09/32-02/63
Rev. bras. alerg. imunopatol.
Copyright 2009 by ASBAI
Gestao: um fenmeno imunolgico?
Pregnancy: an immunological phenomenon?
Silvia Daher1, Rosiane Mattar2
Resumo
Objetivo: A gestao apresenta relativa analogia com
transplante, sendo um intrigante paradoxo do ponto de vista
da Imunologia. Esta reviso procura abordar os principais as-
pectos imunolgicos envolvidos na interao materno-fetal,
destacando a participao da resposta celular. O reconheci-
mento destes processos fisiolgicos contribui para o esclareci-
mento de patologias obsttricas. Um grande foco de interesse
a implicao do fator imune na etiologia do aborto espont-
neo recorrente. Por sua importncia prtica, a identificao
destas alteraes e as estratgias teraputicas propostas para
estes casos tm sido objeto de investigaes.
Fonte de dados: Para realizao desta reviso foram con-
sultadas publicaes cientficas internacionais. As referncias
bibliogrficas foram selecionadas por consulta base de dados
Pubmed. Procuramos incluir dados recentes, focalizando em
especial o perodo de 2000 a 2007.
Sntese de dados: notvel a evoluo observada no co-
nhecimento da fisiopatologia da gestao, porm ainda exis-
tem questes no esclarecidas. Um grande nmero de provas
diagnsticas ainda no est disponvel para uso clnico. Os exa-
mes disponveis so pouco especficos e os tratamentos so
discutveis. Os avanos nas reas da biologia molecular e da
gentica ampliaram as possibilidades das pesquisas, criando
perspectivas de progresso na identificao de marcadores de
risco e definio de protocolos teraputicos para patologias
obsttricas.
Concluso: O sucesso gestacional envolve o desencadea-
mento de resposta imunolgica materno-fetal com a participa-
o de diversos mecanismos e tipos celulares. Baseado neste
conhecimento tem-se investido na busca por marcadores gen-
ticos de valor preditivo, que alm de identificar a susceptibili-
dade a patologia obsttrica, possam contribuir para a definio
de abordagens teraputicas mais efetivas.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(2):63-67 gestao,
aborto espontneo recorrente, citocinas, resposta imunolgica,
abortamento auto e alo imune.
1. Profa. Adjunta do Departamento de Obstetrcia da Universidade
Federal de So Paulo. Especialista em Alergia e Imunologia Cl-
nica pela Associao Brasileira de Alergia e Imunopatologia.
Responsvel pelo Laboratrio de Obstetrcia Fisiolgica e Expe-
rimental da Universidade Federal de So Paulo.
2. Livre Docente. Profa. Associada do Departamento de Obstetrcia
da Universidade Federal de So Paulo. Responsvel pelo Setor
de Aborto Habitual e Insuficincia Istmocervical do Setor de
Pr-Natal da Universidade Federal de So Paulo.
Departamento de Obstetrcia - Universidade Federal de So Paulo
Artigo submetido em 01.04.2008, aceito em 01.04.2009.
ARTIGO DE REVISO
Abstract
Objective: Pregnancy is somewhat similar to a transplant
and is an immunological paradox. This review discusses the
main immunological aspects involved in maternal-fetal interac-
tion, emphasizing the role of cellular response. The knowledge
of these physiological mechanisms contributes to the unders-
tanding of obstetric pathologies. Much interest has been focu-
sed on immune factors because of their participation in the
etiology of recurrent spontaneous abortion. Due to practical
implications, investigations have mostly concentrated on the
identification of these alterations and the development of pos-
sible therapeutic strategies.
Data source: In order to elaborate this review, internatio-
nal scientific papers were consulted. The bibliographic referen-
ces were achieved from Pubmed database. We searched for
recent data, focusing specially the period from 2000 to 2007.
Data synthesis: Although knowledge on pregnancy physio-
pathology has remarkably evolved in recent years, there are
still many unsolved points. The available diagnostic tests are
not specific, and the treatments are questionable. Recent ad-
vances in molecular biology and genetics have expanded re-
search possibilities, created perspectives of rapid progress in
the identification of risk markers and the proposal of new the-
rapeutic protocols for obstetric pathologies.
