RESUMO DE IMUNOLOGIA ( Abbas Caps 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,18,19)

CAPTULO 1 (Propriedades Gerais das Respostas Imunes)

Imunidade Inata: respostas imediatas que proporciona a linha de defesa inicial contra
micro-organismos. Consiste em mecanismos de defesa celulares e bioqumicos, que j
existem at mesmo antes da infeco e que esto prontos para responder rapidamente a
infeces. Os principais componentes da imunidade inata, so: barreiras fsicas e
qumicas, como os epitlios e as substncias qumicas antimicrobiana produzida nas
superfcies epiteliais; Clulas fagocitrias (neutrfilos e macrfagos), clulas dendrticas e
clulas NK; protenas do sangue, incluindo membros do sistema complemento e outros
mediadores de inflamao e protenas denominadas citocinas, que regulam e coordenam
muitas atividades da imunidade inata. A resposta imune inata estimula respostas imunes
adquiridas.
A resposta imune inata consiste em dois principais tipos de reaes: inflamao e
defesa antiviral. A inflamao refere-se ao processo de recrutamento de leuccitos e
protenas plasmticas do sangue, seu acmulo nos tecidos e sua ativao para destruir os
microrganismos. Esse processo envolve citocinas, que so produzidas por clulas dendrticas,
macrfagos e outras. Os principais leuccitos que so recrutados so os neutrfilos e
moncitos (que so transformados em macrfagos teciduais). Esses fagcitos expressam em
sua superfcie receptores que se ligam microrganismos e os ingerem e receptores que
reconhecem diferentes molculas microbianas e ativam as clulas. Com ativao desses
receptores, os fagcitos produzem radicais reativos de oxignio e nitrognio e enzimas
lisossmicas. A defesa antiviral consiste em reao mediada por citocinas, em que as
clulas adquirem resistncia infeco viral, e na destruio pelas clulas NK das clulas
infectadas por vrus.
A imunidade inata confia na coevoluo de patgenos. Possui todos os receptores j
codificados. Ela identifica Padres moleculares de Patgenos (PAMPs).

Imunidade Adaptativa: respostas tardias que so estimuladas pela exposio a agentes

infecciosos, cuja magnitude e capacidade de defesa aumentam com cada exposio
sucessiva a determinado organismo. Como caractersticas importantes, destacam-se sua
notvel especificidade para molculas distintas e sua capacidade de memria celular, que
permite responder com mais intensidade em exposies repetidas ao mesmo
microrganismo. Os principais componentes so os linfcitos e seus produtos secretados,
tais como anticorpos. A resposta imune adaptativa atua intensificando os mecanismos
protetores da imunidade inata.
O sistema imune adaptativo utiliza trs estratgias para combater os microrganismos:
Os anticorpos secretados ligam-se a microrganismos extracelulares, bloqueiam sua
capacidade de infectar clulas do hospedeiro e promovem ingesto e destruio pelos
fagcitos. As clulas T Help aumentam a capacidade microbicida dos fagcitos, que ingerem
os microrganismos e os destroem. E h tambm a estratgia dos linfcitos T citotxicos, no
qual destroem as clulas infectadas por microrganismos que so inacessveis aos anticorpos e
destruio fagoctica.
A imunidade adaptativa confia na diversidade da imunidade, ou seja, tem vrios
segmentos gnicos e h uma enzima (RAG) que sorteia o segmento VDJ que liga os rearranjos
gnicos a alguns segmentos gnicos para formar seus receptores gnicos, responsveis pela
aleatoriedade gnica.

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 Tipos de Resposta Imune Adaptativa
Imunidade Humoral
Mediada por molculas no sangue e anticorpos produzidos por linfcitos B. Os
anticorpos reconhecem antgenos microbianos, neutralizam sua capacidade de infectar
e promovem a sua eliminao por mecanismos efetores.
Principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas
Foi originalmente definida como um tipo de imunidade passvel de ser transferida a
indivduos no imunes, ou virgens, atravs de pores do sangue isentas de clulas
contendo anticorpos, obtidas de indivduos previamente imunizados
Os linfcitos B ativados proliferam e diferenciam-se em plasmcitos, clulas que
secretam classes de anticorpos, com funes distintas. A resposta das clulas B a
antgenos proteicos exige sinais ativadores das clulas T CD4. Os antgenos proteicos
aps induzirem uma produo inicial de IgM, causam a produo de diferentes
anticorpos (IgG, IgA ou IgE). A produo desses anticorpor diferentes denominada
mudana de classe e exige a ao das clulas T help, estimulando a produo de
anticorpos com afinidade aumentada pelo antgeno

Imunidade Celular
Mediada pelos linfcitos T
Promove a destruio dos microrganismos que residem nos macrfagos ou a destruio
das clulas infectadas para eliminar os reservatrios de infeco.
Foi definida como a forma de imunidade que pode ser transferida a animais no imunes
por meio de linfcitos T, mas no por meio do plasma ou do soro.
Os linfcitos T CD4 help ativados proliferam e diferenciam-se com clulas efetoras cujas
funes so mediadas por citocinas secretadas. Uma das respostas mais iniciais das
clulas T help CD4 a secreo de IL-2, que um fator de crescimento que atua sobre
os linfcitos ativados, alm de estimular sua expanso clonal.
As clulas T efetoras da linhagem de clulas help CD4 secretam citocinas que
estimulam a produo de imunoglobulina E (IgE), alm de ativar eosinfilos, que so
capazes de matar parasitas grandes demais para serem fagocitados.
Os linfcitos T CD8 ativados proliferam e diferenciam-se em CTL que destroem as
clulas infectadas no citoplasma. Ao destruir as clulas infectadas, os CTL eliminam os
reservatrios da infeco.

Principais Caractersticas da Resposta Imune Adaptativa:

Especificidade e diversidade: As respostas imunolgicas so especficas para

diferentes antgenos. As partes desses antgenos que so reconhecidas especificamente
pelos linfcitos so denominadas determinantes antignicos (ou eptopo). Essa
especificidade ocorre porque os linfcitos expressam receptores de membrana que so
capazes de distinguir diferenas sutis na estrutura de diferentes eptopo. O nmero total

2
 de especificidades antignicas dos linfcitos de um indivduo chama-se repertrio dos
linfcitos. Essa capacidade do repertrio linfocitrio de reconhecer um nmero muito
grande de antgenos chama-se diversidade, e resulta da variabilidade de estruturas dos
stios de ligao de antgenos presentes nos receptores dos linfcitos.

Memria: A exposio do sistema imunolgico a um antgeno estranho aumenta a sua

capacidade de responder novamente quele antgeno especfico. Essas respostas
imunolgicas secundrias geralmente so mais rpidas, de maior intensidade e
frequncia do que a primeira resposta ao antgeno. A explicao para isso se deve ao fato
de que a exposio a um antgeno gera clulas de memria de vida longa especficas
para o antgeno. Por exemplo, os linfcitos B de memria produzem anticorpos que se
ligam ao antgeno com maior afinidade do que os anticorpos produzidos na resposta
imune primrias; e as clulas T de memria reagem muito mais rapidamente e com
mais vigor estimulao antignica do que clulas T virgens.

Expanso clonal: Os linfcitos especficos para determinado antgeno sofrem

considervel proliferao aps a exposio a esse antgeno. Refere-se, portanto, a um
aumento no nmero de clulas que expressam receptores idnticos para o mesmo
antgeno, pertencendo ento a um clone. Isso permite que a resposta imunolgica possa
dar conta do ritmo de diviso dos patgenos.

Especializao: Resposta distinta e especial a diferentes patgenos maximizam a

eficincia dos mecanismos de defesa antimicrobianos.

No reatividade ao prprio: Capacidade do sistema imunolgico de reconhecer muitos

antgenos estranhos (no prprios), de responder a eles e elimin-los e, ao mesmo
tempo, de no reagir de modo prejudicial s substncias antignicas prprias do
indivduo. A ausncia da resposta imunolgica tambm denominada tolerncia. A
tolerncia antgenos prprios (autotolerncia) ocorre por mecanismos como a
inativao dos linfcitos que expressam receptores especficos para alguns antgenos
prprios, quer seja eliminando os linfcitos autoreativos ou suprimindo essas clulas
atravs das aes de clulas reguladoras.

OBS: Doenas autoimunes: A ocorrncia de anormalidades na induo ou na manuteno

da autotolerncia leva a resposta imunolgica dirigidas contra antgenos prprios.

A especificidade e memria permitem que o sistema imune desencadeie respostas

acentuadas exposio persistente ou recorrente ao mesmo antgeno e, assim, combater
infeces prolongadas ou que ocorrem repetidamente. A diversidade essencial para que o
sistema imunolgico possa defender o indivduo contra os numerosos patgenos potenciais
que existem no meio ambiente. A especializao permite que o hospedeiro desenvolva
respostas sob medida para melhor combater os diferentes tipos de microrganismos. A
autotolerncia essencial para a preveno de reaes prejudiciais contra clulas e tecidos
prprios, mantendo o amplo repertrio de linfcitos especficos para antgenos estranhos.

Componentes Celulares do Sistema Imunolgico Adaptativo

Linfcitos: So clulas que reconhecem e respondem especificamente a antgenos

estranhos e que atuam, portanto, como mediadores da imunidade humoral e celular. So
clulas originrias de clulas tronco na medula ssea.

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 Linfcito B: So as nicas clulas capazes de produzir anticorpos. Elas reconhecem
antgenos extracelulares e diferenciam-se em plasmcitos secretores de anticorpos,
atuando, assim, como mediadores da imunidade humoral.
Linfcito T: So clulas da imunidade celular. Elas reconhecem os antgenos de
microrganismos intracelulares e ajudam os fagcitos a destru-los ou matam
diretamente as clulas infectadas. As clulas T no produzem anticorpos. Seus
receptores de antgeno so molculas de membrana (distintas dos anticorpos). Os
linfcitos T possuem especificidade restrita para os antgenos; eles reconhecem
peptdeos derivados de protenas estranhas que estejam ligadas a MHCs, que so
expressas na superfcie de outras clulas. As clulas T reconhecem e respondem a
antgenos associados superfcie celular, mas no antgenos solveis. Existem
diferentes tipos de populaes das clulas T:
Clulas T Help: Em resposta estimulao antignica, secretam citocinas que
so responsveis por respostas celulares da imunidade inata e adaptativa, atuando
como molculas mensageiras. Essas citocinas estimulam a proliferao e a
diferenciao das prprias clulas T e ativam outras clulas, inclusive as clulas B,
os macrfagos e outros leuccitos. Ex: Linfcitos T CD4 help.
As clulas T Help, que geralmente so CD4, expressam molculas de superfcie,
como ligante de CD40.
Linfcitos T citotxicos (CTL): Destroem as clulas que exibem antgenos
estranhos, como as clulas infectadas por vrus e outros microrganismos
intracelulares. Ex: Linfcitos TCD8 citotxicos.
Os CTL
Linfcitos T regulatrios: Atuam na inibio de respostas imunolgicas
Linfcitos TNK: Est envolvida na imunidade natural contra vrus e outros
microrganismos intracelulares. So capazes de realizar sua funo de morte sem a
necessidade de expanso clonal e diferenciao. Usam receptores codificados pelo
DNA para diferenciar clulas infectadas por patgenos de clulas saudveis. So
desativadas por MHCs de classe I.
Linfcito de Memria:

OBS: Os linfcitos T e B virgens entram nos rgos linfoides por uma artria, e chegam ao
estroma do rgo atravs da HEV. As citocinas que determinam em que local as clulas B e T
residiro no rgo linfoide so do tipo Quimiocinas (citocinas quimioatrativas), as quais se
ligam aos receptores de quimiocinas nos linfcitos.

Clulas Apresentadoras de Antgenos (APCs): Capturam antgenos e os apresentam

aos linfcitos especficos. As clulas dendrticas tem maior grau de especializao, e so
elas que capturam mais agilmente os antgenos microbianos provenientes do ambiente
externo, transportando-os at os rgos linfoides e apresentando-os aos linfcitos T
virgens, que iniciam as respostas imunolgicas.

Clulas efetoras: Ajudam na eliminao do antgeno. Elas medeiam o efeito final da

resposta imunolgica, que livrar-se dos microrganismos. So exemplos os linfcitos T
ativados, os fagcitos mononucleares e outros leuccitos.

Os linfcitos e as APCs esto concentrados em rgos linfoides, onde interagem entre si

para iniciar as respostas imunolgicas. Os linfcitos tambm esto presentes no sangue; do
sangue podem recircular atravs dos tecidos linfoides e ser guiados at os locais de
exposio antignica nos tecidos perifricos para eliminar o antgeno especfico.

Captura e Apresentao dos Antgenos

As clulas dendrticas localizadas nos epitlios e nos tecidos conjuntivos capturam os
microrganismos, digerem suas protenas em peptdeos e expressam, em sua superfcie,

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 os peptdeos ligados a molcula de MHC, que a molcula especializada em
apresentao de antgeno aos linfcitos
.

