BIOLOGIA CELULAR Y MOLECULAR

CICLO CELULAR:
FASES Y REGULACION
MITOSIS
Elaborado por: P. Chuna M. & E. Larco L.
P. Chuna M. & E. Larco L.
 CICLO CELULAR
Es una compleja serie de fenmenos que culminan
cuando el material celular duplicado se distribuye en
las clulas hijas.
La duracin de los ciclo celulares vara desde 30
minutos (en clulas que carecen de G1 y G2), hasta
varios meses en los tejidos de crecimiento lento,
como el hgado.
Puede dividirse en dos fases principales: La interfase
y la fase M.

Tipo G1 S G2 Mitosi
s
Epitelio intestinal de rata 9 7 1-5 1
Clulas osteoprogenitoras 25 8 2,5-3 3
Fibroblastos en cultivo 6 8 5 0,5 a 2
Meristema de raz 5 a 15 10-30 3a9 2a6

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 TIPOS DE CELULAS SEGUN SU
CAPACIDAD DE DIVISION
CELULAS PERMANENTES: Aquellas que
son altamente especializadas y han perdido
la capacidad de dividirse: clulas nerviosas,
clulas musculares y eritrocitos.
Fase G0 permanente

CELULAS QUIESCENTES. Aquellas que

normalmente no se dividen, pero que pueden
ser inducidas a replicar su DNA y dividirse
cuando reciben el estmulo adecuado: clulas
hepticas, linfocitos.
Fase G0 larga

CELULAS LABILES: Aquellas que tienen un

nivel relativamente alto de actividad mittica
en condiciones normales: clulas epiteliales,
espermatogonias, clulas primordiales
hemopoyticas,
Fase G0 corta

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 INTERFASE
La clula se observa con un ncleo
esfrico lleno de cromatina y dentro de l
uno o varios nucleolos.
La mayora de las clulas pasa la parte ms
extensa de su vida en interfase, durante la
cual duplican su tamao y el contenido
cromosmico.
La interfase comprende tres etapas:
S (sntesis). Es la etapa de replica-cin
del DNA.
G1. (gap, espacio o hueco), inter-valo
entre el final de la mitosis y el inicio de
sntesis de DNA.
G2. Es el intervalo entre el trmino de
la sntesis de DNA y la prxima mitosis.
Durante esta etapa la clula contiene
el doble (4n) de la cantidad de DNA
presente en la clula diploide original
(2n).

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ACONTECIMIENTOS IMPORTANTES OCURRIDOS EN LA INTERFASE

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 DIVISION DEL CENTROSOMA

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 FASE M DEL CICLO CELULAR

En el ncleo ocurre la condensacin de la

cromatina en cromosomas y la separacin
de stos a las clulas hijas; as como
tambien, la vesiculacin de la envoltura
nuclear..
En el citoplasma se forma el huso mittico,
fragmentacin de organelos membranosos
(RE, AG) y se detiene el trnsito vesicular. El
citoplasma se distribuye equitativamente en
las clulas hijas.
Se deteniene la transcripcin y la traduccin
y la clula no responde a los estmulos
externos.

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 REGULACION DEL CICLO CELULAR
El ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso del ciclo en tres transiciones principales:
- Paso de G1 a S o iniciacin de la replicacin.
- Paso de G2 a M o iniciacin de la mitosis.
- Paso de metafase a anafase.
Los puntos de control que funcionan en respuesta a dao del DNA impiden la entrada a la fases S o M,
hasta que se repare la lesin.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo de divisin

celular, pueden dividirse en dos grandes
grupos:
1. Genes que codifican protenas para el ciclo.
2. Genes que codifican protenas que regulan
positiva o negativamente el ciclo celular.
Protooncogenes: Genes que regulan
positivamente el ciclo corresponde a los
denominados protooncogenes.
Genes supresores tumorales, genes de
verificacin u oncosupresores: Genes
que detienen la proliferacin celular o
inducen apoptosis.

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 CICLINAS
Son molculas cuyo nombre se debe a que en el curso de cada ciclo celular alternan un periodo de
sntesis creciente seguido por otro de rpida degradacin.
Interaccionan con las Cdks.
En relacin con el momento del ciclo en que actan, se distinguen entre:
Ciclinas D (Ciclina G1): Actan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S.
Ciclinas E (Ciclina G1/S): Se activan al final de G1 y comienzos de S.
Ciclinas A (ciclina S): Actan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicacin del DNA.
Ciclinas B (Ciclina M): Promueven la mitosis.

