Imunologia

Captulo 8 - MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE HUMORAL A

eliminao das toxinas e dos microorganismos extracelulares

A imunidade humoral mediada pelos anticorpos secretados e importante na

proteo contra microorganismos extracelulares e suas toxinas.

Anticorpos no conseguem atingir os microorganismos que vivem dentro da

clula, sua atuao apenas extracelular.

1. Propriedades de anticorpos que determinam suas funes

efetoras

Anticorpos podem funcionar distncia de seus locais de produo: tanto

entram no sangue e podem atingir qualquer local de infeco perifrico, quanto
vo para as secrees mucosas (evitam infeces de microorganismos que tentam
passar pelo epitlio);
Anticorpos protetores so produzidos durante a resposta primria, e em
maiores quantidades durante as respostas secundrias. Alguns linfcitos B
estimulados por antgenos se diferenciam em clulas de memria, que, num
segundo contato com o microorganismo, se diferenciam em clulas produtoras de
anticorpos;
Se ligam atravs do Fab (regio de ligao de antgenos) aos microorganismos
e bloqueiam os efeitos nocivos destes e de toxinas. J as regies Fc so usadas
para ativar mecanismos efetores que eliminam esses microorganismos e
toxinas. A ligao efetiva dos fagcitos e do complemento aos anticorpos s
acontece depois que vrias molculas de Ig identificam e se ligam ao antgeno.
Esta caracterstica garante que a ativao dos mecanismos efetores ocorra apenas
quando necessrio;
A troca de classe de cadeia pesada (isotipo) e a
Curiosidade -
Exemplo de troca de maturao da afinidade aumentam as funes
classe de Ig para protetoras dos anticorpos, de forma a recrutar
haver uma mecanismos timos de combate, por produzir anticorpos
defesa tima do com afinidades cada vez maiores por determinado
hospedeiro: os antgeno.
linfcitos B
respondem aos
helmintos por meio da 2. Neutralizao dos Microorganismos e Toxinas
troca por
IgE, mas respondem Microbianas
maioria das
bactrias e vrus Anticorpos podem se ligar a envoltrios microbianos ou s
por meio de IgG. molculas da parede celular e impedir a infeco ou
colonizao microbiana no hospedeiro.
Anticorpos contra toxinas impedem sua ligao com os receptores nas clulas do
hospedeiro e bloqueiam seus efeitos.

A) Opsonizao e Fagocitose:
Anticorpos revestem microorganismos e promovem sua ingesto pelos fagcitos
processo de opsonizao (opsoninas so as molculas que revestem
microorganismos);
Anticorpo se liga ao antgeno. Regies Fc ficam para fora e dependendo do isotipo
do anticorpo (IgG1 ou IgG3), esses Fc se ligam a receptores de alta afinidade nos
 neutrfilos e macrfagos (CD64). O fagcito estende sua membrana plasmtica
em torno do microorganismo opsonizado, para ser digerido.
Os neutrfilos e macrfagos ativados produzem grandes quantidades de
intermedirios de oxignio reativo, xido ntrico e enzimas proteolticas em seus
lisossomos, que se associam para destruir o microorganismo ingerido.

B) Citotoxidade Celular Dependente de Anticorpos:

As clulas natural killer (NK) e outros leuccitos podem se ligar s
clulas revestidas por anticorpos e destru-las. O receptor Fc das NK
o CD16, que se liga a vrios anticorpos IgG ligados a uma clula. NK
so ativadas para liberar seus grnulos com protenas capazes de
destruir alvos opsonizados Processo de citotoxidade mediada por
clulas dependentes de anticorpos (ADCC).

3. Ativao do Sistema do Complemento

Sistema complemento conjunto de protenas circulantes e de membrana

celular que desempenham papis importantes na defesa do hospedeiro.
Complementam a atividade antimicrobiana dos anticorpos.
O complemento pode ser ativado na ausncia de anticorpos (resposta
imune inata infeco) ou na presena de anticorpos ligados aos
microorganismos (resposta imune adaptativa);
As protenas do complemento so ativadas aps serem clivadas
seqencialmente, de maneira a gerar molculas efetoras na eliminao dos
microorganismos;
O sistema do complemente rigorosamente regulado por molculas
presentes nas clulas normais do hospedeiro isto impede uma ativao
descontrolada e nociva (veremos adiante)

A) Vias de Ativao do Complemento:

