimenticio en sentido oro-aboral a lo largo de los diferentes segmentos del tubo digestivo, es uno de los refieos entéricos més notables y también mejor caracterizados desde el punto de vista anatémico y funcional.