Sei sulla pagina 1di 9

REFERATE GENERALE

2
ASPECTE EPIDEMIOLOGICE I CLINICE
ALE BOLILOR TRACTULUI RESPIRATOR
SUPERIOR I INFERIOR DE ETIOLOGIE
VIRAL LA COPII
Prof. Dr. V. Popescu
Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii Dr. Victor Gomoiu, Bucureti

REZUMAT
Articolul trece n revist epidemiologia i aspectele clinice ale infeciilor tractului respirator superior i inferior de cauz viral.
Accentul principal este centrat pe prevenia i controlul bolilor virale prin utilizarea de vaccinuri i ageni antivirali. n lucrare este
discutat i evoluia noilor ageni patogeni virali ca gripa aviar i sindromul SARS CoV.
Cuvinte cheie: infecii virale respiratorii; epidemiologie; aspecte clinice; prevenie; vaccinuri; ageni virali

ABSTRACT
Epidemiology and clinical aspects of the major viral causes of upper and lower respiratory tract diseases in children
The article reviews the epidemiology and clinical aspects of the major causes of upper and lower respiratory tract diseases in children.
Particular emphasis is placed on prevention and control of viral diseases through the use of vaccins and antiviral agents.
Evolution of new viral pathogens, such as avian influenza virus and the SARS CoV, are discussed.
Key words: viral respiratory infections; epidemiology; clinical aspects; presentation; vaccines; antiviral agents

n ultimii ani suntem martori la apariia de noi date bolilor tractului respirator, cu accent pe prevenia i
privind bolile virale ale tractului respirator superior i controlul evoluiei acestora.
inferior la copii.
Sunt prezentate virusurile respiratorii: VSR (virusul
sinciial respirator), virusurile gripale, metapneumo-
VIRUSUL SINCIIAL RESPIRATOR (VSR)
virusurile umane, virusurile parainfluenza, coronavi- n 1956, Morris i colab au publicat o lucrare asupra
rusurile (incluznd SARS CoV), adenovirusurile, unui virus care a determinat o infecie a cilor respira-
rhinovirusurile. torii superioare la cimpanzei. Agentul patogen a fost
Epidemiologia virusurilor patogene virusurile numit chimpanzee coryza agent datorit faptului c
parainfluenza, adenovirusurile, rhinovirusurile virusul a fost izolat de la cimpanzeii cu coriz. Un
continu s fie clarificat. Au fost identificate noi virus similar a fost izolat curnd dup aceea de la un
virusuri patogene metapneumovirusurile umane copil cu pneumonie i numele a fost schimbat, denu-
i coronavirusurile care determin sindromul respi- mirea sa VSR reflectnd tendina celulelor infectate
rator acut (SARS) (SARS CoV). Aparia de noi va- cu VSR, in vitro, de a fuziona i de a forma sinciii.
riante antigenice ale virusurilor gripale este urmat VSR este un virus ARN care codific 10 proteine virale
de o serie de progrese n prevenirea i controlul i prezint 2 subgrupe (A i B), fiecare cu genotipuri
bolii la copil prin imunoprofilaxie activ (vaccin multiple ce pot circula n cursul izbucnirilor anuale
trivalent inactivat, vaccin viu atenuat) i noi ageni ale bolii, dei nu se asociaz cu o boal sever, neexis-
antivirali (inhibitori ai neuraminidazei). VSR deter- tnd nici o corelaie ntre genotip (A sau B) i severi-
min spitalizarea la de dou-trei ori mai muli copii tatea bolii (Hall i colab, 1990; Martinello i colab,
dect virusurile gripale, paragripale i metapneu-mo- 2002).
virusurile umane. Progrese importante n controlul VSR este cauza principal de spitalizare a sugarilor
infeciilor cu VSR la pacienii cu risc crescut s-au i copiilor cu boli ale tractului respirator. Evoluia
realizat prin utilizarea imunoprofilaxiei pasive n infeciei cu VSR variaz de la infecii uoare ale trac-
ciuda lentorii progreselor n dezvoltarea vaccinului tului respirator superior, care apar la aproximativ 75%
specific. dintre copiii infectai, la boli amenintoare de via
Articolul trece n revist datele recente n ceea la un mic procentaj de pacieni (Meissner i colab,
ce privete cunoaterea cauzelor virale majore ale 2003). Anual n SUA, infecia cu VSR este estimat

REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008 7


8 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

ca variind ntre 50% i 90% dintre cele aproximativ pulmonar mai mare dect jumtate din presiunea
120.000 de spitalizri, fiind considerate ca broniolite sistemic, cei cu boal de cord cianogen sau cu o boal
i ntre 20% i 50% dintre copiii spitalizai fiind atri- cardiac complex cum ar fi ventriculul unic (Feltes
buite pneumoniei (Shay i colab, 1999). i colab, 2003). Alte grupe de pacieni cum ar fi cei
n cursul perioadei de 17 ani (1980 1996), rata ce sunt pregtii pentru transplant medular sau copiii
de spitalizare pentru broniolite la sugar (n primele leucemici ce fac chimioterapie au o rat de spitali-
12 luni de via) a crescut mai mult de dou ori, n zare nalt secundar infeciei cu VSR (Meissner, 2003).
timp ce rata de spitalizare pentru alte boli respiratorii Media zilelor de spitalizare i intensitatea ngrijirilor
(pneumonie, astm) a evideniat mici modificri (Shay pentru copiii din grupele cu risc crescut poate fi mult
i colab, 1999). Aproximativ 500 de decese determi- mai mare dect a copiilor sntoi.
nate de VSR apar n fiecare an i cele mai multe apar n emisfera nordic i n particular n SUA, VSR
la pacienii fr risc crescut (Shay i colab, 2001). circul predominant n intervalul noiembrie martie
Izbucnirile bolii nozocomiale cu VSR n seciile de (Meissner i colab, 2004). n SUA inevitabilitatea sezo-
pediatrie continu s fie o problem serioas cnd nier a VSR este predictibil, dar severitatea sezonului,
msurile eficiente de control al infeciei nu sunt urmrite timpul debutului, vrful de activitate i finele sezonului
(McCarney i colab, 2000). Examenele serologice de- nu pot fi predictibile cu precizie. n aceast privin
monstreaz c la vrsta de 2 ani, peste 90% dintre copii pot fi variaii substaniale n sincronizarea izbucni-
au fost deja infectai cu VSR cel puin o dat. Rein- rilor infeciei cu VSR de la an la an n aceeai comu-
fecia n cursul vieii este comun, indicnd c imu- nitate i ntre diverse comuniti n acelai an, i chiar
nitatea dup o infecie natural cu VSR este inadec- n aceeai regiune. Aceste variaii apar, totui, n mode-
vat. Dac infecia cu VSR realizat precoce, n cursul lele de izbucnire ale infeciei cu VSR, de obicei nce-
vieii, predispune la o boal reactiv a cilor aeriene, pnd n noiembrie sau decembrie, cu un vrf n ianuarie
ca o consecin, este o problem important, dar nere- sau februarie i un final la sfritul lunii martie sau n
zolvat (Martinez, 2003). Boala tractului respirator aprilie (Mullins i colab, 2003).
inferior cu VSR (broniolit, pneumonie) apare primar n ciuda importanei VSR ca agent patogen, opiu-
la copiii sub vrsta de 1 an. Sugarii nscui prematur nile pentru prevenire i tratament ale bolii sunt limitate.
i sugarii prematuri cu boli cronice pulmonare consti- Ribavirina, n aerosoli, a fost recomandat n 1986
tuie grupe cu risc crescut, avnd o rat de spitalizare pentru terapia copiilor spitalizai cu infecie cu VSR a
de aproximativ cinci ori mai mare fa de rata de spitali- tractului respirator inferior. Din cauza costului crescut
zare a sugarilor sntoi nscui la termen (Meissner i datelor contradictorii privind eficacitatea, acest
i colab, 2004). O serie de factori situeaz sugarii medicament nu este larg utilizat. Un vaccin rmne
nscui prematur la risc pentru boal sever cu VSR, cea mai practic msur de reducere a gravitii bolii
incluznd o lips relativ a anticorpilor materni, un atribuite VSR; s-a dovedit ns dificil de realizat un
rspuns imun imatur i o subdezvoltare a plmnilor vaccin efectiv pentru copiii mici, care s produc o
cu broniole mici i reducerea suprafeei pulmonare imunitate protectiv i care s nu accentueze infecia
(Meissner i colab, 2004). Transferul anticorpilor ma- natural (Durbin i colab, 2003). n schimb, progrese
terni apare, n mod principal, dup a 28-a sptmn remarcabile s-au realizat prin imunoprofilaxia pasiv
de sarcin, astfel nou-nscuii anterior acestui termen contra VSR. n mai puin de 10 ani, imunoprofilaxia
vor avea probabil o concentraie de anticorpi mai sc- pasiv s-a dezvoltat, evolund de la trialuri clinice
zut. n plus, concentraia de anticorpi materni fa cu imunoglobuline standard, pe cale i. v., la utilizarea
de VSR demonstreaz o variaie sezonier i sugarii de globuline policlonale VSR hiperimune pe cale i.v.
nscui n perioada de declin precoce sau curnd dup (RespiGam), apoi la anticorpi monoclonali murine
debutul sezonier al VSR sunt mult mai probabil s fie humanized (palivizumab) cu aciune potent in vitro
nscui de mame cu concentraie seric sczut de i in vivo asupra VSR (Meissner i colab, 2003; Johnson
anticorpi (LeSaux i colab, 2003). O concentraie sc- i colab, 1997).
zut de anticorpi fa de VSR se coreleaz cu suscepti- US Food and Drug Administration a autorizat
bilitate crescut la o infecie sever cu VSR la sugari palivizumab n 1998 pentru administrare intramus-
(Glezen i colab, 1981). cular pentru prevenirea infeciilor tractului respirator
Bolile congenitale de cord n SUA apar n 4-8 cazuri inferior cu VSR la sugarii i copiii cu risc crescut.
din 1000 nou-nscui vii. Morbiditatea i mortalitatea Rezultatele dup recomandarea palivizumab pe 2789
cauzate de infecia cu VSR sunt crescute la copiii sub sugari i copii, nscui prematur, copii cu boli pulmo-
vrsta de 2 ani cu tulburri hemodinamice caracte- nare cronice sau boli congenitale de cord au evideniat
ristice bolilor congenitale de cord, incluznd copiii cu o reducere a ratei de spitalizare n infeciile cu VSR
shunt-uri largi stnga-dreapta, copiii cu hipertensiune de 39% de la 78% n diferitele grupe citate (Feltes i
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008 9