Conclusion: Gestational success includes the development
of maternal immune response to the fetus, counting with seve-
ral mechanisms and cellular populations, Based in this know-
ledge, the search for genetic markers with predictive values
that, besides identifies susceptibility to obstetric pathologies
may contribute for the definition of more effective therapeutic
strategies,
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(2):63-67 pregnan-
cy; recurrent spontaneous abortion; cytokines; immunological
response, auto and aloimmune abortion
Introduo
A sobrevivncia fetal um grande enigma do ponto de
vista imunolgico. Como apresenta antgenos de origem
paterna, o feto deveria ser reconhecido e rejeitado pelo
organismo materno. Entretanto, o desenvolvimento ade-
quado da gravidez contraria estes preceitos.
Para tentar explicar este paradoxo, as teorias propostas
por Medawar1 foram: que o tero represente um local imu-
nologicamente privilegiado; que a placenta atue como bar-
reira neutra entre me e feto; que o trofoblasto apresente
baixa antigenicidade ou at mesmo que na gestao ocorra
um estado de imunossupresso.
63
64 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 2, 2009
Estas hipteses foram contestadas pela comprovao
que o sucesso gestacional depende da dinmica interao
entre mecanismos e fatores imunolgicos de origem ma-
terna e fetal2.
Neste contexto, um dos primeiros pontos questionados
se refere expresso dos antgenos paternos. A relativa
analogia que existe entre a gestao e o transplante des-
pertou o interesse na investigao dos antgenos (Ag)
leucocitrios humanos (Ag HLA).
Resposta Humoral Materna
Antgenos HLA clssicos de classe I, A e B, e de classe II
no so identificados em trofoblasto. Por sua vez, antge-
nos HLA-C podem ser detectados de forma transitria, em
certas regies trofoblsticas3.
A exposio materna a antgenos de origem paterna
comprovada pela identificao de anticorpos (Ac) citotxi-
cos anti-HLA de classe I e II em soro de multparas. A de-
teco destes anticorpos considerada sinal de reconheci-
mento das diferenas antignicas materno-fetais, uma vez
que sua incidncia aumenta de acordo com o nmero de
gestaes, entretanto, ainda no est esclarecido qual o
papel destes anticorpos. Acredita-se que no tenham efeito
deletrio, j que sua presena no foi associada a compli-
caes obsttricas ou a alteraes do desenvolvimento
fetal4.
A expresso do Ag HLA no clssico HLA-G caracters-
tica da gravidez. Estudos experimentais revelam a presen-
a de Ag HLA-G em placenta e em citotrofoblasto extravi-
loso, em maior intensidade no primeiro trimestre, decres-
cendo com o decorrer da gestao. Estes antgenos de
membrana promovem a interao com diferentes tipos ce-
lulares e, consequentemente, determinam e coordenam
muitas funes imunolgicas que incluem a modulao do
padro de citocinas e fatores de crescimento produzidos,
inibio da atividade ltica de clulas NK, a apresentao de
peptdeos virais para clulas T e ainda, influenciam o pro-
cesso de apoptose de clulas T ativadas. Assim, os Ag HLA-
-G desempenham um papel central no desencadeamento e
manuteno de tolerncia imunolgica materno-fetal e na
defesa contra infeces3, 5.
Antgeno HLA-G pode ser detectado sob forma solvel
em soro, lquido amnitico, sangue de cordo e em sobre-
nadante de cultura de clulas trofoblsticas. Por sua impor-
tncia na modulao da resposta materno-fetal, a identifi-
cao de Ag HLA-G solvel considerada um parmetro de
bom prognstico da gestao. Por outro lado, a ausncia
ou expresso reduzida deste antgeno parece estar asso-
ciada a intercorrncias obsttricas que podem ser desde
falhas de implantao, aborto espontneo de repetio
(AER) e at mesmo, pr-eclmpsia5.
Anticorpos anti-idiotpicos
Anticorpos anti-anti-HLA classe I, classe II e anti-anti-
HLA-G podem ser identificados com maior frequncia em
multparas. Existem indicaes de que favoream a gestao
protegendo as clulas fetais da ao de clulas citotxicas de
origem materna2, 5.
Anticorpos anti-espermatozides (AAE)
Anticorpos anti-espermatozides (AAE) parecem deter-
minantes nos primeiros estgios da reproduo, influen-
ciam o desenvolvimento dos gametas e a fertilizao. Em
mulheres podem ser identificados em sangue, fludo de fo-
lculo ovariano, secreo vaginal e cervical. Em homens po-
dem ser detectados no smen, plasma seminal, soro ou li-
gado ao espermatozide. A presena de AAE parece estar
associada diminuio de fertilidade em ambos os sexos.