Trs vias principais: duas na ausncia de anticorpos (via da lectina e
via alternativa) e uma que iniciada por alguns anticorpos ligados a
microorganismos (via clssica);
C3, que a protena do complemento mais abundante no plasma, tem
papel central nas trs vias;
Via alternativa: C3 hidrolisado e o produto, C3b, se deposita na
superfcie do antgeno de forma estvel. Esta ligao do C3b forma um
substrato para ligao do Fator B, que degradado por uma protease
plasmtica e gera o fragmento Bb. Este fragmento continua ligado a C3b e
o complexo C3bBb se rompe em mais protenas C3 (via da C3 convertase
alternativa). Mais molculas de C3b e de C3bBb so produzidas e se ligam
ao microorganismo. Depois de um tempo o complexo funciona como C5
convertase, que rompe a protena C5 do complemento e inicia as etapas
finais da ativao do complemento.
Via clssica: desencadeada quando a IgM ou algumas subclasses de IgG
(IgG1 e IgG3) se ligam aos antgenos. As regies Fc dos anticorpos se
tornam acessveis s protenas do complemento e duas ou mais regies Fc
se aproximam. A protena C1 se liga a duas regies Fc adjacentes, e o
C1 ligado se torna ativo como enzima resulta na clivagem de C4 e C2. O
complexo resultante C4b2b se liga ao anticorpo e superfcie
microbiana, funcionando como a via da C3 convertase clssica.
Ocorre ruptura de C3 e o C3b gerado se liga de novo ao microorganismos.
 Parte do C3b se liga ao complexo C4b2b, formando o complexo C4b2b3b
que funciona como C5 convertase (final da ativao do complemento);
Via da lectina: inicia na ausncia de anticorpo pela ligao da lectina
ligante da manose plasmtica (MBL) aos microorganismos. A MBL
estruturalmente similar a um componente de C1 da via clssica e serve
para ativar C4. As prximas etapas so as mesmas da via clssica.
Etapas posteriores da ativao do complemento: ligao de C5 C5
convertase, protelise de C5 gerando C5b. C6, C7, C8 e C9 se ligam na
seqncia. C9 se polimeriza (complexo de ataque de membrana) para
formar um poro na membrana celular, por onde passa gua e ons,
causando a morte celular.

B) Funes do Sistema do Complemento:

Microorganismos revestidos por C3b so fagocitados porque C3b reconhecido
pelo receptor do complemento tipo 1 (CR1 ou CD35) expresso pelos fagcitos, ou
seja, C3b funciona como uma opsonina.
Opsonizao provavelmente a funo mais importante do complemento.
Os fragmentos do Complemento induzem reaes inflamatrias que
tambm servem para eliminar os microorganismos;
Alm das funes antimicrobianas, o Complemento fornece estmulos para o
desenvolvimento de respostas imunes humorais.

C) Regulao da Ativao do Complemento:

As clulas mamferas expressam protenas reguladoras que inibem a
ativao do complemento, impedindo, assim, uma leso das clulas do
hospedeiro mediada pelo complemento.
Fator de Acelerao do Decaimento (DAF) interrompe a ligao do Fator B
com C3b ou a ligao de C4b2b com C3b, terminando a ativao do
complemento tanto pela via alternativa quanto pela via clssica;
Inibidor C1 (C1 INH) suspende a ativao do complemento precocemente, no
estgio da ativao de C1.
Os microorganismos no apresentam esse tipo de protenas reguladoras e por
isso so suscetveis ao complemento.
Hemoglobinria paroxstica noturna: doena que resulta da deficincia de
uma enzima que sintetiza a ncora glicolipdica de diversas protenas de
membrana ocorre ativao descontrolada do complemento nos eritrcitos,
levando hemlise.

4. Funes dos Anticorpos em Locais Anatmicos Especiais

Existem mecanismos especiais para transportar anticorpos atravs do epitlio e

da placenta;
Imunidade mucosa: IgA ativamente transportado atravs dos epitlio, ligando-
se e neutralizando microorganismos que entram pelos rgos mucosos (inalados
ou ingeridos);
Imunidade Neonatal: anticorpos maternos so ativamente transportados atravs
da placenta para o feto e atravs do epitlio intestinal dos recm-nascidos.
Durante a gestao, algumas classes de IgG materna se ligam ao receptor Fc
neonatal expresso na placenta e a IgG pode ser transportada para a circulao
fetal.

5. Evaso da Imunidade Humoral pelos Microorganismos

 Microorganismos desenvolveram mecanismos para escapar da imunidade
humoral: modificam suas molculas de superfcie antignicas e no so mais
identificadas pelos anticorpos. Esta variao antignica mais freqente em
vrus, como o HIV.

6. Vacinao
Estimula as respostas imunes adaptativas protetoras contra os microorganismos
por meio da exposio a formas ou componentes no-patognicos de
microorganismos.