Feocromocitoma (FEO)

El feocromocitoma (FEO) es un tumor neuroendocrino raro, pues slo se

encuentra en un 0,2 %-0,5 % de pacientes hipertensos. El tumor deriva de las
clulas cromafines de la mdula suprarrenal, aunque en un 9 %-23 % de los casos
los tumores se desarrollan del tejido cromafn extraadrenal adyacente a los
ganglios simpticos (localizados preferentemente en retroperitoneo y trax) y
parasimpticos (paraartico, cervical o base del crneo) del cuello, mediastino,
abdomen y pelvis: se denominan entonces paragangliomas. De stos, slo el 5 %
de los localizados en cara y cuello y hasta el 50 % de los abdominales son
hormonalmente activos.
Los FEO secretan principalmente noradrenalina (NA) y a veces adrenalina
(A), y tambin se han descrito tumores productores de dopamina (DA) y no
secretores. Adems, la cosecrecin de otros factores neurohumorales como el
neuropptido Y6, serotonina, pptido intestinal vasoactivo (VIP) y otros podra
contribuir a la diversidad en la sintomatologa, as como a la hipertensin en los
secretores de NA e hipotensin en los de A. Sin embargo, otros factores como un
incremento de la actividad del sistema nervioso simptico podran contribuir a la
presentacin clnica, a veces no correlacionada con los niveles de catecolaminas y
viceversa.
Prevalencia:
La prevalencia del FEO no se conoce con exactitud, pero algunos estudios
de poblacin general lo estiman en 1 por 100.000 adultos/ao. Otros trabajos
estiman una frecuencia an ms baja con 2,1-8 casos por milln de habitantes/
ao. La incidencia aumenta con la edad, aunque ms del 50 % se diagnostican en
autopsia (1/2.301 autopsias en un estudio realizado en Australia), y de ellos, un
tercio eran asintomticos. Con estos datos y asumiendo que un 20 % de la
poblacin adulta es hipertensa se detectaran 5 FEO por cada 100.000
hipertensos. En esta poblacin se ha encontrado un 0,2 %-0,6 %. Entre los
incidentalomas adrenales la incidencia encontrada ha sido de un 4 %-5,6 %.
Formas de presentacin:
La mayora de los FEO son espordicos. En un 17 %-23 %, segn algunos
autores, se presenta como parte de un sndrome familiar; en estos pacientes los
tumores suelen ser bilaterales y en algunos sndromes extraadrenales. Adems,
en ellos la edad de presentacin es inferior a 20 aos. La coexistencia de FEO con
carcinoma medular de tiroides (CMT) o hiperplasia de clulas C e hiperplasia o
tumor de paratiroides constituye la neoplasia endocrina mltiple (MEN) tipo 2 A, en
tanto que la asociacin de FEO con CMT, neuromas mucosos y engrosamiento de
los nervios corneales, ganglioneuromatosis digestiva y hbito marfanoide
constituye el MEN 2 B. La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) asocia
hemangiomas de retina y mltiples tumores malignos y benignos en sistema
nervioso central (SNC), rin, suprarrenal, pncreas y rganos reproductores.
Tambin existe asociacin con la neurofibromatosis tipo 1 y con los
paragangliomas de cabeza y cuello. Sorprendentemente tanto los estudios de
casos hospitalarios como un amplio estudio poblacional de mutaciones germinales
en casos espordicos demostr un 24 % de mutaciones en estos pacientes; de
ellos, 30 eran mutaciones de VHL, 13 RET, 12 mutaciones de la succinato-
dehidrogenasa (SDH) tipo B y 11 SDH subunidad D.
Por ello debe tenerse en cuenta el consejo gentico en todos los FEO,
recomendndose screening gentico en aquellos con uno o ms de los siguientes
datos:
Edad al diagnstico < 50 aos.
FEO adrenales bilaterales.
Paragangliomas mltiples.
Historia familiar de FEO o paraganglioma.
Los tumores malignos se presentan globalmente en un 13 % y son ms
frecuentes (52 %) entre los extraadrenales frente a los adrenales (9 %) y a los
MEN tipo 2 A (4,4 %).
Diagnostico:
Algunos de los sntomas del FEO coinciden con los de hipertensin arterial
(HTA) refractaria al tratamiento, por lo que con frecuencia se persigue el
diagnstico, pero rara vez se encuentra (slo un 0,2 %-0,6 % en esta poblacin).