Reconhecimento dos Antgenos pelos Linfcitos

A ativao dos linfcitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptdeo-MHC
apresentados pelas clulas dendrticas. Esse complexo ativa as clulas T e assegura que
esses linfcitos possam interagir apenas com outras molculas. Para responder, as
clulas T precisam reconhecer tambm coestimuladores, que so induzidos pelos
microrganismos a serem expressas nas superfcies das APCs. O reconhecimento do
antgeno fornece especificidade resposta imunolgica, e a necessidade de
coestimulao assegura que as clulas T respondam a microrganismos e no a
substncias inofensivas.

CAPTULO 2 (Clulas e Tecidos do Sistema Imune)

Fagcitos: Clulas cuja funo primria identificar, ingerir e digerir microrganismos. As

respostas funcionais dos fagcitos consistem em: recrutamento das clulas para os stios
de infeco, reconhecimento e ativao dos fagcitos pelos microrganismos, ingesto pelo
processo de fagocitose e destruio dos microrganismos. Os fagcitos tm funes
efetoras na imunidade inata.

Neutrfilos (leuccitos polimorfonucleares)

Medeiam as fases iniciais das reaes inflamatrias.
Possui citoplasma com dois tipos de grnulos, um preenchido por enzimas, tais como
lisozima, colagenase e elastase e outro, so lisossomos que contm enzimas e outras
substncias microbianas, inclusive defensinas e catelicidinas.
So produzidos na medula ssea
Migram para os stios de infeco em poucas horas
So atrados por IL-8 e C5a(protena do complemeto).
Faz exploso respiratria (ROS) e mieloperoxidase

OBS: Desvio esquerda: Maior quantidade de bastonetes e/ou clulas mais jovens da srie
granuloctica posicionados esquerda. Glicocorticides podem causar desvios esquerda.
Alm de infees bacterianas (caracterizada pela grande quantidade de neutrfilos).

Moncitos (Fagcito Mononuclear)

Possui citoplasma granular contendo lisossomos, vacolos fagocticos e filamentos de
citoesqueleto.
Consistem em pelo menos dois subtipos de populaes: inflamatria, porque
rapidamente recrutada do sangue para os stios de inflamao tecidual, fonte de
macrfagos residentes do tecido e algumas clulas dendrticas.
Uma vez que entram nos tecidos, os moncitos amadurecem e tornam-se macrfagos.
Macrfagos e suas funes em ambas imunidades:
Ingesto do microrganismo causando sua morte.
Ingesto de clulas mortas do hospedeiro como parte do processo de limpeza aps
resoluo da leso tecidual.
Macrfagos ativados secretam protenas denominadas citocinas, que se ligam aos
receptores presentes em outras clulas instrudas a responderem de maneira
efetiva para defesa do hospedeiro, amplificando a resposta protetora contra
microrganismos.
Atuam como APCs que apresentam antgenos e ativam linfcitos T.
Promovem o reparo de tecidos lesionados pelo estmulo ao crescimento de novos
vasos sanguneos e pela sntese de matriz extracelular rica em colgeno.

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 Para os macrfagos serem ativados, precisam reconhecer diferentes molculas
microbianas, nas quais ligam-se aos receptores especficos localizados na superfcie ou
interior do macrfago. (Ex: Receptores semelhantes a Toll). Alm da ativao pela
ligao de receptores de membrana plasmtica e opsoninas (substncias que
revestem clulas para a fagocitose) na superfcie do organismo. (Ex: Receptores para
componentes do sistema complemento e receptores para FC de anticorpos). Na
imunidade adaptativa, os macrfagos so ativados por citocinas secretadas e
protenas de membrana de linfcitos T.

Mastcitos, Basfilos e Eosinfilos

Todos possuem grnulos citoplasmticos preenchidos por vrios mediadores
inflamatrios e antimicrobiano.
So envolvidos na resposta imune contra helmintos e nas que causam doenas
alrgicas.
Mastcitos/Basfilos
Possui grnulos citoplasmticos preenchidos por vrios mediadores inflamatrios e
antimicrobiano.
Os contedos liberados dos grnulos incluem citocinas e histaminas.
Expressam receptores de membrana para a poro FC de anticorpos IgE e IgG, e
outros receptores que reconhecem protenas do complemento
So importantes na defesa contra helmintos.

Eosinfilos
Expressam grnulos citoplasmticos contendo enzimas danosas s paredes celulares
de parasitas, porm, pode lesionar tecidos do hospedeiro.

Clulas Apresentadoras de Antgenos

Clulas Dendrticas (imunidade adaptativa)
So as APCs mais importantes para ativao de clulas T virgens
Possuem longas projees membranosas e capacidade fagoctica
So amplamente distribudas nos tecidos linfoides, no epitlio das mucosas e no
parnquima dos rgos
Em resposta ativao induzida por microrganismos, elas tornam-se mveis e migram
para os rgos linfoides e apresentam antgenos microbianos aos linfcitos T.
Macrfagos
So mediadas por clulas T help CD4
Apresentam antgenos para os linfcitos T help nos stios de infeco

Linfcitos B
Apresentam antgenos para as clulas T help nos rgos linfticos e no bao.
OBS: Clulas Dendrticas Foliculares
So clulas com projees membranosas em reas enriquecidas com clulas B
ativadas, chamadas centro germinativos
No so derivadas da medula ssea e no apresentam antgenos aos linfcitos T
como as clulas dendrticas comuns
Capturam antgenos complexados com anticorpos ou produtos do complemento e
apresentam esses antgenos em suas superfcies para reconhecimento pelos
linfcitos B.

Clulas Protenas de Superfcies Expressa

Clulas T help CD4
Clulas T Citotxicas CD8
Clulas B de memria CD27
Clulas T virgens CD45

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OBS: Molculas de superfcie celular bem-definidas estruturalmente utiliza-se uma
designao CD numrica. Para ver mais marcadores ver apndice III.

Bao
Principais funes: retirar da circulao clulas sanguneas lesionadas, alm de iniciar
as respostas imunolgicas adaptativas aos antgenos capturados do sangue.
O parnquima esplnico dividido em polpa vermelha (circundados por macrfagos e
preenchidos por eritrcitos) e polpa branca (rica em linfcitos).
A funo da polpa branca promover as respostas imunes adaptativas contra antgenos
provenientes do sangue.

Mecanismos Microbicidas de Fagocitose (No Vacolo)

1. Enzimas do lisossomo
2. Espcies Reativas de Oxignio
3. INOS (sntese do xido ntrico reduzido) converte Arg a Cit gerando NO
4. Mieloperoxidase (MPO) usa Cl-, H+, gerando oxicidos halogenados
5. Superxido desmutase
6. Gerao de Peroxinitritos

CAPTULO 3 (Migrao dos Leuccitos para os Tecidos)

Interaes de Leuccitos com as Clulas Endoteliais e Extravasamento dos
Leuccitos
Recrutamento de Leuccitos
O recrutamento de leuccitos, inclusive de leuccitos virgens que entram nos rgos
linfoides por HEV, linfcitos efetores, moncitos e neutrfilos para os stios de
inflamao regulado por quimiocinas. Essas, ligam-se ao sulfato de heparina dos
proteoglicanos sobre as clulas endoteliais que revestem as vnulas ps capilares e
so apresentadas, dessa maneira aos leuccitos circulantes que se ligam s superfcies
endoteliais atravs de interaes com molculas de adeso. A deposio de
quimiocinas proporciona uma alta concentrao desses quimioatraentes nos leuccitos.
Os sinais deflagrados dos receptores de quimiocinas levam a um aumento da afinidade
das integrinas, resultando em adeso firme do leuccito. (etapa crucial para migrao
dos leuccitos dos vasos sanguneos para dentro do tecido extravascular).
Rolamento dos Leuccitos
Em resposta aos microrganismos e s citocinas produzidas por clulas que entram em
contato com agentes infecciosos, as clulas endoteliais aumentam rapidamente a
expresso de selectinas em sua superfcie. Os leuccitos circulam prximo dos locais de
resposta imune inata, em consequncia da vasodilatao e lentificao do fluxo
sanguneo. Os ligantes de selectina desses leuccitos ligam-se s selectinas na
superfcie das clulas endoteliais. Como a interao entre a selectina eo ligante de
selectina baixa, com rpida taxa de desligamento, elas so facilmente rompidas. Em
consequncia, os leuccitos desprendem-se repetidamente e ligam-se novamente e,
dessa maneira rolam ao longo da superfcie endotelial.
Adeso Estvel dos Leuccitos ao Endotlio
Com a produo de quimiocinas no local de infeco, em resposta a uma variedade de
patgenos ou estmulos endgenos, elas sero secretadas e transportadas at a
superfcie luminal das clulas endoteliais, onde se ligam aos sulfatos de heparina dos
glicosaminoglicanos e so expressos em altas concentraes. Nesse local, as
quimiocinas iro se ligar aos receptores especficos de quimiocinas dos leuccitos em
rolamento. As integrinas leucocitrias encontram-se em baixa afinidade at o momento

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 em que no havia a secreo de quimiocinas. Aps a sinalizao do receptor de
quimiocinas, aumenta a afinidade das integrinas leucocitrias com seus ligantes. E,
simultaneamente haver aumento da expresso endotelial desses ligantes de
integrina. Outra consequncia dessa sinalizao o agrupamento dessas integrinas na
membrana, resultando em maior interao na ligao entre as integrinas leucocitrias
e seus ligantes na superfcie endotelial. O resultado final dessas alteraes consiste na
fixao firme dos leuccitos ao endotlio (Extravasamento dos Leuccitos).

CAPTULO 4 (Imunidade Inata)

Imunidade Inata (+ Detalhada)

A imunidade Inata desempenha 3 importantes funes:

a primeira resposta aos microrganismos que previne, controla ou elimina a infeco
do hospedeiro por muitos patgenos
Os mecanismos da imunidade inata reconhecem os produtos de clulas danificadas e
mortas do hospedeiro e servem para eliminar tais clulas, iniciando o processo de
reparo tecidual.
A imunidade inata estimula a imunidade adaptativa, intensificando as respostas
especficas dessa imunidade e tornando-as mais eficazes contra diferentes tipos de
patgenos.

Reconhecimento de Microrganismos Via Padres Moleculares de Patgenos

(PAMP) e Associados a Danos (DAMP)
Os receptores da imunidade inata reconhecem os PAMPs, que so substncias
moleculares expressas por diferentes classes de microrganismos e DAMPs, que so
molculas endgenas produzidas por clulas danificadas ou mortas como resultado de
danos celulares provocados por infeces.
So exemplos de PAMPs: cidos nucleicos, protenas, lipdeos e carboidratos complexos
(LPS das gram- e c. Lipoteicoico de gram+) pertencentes aos microrganismos.
Os receptores associados s clulas do sistema imune inato so expressos,
principalmente, por fagcitos, clulas dendrticas e clulas epiteliais. So denominados
de Receptores de reconhecimento de padres e so expressos em diversas localizaes
(na superfcie celular ou na membrana intracelular) permitindo que haja resposta a m-
os presentes fora ou dentro das clulas.
Quando h a ligao desses receptores com os PAMPs ou DAMPs, provoca a ativao da
transduo de sinal promovendo a resposta da imunidade inata.
OBS: Os receptores do sistema imune inato so codificados por genes em sua sequncia
germinativa, enquanto os receptores da imunidade adaptativa so gerados por rearranjo dos
genes. Por isso o repertrio de especificidades da imunidade inata menor do que da
adaptativa.

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 Receptores Semelhantes a Toll (TLR)
Produtos bacterianos que se ligam ao receptor TLR so os LPS, o c. Lipoteicoico e as
flagelinas. Produtos virais que se ligam a esse receptor so: RNA de fita dupla e RNA de
fita simples. Produtos como polissacardeos (fngicos) tambm se ligam a esse receptor.

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 Os TLRs so encontrados na superfcie celular e em membranas intracelulares, e, assim,
so capazes de reconhecer m-os em diferentes localizaes celulares.
TLR 1, 2, 4, 5 e 6 -> So expressos na membrana plasmtica, onde reconhecem
diversos PAMPs no ambiente extracelular
TLR 2 e 4 -> reconhecem LPS e c. Lipoteicoico, respectivamente.
TLR 3, 7, 8 e 9 -> so expressos no interior das clulas, no RE e nas membranas
endossmicas, onde detectam diversos ligantes de c. Nucleicos.

Receptores Citoslicos de PAMP e DAMP

So associados a vias de transduo de sinal que promovem a inflamao ou a
produo de Interferom do tipo 1.