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 CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS

Las Cdk al ser activadas por las ciclinas actan fosforilando

serinas y treoninas de protenas diana para desencadenar
procesos celulares
En eucariotas se han identificado numerosas Cdk que
interaccionan con cilcinas diferentes.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 CICLINAS Y CDKs FORMAN FACTORES PROMOTORES

Las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas

(Cdk) trabajan en asociacin en la regulacin
positiva del ciclo.
Dependiendo del tipo de ciclina y Cdk a las que se
asocien pueden formar el factor promotor de la
fase S (SPF) en G1 y el factor promotor de la fase
M (MPF) en G2.

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 LA FASE S SE PRODUCE CUANDO LA CICLINA E ACTIVA A LA CDK2

La ciclina E activa a la kinasa Cdk2, la

cual inicia una cadena de fosforilaciones
en sucesivas protenas intermediarias.
EL SPF inicia la apertura de los orgenes
de replicacin y activa a molculas
involucradas en la sntesis de DNA,
como las DNA polimerasas, helicasa,
etc.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 EL SPF FOSFORILA Sic1 PARA INICIA LA REPLICACION

La replicacin del DNA se restringe a una vez por cada ciclo celular
debido a las protenas MCM (minichromosome maintenance
proteins), que se unen a los orgenes de replicacin juntos con las
protenas ORC (origin recognition complex) y que se requieren para
la iniciacin de la replicacin del DNA.
Las protenas MCM slo son capaces de unirse al DNA en G1, lo que
permite que la replicacin del DNA comience en la fase S.
Una vez que se ha producido la iniciacin, las protenas MCM se
desplazan, de tal manera que la replicacin no se puede iniciar otra
vez hasta despus de la mitosis.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 LA FASE M SE PRODUCE CUANDO
LA CICLINA M ACTIVA LA CDK1:
MPF

La cdk1 fosforila a diversas protenas

citoslicas y nucleares, en particular a las que
regulan la estabilidad de los filamentos del
citoesqueleto, a las que componen los
laminofilamentos de la lmina nuclear, a las
histonas H1, etc.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 EVENTOS PRODUCIDOS POR EL MPF

P. Chuna M. & E. Larco L.

 EL MPF ACTIVA TAMBIEN EL APC
El APC inactivo es activado de manera directa o indirecta por el
FPM despus que ste ha inducido los acontecimientos del
comienzo de la mitosis hasta la metafase.
El punto de control del huso, impide que comiencen los movimien-
tos de los cromosomas en la anafase antes de que stos estn
unidos todos a los microtbulos del huso mittico, puesto que
producen una seal de espera que impide la accin del complejo
promotor de la anafase (APC).

P. Chuna M. & E. Larco L.

 DESTRUCCION DE LOS COMPLEJOS CICLINAS - CDK

CDK mittico promueve su propia

destruccin por activacin de APC.
La destruccin de las ciclinas
implica su ubiquitinacin por las
enzimas ligasas de ubiquitina. Una
de ellas, el complejo denominado
APC (anafase-promoting complex)
destruye las ciclinas mitticas y
otros reguladores de la mitosis.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 LOS PROTOONCOGENES TAMBIEN CODIFICAN OTRAS PROTEINAS

Los productos de los oncogenes pueden actuar a nivel extracelular (factores de crecimiento),
a nivel de membrana (receptores de membrana) y a nivel intracelular (receptores citoslicos,
segundos mensajeros y factores nucleares).