Alm disso, existem indicaes de que estes anticorpos
possam afetar a maturao do espermatozide e a qualida-
de geral do smen2.
Gestao: um fenmeno imunolgico?
Unidade materno-fetal: populaes celulares
O sucesso gestacional depende da equilibrada interao
entre populaes celulares e mediadores presentes na uni-
dade materno-fetal, sendo determinante a participao da
decdua neste processo.
A decdua, que a camada funcional do endomtrio,
exerce diversas funes biolgicas nutritivas, estruturais e
imunolgicas, tanto quanto o prprio trofoblasto. Tal como
o epitlio da medula ssea, a decdua constitui um local de
migrao e desenvolvimento celular. Esta populao
composta fundamentalmente por clulas Natural Killer
uterinas (NKu) (80%), linfcitos T (10%) e macrfagos
(10%). Estas clulas se acumulam no stio de implantao
em grande nmero e densidade, influenciando o direciona-
mento da resposta imunolgica materna6.
As clulas NKu diferem das de sangue perifrico, so
CD56bright+ CD16-, apresentam grnulos citolticos, pro-
duzem citocinas, fatores de crescimento e angiognese
(IFN, PIGF,VEGF)7,8.
Presentes no endomtrio desde as fases iniciais da ges-
tao, quando as clulas trofoblsticas iniciam a invaso,
as clulas NKu parecem controlar o processo de implanta-
o e diferenciao do trofoblasto. A par destas funes, as
clulas NKu interagem com outras populaes celulares,
modulando todas as respostas imunes locais, influenciando
inclusive o perfil de citocinas produzido7,8.
Uma das caractersticas mais marcantes das clulas NKu
a expresso de elevado nmero de receptores inibitrios
(KIR) especficos para molculas HLA de classe I3,8.
A interao entre as molculas HLA-C expressas pelas
clulas trofoblsticas e as clulas NKu, presentes na dec-
dua, representa um mecanismo de proteo do trofoblasto
contra os efeitos exercidos por mediadores citotxicos libe-
rados por clulas NK. De modo similar, as molculas HLA-G
atuam no sentido de proteger as clulas trofoblsticas con-
tra a agresso pelo sistema imunolgico materno8.
A maioria dos linfcitos T que se encontra na decdua se
localiza nos grandes grupamentos de clulas linfides
(LCC), prximo s glndulas endometriais. O nmero de
linfcitos T e as propores de subpopulaes de clulas T
em sangue perifrico se modificam durante a gravidez,
diminuindo desde o primeiro trimestre progressivamente
at o termo, voltando aos nveis normais no puerprio9.
O endomtrio apresenta grande concentrao de macr-
fagos, que regulada por hormnios ovarianos. Os fatores
de crescimento uterinos estimulados pelo estrgeno
atraem os macrfagos para o endomtrio, aumentando em
cerca de 50% o nmero destas clulas presentes na regio
funcional prximo rea de implantao10.
Aps a implantao os macrfagos aumentam em n-
mero e se redistribuem pela decdua, migrando para outras
reas. A quimiotaxia dos macrfagos se inicia com resposta
inflamatria induzida pela invaso do epitlio uterino pelo
blastocisto, pelos nveis elevados de hormnios esterides
femininos e pelo aumento das concentraes de CSF-1,
GM-CSF, TNF- e IL-6. Espontaneamente macrfagos te-
ro-placentrios produzem IL-1, TNF- e fatores imunosu-
pressores como a progesterona10.
Citocinas e a gestao
Citocinas provenientes do complexo feto-placenta esto
envolvidas em todas as etapas do processo de reproduo.
Influenciam o desenvolvimento dos gametas, a implanta-
o, a evoluo da gestao e, finalmente, o desencadea-
mento e o prprio trabalho de parto2, 11. Compondo uma
intrincada rede, as citocinas interagem entre si exercendo
mltiplos efeitos que dependendo das condies podem
favorecer ou prejudicar o desenvolvimento da gestao.