Receptores semelhantes a NOD (NLR)

Percebem PAMPs ou DAMPs citoplasmticos e recrutam outras protenas que deflagram
a inflamao.
Existem 3 subfamlias de NLR, cujos membro usam diferentes domnios efetores para
iniciar a sinalizao:
NOD 1 e NOD 2: Contm domnios CARD e respondem a peptideoglicanas da parede
celular bacteriana. So importantes para respostas da imunidade inata a patgenos
bacterianos do trato gastrointestinal.
NLRP: Contm domnio de pirina e responde a PAMPs e DAMPs citoplasmticos
atravs da formao de complexos de sinalizao chamados inflamossomos, que
geram formas ativas de citocina inflamatria IL-1.
OBS: Inflamossomos

Quando os NLRPs so ativados pelos PAMPs e DAMPs, eles se ligam a outras protenas
por interaes homotpicas entre domnios estruturais compartilhados, formando esse
complexo de sinalizao (inflamossomo).
Quando h recrutamento do complexo NLRP ASC (protena adaptadora), a enzima
caspase I, que uma protease com resduos de cistena, torna-se ativa e promove a
clivagem de IL-1 (recruta neutrfilos) e IL-18, gerando formas ativas destas citocinas.
A ativao do inflamossomo so induzidas por PAMPs, cristais ambientais (amianto ou
slica) ou endgenos (derivados de clulas mortas como urato monossdico=GOTA e
pirofosfato desidratado de clcio), reduo das concentraes citoplasmticas de K +
(induzida por alguma toxina bacteriana formadora de poros) e gerao de espcies
reativas de oxignio. Alm de catepsina B, cristais de colesterol, cido rico, etc.
Quando a atividade do inflamossomo anormalmente estimulada, h a produo
elevada de IL-1 que pode provocar danos teciduais.
Anaquin (Quinertia) neutraliza IL-1. Existe receptores solveis para essa substncia.
Participa da resposta microrganismos e a resposta a inflamao estreo. EX:
Aterosclerose, Alzaimer, Diabete, Gota, Silicose, Doenas do amianto, etc.

Receptores de Lectinas de tipo C

Reconhecem carboidratos dependentes de Ca2+ na superfcie dos m-os, facilitam a
fagocitose desses patgenos e estimulam o desenvolvimento de respostas imunolgicas
adaptativas subsequentes.
Existem tambm os receptores que reconhecem: manose, glicose, N-acetilglicosamina e
- glucanas.

Receptores Scavenger (CD36)

Relacionados captao de lipoprotenas oxidadas para dentro das clulas.
So padres de envelhecimento.
So expressos por macrfagos e medeiam a fagocitose de m-os.

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 Localizam-se na membrana dos fagcitos

Receptores N-FMLP
Famlia de receptores de quimiocinas.
Funo: Quimiotaxia dos fagcitos para a direo dos m-os alvos.
So acoplados protena G.

Clulas Dendrticas
Papel efetor na imunidade inata
So mais eficientes sensores de PAMPs e DAMPs pois expressam mais tipos diferentes
de TLR e receptores citoplasmticos de padres
Clulas dendrticas plasmocitoides: maior fonte de citocinas antivirais, os Interferons do
tipo I, sintetizado em resposta s infeces virais. Essas clulas expressam TLR
endossmicos que reconhecem c. Nucleicos dos vrus que foram internalizados pela
clula.
A resposta inata mediada pelas clulas dendrticas aos PAMPs essencial para
aumentar a sinalizao por TLR, que induz as clulas dendrticas a expressar molculas,
incluindo molculas coestimuladores e citocinas.

Molculas Solveis de Reconhecimento e Molculas Efetoras da Imunidade Inata

Por se ligarem aos m-os, atuam como opsoninas e aumentam a capacidade de
fagocitose pelos macrfagos, neutrfilos e clulas dendrticas.
Componentes: Anticorpos Naturais, Sistema Complemento, Pentraxinas, Colectinas e
Ficolinas.

Sistema Complemento
Aes: Opsonizao de m-os, estimulao da inflamao (Defesa e recrutamento) e
lise por MAC.
A ativao ocorre por duas maneiras distintas:
Via Clssica
Usa uma protena plasmtica denominada C1q para detectar anticorpos ligados
superfcie de um microrganismo.
Aps a ligao C1q poro FC dos anticorpos, duas serinas proteases
associadas so ativadas, C1r e C1s, iniciando uma cascata proteoltica das
demais protenas do sistema complemento.
IgM so muito eficientes na ligao C1q
Pentraxinas tambm podem se ligar a C1q e iniciar a via clssica
Forma C3 convertase

Via Alternativa
desencadeada quando uma protena do sistema complemento chamada C3
reconhece, diretamente, certas estruturas como LPS bacteriano
C3b se hidrolisa espontaneamente e juntamente com o fator Bb forma a C3
convertase
OBS: O reconhecimento de m-os por qualquer uma das vias do sistema complemento resulta
no recrutamento sequencial e na montagem de outras protenas deste sistema em complexos
de proteases.

Complexo de Ataque Membrana (MAC)

Um complexo de protease chamado C3 convertase cliva C3 produzindo C3a e C3b. O
fragmento maior C3b, que uma opsonina que promove a fagocitose de m-os,se liga
a outras protenas do sistema complemento, formando uma protease chamada C5

11
 convertase, que cliva em C5 gerando C5a e C5b. O C5b inicia a formao de um
complexo proteico do sistema complemento formado de C6, C7, C8, associados
vrios C9, o MAC.
O MAC provoca a lise das clulas em que o complemento ativado.

Pentraxinas
Reconhece PAMPs como
Molculas que montam nas pentraxinas: Colectinas, ficobilinas e Complemento(ligam ao
fator C1q)
Aps a montagem, h uma cascata de sinalizao para opsionizar a eliminao do
patgeno.
uma protena que serve como sensor de mau funcionamento tecidual.

Colectinas e Ficolinas
Opsionizam para fagocitose, ativam a via clssica do complemento.

CAPTULO 5 (Anticorpos e Antgenos)

Anticorpos e Antgenos
Antgeno: Uma molcula que se liga a um anticorpo ou a um TCR. Os antgenos que se
ligam aos anticorpos incluem todas as classes de molculas. A maioria dos TCRs liga-se
somente a fragmentos de peptdeos de protenas complexados com molculas de MHC;
ambos ligantes de peptdeo e protena nativa dos quais so derivados so chamados de
antgenos de clula T.
Anticorpos: So protenas circulantes produzidas nos vertebrados em resposta
exposio a estruturas estranhas conhecidas como antgenos.
Anticorpos monoclonais: Anticorpo que especfico para um antgeno e produzido
por um hibridoma de clula B (uma linhagem celular derivada da fuso de uma clula B
nica normal e uma linhagem tumoral de clula B imortal). Os anticorpos monoclonais
so amplamente usados em pesquisa, diagnstico clnico e terapia.
Anticorpos policlonais: so anticorpos produzidos por muitos clones de linfcitos B que
podem, cada um, se ligar a diferentes pores (eptopos) de um antgeno.
Imunidade Humoral: tipo de resposta imune adaptativa mediada por anticorpos
produzidos pelos linfcitos B. o principal mecanismo de defesa contra microrganismos
extracelulares e suas toxinas.
Anticorpos, MHCs e receptores de antgeno de clula T so as trs classes de molculas
usadas pelo Sistema Imune Adaptativo para se ligar aos antgenos. Desses trs os anticorpos
se ligam a antgenos com maior fora. A ligao Anticorpo-Antgeno no covalente e
reversvel, se d atravs das foras intermoleculares conhecidas como ligaes de hidrognio,
ligaes de Van Der Waals e tambm atravs de ligaes inicas.
Caractersticas da ligao do Antgeno pelas Molculas do Sistema Imune que
Reconhecem o Antgeno

Imunoglobulina (Ig) Receptor de clula T Molculas de MHC

(TCR)
Local de Composto de at trs Composto de at trs Fenda de ligao do
ligao do CDRs nos domnios VH CDRs nos domnios V peptdeo composta por
antgeno e trs CDRs nos e trs domnios V domnios 1 E 2 (MHC de
domnios VL classe I) e domnios 1 e 1
(MHC de classe II)
Natureza do Macromolculas Complexos peptdeo- Peptdeos
antgeno que (protenas, lipdeos, MHC
pode ser polissacardeos) e
ligado pequenos reagentes

12
 qumicos
Natureza dos Determinantes Determinantes Determinantes lineares dos
determinantes lineares e lineares dos peptdeos; peptdeos, somente alguns
antignicos conformacionais de somente 3 ou 2 resduos de aminocidos de
reconhecidos vrias macromolculas resduos de um peptdeo
e produtos qumicos aminocidos de um
peptdeo ligado a uma
molcula de MHC

Os anticorpos so sintetizados somente pelas clulas da linhagem de linfcito B e

existem em duas formas: anticorpos ligados membrana na superfcie dos linfcitos B
funcionam como receptores de antgenos e anticorpos secretados neutralizam as toxinas,
previnem a entrada e espalhamento dos patgenos e eliminam os microrganismos. O
reconhecimento do antgeno pelos anticorpos ligados membrana nas clulas B imaturas
ativa esses linfcitos a iniciarem uma resposta imune humoral. As clulas B ativadas se
diferenciam em plasmcitos que secretam anticorpos da mesma especificidade do receptor
do antgeno. As formas secretadas do anticorpo esto presentes no plasma sanguneo, nas
secrees mucosas e no fluido intersticial dos tecidos. Na fase efetora da imunidade humoral,
esses anticorpos secretados se ligam aos antgenos e disparam vrios mecanismos efetores
que eliminam os antgenos.
A eliminao do antgeno frequentemente necessita da interao do anticorpo com
outros componentes do sistema imune, incluindo molculas tais como protenas do
complemento e molculas que incluem fagcitos e eosinfilos. As funes efetoras mediadas
por anticorpo incluem:

Neutralizao dos microrganismos ou produtos microbianos txicos;

Ativao do sistema complemento;
Opsonizao dos patgenos para fagocitose aumentada;
Citotoxidade mediada por clula e dependente de anticorpo (pela qual os anticorpos
tm como alvo clulas infectadas para a lise pelas clulas do sistema imune inato).
Ativao de mastcito mediada por anticorpo para expelir vermes parasitas.

Caractersticas gerais da Estrutura do Anticorpo

Outro nome comum para anticorpo imunoglobulina ( a segunda imunoglobulina mais

abundante no soro). Todas as molculas de anticorpo compartilham as mesmas
caractersticas estruturais bsicas, mas apresentam marcante variabilidade nas regies onde
os antgenos se ligam. Essa variabilidade das regies de ligao do antgeno responsvel
pela capacidade de diferentes anticorpos se ligarem a um grande nmero de antgenos
estruturalmente diversos. Cada clone de clula B produz molculas de anticorpo com os
mesmos locais de ligao do antgeno e diferentes nestes locais dos anticorpos produzidos
por outros clones.
Uma molcula de anticorpo tem uma estrutura simtrica do ncleo composta de duas
cadeias leves idnticas e duas cadeias pesadas idnticas. Ambas as cadeias leve e pesada
contm uma srie de unidades homlogas repetidas, cada uma com cerca de 110 resduos de
aminocidos de comprimento, que se dobram independentemente de um motivo globular que
chamado de domnio Ig. Um domnio Ig contm duas camadas de folhas -pregueada,
cada camada composta de trs a cinco fitas de cadeia polipeptdica antiparalela. As duas
camadas so mantidas unidas por pontes de dissulfeto.
Ambas as cadeias leve e pesada consistem em regies variveis de aminoterminal (V) que
participam no reconhecimento do antgeno e regies carboxiterminais constantes (C); as
regies C das cadeias pesadas medeiam as funes efetoras. As regies variveis so assim
chamadas por causa das suas sequencias de aminocidos variando entre os anticorpos
produzidos pelos diferentes clones B (Regies que mudam de linfcito B para linfcito B). A
regio V de uma cadeia pesada (VH) e a regio contgua de uma cadeia leve (V L) formam um

13
 local de ligao do antgeno. Pelo fato de a unidade estrutural do ncleo de cada molcula de
anticorpo conter duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cada molcula de anticorpo tem
pelo menos dois locais de ligao do antgeno.
As regies C da cadeia pesada interagem com outras molculas efetoras e clulas do
sistema imune e, assim, medeiam a maioria das funes biolgicas dos anticorpos. Alm
disso, as cadeias pesadas existem em duas formas que diferem nas terminaes
carboxiterminais: uma forma das cadeias pesadas ancora os anticorpos ligados membrana
nas membranas plasmticas dos linfcitos B, e a outra encontrada somente nos anticorpos
secretados. As regies C das cadeias leves no participam nas funes efetoras e no esto
diretamente ligadas s membranas das clulas (Os isotipos da regio constante da cadeia
leve so: K e .
As cadeias pesadas e leves esto covalentemente ligadas por pontes dissulfeto
formadas entre os resduos de cistena no carboxiterminal da cadeia leve e no domnio C H1
da cadeia pesada. As interaes no covalentes entre os domnios C L e CH1 tambm podem
contribuir para a associao das cadeias pesadas e leves. As duas cadeias pesadas de cada
molcula de anticorpo esto covalentemente ligadas por pontes dissulfeto.
Fragmentos proteolticos de uma molcula de IgG:
Fab (fragmento, ligao do antgeno): Dois fragmentos idnticos que consistem em
cadeia leve completa (VL CL) associada a um fragmento VH CH1 da cadeia pesada.
Esses fragmentos retm a habilidade de se ligar ao antgeno, porque cada um possui
domnios VL e CL pareados. So usados como antagonistas pois alm de no ativar o
receptor, eles bloqueiam o stio de ligao com o receptor.
Fc (fragmento, cristalizvel): se liga a clulas que apresentem receptores Fc, como por
exemplo os macrfagos. Tambm se ligam a bactrias opsonizadas. Alm disso
podem ativar complemento.
F|(ab)2: apresentam dobradia e as pontes de dissulfeto intercadeias intactas e dois
locais de ligao do antgeno idntico. Podem ser usados para ativar clula T
(agonista) mas no podem ativar protenas do complemento.

