Alunas: Ana Paula Mendes e Brbara Lovatto Editora Jogare per timen MED 08.

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2 Fase

Imunologia
Reconhecimento antignico no sistema imune adaptativo

-Receptores de antgenos so distribudos de forma que, cada clone de linfcito

possui uma especificidade em particular que tem um nico receptor diferente
dos demais.
-As pores antignicas entre os receptores so chamadas de regies
variveis, muito da variabilidade concentrada em certas seqncias, as
regies hipervariveis ou regies determinantes da complementariedade
(CDRs), porque formam a parte do receptor que se liga ao antgeno.
-Receptores de antgenos so ligados no-covalentemente a outras molculas
invariveis, que transmitem para dentro das clulas os sinais de ativao
desencadeados do reconhecimento antignico.
-A coleo dos receptores de antgenos e molculas sinalizadoras nos linfcitos
B chamada de complexo receptor da clula B (BCR) e, nos linfcitos T, TCR.

Anticorpos:
Contm 2 cadeias pesadas e 2 leves, cada uma com uma regio varivel
e uma constante.
Cada regio varivel possui 3 regies hipervariveis, e CDR3 a que
apresenta maior variabilidade e que mais contribui para a ligao
antignica.
O fragmento do anticorpo que contm uma cadeia leve ligada aos
primeiros domnios V e C de uma cadeia pesada contm a poro do
anticorpo requerida para o reconhecimento antignico = FAB
(fragmento de ligao ao antgeno).
Os demais domnios C da cadeia pesada formam a regio Fc,
responsvel pela maioria das atividades biolgicas e funes efetoras
dos anticorpos.
So classificados em istopos conforme a cadeia pesada que
apresentam. Os linfcito B virgens apresentam IgM e IgD, aps a
estimulao por antgenos e linfcitos T auxiliares, diferenciam-se em
prognie que secreta anticorpos, podendo haver troca de istopo.
Ligam-se a uma ampla variedade de antgenos, atravs de ligaes no-
covalentes (pontes de hidrognio, interaes de carga), pois sua regio
de ligao uma superfcie plana capaz de acomodar muitas formas
diferentes; e o reconhecimento do eptopo pode basear-se na seqncia
(determinante linear) ou na forma (conformacional).
Cada molcula de anticorpo pode ligar de 2 a 10 eptopos do antgeno,
conforme a Ig que possua.

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Linfcitos T
O TCR um heterodmero , cada cadeia contendo uma regio
varivel e uma constante. Ambas participam do reconhecimento
especifico da molcula de MHC e peptdeo ligado. Cada TCR
reconhece apenas um dos 3 resduos do peptdeo associado ao MHC.
O TCR reconhece antgenos mas incapaz de transmitir sinais para a
clula T. Associado ao TCR h um complexo de protenas, molculas
CD3 e cadeia , que formam o complexo TCR e transmitem sinais
que so iniciados com o reconhecimento do antgeno. A ativao da
clula T requer tambm molculas de MHC. A ligao das clulas T
aos APCs fraca (baixa afinidade) e deve ser fortalecida por
molculas acessrias.

Desenvolvimento dos repertrios imunes

Existem muitos clones com especificidades distintas. A gerao da

diversidade doa receptores est ligada com a maturao dos linfcitos, que
envolve trs processos.
1. Proliferao de clulas imaturas; estimulada pela interleucina-7,
produzida pelas clulas estromais da medula ssea e do timo. Aps
serem expressos, os receptores de antgenos ficam responsveis por
transmitir sinais para a proliferao.
2. Expresso dos genes dos receptores; os receptores de antgenos
so produzidos a partir de vrios segmentos gnicos que so
separados uns dos outros na linhagem germinativa e se recombinam
durante a maturao dos linfcitos. A diversidade gerada durante o
processo de recombinao.
3. Seleo de linfcitos; os linfcitos maduros so selecionados em
vrios em vrios estgios da maturao de modo a preservar a sua
capacidade funcional. A seleo baseada na expresso dos
componentes intactos dos receptores de antgenos e como eles so
reconhecidos. Pr-linfcitos que falham na expresso dos
receptores morrem por apoptose. Clulas T imaturas so
selecionadas para reconhecer molculas de MHC.
Seleo positiva: receptores de antgeno em desenvolvimento
reconhecem molculas de MHC no timo e transmitem sinais de

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sobrevivncia e proliferao das clulas, assegurando a maturao

das clulas com receptores de antgenos corretos.
Seleo negativa: linfcitos imaturos so selecionados contra o
reconhecimento de alta afinidade dos antgenos prprios, eliminando
os linfcitos capazes de reconhecer antgenos prprios (self).

A expresso dos receptores de antgenos inicia-se pela recombinao somtica

dos segmentos gnicos que so codificados para as regies variveis destes
receptores. Entre os genes V e C existem segmentos gnicos de juno (J) e de
diversidade (D). A diversidade dos receptores de antgenos produzida pelo
uso de diferentes combinaes de segmentos V, D e J em diferentes clones de
linfcitos (diversidade combinatria) e tambm por meio de alteraes nas
seqncias do nucleotdeo pela ao de enzimas. Essas junes codificam o
CD3, o mais varivel CDR e o mais importante para o reconhecimento de
antgenos. Isso gera diversidade, mas tambm gera genes no funcionais que
so eliminados atravs dos mecanismos de seleo durante a maturao.

Maturao e seleo de linfcitos B:

Ocorre na medula ssea.
Progenitores proliferam sob influncia da IL-7, dando origem a muitos
precursores, clulas pr-B. Em seguida, clula pr-B tem que expressar
cadeia funcional para ser selecionada positivamente.
No segundo ponto de controle, a cadeia leva deve associar-se cadeia
pesada para formar o receptor de antgeno completo IgM, que transmite
sinais que garantem a sobrevivncia e proliferao das clulas com
receptores completos clulas B imaturas. Para tornar-se madura deve
passar a expressar tambm IgD+.
Na seleo negativa, se uma clula B imatura liga-se a um antgeno da
medula ssea com alta afinidade, a maturao posterior interrompida
(apoptose ou edio do receptor). Em geral, a medula apresenta
antgenos prprios que so abundantemente expressos por todo o corpo,
como protenas do sangue e molculas de membrana comuns a todas as
clulas.

Maturao e seleo dos linfcitos T:

Os progenitores da clula T migram da medula ssea para o timo onde
ocorre a maturao.
Progenitores imaturos so pr-clulas T ou clulas T duplo-negativas
(sem CD4 e CD8). Eles se expandem sob influncia da IL-7.
Para sobreviver deve expressar cadeia para formar o complexo pr-
TCR, que transmite sinais intracelulares que permite a recombinao do
gene da cadeia do TCR.
As clulas sobreviventes so duplo-positivas.
Ocorre, ento, seleo positiva e as clulas que reconhecem o MHC-1
preservam a expresso do CD8, perdendo a expresso do CD4.
J aquelas que reconhecem o MHC-2 preservam a expresso do CD4 e
perdem o CD8, assim tornam-se nico-positivas. Clulas TCD8+ tornam-
se capazes de serem ativadas em CTLs e as TCD4+ podem ativar-se em
clulas auxiliares.

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As clulas T duplo-positivas eu reconhecem fortemente o complexo

peptdico-MHC no timo sofrem apoptose seleo negativa.
O reconhecimento de alta avidez ocorre se o peptdeo abundante no
timo (e, portanto, em todo o corpo) e de a clula T expressa um TCR que
tem uma alta afinidade para aquele peptdeo, isso pode levar a
respostas imunes perigosas contra um antgeno prprio.