colab, 2003; The Impact RSV study group, Pedia- epidemii sau pandemii. Virusurile gripale A sunt cla-
trics, 1998, 102, 531-537). sificate n subtipuri bazate pe cele dou glicoproteine
Rezultatele dup utilizarea palivizumab-ului, studiile de suprafa, hemaglutinina i neuraminidaza. Tulpi-
observaionale au sugerat c imunoprofilaxia lunar nile tip B tind s determine boli mai puin severe dect
cu acest preparat poate reduce rata de spitalizare a tipul A, nu circul la animale i nu sunt clasificate n
copiilor cu infecie cu VSR, care a fost mult redus, subtipuri. Tulpinile tip C determin boli uoare i au
mult mai evident dect ratele de spitalizare raportate un impact mic asupra sntii publice.
de trialurile clinice (Romero, 2003). Cele dou glicoproteine majore de suprafa ale
n ciuda faptului c rata cea mai nalt de spitalizare virionului gripal sunt importante n nelegerea epide-
a infeciei cu VSR apare la sugarii cu risc crescut, cei miologiei, patogenezei i tratamentului. Hemagluti-
mai muli sugari spitalizai cu infecie sever cu VSR nina glicoproteinic permite ataarea viral la celulele
sunt copii ce au fost anterior sntoi i erau nscui epiteliale respiratorii care ajut/susine replicarea
la termen. Studiile confirm c prematuritatea, bolile virusului gripal. Neuraminidaza glicoproteinic pose-
congenitale de cord, bolile pulmonare cronice la d o activitate enzimatic care separ reziduurile
prematuri i vrsta mic la nceputul sezonului infec- acidului sialic, esenial pentru eliberarea eficient a
iei cu VSR constituie factori de risc major pentru spita- descendenilor virionilor care evadeaz din celulele
lizarea copiilor cu infecie cu VSR (Meissner i colab, infectate. Anticorpii dirijai contra proteinelor hema-
1999). glutinina i neuraminidaza confer imunitate fa
Cu ct numrul de membri din cas este mai mare, de tulpinile specifice ale gripei.
cu att riscul de expunere la secreiile respiratorii infec- Izbucnirile anuale ale gripei apar din cauza tipu-
tate este, de asemenea, crescut. Numeroi ali factori rilor A i B care sufer modificri antigenice cons-
de risc au fost asociai cu boala sever cu VSR, inclu- tante, clasificate fie ca simple, minore, alunecri
znd: genul (masculin > feminin), statusul socio-eco- (antigenic shift), fie ca alunecri profunde, majore
nomic, ngrijirile zilnice insuficiente, expunerea pasiv (antigenic drift). Antigenic drift se refer la mutaii
la fumul de tutun, absena alptrii la sn, educaia (substituiri sau deleii nucleotidice) n genele hema-
matern limitat i malnutriia. glutininei sau neuraminidazei. Noile tulpini anti-
AAP (Academia American de Pediatrie) a publicat genice ies n eviden, circul i sunt nlocuite de noile
o serie de ghiduri pentru selectarea sugarilor cu risc tulpini care i fac apariia i mpotriva crora popu-
crescut, care sunt cel mai probabil beneficiari ai profi- laia are o imunitate limitat. n raport cu extinderea
laxiei lunare cu palivizumab (Pediatrics, 2003, 112, variaiei antigenice de la tulpin la tulpin, noile viru-
1442-1446). suri circulante determin izbucniri ale bolii mai mult
Un aspect crucial al preveniei infeciei cu VSR la sau mai puin severe.
sugarii cu risc crescut este educaia prinilor i a per- Antigenic shift se refer la un mecanism diferit prin
soanelor ce ngrijesc copilul n ceea ce privete realiza- care o nou tulpin de virus gripal i face apariia brusc.
rea msurilor privind scderea expunerii sugarilor la Virusurile tip A cu gene codificate pentru diferite
infecia cu VSR. Sugarii cu risc crescut trebuie s fie subtipuri de hemaglutinin i neuraminidaz se gsesc
exclui din situaii n care expunerea la infecia cu VSR la diverse gazde, incluznd psri, cai, porci i oa-
nu poate fi controlat, cum ar fi centrele de ngrijire meni, dei psrile sunt considerate a fi rezervorul
zilnic. Accentul pus pe igiena minilor este impor- natural.
tant n toate situaiile, ca i expunerea la fumatul pasiv, n prezent sunt descrise 15 subtipuri distincte
care trebuie evitat. imunologic de hemaglutinin i 9 subtipuri distincte
de neuraminidaz. Dac o nou gen ce codific
VIRUSURILE GRIPALE pentru neuraminidaz sau hemaglutinin este cti-
gat, o nou tulpin viral ncepe s circule. Antigenic
Virusurile gripale sunt virusuri ARN sense-negative shift (modificare profund, major antigenic) apare
ce conin opt segmente de ARN care codific 10 pro- mai puin frecvent dect antigenic drift (simple alu-
teine virale. Genomul segmentat/fragmentat este una necri). Antigenig shift nu a fost descris n gripa cu
dintre manifestrile cheie ce explic capacitatea virusu- virusul B.
rilor gripale de a suferi modificri antigenice i cauza n climatul temperat, boala ca rezultat al activitii
anual izbucniri ale bolii. virusului influenza, n decurs de 28 de ani atinge un
Virusurile gripale sunt clasificate n 3 tipuri (A, B i vrf ntre sfritul lunii decembrie i nceputul lunii
C), pe baza diferenelor antigenice n proteina nucleo- martie. Vrful de activitate a virusului gripal variaz
capsidei. Tulpinile tip A infecteaz omul i animalele de la 4% n noiembrie la 14% n decembrie, 21% n
i sunt asociate cu boli foarte severe ce determin ianuarie, 43% n februarie, 10% n martie, 4% n aprilie
10 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