Por otra parte, aunque se trata de un tumor raro, la morbilidad y potencial
mortalidad asociadas obliga a realizar un despistaje meticuloso en unos
determinados grupos de pacientes. La forma de presentacin clnica puede ser tan
variada y parecerse a tantos otros procesos que la nica forma de diagnosticarlo
es la demostracin de una secrecin inadecuadamente elevada de catecolaminas.
La trada clsica consiste en cefalea, sudoracin y taquicardia en crisis. No
todos presentan los tres sntomas, pero la mayora tienen dos de ellos. Casi la
mitad presentan hipertensin paroxstica y suele ser una de las causas de
bsqueda de FEO. Sin embargo, los pacientes con este sntoma rara vez tienen
FEO. Una vez descartado se debe investigar otras entidades que pueden cursar
con hipertensin paroxstica como el pseudofeocromocitoma, ligado en ms del 40
% de los casos a trastornos emocionales y otras causas de hiperactividad
simptica.
La clave en el diagnstico del FEO es pensar en l y despus utilizar los
mtodos diagnsticos disponibles, segn el tipo de poblacin estudiada. Los
sntomas y la HTA pueden ser intermitentes y los casos familiares son menos
sintomticos.
Qu debe ser evaluado?
 Paciente con sntomas episdicos de cefalea, taquicardia y sudoracin con
o sin hipertensin.
HTA refractaria al tratamiento.
Historia familiar de FEO, adenomatosis endocrina mltiple (MEN),
enfermedad de von Hippel Lindau o enfermedad de von Recklinghausen.
Incidentaloma adrenal.
Ataque paroxstico de taquibradiarritmia durante la intubacin, induccin de
anestesia o parto.
Fenmenos adversos cardiovasculares o crisis frente a determinados
frmacos y/o situaciones.
Diagnostico bioqumica:
Se basa en la determinacin de catecolaminas (A, NA y DA), as como sus
metabolitos (metanefrina, normetanefrina y cido vanilmandlico (VMA) en plasma
o en orina de 24 horas. Estas determinaciones son diagnsticas en el 95 % de los
pacientes sintomticos; en algunos pacientes con alta sospecha los valores
pueden estar poco elevados y es en los que se plantea la pregunta de cul de
ellas es de eleccin.
Determinaciones en orina:
Prcticamente todos los pacientes con FEO tienen aumentadas ms del
doble las eliminaciones urinarias de catecolaminas libres, metanefrinas y VMA. En
general, los tumores grandes (> 50 g) producen ms metabolitos, ya que las
catecolaminas se metabolizan rpidamente dentro del tumor antes de liberarse a
la circulacin. Los inconvenientes son los errores en la recogida de la orina y las
interferencias en los alimentos y frmacos.
cido vanilmandlico:
Es el producto final de la degradacin extraneuronal de las catecolaminas A
y NA por accin de la catecol-o-metiltransferasa (COMT), convirtindose en
metanefrina y normetanefrina, respectivamente. Estos productos, por accin de la
monoaminooxidasa (MAO), se convierten en cido hidroxi-metoxi-mandlico
(HMMA) o en VMA.
En el momento actual ha quedado desplazado por otras determinaciones;
su sensibilidad es de un 64 %26 y, aunque sigue utilizndose, debera restringirse
su uso a la deteccin del neuroblastoma. Puede ser til en la deteccin de
tumores muy grandes con metabolismo anmalo de catecolaminas, as como de
tumores malignos de clulas cromafines.
Catecolaminas en orina:
Para que las catecolaminas sean estables en orina es preciso reducir el pH
a menos de 3.5. Esto se consigue aadiendo al recipiente de recogida cido
sulfrico, actico o clorhdrico. El mtodo que se utiliza es el de cromatografa
lquida de alta resolucin (HPLC), con procedimientos automatizados que permiten
analizar un gran nmero de muestras. La cuantificacin se realiza por mtodos
fluorimtricos o electroqumicos. Cada uno de ellos se puede ver interferido por
distintos grupos de frmacos, por ejemplo, la metil dopa y el isoproterenol
interfieren con el primero, mientras que el labetalol lo hace con los mtodos
electroqumicos. La sensibilidad es de un 90 % para las catecolaminas libres, 61,2
% para NA, 72 % para A y 6,8 % para la DA.