Caractersticas Estruturais das Regies Variveis do Anticorpo

A maioria das diferenas de sequncia e variabilidade entre os diferentes anticorpos
est confinada a trs pequenos trechos na regio V da cadeia pesada e a trs trechos na
regio V da cadeia leve. Estes segmentos de maior diversidade so conhecidos como regies
hipervariveis. Na molcula de anticorpo, as trs regies hipervariveis do domnio V L e as
trs regies hipervariveis do domnio V H so mantidas juntas para criar uma superfcie de
ligao ao antgeno. Pelo fato de essas sequencias formarem uma superfcie que
complementar forma tridimensional do antgeno ligado, as regies hipervariveis tambm
so chamadas de regies de determinao de complementariedade (CDRs). Procedentes de
cada regio aminoterminal V L ou VH, essas regies so chamadas de CDR1, CDR2 e CDR3. As
CDR3 de ambos segmentos V H e VL so as mais variveis das CDRs. A habilidade de uma
regio V em se dobrar em um domnio Ig primordialmente determinada pelas sequncias
conservadas de regies adjacentes aos CDRs.
A ligao do antgeno pelas molculas de anticorpo primariamente uma funo das
regies hipervariveis de VH e VL. O contato mais extenso com o antgeno ocorre com a regio
CDR3. Entretanto, a ligao do antgeno no primariamente uma funo dos CDRs e os
resduos do arcabouo tambm podem fazer contato com o antgeno. As regies de
arcabouo da poro varivel da cadeia pesada so chamadas de (FR).
Caractersticas Estruturais das Regies Constantes do Anticorpo

As molculas de anticorpo podem ser divididas em classes e subclasses distintas com

base nas diferenas na estrutura das regies C da cadeia pesada. As classes de molculas de
anticorpo tambm so chamadas de isotipos e so nomeados como IgA (subtipos: IgA1, 2 (1
ou 2)), IgD, IgE, IgG (IgG1-4 (1, 2, 3 ou 4) e IgM. As regies C da cadeia pesada de todas

14
as molculas de anticorpo de um isotipo ou subtipo tem essencialmente a mesma sequncia
de aminocidos. Esta sequncia diferente nos anticorpos de outros isotipos ou subtipos.

Diferentes isotipos e subtipos de anticorpos realizam distintas funes efetoras. A razo

para isso que a maioria das funes efetoras dos anticorpos mediada pela ligao das
regies C da cadeia pesada aos receptores Fc (FCRs) nas diferentes clulas, tais como
fagcitos, clulas NK e mastcitos r protenas plasmticas, como protenas do complemento.
Os isotipos e subtipos de anticorpo diferem em suas regies C e, assim, onde eles se ligam e
quais funes efetoras realizaro.

As molculas de anticorpo so flexveis (ou maleveis), permitindo que elas se liguem a

diferentes antgenos. Essa flexibilidade conferida, em grande parte, por uma regio de
dobradia localizada entre CH1 e CH2 de certos isotipos que faz com que se acomode bem as
ligaes com o antgeno. Alm disso, alguma flexibilidade das molculas de anticorpo
decorrente da habilidade de cada domnio V H em sofrer rotao com respeito ao domnio C H1
adjacente. As Igs se associam com o antgeno formando diferentes ngulos isso se d porque
a molcula de anticorpo tem rotao no seu prprio eixo.

Anticorpos secretados e associados membrana diferem na sequncia de aminocidos

da poro carboxiterminal da regio da cadeia pesada. Na forma secretada, encontrada no
sangue e em outros fluidos extracelulares, a poro carboxiterminal hidroflica. A forma
ligada na membrana do anticorpo contm um pedao carboxiterminal que inclui dois
segmentos: uma regio transmembrana hidrofbica -helicoidal, seguida por uma poro
carregada positivamente na regio intracelular justamembranar. Nas molculas IgM e IgD da
membrana, a poro citoplasmtica da cadeia pesada curta, somente trs resduos de
aminocidos de comprimento: nas molculas de IgG e IgE da membrana, ela um pouco mais
longa, at 30 resduos de aminocidos de comprimento.

As formas multimricas dos anticorpos se ligam aos antgenos mais avidamente do que
as formas monomricas o fazem, mesmo se ambos os tipos de anticorpos contiverem regies
Fab que se ligam individual e igualmente bem ao antgeno.

Os anticorpos anti-TCR so agonistas bivalentes do receptor TCR e pode ativ-lo pois

simula o antgeno na ligao com o TCR.

Doena do soro: Os anticorpos de distintas espcies diferem um dos outros nas regies C em
partes da regio V. Com isso, quando molculas de Ig de uma espcie so introduzidas em
outra, o recebedor as enxerga como estranhas, monta uma resposta imune e produz os
anticorpos contra as regies C da Ig introduzida. Isso limita grandemente a habilidade em
tratar indivduos com anticorpos produzidos em outras espcies.

Altipos: Quando um variante polimrfico encontrado em alguns indivduos de uma espcie

pode ser reconhecido por um anticorpo, que determinado de anticorpo antialotpico.

As diferenas entre as regies V do anticorpo esto concentradas nos CDRs e constituem os

iditipos dos anticorpos.
Ligao dos anticorpos a antgenos

Embora todos os antgenos sejam reconhecidos por linfcitos especficos ou por

anticorpos, somente alguns deles so capazes de ativar os linfcitos. Molculas que
estimulam as respostas imunes so chamadas de imungenos. Macromolculas so efetivas
para estimular os linfcitos B a iniciarem as respostas imunes humorais, porque a ativao da
clula B necessita que mltiplos receptores de antgenos sejam mantidos juntos (ligao
cruzada). Qualquer anticorpo se liga a somente uma poro do antgeno que chamada de
determinante ou eptopo.

15
 Antgenos polivalentes so importantes pelo ponto de vista da ativao da clula B,
uma vez que muitas funes efetoras dos anticorpos so disparados otimamente quando
duas ou mais molculas de anticorpos so mantidas prximas juntas pela ligao a um
antgeno polivalente (imunocomplexos).

Reao cruzada: Alguns anticorpos produzidos contra um antgeno podem se ligar a um

antgeno diferente, mas estruturalmente relacionado. Os anticorpos que so produzidos em
resposta a um antgeno microbiano algumas vezes tem reao cruzada com os prprios
antgenos, o que pode ser a base de certas doenas imunolgicas.

CAPTULO 6 e 7 (Molculas do MHC; Apresentao do Antgeno aos Linfcitos T e

Receptores Imunolgicos e Transduo de Sinal)
Apresentao do Antgeno para o Linfcito T

Para que um linfcito T seja ativado, o antgeno deve ser apresentado a ele por clulas
apresentadores de antgeno (APCs), que incluem as clulas dendrticas, os macrfagos e as
clulas B.
As clulas dendrticas so as mais efetivas para ativar clulas T virgens, enquanto os
macrfagos e clulas B atuam principalmente na apresentao aos linfcitos Th CD4.
As regies variveis das cadeias e do TCR contm regies hipervariveis (CDR),
onde se concentra a maior taxa de variabilidade. Trs CDR da cadeia e trs da cadeia
formam, em conjunto, a parte do TCR que reconhece o complexo peptdeo-MHC
especificamente.
MHC

Os linfcitos T reconhecem somente antgenos ligados s molculas do complexo

principal de histocompatibilidade (MHCs) na superfcie das clulas do hospedeiro via TCR, e
no diretamente antgenos do microorganismo ou antgenos solveis na circulao, esta
caracterstica denominada restrio de MHC. Os MHCs ligam-se apenas peptdeos, por
isso, a maioria dos linfcitos T reconhece apenas peptdeos lineares curtos.
As molculas de MHC so possuem genes extremamente polimrficos, apresentando
grande variedade entre indivduos, o que representa a base da rejeio a transplantes. O MHC
no feito de rearranjo gnico, mas sim de vrios segmentos gnicos herdados pelos pais,
codificando genes diferentes entre as pessoas. Cada classe de MHC tem 3 genes que o
codifica.
O MHC de classe I est presente em todas as clulas nucleadas do corpo. Apresenta
cadeia , a qual possui a fenda em que se aloja os peptdeos e uma pequena cadeia que
possui maior funo estrutural. formado pelos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C, que codificam
trs molculas com o mesmo nome. Os linfcitos CD8 reconhecem MHC de classe I. Quando
uma clula no apresenta MHC de classe I na superfcie, ela morta pelas clulas natural
killers (NK).
O MHC de classe II est presente nas APCs. A fenda formada pela cadeia e pela
cadeia . Apresenta os genes HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. Os linfcitos CD4 reconhecem MHC
de classe II.
A expresso de determinados alelos de MHC de classe II em um indivduo que
determina a sua capacidade de gerar resposta para antgenos especficos.
Os resduos de aminocidos polimrficos esto localizados na fenda de ligao ao
peptdeo e adjacentes a ela. A fenda do MHC formada por duas -hlices e uma lmina-
pregueada. As -hlice constituem a parede da fenda e contactam as regies CDR1 e CDR2 do
TCR; a lmina- pregueada constitui a base da fenda e onde h ligao do antgeno. Devido

16
 variabilidade dessa regio, os diferentes MHCs ligam-se e apresentam diferentes antgenos.
As regies variveis
O interferons IFN-, IFN- e IFN- aumentam o nvel de expresso de MHC de classe I,
que so citocinas produzidas na fase inicial da resposta imune inata. O IFN- a principal
citocina estimuladora da expresso de MHC de classe II, que pode ser produzida pelas clulas
NK durante a resposta imune inata e pelos linfcitos T ativados por antgenos na resposta
imune adaptativa.

CAPTULO 8 (Desenvolvimento dos Linfcitos e Rearranjo dos Genes dos

Receptores de Antgenos)
Desenvolvimento de Linfcitos e Rearranjo do Genes dos Receptores de
Antgenos
Os progenitores dos linfcitos (clulas que no expressam receptores de antgenos) no
timo e na medula ssea passam por um processo de desenvolvimento em que se diferenciam
em linfcitos maduros. Esses linfcitos expressam receptores de antgeno altamente diversos
que tem a capacidade de reconhecer uma grande variedade de substancias estranhas. A
maturao iniciada por sinais de receptores de superfcie celular que tem duas funes
principais: eles promovem a proliferao de progenitores e iniciam o rearranjo dos genes
receptores de antgenos.
Viso geral do desenvolvimento de linfcitos: Eventos de maturao de linfcitos que
ocorrem nos rgos linfides:
O comprometimento de clulas progenitoras com a linhagem linfoide B ou T.
Clulas-tronco hematopoiticas no fgado fetal e na medula ssea, do origem aos
linfcitos.
A maturao das clulas B a partir dos progenitores comprometidos com essa linhagem
ocorre principalmente na medula ssea e, antes do nascimento, no fgado fetal. Os
precursores dos linfcitos T deixam o fgado fetal antes do nascimento e a medula ssea
durante a vida e circulam at o timo, onde completam sua maturao.
O comprometimento com a linhagem B ou T depende das instrues recebidas de vrios
receptores de superfcie celular, que induzem reguladores de transcrio especficos que
levam um progenitor linfoide comum a assumir, de modo especfico, o destino de uma
clula B ou uma clula T. No caso de clulas B em desenvolvimento, o lcus da cadeia
pesada da imunoglobulina (Ig), inicialmente em uma configurao inacessvel cromatina,
aberto, de modo que torna-se acessvel s protenas que medeiam o rearranjo e
expresso dos genes das Ig. No desenvolvimento de clulas T, o lcus do gene do
receptor de clulas T (TCR) o primeiro a se tornar disponvel.

A proliferao de clulas progenitoras e clulas imaturas comprometidas em

estgios iniciais especficos de desenvolvimento.
Durante o desenvolvimento das clulas B e T, as clulas progenitoras proliferam-se,
primeiramente, em resposta s citocinas e, posteriormente, em resposta a sinais gerados
por um pr-receptor de antgeno, que seleciona as clulas que rearranjaram de maneira
efetiva o primeiro conjunto de genes dos receptores de antgenos.