i 4% n mai (Center For Disease Control and Pre- atmosfer este la originea celor mai multe infecii.
vention CDC). Transmisia viral, de asemenea, poate aprea prin
Anual, gripa este responsabil de aproximativ contact direct cu secreiile contaminate. Gripa are o incu-
36.000 decese n USA; aproximativ 200.000 de spita- baie scurt de 18-72 de ore, cu o scurtare a perioadei
lizri apar anual din cauza complicaiilor gripei. dup expunerea la un inocul foarte mare. Infecia gri-
O serie de studii au stabilit c ntre vrsta de 6 luni pal ncepe tipic brusc cu febr, urmat de mialgii, stare
i 23 de luni copiii au un risc crescut pentru grip, de indispoziie, astenie marcat, cefalee, tuse nepro-
situaie care necesit spitalizare. Cifrele sunt dificil de ductiv, rinit i dureri faringiene (tabelul 1).
determinat din cauza suprapunerii sezoniere a VSR n perioada de stare, semnele i simptomele domi-
cu virusurile gripale. n; sindromul cataral respirator poate fi mai discret.
n cursul izbucnirilor epidemice de grip, ratele Febra este nalt i dureaz 3-5 zile (o durat mai lung
cele mai crescute ale atacurilor apar la copiii de vrst are semnificaia unei complicaii). Curba termic pre-
colar, ce depesc 30% fa de rata atacurilor la zint deseori un aspect difazic, denumit V gripal.
aduli care ating n medie 10%-20% n anii interepi- Faciesul copilului bolnav este uor congestionat, cu
demici (Center For Disease Control and Prevention, conjunctive injectate, ochi lacrimoi i fotofobie. Uneori
2003). Familiile cu copii de vrst colar au de 2 ori apare herpes labial. Cefaleea este constant i intens,
mai mare experiena gripei n raport cu copiii mai dominnd n regiunea frontal i supraorbital. Dure-
n vrst, fapt ce reflecteaz importana copiilor mai rile oculare la apsarea globilor oculari sunt carac-
tineri n transmiterea gripei n comunitate. Pacienii teristice n grip. Durerile musculare sunt puternice.
pot fi infectai cu 24 de ore anterior debutului simpto- Astenia este constant, mergnd pn la adinamie.
melor i continu s rspndeasc virusul prin secre- Apar tulburri de somn (insomnie sau somnolen),
iile nazale timp de aproximativ 5 zile dup debutul alteori apatie, iritabilitate sau chiar agitaie.
simptomelor. Copiii mici pot s rspndeasc virusul Manifestrile respiratorii uzuale, uneori pot lipsi;
pe perioade mai lungi de timp. Vizitele medicale anuale de obicei apare un catar nazal, iar faringele este con-
la nivelul medicului de familie din cauza complicaiilor gestionat; uneori apar simptome de laringo-traheit sau
gripei variaz de la 6% la 29% dintre copii, n raport de bronit. Pulsul este regulat, uneori apare bradicardie,
cu virulena tulpinilor circulante de virus i n relaia tensiunea arterial este uor sczut. Tulburrile diges-
dintre vaccin i tulpinile circulante de virus. Compli- tive constau n inapeten, grea, uneori vrsturi,
caiile infeciilor gripale sunt estimate ntre 10-30% n limb uscat i acoperit de un depozit alb (realizeaz
evoluia sub terapia cu antibiotice a copiilor infectai. aspectul de limb de porelan).
n 2004, din cauza riscului crescut al infeciei gripale Mai puin frecvente, complicaiile gripei pot fi:
la copilul tnr, Advisory Committee on Immunization respiratorii: laringit gripal (crup gripal), pneu-
Practice to the CDC i American Academy of Pedia- monie gripal sau infectat secundar; otit medie
trics au modificat recomandrile de rutin anuale ale i sinuzit (mai puin severe). Pneumonia viral
vaccinrii antigripale, n sensul includerii copiilor de gripal primar se manifest prin debut rapid cu
la vrsta de 6 luni la 23 de luni (Center for Disease tuse i dispnee; se asociaz cu o rat nalt de morbi-
Control and Prevention, MMWR Morb Mortal Wkly ditate. n contrast, pneumonia bacterian secun-
Rep 2003, 52 (RR-8): 1-36). dar, determinat de pneumococ, streptococul grup
Transmiterea virusului gripal este rezultatul rs- A beta-hemolitic sau de stafilococul auriu, asociaz
pndirii secreiilor respiratorii generate de tuse, strnut febr i simptome fizice de condensare lobar. Alte
sau vorbit. Inhalarea micilor particule rspndite n complicaii pulmonare la copii includ crupul i
Tabelul 1
Semne i simptome clinice n grip versus guturai
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008 11

broniolita. Copiii cu un istoric de astm pot prezenta Tabelul 2


Grupe int pentru vaccinarea antigripal
o exacerbare;
1. Bolile pulmonare cronice, incluznd astmul
miozita, n special a muchilor gastrocnemian i
2. Boli cardiace semnificative hemodinamic
solear, este o complicaie cunoscut a gripei; 3. Urmrire regulat medical sau spitalizare n
mioglobinuria cu progresiune la insuficien renal, urmtoarele cazuri:
care apare rar; Boli metabolice, incluznd diabetul zaharat
Disfuncie renal
miocardita i pericardita, de asemenea, sunt com- Hemoglobinopatie
plicaii rare; Imunosupresie datorit terapiei medicale sau
complicaiile SNC ce includ: sindromul Guillain- infeciei cu HIV
Barr, mielita transvers, encefalita postinfecioas 4. Persoane n vrst de 6 luni-8 ani care au primit
terapie cu aspirin pe termen lung
i encefalopatia necrozant (Weitkamp i colab, 5. Femei care vor fi gravide n cursul sezonului
2004). infeciei gripale
Cele mai importante mijloace de control ale gripei 6. Copiii n vrst de 6-23 luni
sunt imunizarea activ fie cu vaccinul trivalent inactiv 7. Persoane vrsta de 65 de ani
8. Persoane vrsta de 50 de ani cnd
omort (TIV) sau cu vaccinul gripal viu atenuat aprovizionarea cu vaccin este adecvat
(LAIV live attenuated influenza vaccine) (MMWR, 9. Contacte strnse ale persoanelor cu risc crescut,
2003, 52, 1-36; Rennels i colab, Pediatrics, 2002, incluznd familia i alte contacte strnse ale
110: e 80-98). Cnd vaccinul i tulpinile epidemice sugarilor sub vrsta de 6 luni
10. Personalul medico-sanitar ce ngrijete bolnavii
sunt bine armonizate, vaccinul confer protecie n 11. Oricui care dorete s i reduc riscul de infecie
70-90% dintre cazuri la vaccinai. Timpul optim pentru gripal
vaccinare este ntre nceputul lunii octombrie i sfr- Tabelul 3
itul lunii noiembrie. Grupele int pentru vaccinare Schema de vaccinare antigripal
antigripal sunt prezentate n tabelul 2.
Anticorpii protectori se dezvolt n decurs de 2
sptmni dup vaccinare. Imunogenicitatea unei sin-
gure doze de vaccin la copii este limitat, n special
dac acetia nu au fost vaccinai anterior sau infectai Vaccinul antigripal trivalent administrat prin spray
de virusul influenza. Dou doze de vaccin intramus- nazal a fost recomandat de Food and Drug Adminis-
cular trebuie s fie administrate la cel puin o lun tration n 2003 (tabelul 4).
distan la copiii sub vrsta de 9 ani (tabelul 3). Durata Avantajele vaccinului antigripal viu atenuat (LAIV)
imunitaii este probabil mai mic de 12 luni, astfel sunt: evitarea injeciei intramusculare i a proteciei
vaccinarea este necesar s se efectueze anual pentru posibil mai mare fa de tulpinile mutante dect cele
mrirea rspunsului imun i a realiza imunitatea fa realizate de TIV (MMWR, 2003, 52 (RR-8), 1-36;
de noile tulpini antigenice. Rata de spitalizare secunda- Belshe i colab, 2000).
r infeciei gripale la sugarii sub vrsta de 6 luni poate Medicamentele antivirale pentru terapie sau profila-
fi mai mare de 10 (Neuzil i colab, 2000). Vaccinul xie nu constituie nlocuitori pentru vaccinare. n pre-
antigripal nu este recomandat pentru aceast grup zent, sunt recomandate 4 medicamente antivirale n
de vrst, cu toate c vaccinul nu a fost evaluat la aceti grip; amantadina, rimantandina, zanamivirul i osel-
copii. Este important de a vaccina contacii acestor tamivirul. Sunt aprobate n tratamentul gripei la copii
copii, sugarii cu risc crescut. Cel mai frecvent efect sub vrsta de 13 ani (tabelul 5).
advers al vaccinrii este sensibilitatea dureroas la se- Cnd terapia este instituit n cursul primelor 2 zile
diul vaccinrii, care apare ntre 10 i 64% dintre cazuri. de via, toate cele 4 medicamente citate sunt eficiente,
Febra, mialgia, starea de indispoziie apar cel mai frec- n mod similar, n reducerea duratei simptomelor cu
vent la copiii precolari i colari care nu au fost expui aproximativ 1 zi (Center for Disease Control and Pre-
anterior antigenelor virusului gripal. vention, 2003, 52, (RR-8), 1-36).