Metanefrinas en orina:
Son derivados de las catecolaminas circulantes metabolizadas por vas
extraneuronals, no estn tan influenciadas por la dieta o por frmacos y resultan
ms estables que las catecolaminas. Se mide normetanefrina y metanefrina
fraccionadas y conjugadas. La sensibilidad de las metanefrinas fraccionadas en
orina es de un 97 %. Es la prueba ms til en orina. La muestra debe ser la
diuresis de 24 horas para reflejar un ndice integrado de la secrecin diaria.
Algunos autores han conseguido buenos resultados analizando slo la orina de la
noche, eliminando as los estmulos mentales y emocionales diurnos. Rara vez
ocurren falsos positivos.
Determinaciones en plasma:
-Catecolaminas plasmticas: Para el anlisis de catecolaminas en plasma hay que
tener en cuenta algunas variables: la hora de extraccin, la procedencia de la
muestra (arterial o venosa), influencia de la postura, ya que aumentan de 2-3
veces al pasar de decbito a posicin erecta, as como la influencia del tabaco y la
cafena. Adems, la recogida de la muestra, as como su procesamiento deben
hacerse en condiciones y con protocolos rigurosos. Por ello no se considera en la
actualidad una prueba til ni reproducible. Realizada en condiciones adecuadas,
una concentracin plasmtica de catecolaminas totales (A ms NA) superior a
2.000 pg/ml es diagnstica de FEO y cifras entre 1.000-2.000 son sugestivas, pero
no diagnsticas; en estos casos podran estar indicadas las pruebas de supresin.
La sensibilidad es intermedia (84 %) y vara segn se use para la deteccin del
FEO hereditario (69 %) o del espordico (92 %).
-Metanefrinas plasmticas: Al contrario de las catecolaminas, sus metabolitos son
menos susceptibles de sufrir modificaciones por estmulos externos. Aun as se
suelen tomar las mismas medidas que para las catecolaminas en cuanto a la
extraccin en decbito, en hielo, almacenaje, etc. Ya que las metanefrinas libres
plasmticas en el feocromocitoma se producen independientemente de la
produccin tumoral de catecolaminas y que algunos tumores no segregan
catecolaminas pero las metabolizan a metanefrinas, se ha pensado que la
determinacin de metanefrinas plasmticas podra ser el mejor marcador de
feocromocitoma antes que las aminas parentales. Algunos autores, refieren una
sensibilidad y un valor predictivo negativo del 97 % y 96 %. Ms recientemente en
un estudio multicntrico de cohorte se examin la utilidad diagnstica de las
diferentes pruebas en 214 pacientes con FEO demostrado y 644 en los que se
sospech pero no se demostr; la determinacin de metanefrinas plasmticas fue
claramente superior a las catecolaminas plasmticas, tanto en el espordico como
en el hereditario. Sin embargo, la especificidad en el FEO espordico fue de tan
slo 82 %42. Estos autores aconsejan, por tanto, reservar la determinacin de
metanefrinas plasmticas para aquellos pacientes con alto riesgo de
feocromocitoma (historia familiar de VHL, antecedentes de feocromocitoma, masa
adrenal con apariencia vascular) o para pacientes que no pueden recoger la orina
de 24 horas (pacientes peditricos o en dilisis). Otros estudios ya haban
sealado previamente la alta sensibilidad de esta prueba, que es menos
especfica que las catecolaminas y metanefrinas totales en orina, con una tasa de
15 % de falsos positivos.
Cromogranina:
La cromogranina A se almacena y se secreta junto con las catecolaminas.
Sus niveles estn elevados en un 80 % de los FEO. Sin embargo, la
cromogranina, comparada con la determinacin de catecolaminas y metabolitos,
es menos sensible y especfica, por lo que su determinacin no tiene utilidad en el
diagnstico del feocromocitoma.
Pruebas farmacolgicas:
-Prueba de supresin de catecolaminas con clonidina: Cuando los resultados de
catecolaminas o metanefrinas plasmticas son equvocos o borderline puede ser
necesario realizar una prueba de supresin con clonidina. Para ello se administra
0,3 mg de clonidina por va oral, al menos 12 horas despus de suspender la
medicacin hipotensora. El paciente no debe recibir diurticos, betabloqueantes o
antidepresivos tricclicos; sin embargo, los alfabloqueantes no interfieren. Los
pacientes sin FEO experimentan una cada en las catecolaminas de menos de 500
pg/ml. Con este criterio la prueba tiene una exactitud del 92 %; su sensibilidad es
mayor cuando se usa la normetanefrina (96 %) en lugar de la norepinefrina (67 %).