No trato reprodutivo so diversas as fontes destes me-
diadores, incluindo clulas de origem materna e fetal, clu-
las do sistema imune, clulas epiteliais uterinas, trofobls-
Gestao: um fenmeno imunolgico?
ticas e deciduais. Na tabela 1 esto relacionadas as prin-
cipais citocinas envolvidas na gestao.
Estudos realizados em modelos animais foram funda-
mentais para o direcionamento das investigaes na rea
de Imunologia da Reproduo. As limitaes decorrentes
da prpria condio dificultam e at impedem a avaliao
de mediadores fisiolgicos da gestao em humanos.
Tabela 1 Principais citocinas relacionadas com a gestao
caractersticas bsicas
IL*-1 Pr-inflamatria; apresenta mltiplos efeitos locais e
sistmicos.
IL-2 Fator de proliferao e diferenciao de clulas T, NK
e B. Induz a gerao e ativao de clulas T
reguladora.
IL-4 Polariza a reao para padro Th2. Fator de
proliferao de clulas B e Th2. Indutora de IgE.
IL-6 Pr e antiinflamatria. Atuao local e sistmica.
Indutora de protenas de fase aguda.
IL-10 Antiinflamatria. Inibe a ativao das clulas
apresentadoras de antgeno (APCs).
Imunorreguladora.
IL-12 Produzida por clulas apresentadoras de antgenos,
polariza para Th1. Indutora de IFN.
IL-15 Monocina homloga IL-2. Induz proliferao de
clulas NK, NKT e T de memria.
IL-17 Pr-inflamatria; induz IL-1, IL-6, TNF e
quimiocinas.
IL-18 Monocina estruturalmente semelhante a IL-1.
Indutora da produo de Interferons.
LIF Fator essencial para a implantao, modulando a
formao e diferenciao do blastocisto/trofoblasto.
TNF Pr-inflamatria; atua em conjunto com IFN;
apresenta efeitos citotxicos.
TGF Apresenta efeito inibidor sobre a resposta
proliferativa dos linfcitos, impede a polarizao para
Th1 e Th2; induz linfcitos B a produzir IgA
IFNII Pr-inflamatria. Citocina que define padro Th1;
inibe padro Th2. Induz ativao de macrfagos, de
linfcitos B; apresentao de antgenos para os
linfcitos T CD4.
*
IL = interleucina; LIF = leukemia inhibitor factor; TNF = fator de
necrose tumoral;
TGF = fator de transformador de crescimento; IIIFN = interferon
Wegmann et al.12 apresentaram a primeira teoria para
tentar explicar a participao das citocinas na gestao. De
acordo com esta proposio, citocinas de perfil Th1 exer-
cem efeito deletrio, induzindo a reao inflamatria e a
necrose placentria, podendo assim comprometer o desen-
volvimento do feto e/ou placenta. Por outro lado, as citoci-
nas Th2 so benficas para a gestao, promovendo a pro-
liferao e diferenciao de clulas trofoblsticas e a pla-
centao, alm disso, desempenham um papel protetor so-
bre a unidade feto-placentria inibindo a produo de cito-
cinas do tipo Th1. De acordo com esta teoria, o sucesso ges-
tacional est associado ao desenvolvimento preferencial de
perfil Th2. A continuidade das investigaes mostrou que
esta proposio muito restrita, e assim est sendo progres-
sivamente reformulada13.
Neste contexto um dos aspectos principais a incluso
de muitas outras citocinas e mediadores na rede de inte-
rao materno-fetal. Entre estes, destaca-se o LIF (leu-
kemia inhibitor factor) fator essencial para a implantao,
que participa modulando a formao e diferenciao do
blastocisto/trofoblasto6, 11.
Outra questo importante refere-se caracterizao do
perfil imunolgico da relao materno-fetal. Diversos estudos
demonstram que o padro de citocinas varivel ao longo da
gestao e que os efeitos observados dependem da concen-
trao, da dose e do perodo14.
O fator de necrose tumoral (TNF) produzido no aparelho
reprodutor feminino parece ser importante para a manu-
Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 2, 2009 65
teno e diferenciao placentria, para o desenvolvimento
embrionrio e para a parturio. Por outro lado, TNF- po-
de promover trombose impedindo a irrigao necessria
para o desenvolvimento fetal, podendo causar at necrose
do embrio11.