Tabelul 4
Comparaie ntru vaccinul antigripal viu atenuat versus vaccinul antigripal trivalent omort inactivat

Legend: LAIV = live attenuated influenza vaccine; TIV = trivalent influenza vaccin
12 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

Tabelul 5
Medicamente antivirale utilizate n infeciile gripale

Legend: SNC sistem nervos central; TGI tract gastrointestinal

Terapia antiviral cu oseltamivir sau zanamivir o boal sever cu o mortalitate relativ crescut n
s-a demonstrat c scade cazurile de otit medie aso- epidemiile anuale tipice. Trei pandemii gripale au aprut
ciat gripei ca i utilizarea de antibiotice la copii. n ultimul secol [1918-1919 n Spania cu virusul tip A
Amantadina, rimantadina i oseltamivir sunt cele (H1N1); 1957-1958 n Asia cu virusul tip A (H2N2);
3 medicaii antivirale aprobate pentru chimioprofilaxia 1968-1969 n Hong Kong cu tipul A (H3N2)]. Apariia
gripei la copii (Center for Disease Control and Preven- unei noi pandemii poate fi inevitabil. Se estimeaz c
tion, 2003, 52, (RR-8), 1-36; Rennels i colab, 2002; 200 de milioane de oameni ar putea fi infectai n cursul
Center for Disease Control and Prevention, 1991, 48, viitoarei pandemii (CDC project). ntre 300.000 i
RR-14, 1-9). 800.000 de persoane n SUA ar putea fi spitalizate, cu
Orice copil n vrst de 1 an sau peste, cu o infecie o mortalitate ntre 88.000 i 300.000 de cazuri.
gripal sever, potenial amenintoare de via, trebuie Tipul A al virusului gripal este capabil s infecteze
tratat cu medicaia antiviral. Orice copil n vrst de diferite specii de animale, incluznd psrile, porcii,
1 an sau peste, care este la risc pentru complicaii caii, balenele i oamenii.
severe ale infeciei gripale trebuie s fie tratat cu medi- Psrile sunt considerate a fi gazda natural a viru-
caia antiviral, ideal n cursul a 48 de ore de la debutul surilor gripale, deoarece toate subtipurile cunoscute
simptomelor. ale virusului gripal A au fost izolate de la psri. Ps-
Tratamentul copiilor care nu prezint un tablou rile slbatice, n general, nu dezvolt simptome cnd
clinic care nu are un risc crescut pentru complicaii sunt infectate cu virusul gripal. n contrast, psrile
severe poate, de asemenea, beneficia de terapia anti- domestice, cum ar fi puii de gin i curcile/curcanii,
viral n primele 48 de ore de la debutul simptomelor. frecvent se mbolnvesc sau mor cnd sunt infectai.
Tratamentul gripei tip A sau al gripei al crei tip nu Virusul gripal supravieuiete n intestin i este rspn-
este cunoscut, beneficiaz de terapia cu oseltamivir dit n saliv, secreiile nazale i fecalele psrilor, dei
sau zanamivir, care reduce riscul dezvoltrii izolatelor extensia oral-fecal a virusului la psrile susceptibile
amantadine-rezistente, care ar putea s fie transmise este cea mai comun cale de transmitere. Transmiterea
la contaci (Rennels i colab, 2002; Hedrick i colab, gripei aviare direct de la psri la om, n general, nu
2000; Whitely i colab, 2001). apare. Prima relatare a infeciei umane prin intermediul
Persoanele care triesc sau lucreaz ntr-o instituie gripei aviare (H5N1) a aprut n 1997 n Hong Kong.
de ngrijire pentru persoanele cu risc crescut de com- n cursul acestor izbucniri epidemice, 18 oameni
plicaii severe trebuie s primeasc profilaxie n cursul au fost infectai i 6 au decedat. Uciderea a 1,5 milioa-
unei izbucniri instituionale a gripei. ne de psri (pui de gin) n Hong Kong a ndeprtat
Profilaxia, de asemenea, poate fi luat n consideraie rezervorul de virus i a constituit un sprijin n controlul
la: persoanele cu risc crescut care nu pot fi vaccinate; epidemiei. Peste 100 de milioane de psri (pui de
persoanele vaccinate cu risc crescut care sunt expuse gin) au murit sau au fost ucise. La nceputul anului
n cursul a 2 sptmni de la imunizare (anterior 2004, extinderea epidemiei de grip aviar cu virusul
perioadei pentru un rspuns adecvat prin anticorpi; H5N1 a afectat Cambodgia, China, Indonezia, Japo-
persoanele cu imunosupresie care nu pot rspunde la nia, Laos, Coreea de Sud, Thailanda i Vietnam. Peste
vaccin i cei care nu pot obine vaccinul (Rennels i 100 de milioane de psri au murit ori au fost ucise
colab, 2002; Hedrick i colab, 2000; Whitely i colab, pentru a controla epidemia de grip aviar. n vara
2001). anului 2004, al doilea val al bolii cauzate de virusul
Pentru profilaxia mpotriva gripei de tip A, este H5N1 a fost raportat la psrile de curte din China,
recomandat amantadin sau rimantadin; este n- Indonezia, Thailanda i Vietnam. Dac tulpinile viru-
curajator, deoarece are o mare disponibilitate i un sului H5N1 ctig abilitatea de transmitere eficient
cost sczut, comparativ cu inhibitorii neuraminidazei. de la om la om, aceast tulpin ar putea determina
Pandemiile de grip reprezint o izbucnire brusc urmtoarea pandemie. CDC recomand testarea tulpi-
i extensie rapid pe mapamond a noi tulpini de virus nilor virusului H5N1 la pacienii cu pneumonie confir-
gripal care determin o disrupie social extensiv i mat radiologic sau cu o boal sever respiratorie, la
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008 13