No debe realizarse en pacientes hipovolmicos ni en aquellos normotensos por el
riesgo de una reduccin marcada de presin arterial. En pacientes con
catecolaminas normales la fiabilidad de la prueba es escasa.
-Debido al avance en las determinaciones de catecolaminas y metabolitos, otras
pruebas como el estmulo con glucagn, con fentolamina o metoclopramida, etc.,
ya no se realizan.
Diagnstico de localizacin:
Siempre debe realizarse una vez confirmado con las pruebas bioqumicas y
no antes, salvo en los casos familiares y en estadios precoces en los que las
pruebas bioqumicas pueden ser negativas o equvocas.
 Las tcnicas de localizacin anatmica (tomografa axial computarizada
[TAC] y resonancia magntica nuclear [RMN]) deben combinarse con pruebas
funcionales (gammagrafa con 123I-metaiodobenzilguanidina).
-Tomografa axial computarizada: Dado que > 95 % de los FEO se localizan en
abdomen, en primer lugar se realizar TAC de abdomen y pelvis. La sensibilidad
es del 98 %-100 % en el FEO espordico localizado en la supararrenal de ms de
1 cm y del 90 % en los extraadrenales de ms de 2 cm. Sin embargo, en el MEN 2
A algunos autores observan que la TAC puede no diagnosticar a una cuarta parte
de los pacientes. La sensibilidad puede ser an ms baja (77 %) si se trata de un
paciente previamente operado. La especificidad es del 70 % dada la alta
prevalencia de masas adrenales, aunque mejora si se realiza con contraste oral o
intravenoso. La inyeccin de contraste inico monomrico ha provocado crisis
adrenrgicas en el pasado, por lo que los radilogos, ante la sospecha de FEO,
evitan el contraste; sin embargo, los casos descritos son escasos y con los
actuales contrastes no inicos parecen ms seguros como muestran algunos
estudios.
-Resonancia magntica nuclear: En secuencias ponderadas en T1 el FEO aparece
isointenso con el hgado, rin y msculo. Por ser un tumor muy vascularizado
aparece tpicamente como una masa brillante, con hiperintensidad en secuencias
ponderadas en T2, aunque es preciso hacer diagnstico diferencial con
hemorragias, hematomas y rara vez carcinomas. La sensibilidad de la RMN es del
93 %-100 %53, aunque para la deteccin de enfermedad extraadrenal o de
metstasis es del 90 %. Sus ventajas son varias: puede usarse con contraste sin
temor a producir crisis, ausencia de radiacin, mejor resolucin para valorar
relacin con estructuras vasculares o invasin vascular, mejor para la deteccin de
FEO intra o yuxtacardacos minimizando los artefactos inducidos por el
movimiento respiratorio y cardaco. Tambin es superior a la TAC para detectar
FEO adrenales familiares. La RMN es de eleccin en nios y embarazadas.
Si la TAC y/ o la RMN son negativas en abdomen y pelvis se debe explorar
trax y cuello. Si tambin resultan negativas habr que reconsiderar el
diagnstico. Si ste persiste, pasar a las pruebas funcionales.
Tratamiento:
Una vez confirmado el diagnstico de FEO y localizado anatmicamente el
tumor, el tratamiento de eleccin ser quirrgico, pero previamente es obligatorio
realizar un tratamiento mdico para controlar o bloquear las catecolaminas y con
ellos la sintomatologa acompaante (hipertensin, taquicardias, arritmias).
+Tratamiento mdico para la ciruga
-Primera lnea de tratamiento: El tratamiento clsico consiste en la administracin
de un bloqueante alfaadrenrgico, fenoxibenzamina (dybenilene) 10 mg/da. A
partir del tercer da se debe asociar un betabloqueante (propranolol, atenolol) para
controlar la frecuencia cardaca. Nunca se debe iniciar el tratamiento con
betabloquenates solos, sin alfabloqueo, ya que se elevar la presin arterial y se
pueden desencadenar crisis hipertensivas.