O rearranjo sequencial e ordenado dos genes dos receptores de antgenos e a

expresso de protenas dos receptores de antgenos.
Cada clone de linfcito B ou T produz um receptor de antgeno com uma estrutura nica
de ligao a antgenos. Em qualquer um dos linfcitos em desenvolvimento, os genes que
codificam os diversos receptores de antgeno so gerados pelo rearranjode diferentes
segmentos gnicos da regio varivel (V) com segmentos gnicos de diversidade (D) e
juno (J). Diversos receptores de antgenos so gerados e expressos antes de entrar em
contato com os antgenos.

17
 Recombinao V(D)J: O processo de recombinao V(D)J em qualquer lcus de Ig ou TCR
envolve a seleo de um gene V, um segmento D (quando presente) e um segmento J em
cada linfcito e o rearranjo de um desses segmentos, de modo a formar um nico xon
V(D)J que codificar para a regio varivel uma protena do receptor de antgeno. Nos loci
da cadeia leve das Ig e das cadeias e do TCR, nas quais faltam segmentos D, um nico
rearranjo junta um gene V selecionado aleatoriamente a um segmento J, tambm
selecionado aleatoriamente. Os loci das cadeias H das Ig e e do TCR contm
segmentos D, e nesses loci, dois eventos de rearranjo distintos devem ser iniciados
separadamente, juntando um primeiro D a um J e, em seguida, um segmento V para ser
fundido a um segmento DJ.

Etapas sequnciais no processo de rearranjo gnico:

Abertura da cromatina em regies especficas do cromossomo para tornar os segmentos
gnicos de receptores de antgenos acessveis s enzimas que medeiam a recombinao.
Dois seguimentos gnicos selecionados devem ser aproximados um do outro,
atravessando uma distncia cromossmica considervel.
Quebras so introduzidas na dupla fita nas extremidades codificadoras destes dois
segmentos;
Nucleotdeos so acrescentados ou removidos nas extremidades quebradas;
As extremidades processadas so ligadas para produzir genes receptores de antgenos
clonais nicos, porm diversos, que podem ser transcritos de maneira eficiente.
A utilizao de diferentes combinaes dos segmentos V, D, e J e a adio e remoo de
nucleotdeos nas junes contribuem para a diversidade tremenda dos receptores de
antgeno. A maior contribuio para a diversidade de receptores de antgeno feita pela
remoo ou adio de nucleotdeos nas junes de segmentos V e D, D e J ou V e J no
momento em que esses segmentos so unidos. Devido diversidade juncional, anticorpos e
molculas do TCR mostram a maior variabilidade nas junes das regies V e C, que formam
a terceira regio hipervarivel ou CDR3.
Eventos de seleo que preservam as clulas que produziram receptores
funcionais e eliminam clulas potencialmente perigosas que reconhecem
fortemente antgenos prprios.
O processo de desenvolvimento de linfcitos contm numerosas etapas intrnsecas,
denominadas pontos de controle, nas quais as clulas em desenvolvimento so testadas e
somente continuam a amadurecer se a etapa anterior do processo tiver sido concluda de
maneira eficaz.
Seleo positiva: processo pelo qual clulas T em desenvolvimento no timo (timcitos)
cujos TCRs se ligam s prprias molculas de MHC so salvas da morte celular
programada, ao passo que os timcitos cujos receptores no reconhecem as prprias
molculas de MHC morrem. A seleo positiva garante que as clulas T maduras so
restritas ao prprio MHC e as clulas T CD8 + so especficas para complexos de peptdeos
com molculas de MHC de classe I e clulas T CD4 + para complexos de peptdeos com
molculas de MHC de classe II. As clulas T maduras cujos precursores tenham sido
selecionados positivamente por molculas de MHC prprio no timo so capazes de
reconhecer antgenos de peptdeos estranhos apresentados pelas mesmas molculas de
MHc prprio em clulas apresentadoras de antgenos em tecidos perifricos.
Seleo Negativa: o processo que elimina ou altera os linfcitos em desenvolvimento
cujos receptores de antgenos (autorreativos) ligam-se fortemente a antgenos prprios
presentes nos rgos linfides geradores. Esse processo contribui para a manuteno da
autotolerncia. As clulas T em desenvolvimento com uma alta afinidade por antgenos
prprios so eliminadas por apoptose, um fenmeno conhecido como deleo clonal.
Clulas B imaturas altamente autoreativas podem ser induzidas a realizar mais rearranjos
no gene das Ig e, assim, evitar a autoreatividade. Fenmeno conhecido como edio do
receptor. Se a edio falha, as clulas B auto reativas morrem. A seleo negativa de
linfcitos imaturos um mecanismo importante para a manuteno da tolerncia a muitos

18
 antgenos prprios; isso tambm denominado tolerncia central porque se desenvolve
nos rgos linfides centrais (geradores).

Diferenciao das clulas B e T em subpopulaes funcionalmente e fenotipicamente

distintas: (B: clulas foliculares, da zona marginal, B-1) (T: CD4 + e CD8+, clulas NKT e
clulas ).

Resposta mediada pelos linfcitos B

Existem dois tipos de respostas:
T dependente
T independente
Memria: Capacidade de uma segunda resposta de maior magnitude e rapidez frente a
um segundo encontro com um antgeno especfico.
Antigenos T-independentes do tipo I so tidos por aqueles que so reconhecidos pela
imunidade inata, ou seja, LPS que independe da especificidade e se liga a Toll 4, e
tambm CPG que so fragmentos bacterianos ligantes de Toll 9. J os antigenos T-
independentes do tipo II so carboidratos (apresentam cadeias repetitivas)
Respostas humorais T-independentes quando ativadas na ausncia de citocinas iniciam
apenas a secreo de IgM. Na presena de citocinas podem sofrer troca de classe. A
clula que passa a secretar IgG no volta a secretar IgM.
O linfcito B se forma a partir de progenitores (clulas indiferenciadas) com o auxlio de
clulas estromais na medula ssea. Sua funo produzir anticorpos. O BCR, anticorpo
de membrana, a molcula que caracteriza o linfcito B.
Isotipos diferentes de imunoglobulina so expressos na superfcie da membrana do
linfcito B. O primeiro isotipo sempre a ser expresso na medula ssea o IgM. Alm
desse, o linfcito B tambm expressa outro isotipo de membrana, o IgD, e com isso j
tem condies de sair da medula ssea de forma madura.
Ao sair da medula, o linfcito B tem dois destinos. Pode virar uma clula de memria ou
atingir um estgio de plasmcito. O plasmcito a fase secretora do linfcito B onde
ele est produzindo anticorpos. O linfcito B sai da medula em direo aos rgos
linfoides secundrios e tecidos.
Fases da resposta imune humoral: A ativao de clula B iniciada pelo
reconhecimento especfico de antgenos por meio de receptores Ig de superfcie das
clulas. O antgeno, alm de outros estmulos, incluindo clulas T auxiliares,
estimulama proliferao e a diferenciaode clones especficos de clulas B. A prognie
do clonepode se diferenciar em plasmcitos secretores de anticorpos, pode sofrer
maturao da afinidade ou pode persistir como clulas de memria. A gigantesca
expanso necessria para manter o mesmo ritmo dos microrganismos que se dividem
rapidamente.
O linfcito B atua como clula apresentadora de antgeno, participa tambm da
supresso de respostas imunes e secreo de anticorpos. Os linfcitos B maduros aps
a estimulao antignica povoam os rgos linfides perifricos, que so locais onde os
linfcitos interagem com antgenos estranhos. O antgeno se liga s imunoglobulinas M
e igD de membrana nas clulas B virgens maduras e as ativa. Algumas clulas B
ativadas comeam a produzir outros tipos de anticorpos alm da IgM e IgDpelo
processo denominado troca de isotipo (classe) de cadeia pesada.

Maturao de Afinidade: Conforme uma resposta imune humoral se desenvolve, clulas

B ativadas produtoras de anticorpos que se ligam a antgenos om afinidade crescente
passam a dominar progressivamente a resposta.
As respostas de anticorpos a antgenos proteicos requerem que o antgeno seja
internalizado por clulas B especficas, processados e seus peptdeos apresentados aos
linfcitos T auxiliares CD4+, que por sua vez ativam as clulas B. Por isso as protenas
so classificadas como antgenos T-dependentes. O termo linfcito T auxiliar se deve
ao fato de as clulas T estimulam ou auxiliam os linfcitos T a produzir anticorpos.

19
 A troca de isotipo e a maturao da afinidade so caracteristicamente observadas em
respostas imunes humorais T dependentes a antgenos proteicos.
A clula T auxiliar folicular, facilita a formao de centros germinativos, os quais so
estruturas geradas em rgos linfides, onde ocorrem vrios eventos relacionados s
respostas imunitrias humorais T-dependentes.
Em respostas T-dependentes, os plasmcitos migram dos centros germinativos em
rgos linfides perifricos, onde so produzidos, para a medula ssea, pode podem
viver por muitos anos. Esses plasmcitos de vida longa secretam continuamente
anticorpos que proporcionam proteo imediata sempre que um microrganismo que
pode ser reconhecido por esses anticorpos infecta o indivduo.
Algumas linhagens de clula B ativadas de forma T dependente podem se diferenciar
em clulas de memria, que sobrevivem em um estado de repouso, sem secretar
anticorpos, mas montam respostas rpidas em encontros posteriores com o antgeno.
As clulas dendrticas apresentam muitos MHCs e molculas co-estimulatrias (por
exemplo o par CD28 B7 (1e 2)). Ela permite que o pH no interior do fagolisossomo
seja bsico e com isso consegue armazenar antgenos de forma eficiente e assim
apresenta-los. O linfcito B naive no bom APC quanto as CD pois apresentam poucos
MHCs e molculas co-estimulatrias. O processo de ativao do linfcito B faz com que
ele expresse em sua membrana mais MHCs e molculas co-estimulatrias habilitando-o
a ser APC.
As respostas de anticorpos a antgenos multivalentes (cada molcula com vrios
eptopos idnticos) no proteicos com determinantes repetitivos, tais como
polissacardeos, alguns lipdeos e cidos nucleicos, no requerem a participao de
linfcitos T auxiliares antgeno-especficos. So denominados antgenos T-
independentes.

A estrutura do complexo protico BCR

As IGM e IGD de membrana apresentam caudas citoplasmticas curtas e no transduzem
sinais gerados aps o reconhecimento de antgeno. Os sinas mediados por Ig so
transduzidos por duas outras molculas chamadas Ig e Ig e esto associadas s Ig de
forma no covalente. Essas protenas contem um motivo ativatrio ITAM cada nas suas
caudas citoplasmticas que apresenta resduos de tirosinas que so alvos de
fosforilaes mediadas por quinases. A fosforilao dos resduos de tirosina dos ITAMs
aciona todos os eventos de sinalizao subseqentes do BCR. Ig e Ig so frouxamente
ligadas a tirosinoquinases da famlia Src tais como Lyn, Fyn Blk, que quando fosforilados
ativam uma segunda enzima sinal, SyK, que migra para o ncleo e promove a transcrio
de genes relacionados com a ativao da clula B.
O linfcito B apresenta um correceptor que reconhece fragmentos do complemento
covalentemente ligados ao antgeno ou fazem parte dos imunocomplexos contendo o
antgeno. Esse receptor aumenta a fora de ativao do linfcito B, potencializando em
at 10 vezes. O correceptor CD2I reconhece o fragmento do complemento C3d que
opsoniza o antgeno, levando a ativao da cascata de PI3K que um amplificador do
BCR. H outros dois correceptores, o CD19, que usado como marcador de linfcito B e
tambm o CD81, cuja a sua funo no bem elucidada.
Os receptores inibitrios do linfcito B apresentam motivo ITIM que recruta fosfatases
que geram defosforilaes nos resduos de tirosina que servem como sinal inibitrio para
a clula. Um receptor inibitrio do linfcito B o FCYRII, que receptor inibitrio que se
liga a poro FC de IgG produzida no decorrer da resposta imune.

CAPTULO 9 (Ativao dos Linfcitos T)

ATIVAO DOS LINFCITOS T
O objetivo da ativao gerar a partir de um pequenssimo nmero de linfcitos T
virgens com o receptor especfico para o antgeno e questo, um grande nmero de clulas

20
efetoras funcionais assim como de uma populao de clulas de memria, que sejam capazes
de reagir rapidamente em um segundo encontro com esse antgeno.
APC

As APCs apresentam o complexo peptdeo-MHC s clulas T atravs do reconhecimento

do complexo pelo TCR (1 sinal) e enviam coestmulos adicionais (2 sinal), necessrios para a
completa ativao do linfcito T. Esses coestimuladores so molculas presentes na
membrana das APCs. Alm disso, secretam citocinas essenciais para que a clula T se torne
efetora. Ao ocorrer a apresentao s clulas T, as APCs recebem sinais desse linfcito que
intensificam a sua funo de apresentao de antgeno.
Na presena de microorganimos, as APCs aumentam a expresso de MHC de classe II e
de coestimuladores, aumentando a eficincia na apresentao de antgenos e elevando a
secreo de citocinas. Esses eventos amplificam a capacidade das APCs em ativar a resposta
de clulas T.