care nu s-a stabilit diagnosticul i la care exist un ale infeciilor respiratorii superioare i inferioare la
istoric de cltorie n ultimele 10 zile ale debutului sugari i copii, n timp ce virusul parainfluenza 4 este
simptomelor, ntr-o localitate la ar cu o cunoscut/ izolat rar i rareori se ascociaz cu o boal sever.
documentat grip aviar cu virusul H5N1 la puii de Dei cele mai multe infecii cu virusurile parainfluenza
gin. la copiii sntoi sunt limitate la tractul respirator
superior, virusurile parainfluenza 1-3 sunt izolate de
METAPNEUMOVIRUSURILE UMANE la 9% la 30% dintre copiii spitalizai cu boli respiratorii
virale ale tractului respirator inferior. Ca i VSR, in-
Metapneumovirusurile umane au fost identificate fecia primar este mai probabil s fie asociat cu o
ca o cauz a bolilor tractului respirator n 2001 (van boal sever la copii, n timp ce infeciile recurente tipice
den Hoogen i colab, Nat Med, 2001, 719-724). Spec- determin o mbolnvire uoar, n special la aduli.
trul bolii i epidemiologia acestor virusuri ARN se La pacienii imunodeprimai, cum sunt cei cu transplant
aseamn cu cele ale VSR. de mduv osoas sau cu transplant de organe solide,
O serie de date sugereaz c virusul poate deter- pneumonia este asociat cu o rat de mortalitate
mina spitalizarea copiilor la o rat care este secundar crescut.
numai VSR (Mullins i colab; Williams i colab, 2004; Studiile epidemiologice sugereaz c virusurile
van den Hoogen i colab, 2004). parainfluenza 1 i 2 determin boala n lunile de toam-
Metapneumovirusurile umane determin boli ale n ale anilor alternativi (Knott i colab, 1994; Reed i
tractului respirator superior i inferior cu manifestri colab, 1997).
clinice care includ: coriz, broniolit, pneumonie, Virusul parainfluenza 3 tinde s fie endemic n tot
crup i exacerbarea bolilor respiratorii reactive. cursul anului, cu un vrf de activitate primvara i
Rezultatele studiului New Vaccine Surveillance au la nceputul verii. Cele mai multe infecii simptomatice
demonstrat c 4% din 668 copii spitalizai erau infectai datorit virusurilor parainfluenza apar ntre vrsta de
cu metapneumovirusuri umane i c necesarul supli- 6 luni i 3 ani, dei virusul parainfluenza 3 este o cauz
mentrii oxigenului i ventilaiei mecanice era similar important a broniolitei n primele 6 luni de via.
cu acela al copiilor infectai cu VSR (Mullins i colab, Simptomele infeciei cilor respiratorii superioare se-
2004). Dei cele mai severe infecii ale tractului respi- cundare virusurilor parainfluenza 1-3 tind s fie simi-
rator inferior apar la copii n primul an de via, rein- lare i constau n: coriz, tuse, conjunctivit, rgueal
fecia simptomatic cu metapneumovirusuri umane i febr. Manifestrile bolii tractului respirator inferior
pare a fi comun. Factorii de risc pentru bolile severe secundar virusului parainfluenza includ crupul, bron-
determinate de metapneumovirusurile umane sunt simi- iolita i pneumonia.
lari cu factorii de risc asociai cu bolile severe deter- Eforturile de control ale bolii prin vaccinare sunt
minate de VSR. Cele mai multe cazuri de boli ale trac- lente ca progres. Vaccinurile inactivate au fost nsoite
tului respirator inferior apar ulterior vrstei de 1 an, de succese limitate (Durbin i colab, 2003). Experiena
dei vrsta medie a copiilor infectai cu metapneu- cu vaccin viu atenuat este promitoare (Karron i
movirusuri umane ntr-un studiu pe copii spitalizai colab, 2003).
era mai mare dect vrsta copiilor infectai cu VSR (3
luni versus 11,5 luni) (Mullins i colab, 2004). Similar CORONAVIRUSURILE
cu VSR, incidena infeciei cu metapneumovirusuri
umane este mai mare n cursul iernii i nceputul pri- Coronavirusurile au fost clasificate n 4 grupe ba-
mverii, dei activitatea metapneumovirusurilor zate pe caracteristicile antigenice i genetice. Corona-
umane pare s prezinte un vrf mai tardiv dect vrful virusurile sunt cunoscute de cteva decade ca o cauz
activitii VSR. Nu este disponibil nici un vaccin pentru a bolilor respiratorii i enterice la oameni i animale.
infecia cu metapneumovirusuri umane. Prevenia bolii Coronavirusurile umane OC43 i 229E determin sin-
la unele populaii cu risc crescut cu anticorpi admi- dromul common cold cu simptome similare acelora
nistrai pasiv pare s fie o opiune pn la realizarea determinate de infecia cu rhinovirusuri. Simptomele
unui vaccin. comune includ: stare de indispoziie, cefalee, rinoree,
dureri n gt i tuse ce dureaz 6-7 zile. Febra este
VIRUSURILE PARAINFLUENZA frecvent absent. Infecia asimptomatic este obi-
nuit, n timp ce manifestrile din partea tractului
Virusurile parainfluenza care infecteaz omul sunt respirator inferior la sugari i copii sunt neobinuite.
clasificate n 4 categorii tipurile 1-4, pe baza caracte- n climatele temperate, infeciile cu coronavirusuri
risticilor genetice i antigenice (Henrickson, 2003). sunt mai comune iarna i primvara dect vara i toam-
Virusurile parainfluenza 1-3 sunt cauze importante na. Deoarece exist multiple tulpini de coronavirusuri
14 REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008