P. Chuna M. & E. Larco L.

 MECANISMO DE ACTIVACION DE PROTOONCOGENES:
ONCOGENES

La forma mutada de un protooncogen (oncogen) expresa una protena anormal (oncoprotena) que se
mantiene activa independientemente de las seales reguladoras. Estas mutaciones se crean a travs de
varios mecanismos.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 GENES SUPRESORES DE TUMORES
Son genes normales que codifican protenas que
restringen tanto el crecimiento como la divisin celular.
La verificacin tiene como objeto asegurar la fidelidad
de la replicacin y segregacin del genoma, proceso
que se produce al menos en dos puntos:
G1 tardo (previene la entrada en S) y
G2 tardo (previene la entrada en mitosis).
Entre los genes de verificacin se encuentran los que
codifican:
Protenas que inactivan la Cdk por fosforilacin -
desfosforilacin.
El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo
largo del cromosoma 13.
p53, localizado en el brazo corto del cromosoma
17.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 PAPEL DE LA pRb EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR

La pRb regula el paso de clulas desde la etapa G1 del ciclo celular hasta la fase S, durante la cual ocurre
la sntesis de DNA. Una vez que la clula entra a la fase S invariablemente prosigue a travs del ciclo
celular llegando hasta mitosis.
En su estado normal, Rb se encuentra defosforilada y se une al factor de transcripcin E2F. Esta unin
impide que E2F active la transcripcin de genes que codifican las protenas necesarias para la replicacin
del DNA, que constituyen un requisito previo al paso de la clula a travs del punto de restriccin y la
entrada en la fase S.
En aquella clulas que han sido
estimuladas con factores de
crecimiento, se activa la ruta de ras,
lo que conlleva a la produccin y
activacin de un complejo Cdk-
ciclina que cataliza la fosforilacin
de Rb. Rb fosforilado ya no puede
unirse a E2F, permitiendo as que
E2F active la transcripcin gnica y
se inicie la fase S.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 ROL DE LA p53
Cuando se producen un dao de gran alcance en el DNA,
se activa la enzima protenquinasa ATM, que a su vez
cataliza la fosforilacin de la protena p53 .
La p53 hace que se expresen otros genes como los p21 y
p16 cuyas protenas bloquean la actividad de la cdk2.
La acumulacin de p53 activa dos procesos: La detencin
del ciclo celular y la muerte celular (apoptosis).

P. Chuna M. & E. Larco L.

EFECTOS CONTRASTANTES DE MUTACIONES EN GENES SUPRESORES
DE TUMORES Y ONCOGENES

En tanto una mutacin en uno de los dos alelos de un oncogen sea suficiente para causar la prdida de control del
crecimiento, se deben alterar ambos alelos de un gen supresor de tumor para inducir el mismo efecto.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 ETIOLOGIA DEL CANCER

Estadios del desarrollo de una

neoplasia maligna como
consecuencia de la exposicin de un
agente oncognico que produjo
alteraciones del DNA. En presencia de
genes reparadores, el DNA se repara
y la mutacin gentica no se produce.

P. Chuna M. & E. Larco L.

 OTRAS SEALES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR
Tamao celular.
El valor del tamao celular adecuado para sobrepasar G1 se expresa en la relacin de Hertwig
(Vn/Vc-Vn). El factor crtico es la razn V celular/n de copias de DNA. En muchas clulas no se
cumple.
Temperatura.
Modifica la frecuencia de la divisin celular. Por encima o por debajo de temperaturas lmites se
detiene el ciclo. Este efecto de la temperatura se ejerce sobre la actividad de las ciclinas y Cdk.
Edad.
Los fibroblastos de pulmn humano en cultivo slo se dividen un determinado nmero de veces.
Este nmero es inversamente proporcional a la edad del individuo As, los fibroblastos de un feto
humano se dividen 50 veces, mientras que los de una persona de 80 aos, tan slo alcanzan 30
divisiones.
Caractersticas intrnsecas del tipo celular
Hay clulas, como las epiteliales, que se dividen continuamente y las de su progenie, una vez
diferenciadas, tienen vida corta. Otras, como las neuronas, no se dividen nunca y, si mueren, no
son reemplazadas. En otros casos como el tiroides y el hgado, las clulas no se dividen
normalmente pero si se suprime gran parte del tejido entran en divisin.
Si se trasplanta el ncleo de una clula al citoplasma enucleado de otra cambia la frecuencia de
divisin de ese ncleo con respecto a la que tena en la clula donde primeramente estaba
alojado. Si se trasplanta el ncleo inactivo de un eritrocito de pollo a un fibroblasto enucleado de
pollo, el ncleo del eritrocito se vuelve activo y hasta entra en divisin.

P. Chuna M. & E. Larco L.