Clulas dendrticas

a APC mais profissional por se localizarem estrategicamente nas portas de entrada de

patgenos; ter capacidade de migrao dos tecidos para as zonas de clulas T nos rgos
linfoides secundrios; apresentar grande densidade de MHC em sua superfcie uma vez
detectado o antgeno; por apresentar coestmulo; e ter capacidade de manter o pH do
fagolisossomo mais bsico, permitindo que a degradao do antgeno seja lenta, o que faz
com a que a apresentao perdure mais.
Os antgenos que cruzam as barreiras epiteliais ou so produzidos nos tecidos so
capturados por clulas dendrtica imaturas; os antgenos circulantes so capturados por
clulas dendrticas do bao. Ao reconhecerem um antgeno ligado a um PAMP via receptores
PRRs e endocit-lo, esse antgeno degradado pelas enzimas do lisossomo e adentram o
MHCIIC, que um compartimento contendo os MHCs de classe II em formao. Ento uma
enzima responsvel por degradar toda a cadeia invariante, deixando apenas o peptdeo
CLIP na fenda. O HLA-DM possui alta afinidade por esse peptdeo, logo, ele se liga ao peptdeo
CLIP instabilizando o MHC. Para que o MHC se estabilize novamente, o peptdeo do antgeno
liga-se a ele na fenda em uma conformao estendida. Dessa maneira, os MHCs de classe II
contendo o antgeno so levados superfcie das clulas dendrticas por meio de vacolos.
Alm de expor os MHCs de classe II na superfcie, as clulas dendrticas maduras passam a
expressar o receptor de quimiocinas CCR7, que reconhece duas quimiocinas, a CCL19 e
CCL21, produzidas nas zonas de clula T no linfonodo. Desse modo, a clula dendrtica
madura migra do tecido para o linfonodo atravs da linfa pelos vasos linfticos aferentes. As
clulas T virgens tambm expressam CCR7, por isso, elas migram para a mesma regio do
linfonodo atravs da veia de endotlio alto (HEV), onde esto concentradas as clulas
dendrticas com o antgeno. Isso maximiza a probabilidade do encontro entre a dendrtica com
o antgeno e a clula T virgem com o receptor especfico para aquele antgeno. Uma vez
ocorrido o reconhecimento do antgeno pelo TCR, o receptor CD28 do linfcito T reconhece as
molculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 (CD80 e CD86), expressas em altos nveis na clula
dendrtica madura, gerando o 2 sinal. Isso leva completa ativao do linfcito T CD4. As
clulas Th CD4 ativadas expressam o CD40L, que se liga ao CD40 expresso na clula
dendrtica, enviando sinais que aumentam a expresso de B7 na superfcie. Essa ala de
retroalimentao serve para amplificar a resposta da clula T. As protenas responsveis pela
transduo do sinal so a CD3, que fazem parte do TCR (receptor propriamente dito + CD3).
OBS: Apenas linfcitos T virgens apresentam selectina (= CD62L) que permite o processo de
rolamento. Ele no recircula para o tecido perifrico pois no apresenta as molculas de
adeso. *Na ausncia de coestimulao, a clula T entra em um estado de anergia, se
tornando no-responsiva.

21
 Apresentao cruzada: ocorre a fuso do fagossomo contendo os antgenos ingeridos com o
retculo endoplasmtico, e ento, esses peptdeos so translocados do RE para o citosol
atravs de vias pouco conhecidas, onde ocorre a degradao dos peptdeos marcados com
ubiquitina no citoplasma pelo proteossoma. Esses peptdeos so bombeados para o retculo
endoplasmtico atravs da protena TAP. No RE h o dobramento de MHC de classe I e nesse
processo h interao com os peptdeos. Ento, esses MHCs de classe I j ligados ao peptdeo
so transportados para a superfcie por meio de vesculas do Golgi. Desse modo, as clulas
dendrticas so aptas a ativar linfcitos CD8 virgens via MHC de classe I.

Macrfagos

Na resposta imune celular, os macrfagos fagocitam o antgenos e o apresentam

clula Th1 efetora. Essa clulas diferenciadas expressam o CD40L e secretam IFN- que
ativam o macrfago intensificando a ao microbicida dos macrfagos, caracterizando a via
clssica de ativao dos macrfagos. Os macrfagos ativados matam os microorganismos
fagocitados principalmente pelas aes das espcies reativas de oxignio, xido ntrico e
enzimas lisossmicas. Todos esses agentes microbicidas so produzidos dentro do lisossomo.
Esses macrfagos ativados tambm estimulam a inflamao por meio da secreo de
citocinas e mediadores lipdicos de curta durao.
Os macrfagos ativados pela Th2 contribuem para o remodelamento tecidual e
formao de tecido fibroso. Isto pois a IL-4 e IL-13 ativam os macrfagos para expressar
enzimas que promovem a sntese de colgeno e fibrose (via alternativa). As citocinas da Th2
suprimem a ativao dos macrfagos pela via clssica.

Clulas B

Na resposta imune humoral, os linfcitos B internalizam os antgenos e apresentam

peptdeos derivados desse antgeno clula T helper. Essa apresentao essencial para a
produo de anticorpos de dependentes de clulas Th.

Respostas funcionais dos linfcitos T

1) Alteraes na expresso de molculas de superfcie

Dentro de algumas horas aps a ativao, as clulas T aumentam a expresso de CD69,
que uma protena de membrana. Essa protena a responsvel por reduzir a expresso do
receptor S1PR1, que reconhece o gradiente de concentrao do lipdio S1P. A consequncia
disso que as clulas T ativadas permanecem tempo suficiente no rgo linfoide para
receber os sinais que ativam sua proliferao e diferenciao em clulas efetoras e de
memria. Depois da proliferao, o nvel de expresso de CD69 diminui e as clulas T voltam
a expressar altos nveis de S1PR1, permitindo que as clulas efetoras e de memria saiam
dos rgos linfoides.
Dentro de 24 a 48 horas aps a ativao, as clulas T expressam altos nveis de CD40L
que permite que elas executem sua funo efetora, que a de ajudar os macrfagos e clulas
B. Alm disso, levam retroalimentao positiva que amplifica a resposta celular do linfcito
T.
Aps a ativao, as clulas T reduzem a expresso de molculas que o conduzem at os
rgos linfoides, como a L-selectina e o receptor CCR7.
A expresso de CTLA-4 tambm aumenta no curso de 24 a 48 horas aps a ativao do
linfcito T. O CTLA-4 o receptor inibidor do coestimulador B7. O CD28 possui o mesmo
ligante, porm, sua afinidade pelo B7 de 20 a 50 vezes menor, sendo assim, ele se acopla
ao B7 apenas quando este se encontra em altos nveis. Uma vez que as APCs no esto mais

22
expostas ao antgeno e os nveis de B7 so diminudos, o CTLA-4 liga-se ao B7
preferencialmente, levando ao bloqueio do coestmulo.
2) Secreo de citocinas de IL-2 e expresso do receptor de IL-2 (IL-2R)
Essa citocina um fator de crescimento, sobrevivncia e diferenciao dos linfcitos T
CD4. As clulas que reconhecem o antgeno, produzem IL-2. Ela age nas mesmas clulas que
a produzem e nas clulas adjacentes, isso garante que as clulas T especficas para o
antgeno sejam as que mais proliferem, caracterizando a expanso clonal.

Sinapse Imunolgica

Quando o complexo TCR reconhece peptdeos ligados ao MHC na APC, vrias protenas
de superfcies e molculas de sinalizao intracelular das clulas T so rapidamente
mobilizadas para o ponto de contato entre essas clulas e a APC, permitindo um contato
estvel. Essa regio de contato fsico conhecida como sinapse imunolgica. As integrinas
LFA-1 da superfcie da clula T permanecem na periferia da sinapse, onde atuam
estabilizando e prolongando o contato entre as duas clulas atravs da ligao ao ICAM-1 da
APC. Isto ocorre pois a clula T precisa superar os problemas de baixa afinidade do TCR pelo
antgeno e da reduzida disponibilidade de molculas de MHC disponveis com o antgeno
especfico. A sinapse constitui o local em que o acoplamento repetido do TCR pode ser
sustentado por esse nmero de peptdeo-MHC reduzido, isso facilita a sinalizao eficaz e
prolongada da clula T.

Diferenciao das clulas T CD4

As citocinas atuam sobre as clulas T estimuladas pelo antgeno, induzindo a transcrio

de genes de citocinas caractersticas de algum subtipo. A medida que ocorre a ativao, os
genes que codificam as citocinas do subtipo se tornam mais acessveis, enquanto os demais
genes se tornam mais inacessveis. Desse modo, essas clulas se tornam cada vez mais
polarizada.
As citocinas que induzem a diferenciao da clulas T CD4 em um determinado subtipo
so produzidas pelas APCs. O processo de diferenciao das clulas CD4 chamado de
polarizao.
As caractersticas que caracterizam o subtipo da clulas CD4 efetora so as citocinas que
produzem:

Th1: produo de IL-12, IL-18 e IFN-.

Th2: produo de IL-4, IL-5 e IL-13.
Th17: produo de IL-17 e IL-22.

*As clulas efetoras tendem a sair dos rgos linfoides e migrar para os stios de infeco
onde esto presentes os microorganismos.

Clulas de memria

Algumas clulas T podem se diferenciar em clulas de memria. Possuem capacidade

de sobreviver por longos perodos em um estado quiescente depois que o antgeno
eliminado e montar respostas mais eficientes e mais rpidas em um segundo encontro com
esse antgeno quando comparado s clulas T virgens, pois as clulas especficas para esse
antgeno j se encontram em maior quantidade. Alm disso, as clulas de memria possuem
altos nveis de receptor para IL-7, pois a citocina mais importante para a sua sobrevivncia.

CAPTULO 10 (Mecanismos Efetores da Imunidade Celular)

MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR
23
 Os linfcitos T CD8 se proliferam e se diferenciam em linfcitos T citotxicos (CTL), que
apresentam grnulos citotxicos que podem matar clulas que expressam peptdeos
derivados dos antgenos citoslicos (ex.: peptdeos virais) que so apresentados ligados ao
MHC de classe I. Os CTL CD8 matam bactrias intracelulares causando a morte da clula
infectada. Quando expostas clulas infectadas, elas liberam grnulos com citotoxinas como
perforinas e granzimas. A perforina facilita a entrada da granzima na clula-alvo, e a
granzima deflagra vrias vias de apoptose. A especificidade clulas infectadas possvel
devido a sinapse imunolgica, visto que essas molculas s so secretadas no contato do CTL
e da clula-alvo.
As clulas Th1 ocorrem em resposta aos microorganismos que ativam macrfagos,
clulas dendrticas e clulas NK. O IFN- a principal citocina de ativao dos macrfagos
para matarem os microorganismos fagocitados (via clssica). produzido pelas clulas Th1,
NK (em resposta ao IL-12) e T CD8 (em resposta ao reconhecimento do antgeno e produo
de IL-12 e IL-18).
As clulas Th2 ocorrem em resposta a helmintos e alrgenos. Estimula a produo de
IgE e ativa os eosinfilos e mastcitos para a eliminao dos helmintos. A IL-4 secretada
promove o switch de isotipos da clula B e produo de IgE; a IL-5 secretada ativa eosinfilos
para liberarem o contedo dos grnulos e destruir os helmintos, porm, tambm pode
lesionar o tecido do hospedeiro; a IL-4 e IL-13 juntas promovem proteo nas barreiras
epiteliais e estimulam a ativao de macrfagos pela via alternativa.
As clulas Th17 ocorrem em resposta a bactrias e fungos. Tem importante papel na
infeco intestinal. Tem funo silenciadora de Th2. Recruta neutrfilos, que ingerem e
matam o microorganismo.

CAPTULO 11 (Ativao da Clula B e Produo de Anticorpos)

Ativao do Linfcito B no Sistema Imune

Respostas de anticorpos dependentes de clulas T-auxiliares a antgenos

proticos
O antgeno, em sua conformao nativa, intacta, e no processado por APCS
apresentado s clulas B. A ligao do antgeno ao receptor libera sinais bioqumicos s
clulas B, que iniciam o processo de ativao. O receptor internaliza o antgeno ligado em
vesculas endossomais e, se o antgeno for uma protena ele processado em peptdeos
que podem ser apresentados via molcula MHC classe II na superfcie da clula B para o
reconhecimento por clulas T auxiliares. O par de molculas CD40 (presente no linfcito
B) e ligante CD40L (presente no linfcito T auxiliar) fornece sinal para a ativao do
linfcito B (induz a proliferao e diferenciao da clula B, inicialmente nos focos
extrafoliculares e, depois nos centros germintivos). Citocinas produzidas pelo linfcito T
so importantes para a ativao do linfcito B contribuindo para processos de troca de
classe.
A interao entre as clulas T auxiliares e os linfcitos B iniciada pelo reconhecimento do
mesmo antgeno protico pelos dois tipos celulares e segue uma sequncia precisa de
eventos. As clulas T CD4 imaturas so ativadas pelo antgeno (sob a forma e peptdeos
processados) nas zonas das clulas T por meio da apresentao por clulas dendrticas e,
ento, diferenciam-se em clulas T auxiliares. As clulas B imaturas so ativadas nos
folculos pelo mesmo antgeno (em sua conformao nativa) que foi transportado para l.
As clulas T auxiliares e as clulas B ativadas migram em direo uma outra e interagem
nas bordas dos folculos para formar os centros germinativos, nos quais uma resposta de
anticorpos mais especializada montada.
As clulas T auxiliares e as clulas B ativadas pelo antgeno movem-se uma em direo
outra em resposta aos sinais de quimiocinas (CXCR5).