Pesquisas recentes demonstram que o IFN, paradigma
da resposta Th1, elemento fundamental nas etapas ini-
ciais favorecendo a reao inflamatria que viabiliza a ni-
dao do blastocisto13. Em conjunto com IL-12, IL-15 e IL-
-18 produzidas por clulas NK, o IFN tem ao determi-
nante sobre a angiognese e o processo de invaso trofo-
blstica15.
A ao sinrgica da IL-12 com a IL-18 crtica para in-
duo de resposta imune de padro Th1, e a produo
equilibrada de ambas parece essencial para a evoluo da
gestao. IL-18 est presente na interface materno-fetal,
sendo constitutivamente expressa em decdua e corion hu-
mano. Durante a gestao sua produo aumenta, atingin-
do valores mximos no momento do parto16, 17.
O equilbrio da resposta imune materna, com controle
dos mecanismos inflamatrios depende de IL-10 e do fator
de transformao e crescimento (TGF-). Encontrado no li-
quido seminal, TGF- direciona todo processo de fecunda-
o e implantao, sendo produzido precocemente na in-
terface materno-fetal pelo embrio e pela decdua. Promo-
ve a adeso das clulas trofoblsticas matriz extracelu-
lar, influenciando a implantao e o desenvolvimento pla-
centrio e fetal. Considera-se que TGF- fundamental
para induo e manuteno da imunotolerncia ao con-
cepto. 18
O papel de TGF- ainda mais amplo, incluindo sua atu-
ao na induo de clulas T reguladoras (CD4CD25) e
Th17. A subpopulao celular Th17, recentemente descrita,
caracteriza-se pela produo de IL-6 e IL-17 e por sua par-
ticipao na mediao da angiognese e da inflamao19.
Progesterona o hormnio da gravidez
Em virtude de seu papel na implantao e no desenvol-
vimento do endomtrio, a progesterona tem sido chamada
de hormnio da gravidez. Alm de seus efeitos sobre a
diferenciao e proliferao das clulas endometriais ute-
rinas, a progesterona exerce um papel determinante sobre
a resposta imune materna, podendo alterar o prognstico
gestacional20.
A progesterona influencia a resposta imunolgica indu-
zindo a ativao preferencial de clulas TH2 . Alm disso,
na presena deste hormnio, os linfcitos perifricos de
gestantes saudveis produzem uma protena mediadora
chamada fator bloqueador induzido pela progesterona
(PIBF). Este mediador exerce funes imunomodulatrias,
tambm favorece a secreo de citocinas tipo Th2, como
IL-3, IL-4 e IL-10, enquanto inibe as citocinas Th1, como o
interferon (IFN) 20.
Resposta imune materna e a perda gestacional
O abortamento definido como a interrupo da gravi-
dez antes de atingida a viabilidade fetal. a mais frequen-
te intercorrncia obsttrica, ocorrendo em cerca de 20% de
todas as gestaes21, mas felizmente costuma ser aconte-
cimento isolado.
O aborto espontneo de repetio (AER) definido
quando ocorrem trs ou mais perdas espontneas consecu-
tivas, antes da 12a semana de gravidez. Diversas evidn-
cias sugerem que muitos casos de AER sem etiologia defi-
nida resultem de alteraes na relao imunolgica mater-
no-fetal6,22.
Aborto espontneo de repetio de causa auto-i-
mune:
Considera-se que o abortamento de causa auto-imune
quando h produo de anticorpos contra antgenos mater-
66 Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 2, 2009
nos (auto-anticorpos), gerando alterao na relao ma-
terno-fetal22.
Est relacionado presena da sndrome de anticorpos
antifosfolpides (SAF), que se caracteriza pela presena de
auto-anticorpos que reagem contra fosfolpides de mem-
brana carregados negativamente, implicados na ocorrncia
de tromboses arteriais e/ou venosas, anemia hemoltica,
trombocitopenia22.
Na gravidez, a presena destes auto-anticorpos pode
determinar perda fetal recorrente, abortos precoces de re-
petio, trabalho de parto pr-termo, rotura prematura de
membranas, restrio do crescimento fetal, bito fetal e
molstia hipertensiva da gravidez.