i, deoarece reinfecia este comun, dezvoltarea unui o serie de simptome respiratorii ce includ coriza,
vaccin este improbabil. faringita, amigdalita, bronita, pneumonia i conjunc-
n noiembrie 2002, prima raportare a unei pneu- tivita. Infecia predispune la otit medie i sinuzit.
monii atipice a fost raportat n China n provincia Dei aceste virusuri pot produce izbucniri ale bolii
Guangdong. n mai puin de 1 an, peste 8.000 de sporadice, adenovirusurile nu sunt asociate cu evoluie
pacieni (cei mai muli aduli) din 26 de ri au fost sezonier care caracterizeaz alte virusuri respiratorii.
diagnosticai cu sindromul SARS (severe acute respira- n contrast cu alte virusuri respiratorii care au tropism
tory syndrome). n decurs de cteva luni a fost depistat numai pentru tractul respirator, infecia cu adenovi-
agentul etiologic al SARS care s-a demonstrat c este rusuri nu se limiteaz numai la tractul respirator, avnd
un coronavirus (SARS-CoV). Acest virus este tiut n capacitatea de a determina o afectare multiorganic, n
prezent, c circul la animale, n special la palm civets special cu includerea tractului gastrointestinal, cordului
(Ksiazek i colab, 2003; Peris i colab, 2003). Datele i SNC.
seroepidemiologice sugereaz c SARS-CoV nu Cele mai multe infecii respiratorii adenovirale sunt
infecteaz mai nti oamenii. SARS prezint un exem- autolimitate i se rezolv fr complicaii pe termen
plu dramatic de apariie brusc a unui nou virus respi- lung. Nu exist ageni antivirali autorizai pentru tra-
rator uman provenind de la o surs animal. Perioada tamentul infeciilor adenovirale.
de incubaie a SARS este de aproximativ 2-10 zile. Un vaccin adenoviral viu pe cale oral cu 4-7
Luarea unor msuri adecvate de control a infeciei serotipuri pentru utilizare la soldai a fost disponibil
alturi de msurile publice privind sntatea demons- pentru muli ani, dar nu a fost studiat la civili. Acest
treaz c epidemiile posibile pot fi prevenite. SARS- vaccin nu este disponibil pe o perioad mai lung
CoV se rspndete prin picturile provenite din secreii (Katz, 2000).
(nazale, respiratorii) care vin n contact cu membra-
nele mucoase ale persoanelor susceptibile. SARS-CoV RHINOVIRUSURILE
pare a fi mult mai stabil dect ali ageni patogeni
respiratori, ca VSR. Diareea apoas profuz care con- Rhinovirusurile sunt principala cauz a guturaiului.
ine virusul este o manifestare caracteristic a infeciei Imunitatea serotipic persist dup infecie, dar exist
i transmiterea fecal-oral poate fi o alt cale de trans- peste 100 de serotipuri i nu exist o protecie ncru-
mitere (Ksiazek i colab, 2003). ciat. Transmiterea infeciei cu rhinovirusuri este
Transmiterea bolii de la aduli la copii pare s fie comun la copiii colari, care transmit infecia la mem-
rar. Infecia la copiii sub vrsta de 12 ani se asociaz brii familiei. Vrful incidenei guturaiului secundar
cu o boal uoar i cu o rar rat de fatalitate dect infeciei rhinovirale n SUA apare toamna, cnd apro-
infecia la aduli (Leung i colab, 2004). Boala la ado- ximativ 80% dintre cazurile de guturai sunt asociate
lesceni se aseamn cu boala de la aduli. SARS la cu culturi pozitive sau cu evaluarea prezenei trans-
pacienii peste vrsta de 65 de ani, n special la pa- criptase polymerase chain reaction pentru diagnosticul
cienii cu boli cronice, ca diabetul zaharat sau boala infeciei cu rhinovirusuri. Simptomele la copilul mare
cardiac, pot realiza rate de mortalitate care depesc i adult constau n rinoree, congestie nazal, dureri n
50%. gt (sore throat) i stare de indispoziie, infecia avnd
o durat medie de 11 zile (Arruda i colab, 1997).
ADENOVIRUSURILE Nu exist o autorizaie a unui agent antiviral pentru
tratamentul infeciei rhinovirale, dei au fost studiate
Adenovirusurile sunt virusuri ADN observate pentru interferonul alfa i pleconarilul. Din cauza numeroa-
prima oar n esutul adenoid uman n 1953; au fost selor serotipuri, vaccinarea n infeciile rhinovirale nu
identificate 49 de serotipuri. Adenovirusurile determin este practicabil.

BIBLIOGRAFIE
1. American Academy of Pediatrics Revised indication of the use 3. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM et al Efficacy of
of palvizumab and respiratory syncytial virus immune globulin vaccination with live attenuated cold adapted, trivalent, intranasal
intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infections. influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in
Pediatrics, 2003, 112, 1442-1446. the vaccine. J Pediatr, 2000, 136, 168-175.
2. Arruda E, Pitkaranta A, Witek TJ et al Frequency and natural 4. Centers for Disease Control and Prevention Neuraminidase
history of rhinovirus infections in adults during autumn. J Clin inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Morb
Microbiol, 1997, 35, 2864-2868. Mortal Wkly Rep, 1999, 48 (RR-14): 1-9.
REVISTA ROMN DE PEDIATRIE VOL. LVII, NR. 1, AN 2008 15