24
 A ativao T-dependente de clulas B nos focos extrafolculares produz anticorpos de baixa
afinidade que podem circular e limitar a propagao de uma infeco. A resposta extra-
folicular tambm auxilia na gerao de clulas T auxiliares foliculares (TFH) que migram
para o folculo e so necessrias para a formao do centro germinativo. Algumas clulas
B ativadas pelo antgeno no foco extrafolicular tambm retornam ao folculo, participam na
formao do centro germinativo e sofrem alteraes que resultam em uma resposta
humoral mais potente e de longa durao.
Os eventos caractersticos das respostas humorais dependentes de clulas T auxiliares,
incluindo a maturao da afinidade, troca de isotipo, e a gerao de plasmcitos e clulas
B de memria de vida longa, ocorrem principalmente em estruturas organizadas
denominadas centros germinativos, que so criados dentro dos folculos linfides durante
as respostas imunes T-dependentes. Cada centro germinativo completamente formado
contm clulas derivadas de um nico clone, ou de poucos, de clulas B especficas para o
antgeno.
Na regio escura dos centros germinativos ocorre intensa proliferao de clulas B. A
regio clara apresenta mais linfcitos e tambm clulas dendrticas foliculares que no se
assemelham com as convencionais pois no apresentam antgenos via MHC. Elas so
especializadas na reteno de antgeno por apresentar imunecomplexos associados. A
associao de imunecomplexos leva a ativao do complemento que se fixam na poro
FC do anticorpo. As clulas dendrticas foliculares tm muitos receptores para FC de
anticorpo e complemento e com isso retm complexos que contm o antgeno.

Troca de Isotipo (Classe) da Cadeia Pesada

Algumas vezes ocorrem trocas de isotipo em clulas B que se encontram nos focos
extracelulares devido a ao das clulas T auxiliares extrafoliculares l presentes; no
entanto, isso ocorre com mais freqncia em centros germinativos, sob a influencia das
TFH. A habilidade das clulas B de produzir diferentes isotipos de anticorpos proporciona
uma notvel plasticidade nas respostas imunes humorais por meio da gerao de
anticorpos que exercem funes efetoras distintas e esto envolvidos na defesa contra
diferentes tipos de agentes infecciosos.
As clulas T auxiliares foliculares produzem IL-21 que induz a ativao e troca de classe do
linfcito B. Citocinas produzidas por TFH, associadas a IL-21 induzem a troca de classe que
ocorre na zona clara: IFN- induz a troca para a classe IgG e a IL-4 induz a troca para IgE. A
mudana para IgA estimulada pelo fator transformante de crescimento-.
Ordem dos Isotipos nas trocas de classe: IgM IgG3 IgG1 IgG2b IgG2a IgE IgA.

Maturao de Afinidade o processo que conduz a um aumento da afinidade de

anticorpos a um determinado antgeno, conforme progride a resposta humoral T-
dependente e o resultado da mutao somtica dos genes Ig seguida pela sobrevivncia
seletiva das clulas B produtoras de anticorpos com maior afinidade. As clulas T
auxiliares e as interaes CD40:CD40L so necessrias para que se inicie a hipermutao
somtica nas clulas B em proliferao nos centros germinativos que se caracteriza como
mutaes pontuais nas regies variveis das imunoglobulinas. A presena de mutaes
est relacionada ao aumento da afinidade dos anticorpos ao antgeno que induziu a
resposta. As clulas que sofrem nenhuma ou mutaes de baixa afinidade morrem. A
estimulao repetida por antgenos proticos dependentes de clulas T leva ao aumento
do nmero de mutaes nos genes Ig das clulas B especficas a esses antgenos no
centro germinativo. Alguma dessas mutaes so mais provveis de se mostrarem teis
uma vez que produziro anticorpos de alta afinidade. No entanto, muitas das mutaes
podem gerar uma diminuio ou at mesmo uma perda da capacidade de ligao ao
antgeno.
A ligao das clulas B ao antgeno apresentado pelas clulas dendrticas foliculares
necessria para impedir a morte programada das clulas B. As clulas B tambm apresentam
antgeno para as clulas TFH do centro germinativo, que por sua vez promove a sobrevivncia

25
da clula B. As clulas B que se ligam a antgenos com alta afinidade so selecionadas para
sobreviver.
A enzima chave necessria para a troca de isotipo e maturao de afinidade a deaminase
induzida por ativao (AID) cuja expresso ativada principalmente por sinais de CD40 nas
clulas THF. A enzima desamina citosinas em moldes de DNA de fita simples, convertendo
resduos de citosina (c) em resduos de uracila (u).
Funes das Igs
IgM: o BCR na superfcie da membrana do linfcito B. Quando secretada
pentamrica e possui 10 stios ativos de ligao a antgeno (so boas para reaes de
aglutinao). Na forma solvel pode estar aberta ou na forma de grampo. Quando se
encontra na superfcie de um microrganismo favorece a ativao do complemento.
IgD: uma Ig de membrana e no existe na forma secretada.
IgG: abundante no soro. Atravessam placenta que apresenta receptores para a sua
poro FC. Tambm ativam complemento porm so menos eficientes que IgM nessa
funo.
IgA: Apresentam concentraes baixas no soro. So encontradas em regies de
mucosa, rica em TGF- e IL-10 indutoras de IgA. dimrica ligada pela protena J na
forma secretada. transocitada para o lmen do intestino (regio de mucosa) e ali
neutraliza bactrias.
IgE: Apresentam concentraes baixas e quando em concentraes mais elevadas
servem como indcio de processos alrgicos e infeco por verme.
Receptores FC: As clulas principalmente da imunidade inata expressa esses receptores onde
os anticorpos se ligam e induzem aes microbicidas (por exemplo no macrfago).
CAPTULO 12 (Mecanismos Efetores da Imunidade Humoral)
Diferenciao e Funes das Clulas T CD8+ Efetoras

Os vrus evoluram para utilizar vrias molculas da superfcie celular para obter
entrada nas clulas do hospedeiro e para usar a maquinaria gentica e de sntese protica
das clulas do hospedeiro para se replicar e disseminar de uma clula para outra. Os vrus
no podem ser destrudos se as clulas infectadas no possurem mecanismos microbicidas
intrnsecos, ou se os vrus estiverem no citosol onde so inacessveis a esses mecanismos de
morte. Nessas situaes, a nica maneira de erradicar a infeco estabelecida matando a
clula infectada, liberando o vrus para o meio extracelular e paralisando a sua capacidade de
sobreviver e se replicar. Essa funo de promoo de morte de clulas com vrus nem seu
citosol mediada por linfcitos T citotxicos CD8 +. As citocinas produzidas por essas clulas
tambm contribuem para a eliminao de uma variedade de microrganismos intracelulares. A
segunda funo importante das clulas CTLs CD8 + a erradicao de diversos tumores.
Clulas CD8+ imaturas reconhecem antgenos (vrus ou antgenos de tumores), mas
precisam se proliferar e se diferenciar para gerar um conjunto suficientemente grande de
CTLs para destruir a origem do antgeno. Dentro do citoplasma de CTLs diferenciados, existem
numerosos lisossomos modificados (grnulos) que contm protenas, incluindo perforinas e
grazimas, cuja funo matar outras clulas. Alm disso, os CTLs diferenciados so capazes
de secretar citocinas, principalmente IFN-, que tem a funo de ativar fagcitos. O fator de
transcrio t-Bet contribui para o nvel elevado da expresso dests protenas lisossomais e
IFN-.
As clulas dendrticas apresentam antgenos via MHC de classe I a clulas T CD8+. Esta
via de apresentao requer que os antgenos proticos estejam presentes no citosol de
clulas infectadas de modo que estas protenas possam degradar em proteossomas, para, em
seguida, entrar no retculo endoplasmtico por meio do transportador TAP. As clulas
dendrticas especializadas ingerem as clulas infectadas, clulas tumorais ou protenas
expressadas por essas clulas, transferem os antgenos proticos para o citosol e processam

26
os antgenos para a entrada na via de apresentao de antgenos por MHC de classe I para o
reconhecimento por clulas T CD8+.
A ativao completa de clulas T CD8 + imaturas e sua diferenciao em CTLs funcionais
e clulas de memria podem requerer a participao de clulas CD4 + auxiliares. Quando
ativadas as clulas CD4+ auxiliares expresso o ligante CD40L que se liga ao CD40 d clulas
dendrticas carregadas com antgenos. Essa interao ativa as APCs para torn-las mais
eficientes em estimular a diferenciao das clulas T CD8 +, em parte, induzindo a expresso
de coestimuladores.

CAPTULO 14 (Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade)

Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade

Definio de tolerncia: Ausncia de resposta contra a prpria capacidade de

discriminar entre o que prprio e o que estranho.

Tipos de tolerncia

a) Tolerncia Central (Ocorre no timo e na medula ssea)

Linfcitos imaturos especficos para antgenos prprios podem encontrar estes
antgenos nos rgos linfoides primrios e so eliminados por apoptose (deleo),
alteram sua especificidade atravs de mudana de receptores (edio de receptor
apenas em clulas B) ou se desenvolvem como linfcitos reguladores (somente
clulas T CD4).

b) Tolerncia Perifrica(Ocorre em tecidos perifricos)

Alguns linfcitos autoreativos podem maturar e entrar nos tecidos perifricos e
podem ser inativados (anergia) ou eliminados (Apoptose ou deleo) pelo encontro
com antgenos prprios nestes tecidos ou ser suprimidos pela clula T reguladoras.

Tolerncia dos Linfcitos T

(Tolerncia Central)
Durante seu amadurecimento no timo, muitas clulas T imaturas que reconhecem
antgenos com alta avidez, so eliminadas e algumas das clulas sobreviventes na
linhagem T CD4 autorreativas se diferenciam como clulas T reguladoras (Essas
clulas silenciam a resposta imune para determinada especificidade, suprimindo as
respostas imunolgicas e mantendo a autotolerncia).
A seleo negativa dos timcitos responsvel pelo fato de o repertrio das clulas T
maduras, que deixam o timo e vo povoar os rgos linfoides perifricos, no
responder aos antgenos prprios que esto presentes no timo. Nessa seleo,
relevante saber quais so os antgenos prprios presentes no timo e como so mortas
as clulas T imaturas que reconhecem estes antgenos.
(Seleo Negativa= Deleo dos linfcitos T autorreativos)
Os dois principais fatores que determinam se um antgeno prprio especfico ir
induzir a seleo negativa nos timcitos autoreativos so a presena desse antgeno
no timo, por expresso local ou por estar presente no sangue, e a afinidade dos
receptores das clulas T (TCR) dos timcitos que reconhecem o antgeno.
A protena AIRE pode funcionar como um fator de transcrio para promover a
expresso de antgenos teciduais selecionados no timo. O gene AIRE sorteia
antgenos restritos tecidos (TRAs) que so rgo- especfico, em uma clula
epitelial. Ele expresso na medula do timo e, geralmente, causam a deleo de
timcitos imaturos que podem reagir com eles. Se esse gene for deletado, pode
causar Sndrome poliendcrina.
So as clulas do epitlio tmico que realizam a seleo positiva no timo. Que o
processo pelo qual clulas T em desenvolvimento no timo (timcitos) cujo TCR se

27
 ligam as prprias molculas de MHC so salvas da morte celular programada, ao
passo que os timcitos cujos receptores no reconhecem as prprias molculas de
MHC morrem. A seleo positiva garante que as clulas T maduras so restritas ao
prprio MHC.
(Tolerncia Perifrica)

o mecanismo pelo qual as clulas T maduras que reconhecem antgenos prprios

dos tecidos perifricos se tornam incapazes de responder a esses antgenos. Inclui a
anergia (no responsividade funcional), supresso e deleo.
Anergia: Exposio de clulas T CD4 maduras a um antgeno na ausncia de
coestimulao ou imunidade natural pode tornar as clulas incapazes de responder
a esse antgeno. Essas clulas no morrem, mas tornam-se no responsivas.
Em humanos adultos os linfcitos T so em sua maioria do tipo e migram para
rgos linfides secundrios. J os linfcitos se direcionam para regies
determinadas por apresentarem um tipo de TCR especfico.
Tolerncia dos Linfcitos B
(Tolerncia Central)
Linfcitos B imaturos que reconhecem autoantgenos na medula ssea com alta
afinidade mudam a sua especificidade ou so deletados. Quando induzidas a alterar a
suas especificidades de Ig passam pelo processo de edio do receptor que envolve a
reatividade dos genes RAG, recombinaes adicionais da cadeia leve VJ e nova
produo da cadeia leve de Ig, o que permite clula expressar um receptor Ig
diferente que no autoreativo. Se a edio falhar, as clulas B imaturas podem
morrer por apoptose.
Anergia: Se as clulas B em desenvolvimento reconhecerem autoantgenos
fracamente as clulas se tornam funcionalmente no responsivas e saem da medula
ssea nesse estado de no responsividade. A anergia se deve regulao negativa da
expresso do receptor de antgeno, assim como a um bloqueio na sinalizao do
mesmo.
(Tolerncia Perifrica)

Linfcitos B maduros que reconhecem autoantgenos em tecidos perifricos na

ausncia de clulas T auxiliares especficas podem ser considerados funcionalmente
no responsivos ou podem morrer por apoptose. Em algumas situaes, o
reconhecimento de autoantgenos podem disparar receptores inibitrios que
impedem a ativao da clula B.