Os anticorpos antifosfolpides mais conhecidos so o
anticoagulante lpico (LAC) e o anticorpo anticardiolipina
(ACA). Estes anticorpos parecem agir contra antgenos en-
doteliais causando vasculite decidual, que associada ao
mecanismo de hipercoagulabilidade desencadeado pelos
anticorpos antifosfolpides determinaria infartos em nvel
do leito placentrio, com consequente alterao na vascu-
larizao para placenta e concepto. A SAF pode ser prim-
ria quando ocorre sem patologia de base ou secundria
quando se assesta em mulheres portadoras de Lupus erite-
matoso sistmico, neoplasias ou quando associada ao uso
de drogas22, 23.
Cerca de 10% das mulheres com perda fetal de repeti-
o tm anticorpos antifosfolpides.
A deteco do anticorpo anticardiolipina realizada pela
tcnica de imunoensaio enzimtico (ELISA). Considera-se
positivo nveis acima de 40 GPL para IgG ou 40 MPL para
IgM24.
No existe teste direto para identificao do, anticoagu-
lante lpico e por isto sua deteco indireta atravs de
exames que analisam a via intrnseca de coagulao. Po-
dem ser utilizados o teste de Russel, o tempo de coagula-
o Kaolin (TCK), mas o mais utilizado na prtica o teste
de tromboplastina parcial ativada (TTPA). Quando o teste
mostra aumento do tempo de coagulao, deve-se adicio-
nar ao plasma do paciente volume igual de plasma normal;
se o LAC estiver presente, o tempo de coagulao perma-
necer prolongado sem que haja correo mesmo aps a
adio de plasma normal24,25.
Ressalte-se ainda que em 10% dos pacientes portadores
de SAF s se identifica o anticorpo anti--2 glicoprotena I,
que molcula que une o ACA cardiolipina e que medi-
do por teste imunoenzimtico24,25.
Pode-se detectar a presena associada ou isolada de
ACA, LAC ou de anticorpo anti-2 GPI, segundo o ltimo
consenso estabelecido pela International Society Thrombo-
sis and Haemostasis, em 200626.
O diagnstico de SAF deve ser baseado em critrio clni-
cos e laboratoriais:
Critrios Clnicos:
- Trombose Vascular: um ou mais episdios em qual-
quer tecido ou rgo.
- Morbidade na gestao: trs ou mais abortamentos
consecutivos espontneos com menos de dez semanas; um
bito fetal ou mais, com morfologia fetal normal; um ou
mais partos prematuros (idade gestacional menor que 34
semanas com recm-nascido de morfologia normal, asso-
ciado pr-eclmpsia ou insuficincia placentria).
Critrios laboratoriais: devem ser positivos em duas ou
mais ocasies, com intervalo de doze semanas.
O diagnstico de SAF pode ser estabelecido na presena
da associao de, pelo menos, um critrio clnico e um la-
boratorial.
O tratamento de AER de causa auto-imune se baseia no
uso de medicamentos com ao sobre o sistema de coagu-
lao, tentando neutralizar ou minimizar os efeitos trombo-
emblicos.
Gestao: um fenmeno imunolgico?
Para o tratamento da perda fetal recorrente, utiliza-se a
associao de aspirina em baixas dosagens e heparina. O
tratamento consiste em: AAS - 100 mg/dia e heparina sub-
cutnea- 10000 UI a 20000 UI/dia divididos em duas doses
dirias, ou heparina de baixo peso molecular.
Deve ser iniciado antes mesmo da gestao ou logo que
se detecte a gravidez, ao redor da 4 - 5 semana. O tra-
tamento deve ser mantido durante toda a gestao. O uso
da aspirina dever ser interrompido na 37 semana de gra-
videz ou uma semana antes do parto programado. O uso
da heparina ser interrompido quando o trabalho de parto
se iniciar ou 12-24 horas antes de parto programado. A
medicao anticoagulante dever ser reintroduzida no ps-
-parto e mantida at seis semanas aps o nascimento, ten-
do em vista o risco de fenmenos trombticos no perodo
puerperal25-27.
Nos casos de AER de causa auto-imune, h necessidade
de assistncia pr-natal cuidadosa com monitorizaro do
desenvolvimento e da vitalidade fetal, pelo maior risco de
associao com restrio de crescimento intra-uterino, oli-
gomnio, sofrimento fetal e bito fetal22, 24-27.
Aborto espontneo de repetio de causa alo-imu-
ne:
Esta condio definida quando o quadro de AER atri-
budo a alteraes na qualidade ou intensidade da resposta
imune materno-fetal.