-Segunda lnea de tratamiento: Administracin de bloqueantes de los canales de
calcio o calcioantagionistas; inhiben la liberacin del calcio intracelular mediado
por las catecolaminas. Tambin se puede asociar la fenoxibenzamina y un
calcioantagonista sin necesidad de betabloqueantes.
-Tercera lnea de tratamiento (Bloqueantes alfa1 selectivos): La administracin de
prazosina, doxazosina bloquea preferentemente los receptores alfa1
postsinpticos en los vasos, pero deja abiertos los alfa1 presipnpticos. De esta
forma se preserva la liberacin neuronal de la NA, a diferencia de lo que ocurre
con la fenoxibenzamina. No suele desencadenarse taquicardia, por lo que es
necesario asociar un betabloqueante.
-Cuarta lnea de tratamiento: La metyrosina (alfa-metyl-paratirosina) inhibe la
sntesis de catecolaminas. Sin embargo, tiene muchos efectos secundarios, como
sedacin, depresin, diarrea, anorexia, nistagmo, litiasis, galactorrea y
manifestaciones extrapiramidales. Se utiliza en casos de mal control, con el
tratamiento clsico o en FEO malignos.
+Tratamiento quirrgico: Clsicamente, la ciruga se realizaba a travs de una
laparotoma media para poder explorar ambas suprarrenales y ganglios
paraarticos. La perfecta localizacin del tumor con TAC o RMN, adems de la
gammagrafia con I-MIBG, que descarta otros tumores, ha permitido un abordaje
ms directo y menos cruento. En el caso del FEO suprarrenal, la tcnica de
eleccin es la adrenalectoma laparoscpica para tumores inferiores a 8 cm. En
cualquier momento, la ciruga laparoscpica puede transformarse en
adrenalectoma abierta por dificultades en la diseccin y/o adherencias.
En el caso de tumores bilaterales se puede realizar en dos tiempos, aunque
hay grupos quirrgicos, con gran experiencia, que lo llevan a cabo
simultneamente, previa preparacin del paciente, administrndole
glucocorticoides.
En el caso de paragangliomas abdominales, extraadrenales, la tcnica
sigue siendo la laparotoma media.
La mortalidad quirrgica es baja, inferior al 2,4 %69, y en la morbilidad hay
que destacar los episodios de hipotensin, que se pueden producir
intraoperatoriamente y en las horas siguientes. Su mecanismo es la disminucin
brusca de catecolaminas, adems de la deplecin de volumen que suele existir en
todos los pacientes con dicha patologa.
 Otra complicacin es la hipoglucemia; se desencadena por una secrecin
brusca de insulina al disminuir las catecolaminas y una reduccin simultnea en la
formacin de glucosa a partir del glucgeno.
La morbilidad y mortalidad intra y postoperatoria desciende
considerablemente, con una buena preparacin del paciente, siendo
imprescindible un tiempo mnimo de 15 das de tratamiento farmacolgico antes
de realizar la ciruga. Tambin es fundamental la colaboracin de un equipo de
anestesia entrenado en dicha patologa.
Feocromocitoma maligno:
Un 10 % de los tumores espordicos y un 40 % de los familiares se pueden
malignizar. El tratamiento debe basarse en resecar toda la masa tumoral posible y
controlar la sintomatologa desencadenada por las catecolaminas. Se han descrito
reducciones de la masa tumoral con metirosina 71 y 131I-MIBG, aunque su valor
teraputico es limitado.
Las metstasis seas y las hepticas se pueden tratar con radioterapia local
o ablacin por radiofrecuencia.
La nica quimioterapia reconocida, con resultados positivos, es la
combinacin de ciclofosfamida, vincristina y dacarbazina.
El control de los sntomas se puede hacer con cualquiera de los esquemas
comentados anteriormente; la asociacin de dibenzilina y un calcioantagonista
puede ser una buena pauta.
Seguimiento a largo plazo: El pronstico de los feocromocitomas benignos suele
ser excelente, aunque se han descrito recidivas a largo plazo en un 10 % de los
casos. Conviene, por tanto, realizar una revisin anual durante un perodo mnimo
de 10 aos. En el caso de sndromes familiares hay que realizar medicin anual
de catecolaminas, niveles de calcitonina y palpacin del cuello para descartar un
cncer medular de tiroides.