Regulao da Resposta Imune

No timo, o desenvolvimento de clulas T regulatrias um dos destidos de clulas T

comprometidas com a linhagem CD4 que reconhecem autoantgenos . So chamadas de
Treg naturais. Em rgos linfides perifricos, o reconhecimento do antgeno na ausncia
de fortes respostas imunolgicas inatas favoece a produo de clulas regulatrias a
partir de linfcitos T CD4+ imaturos. Clulas Treg tambm podem se desenvolver depois
de reaes inflamatrias. Treg perifricas so chamadas de adaptativas ou induzidas.
Linfcitos T regulatrios so um subconjunto de clulas T CD4 + cuja funo suprimir as
respostas imunolgicas e manter a autotolerncia. As clulas regulatrias
FOXP3+normalmente expressam nveis altos de CTLA4, que tambm necessria para o
seu funcionamento.
- CTLA-4: Uma protena da superfamlia de Ig expressa na superfcie de clula T efetoras
ativadas e Treg, que se liga com alta finidade a B7-1 e B7-2 e tem papel essencial na
inibio das respostas da clula T. A CTLA-4 essencial para a funo da Treg e
tolerncia das clulas T aos autoantgenos. Tem maior afinidade pelo coestimulador B7
do que CD28, e fornece sinais inibitrios que anulam os sinais disparados pelo TCR.

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 - FOXP3 (Marcador de clula T regulatria): Famlia de fatores de transcrio expressa
por e necessria para o desenvolvimento das clulas TCD4 + regulatrias. Mutaes no
FOXP3 resultam na ausncia de clulas T CD25 + regulatrias e em doenas autoimune
multissistmica. (O TGF- estimula a expresso de FOXP3, fator de transcrio
necessrio para o desenvolvimento e funo da clulas Treg). O TGF- uma molcula
bastante imunossupressora, porm quando se associa com IL-6 faz com que o linfcito T
se diferencie em TH17.
- IL6: Tem grande capacidade de silencia clulas Treg levando a um certo nvel de auto-
reatividade.
Doenas Auto-Imune:
Doena de Graves: um tipo de doena causada por anticorpos especficos, cujo
antgeno alvo o receptor TSH. A doena promove a estimulao dos receptores de
TSH mediada por anticorpos. Sua manifestao clinicopatolgica hipertireodismo.
Artrite Reumatide: Auto-iminudade sistmica forma imunocomplexos no lquido
sinovial.
Tiroidite de Hashimoto: auto-anticorpos se formam contra a peroxidase tiroidiana. Se
forma rgo linfide tercirio dentro da tireide.
Diabetes tipo I: Doena metablica multissistmica resultante da produo
prejudicada de insulina. Pacientes que sofrem essa doena apresentam uma
deficincia de insulina resultante de destruio de imunomediada de clulas
produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans no pncreas. Vrios mecanismos
podem contribuir para a destruio das clulas , incluindo inflamao mediada por
TH1 CD4+ reativas com antgenos das ilhotas (incluindo insulina), lise de clulas das
ilhotas mediada por CTL, produo local de citocinas (TNF e IL-1) que danificam
clulas das ilhotas e autoanticorpos contra clulas das ilhotas.
Esclerose Mltipla: uma doena autoimune do SNC, na qual as clulas T CD4 + das
subpopulaes TH1 e TH17 reagem contra os antgenos prprios de mielina,
resultando em inflamao no SNC com ativao de macrfagos ao redor dos nervos
do crebro e da medula espinal, destruio da mielina, anormalidades na conduo
nervosa e dficits neurolgicos.
Lpus Eritomatoso Sistmico: uma doena autoimune na qual complexos
constitudos por antgenos e anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos
sanguneos, na pele e em outros tecidos. Os imunocomplexos formados so
responsveis por glomrulonefrite, artrite e vasculite envolvendo artrias pequenas
por todo o corpo.
Sndrome de Sjogren: uma doena sistmica inflamatria crnica, de etiologia auto-
imune que afeta as glndulas excrinas, principalmente glndulas lacrimais e
salivares, gerando um quadro de xeroftalmia (olhos secos) e xerostomia (boca seca).
H hiperreatividade dos linfcitos B, que se convertem em plasmcitos e produzem
anticorpos contra antgenos do epitlio dos cinos e dos ductos das glndulas
excrinas.
Miastenia Grave: Doena causada por anticorpo que afeta o receptor de acetilcolina
de modo que o anticorpo inibe a ligao da acetilcolina, regulando negativamente os
receptores. Sua manifestao clinicopatolgica fraqueza muscular e paralisia.
O mecanismo de autoimunidade do C1q leva a uma remoo dificultada de clulas mortas e
complexos imunes.

CAPTULO 18 (Distrbios de Hipersensibilidade)

Mecanismos de Hipersensibilidade: Agresso Tecidual
Falha na tolerncia: agresso se volta contra o prprio tecido (autoimunidade)
Reaes a micrbios: Respostas imunolgicas contra antgenos microbianos podem
causar doenas se forem excessivas ou se os micrbios forem persistes.

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 Reaes a molculas ambientais inculas: causam doenas se so excessivas ou falham
em elimin-la.

Classificaes das Reaes de Hipersensibilidade:

Hipersensibilidade do Tipo 1
Hipersensibilidade imediata, pois aparece em poucos minutos aps o contato com o
alrgeno.
O alrgeno leva a um primer de linfcito T e produo de anticorpos pela ativao
de linfcito B.
Proteases levam ao primer de linfcito T, agem ativando mastcitos/ basfilos para
apresentao de antgenos e polarizao de TH2.
Proteases geralmente so alrgenas, resultando na estimulao de produo de IgE
(anticorpos contra helmintos)
As doenas desse tipo de hipersensibilidade so consideradas alergias ou desordens
atpicas, podem ser citadas: choque anafiltico, edema de glote,etc.
Mediadores: Aminas vasoativas, mediadores lipdicos, citocinas.
(continuao no captulo seguinte)

Hipersensibilidade do Tipo 2
O recrutamento de leuccitos pode desencadear na ativao do sistema
complemento e causar leso tecidual pelos anticorpos IgG e IgM.
um processo de inflamao crnico
O recrutamento especfico de eosinfilos pode causar leso tecidual, pois envolve
protenas catinicas (MBP) e enzimas (ETO-peroxidases de eosinfilos) que so
capazes de destruir o tegumento de vermes.
A destruio tecidual pode levar uma fibrose local.
H opsionizao e fagocitose das clulas
Mediadores: Receptor FC e complemento.

Hipersensibilidade do Tipo 3
Depositao de imunocomplexos nos tecidos provindos da circulao.
Mediada por imunocomplexos: De antgenos circulantes e anticorpos IgM e IgG
Como os complexos so depositados principalmente em artrias pequenas, em
glomrulos renais e sinvia das articulaes, as manifestaes clnicas e patolgicas
so Vasculite, Glomerulonefrite e Artrite Reumatoide.
Doenas que convergem para esse tipo de hipersensibilidade: Reaes de
Arthus(uma forma de vasculite), Lupus, Doena do soro.

Hipersensibilidade do Tipo 4
Hipersensibilidade tardia, pois pode aparecer dias depois do contato com alrgeno.
Podendo ser de 24 72 horas, quando j houve o primer de linfcitos T CD4 para
desencadear uma resposta.
So reaes inflamatrias crnicas, que, com frequncia, produzem fibrose como
resultado da secreo de citocinas e fatores de crescimento pelos macrfagos.
Induo de inflamao pelos linfcitos T ou morte direta das clulas-alvo
desencadeiam em leso tecidual.
Mediada por citocinas que resultam na ativao de TH1 ou TH17 das clulas T Help
e clulas T CD4, em particular. As citocinas so:
IL-17: Produzida pelas clulas TH17, promove o recrutamento de neutrfilos.
IFN-: Produzidos pelas clulas TH1, ativa macrfagos;
TNF e quimiocinas: Produzidos pelos linfcitos T e outras clulas, esto
envolvidos no recrutamento e na ativao de muitos leuccitos.
A leso tecidual resultado de produtos de neutrfilos e macrfagos ativados, como
enzimas lisossomais, espcies reativas de oxignio, xido ntrico e citocinas pr-
inflamatrias.

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 As clulas T Help tambm estimulam a produo de anticorpos que danificam os
tecidos e induzem inflamao.
Os CTLs podem contribuir para leso tecidual devido morte de clulas infectadas.
Uma vez que essas clulas no so capazes de distinguir entre quais clulas esto
sendo diretamente infectadas (citopticos) ou no. Exemplo de infeces virais nos
quais as leses se devem reposta por CTL: certas formas de hepatite.
Mecanismos importantes em uma infeco: resposta TH1 e CD8
Doenas autoimunes que primam clulas TH1 produzem citocinas para desencadear
resposta.
Exemplo de hipersensibilidade tardia: Inflamao Granulomatosa:
Causada pela sinalizao prolongada das citocinas.
Os macrfagos desenvolvem o aumento das organelas citoplasmticas. Eles
tambm,ativados, podem fusionar e formar clulas gigantes multinucleadas.
Isso ir recrutar fibloblastos e secretar matriz extracelular, conferindo o
enrijecimento dessas clulas.
Outros exemplos: Artrite reumatoide, esclerose mltipla, diabetes melito tipo 1, etc.
Tratamento mais eficiente: Glicocorticoide.

CAPTULO 19 (Respostas Imunes Dependentes de IgE e Doenas Alrgicas)

Hipersensibilidade do Tipo 1 (+ Detalhada) = Alergia
Causadas por respostas imunes a antgenos ambientais no microbianos, que
envolvem clulas TH2, IgE, mastcitos e eosinfilos.
Nessas repostas, h induo das clulas T CD4, que ajudam as clulas B a produzir
anticorpos IgE especficos para os antgenos e que se liga, a receptores FC nos
mastcitos e basfilos. (Termo correto: A sntese de IgE dependente da ativao das
clulas T Help CD4 do subtipo Th2 e sua secreo de IL-4 e IL-13)
A induo dessas clulas ocorre pelas citocinas produzidas pelas clulas TH2, pelos
mastcitos degranulados e pelos mediadores lipdicos liberados da degranulao dos
mastcitos.
Mediadores causam permeabilidade vascular, vasodilatao e contrao do msculo
liso brnquico e visceral.
Reaes desse tipo de hipersensibilidade podem se manifestar por: erupes cutneas,
sinusite, constrio dos brnquicos, dor abdominal, diarreia e choque sistmico.
Exemplos de alrgenos: Protenas do plen, caros da poeira domstica, pelos de
animais, alimentos e produtos qumicos.
Exemplos de consequncias da hipersensibilidade do tipo 1: Rinite Alrgica, alergias
alimentares, urticria e asma.

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 Asma Brnquica
Doena inflamatria provocada por repetidas reaes alrgicas de hipersensibilidade
imediata e de tardia no pulmo.
Ocorre hipertrofia da musculatura lisa dos brnquios, ou seja, destri o lmem. H um
remodelamento tecidual.
Essa hipertrofia e a hiper-reatividade so tidas como resultado dos mediadores
derivados dos leuccitos e das citocinas. Mastcitos, Basfilos e eosinfilos produzem
mediadores que causam constrio da musculatura lisa das vias respiratrias.
Antagonistas dos receptores dos leucotrienos previnem a constrio das vias areas
induzidas por alrgenos.
Inalao de corticosteroides bloqueiam a produo de citocinas inflamatrias
Os principais medicamentos usados so: ativadores da adenilciclase, como a epinefrina
e agentes - adrenrgicos relacionados.
OBS: Anti-histamnicos no so teis no tratamento, pois a maioria tambm so
anticolinrgicos, provocando o espessamento das secrees de muco, pioranso a
obstruo das vias areas.

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