5. Centers for Disease Control and Prevention Prevention and control 26. Meissner HC, Long SS Revised indications for the use of
of influenza. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2003, 52 (RR-8): 1-36. palivizumab and respiratory syncytial virus immune globulin
6. Durbin AP, Karron RA Progress in the development of RSV and intravenous for the prevention of respiratory syncytial virus infection.
parainfluenza virus vaccines. Clin Infect Dis, 2003, 37, 1668-1677. Pediatrics, 2003, 112, 1447-1452.
7. Feltes TF, Cabalka AK, Meissner HC et al Cardiac Synagis 27. Meissner HC, Welliver RC, Chartrand SA et al
study group. Palivizumab prophylaxis reduces hospitalization due to Immunoprophylaxis with palivizumab, a humanized RSV monocolnal
respiratory syncytial virus in young children with hemodynamically antibody, for prevention of respiratory syncytial virus infection in high risk
significant congenital heart disease. J Pediatr, 2003, 143, 532-540. infants: a consensus opinion. Pediatr Infect Dis J, 1999, 18, 223-231.
8. Glezen WP, Paredes A, Allison JE et al Risk of respiratory 28. Morris JA, Blount RE, Savage RE Recovery of cythopathic agent
syncytial virus infection for infants from low income families in from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med, 1956, 92, 544-550.
relationship to age, sex, ethnic groups and maternal antibody level. 29. Mullins JA, Erdman DD, Weinberg GA et al Human
J Pediatr, 1981, 98, 708-715. metapneumovirus infection among children hospitalized with acute
9. Hall CB, Walsh EE, Schanbel KC Occurrence of group A and B of respiratory illness. Emerg Infect Dis, 2004, 10, 700-705.
RSV over 15 years: associated epidemiologic and clinical characteristics in 30. Mullins JA, Lamonte AC, Bresce JS et al Substantial variability
hospitalized and ambulatory children. J Infect Dis, 1990, 162, 1283-1290. in community respiratory syncytial virus season timing. Pediatr Infect
10. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U et al Zanamivir for treatment of Dis J, 2003, 22, 857-862.
symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of 31. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PE et al The effect of influenza
age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis, 2000, 19, 410-417. on hospitalization, outpatient visit and courses of antibiotic in children.
11. Henrickson KJ Parainfluenza viruses. Clin Microbiol Rev, 2003, N Engl J Med, 2000, 342, 225-231.
16, 242-264. 32. Peris JSM, Yeun KY, Osterhaus ADME et al The acute
12. Johnson S, Oliver C, Prince GA et al Development of humanized respiratory syndrome. N Engl J Med, 2003, 349, 2431-2441.
monoclonal antibody (MEDI 493) with potent in vitro and in vivo activity 33. Reed G, Jewett OH, Thompson J et al Epidemiology and clinical
against respiratory syncytial virus. J Infect Dis, 1997, 176, 1215-1224. impact of parainfluenza virus infections otherwise healthy infants and
13. Karron RA, Belshe RB, Wright PF et al A live human young children < 5 years old. J Infect Dis, 1997, 175, 807-813.
parainfluenza type 3 virus vaccine is attenuated and immunogenic in 34. Rennels MB, Meissner HC Reduction of the influenza burden in
young infants. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, 394-405. children. Pediatrics, 2002, 110, e 80-98.
14. Katz SL A tale of two vaccines. Clin Infect Dis, 2000, 31, 671-672 35. Romero JR Palivizumab prophylaxis of respiratoy syncytial virus
15. Knott AM, Long CE, Hall CB Parainfluenza viral infections in disease form 1998 to 2002: results from four years of palivizumab
pediatric outpatients: seasonal patterns and clinical characteristics. usage. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S46-54.
Pediatr Infect Dis J, 1994, 13, 269-273. 36. Shay DK, Holman RC, Newman RD et al Bronchiolitis associated
16. Kziazek TG, Erdman D, Goldsmith CS et al A novel coronavirus hospitalization among United States children 1980-1996. JAMA,
associated with severe acute respiratory syndrome. N Engl J Med, 1999, 282, 1440-1446.
2003, 348, 1953-1966. 37. Shay DK, Holman RC, Roosevelt GE et al Bronchiolitis
17. LeSaux N, Gaboury I, MacDonald N Maternal respiratory associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus
syncytial virus antibody titers: season and children matter. Pediatr associated deaths among United States children (19790-1997).
Infect Dis J, 2003, 22, 563-564. J Infect Dis, 2001, 183, 16-22.
18. Leung C, Kwan Y, Ko P et al Severe acute respiratory syndrome 38. The IMpact RSV study group Palivizumab, a humanized
in children. Pediatrics, 2004, 113, 535-543. respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization
19. Martinello RA, Chen MD, Weibel C et al Correlation between RSV from respiratory syncytial virus infection in high risk infants.
genotype and severity of illness. J Infect Dis, 2002, 186, 839-842. Pediatrics, 1998, 102, 531-537.
20. Martinez FD Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the patho- 39. van den Hoogen BG, De Jong JC, Groen J et al A newly
genesis of childhood asthma. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S 76-82. discovered human pneumovirus isolated from young children with
21. McCarney KK, Gorelick MH, Manning ML et al Nosocomial respiratory tract disease. Nat Med, 2001, 7, 719-724.
respiratory syncytial virus infection: the cost effectiveness and cost 40. van den Hoogen BG, Osterhaus ME, Pouchier RAM Clinical
benefit of infection control. Pediatrics, 2000, 106, 520- 526. impact and diagnosis of human metapneumovirus infection. Pediatr
22. Meissner HC Selected populations at increased risk from repsiratory Infect Dis J, 2004, 23, S25-32.
syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J, 2003, 22, S40-45. 41. Weitkamp J, Spring MD, Brogan T et al Influenza A virus
23. Meissner HC The unresolved issue of risk factors for associated acute necrotizing encephalopathy in the United States.
hospitalization of infants with respiratory syncytial virus infection born Pediatr Infect Dis J, 2004, 23, 259-263.
after 33-35 weeks gestation. Pediatr Infect Dis J, 2004, 23, 821-823. 42. Welliver R, Monto AS, Carewicz O et al Effectiveness of
24. Meissner HC Reducing the impact of Viral Respiratory Infections in oseltamivir in preventing influenza in household contacts. JAMA,
Children. Pediatr Clin North America, 2005, vol 52, nr. 3, 695-710. 2001, 285, 748-754.
25. Meissner HC, Anderson LJ, Pickering LK Annual vaccination in 43. Williams JV, Harris PA, Tollefson SJ et al Human
respiratory syncytial virus season and decisions regarding metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise
immunoprophylaxis with palivizumab. Pediatrics, 2004, 114, 1082-1084. healthy infants and children. N Engl J Med, 2004, 350, 443-450.