De acordo com a histria obsttrica, as pacientes com
AER de causa alo-imune podem ser definidas como prim-
rias ou secundrias. So consideradas primrias mulheres
sem histria de gestao vivel e que tenham apresentado
trs ou mais abortos consecutivos com o mesmo parceiro.
Por outro lado so identificadas como secundrias as paci-
entes que apresentaram uma gestao que tenha evoludo
alm de 20 semanas, e posteriormente trs ou mais abor-
tos consecutivos com o mesmo parceiro.
Na busca para identificao das causas imunolgicas, o
alvo inicial foram os antgenos HLA. Apesar dos inmeros
estudos realizados, ainda existem muitos aspectos questio-
nveis nesta rea. Um dos pontos mais importantes parece
ser a compatibilidade entre casais. Embora controverso,
existem indicaes de que em casos de AER h maior fre-
qncia de compatibilidade de Ag HLA entre o casal. Mais
significativa, parece ser a relao entre compatibilidade no
sistema HLA entre parceiros e a menor fertilidade e a maior
incidncia de patologias congnitas28.
Do ponto de vista da prtica clnica, um outro tpico de
interesse a pesquisa de anticorpos citotxicos e sua relao
com o sucesso gestacional. Os primeiros estudos na rea su-
geriam que a deteco deste padro de anticorpos represen-
tasse o desenvolvimento de uma adequada resposta materno
ao feto, entretanto, diversas pesquisas demonstram que a
produo destes anticorpos no essencial para a gestao,
mas sim uma consequncia desta sendo, portanto, mais fre-
quente em multparas22.
Ainda restrito a laboratrios de pesquisa, o reconhecido
papel das citocinas na fisiopatologia do aborto tem sido muito
explorado. Baseados no paradigma Th1-Th2, os estudos ini-
ciais focalizavam a avaliao destas citocinas. Concordante-
mente tm-se detectado nveis mais elevados de IFN-, TNF
e outras citocinas inflamatrias em pacientes com AER. Estas
alteraes podem ser observadas tanto em sangue perifrico
como em endomtrio, liquido amnitico e placenta2,6,16,17,29. O
painel de citocinas pode estar todo comprometido, incluindo
desequilbrios importantes na liberao de LIF, IL-17, TGF e
outras no definidas no clssico perfil Th1 e Th2.
A participao das clulas NK na patognese do AER
comprovada. Alteraes em nmero e funo tm sido rela-
cionadas falha gestacional. Um fator a ser considerado nes-
ta investigao a caracterizao das clulas NK. Em nosso
meio no temos disponibilidade deste padro de testes para
Gestao: um fenmeno imunolgico?
uso clnico. Embora haja possibilidade de se avaliar a popula-
o de NK de sangue perifrico, no existe acesso a provas
funcionais e a quantificao das clulas NK uterinas. Esta li-
mitao tem que ser apontada para concluso do perfil imu-
nolgico da paciente com AER6, 22,26.
Ao lado de todos estes mediadores e tipos celulares, h a
participao central da progesterona. A associao entre de-
ficincia de progesterona e aborto ampla, relacionada tanto
aos seus efeitos diretos sobre o trofoblasto, assim como,
sua influncia na resposta imune materno-fetal20.
O diagnstico laboratorial de AER de causa alo-imune ain-
da limitado: um grande nmero de provas ainda no est
disponvel para uso clnico e, mais significativamente, no
existem parmetros definidos que permitam a identificao
prvia da paciente com risco de AER. Em contrapartida, a
grande evoluo no conhecimento dos aspectos imunolgicos
da gestao a termo oferece grandes perspectivas para a
abordagem das patologias obsttricas, inclusive do aborto
espontneo de repetio.
Perspectivas
A investigao na rea de imunologia da gestao tem
apresentado um crescimento exponencial. A relativa ana-
logia que permeia a gravidez, o transplante e o tumor ori-
enta o rumo das pesquisas. Embora ainda no se tenha es-
clarecido completamente o fenmeno imunolgico da so-
brevivncia fetal, reconhecida a participao de uma in-
trincada rede de mediadores e tipos celulares neste pro-
cesso. Baseado neste conhecimento tem-se investido na
busca por marcadores genticos de valor preditivo, que
alm de identificar a susceptibilidade a intercorrncia obs-
ttrica, possam tambm contribuir para a definio de
abordagens teraputicas mais efetivas.
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