Sistema complemento

- O sistema complemento composto de protenas sricas e de

superfcie celular que interagem umas com as outras e outras
molculas do sistema imune de maneira altamente regulada para
gerar produtos com funo destrutiva de patgenos.

- O sistema complemento ativado por microrganismos e por

anticorpos que esto ligados a estes microrganismos e outros
antgenos.

- Os produtos de ativao do complemento tornam-se ligados

covalentemente a superfcies de clulas microbianas, anticorpos
ligados aos microrganismos e outros antgenos, ou corpos
apoptticos*.
* fragmentos nucleares, pores de seu citoplasma que se
desprendem da superfcie celular, so os chamados corpos
apoptticos.

- A ativao do complemento inibida por protenas reguladoras que

esto presentes naturalmente em nosso organismo.

- Existem trs vias principais de ativao do complemento: a via

clssica, que ativada por determinados isotipos de anticorpos
ligados a antgenos; a via alterativa que ativada na superfcie das
clulas microbianas na ausncia de anticorpo; e a via das lectinas,
que ativada por uma lectina plasmtica que se liga aos resduos de
manose em microrganismos.

- As vias alternativas e das lectinas so mecanismos efetores da

imunidade inata, ao passo que a via clssica um dos principais
mecanismos da imunidade humoral* adaptativa.
*Imunidade humoral uma subdiviso da imunidade adquirida onde a
resposta imunolgica realizada por molculas existentes no sangue,
denominadas de anticorpos, produzidos pelos linfcitos B, diferente
da imunidade mediada por clulas, que so realizadas pelos linfcitos
T.

- Entendendo melhor cada mecanismo de ativao inicial do

complemento:
- O evento central na ativao do complemento a protelise da
protena do complemento C3 para gerar produtos biologicamente
ativos e a subsequente ligao covalente de um produto do C3,
denominado C3b, a superfcies celulares microbianas ou ao corpo
ligado ao antgeno (figura acima). A ativao do complemento
depende da gerao de dois complexos proteolticos: a C3-
convertase, que cliva o C3 em C3a (a= parte menor) e C3b (b=parte
maior); e a C5-convertase, que cliva o C5 em C5a e C5b.

*Existem mecanismos que impede o C3b de se depositar em clulas

naturais do hospedeiro.

Via alternativa:

A via de ativao do complemento resulta na protelise do C3 e na

fixao estvel com ligaes covalentes do produto de degradao
(C3b) nas superfcies microbianas sem a necessidade de anticorpo.
Quando o C3b sofre a mudana conformacional ps-clivagem, h a
exposio de um local de ligao (domnio de tioster) para uma
protena plasmtica denominada de Fator B poder se ligar ligao
C3b-microrganismo. O fato B , por sua vez, clivado por uma
serinoprotease plasmtica chamada de Fator D, liberando um
fragmento pequeno denominado de Ba e gerando um fragmento
maior, o Bb, que permanece ligado ao C3b formando o complexo
C3bBb, ou C3-convertase, que serve para clivar mais molculas de C3
estabelecendo uma sequencia de amplificao.

Mesmo quando o C3b gerado pelas vias clssica ou das lectinas ele
pode formar um complexo com Bb e esse complexo capaz de clivar
mais C3, assim, a C3-convertase da via alternativa funciona para
amplificar a ativao do complemento iniciado por qualquer uma das
vias, alternativa, clssica ou das lectina.
A ligao do complexo C3bBb estabilizada pela properdina. A partir
da, as outras molculas adicionais de C3 passa por este mesmo
processo, formando a C3-convertase ou at mesmo juntando-se aos
complexos C3bBb formando a C5-convertase, ou complexo C3bBbC3,
que serve para clivar a C5, que vir posteriormente nas etapas finais,
a C5-convertase ir clivar a C5 em C5a e C5b que iniciar essa etapa
inicial da via terminal, a qual ser descrita posteriormente.

- As protenas C3-convertase e C5-convertase deste ciclo so

diferentes destas mesmas de todas as outras vias de complemento.

Via clssica:

A via clssica iniciada pela ligao da protena C1 do complemento

aos domnios Ch2 do IgG ou aos domnios Ch3 das molculas de IgM
que esto ligadas ao antgeno.
* Somente anticorpos ligados a antgenos e no anticorpos livres
circulantes podem iniciar a ativao da via clssica.
O componente C1 um complexo formado por trs protenas C1q, C1r
e C1s. Uma vez formado o complexo Ag-Ac, o componente C1q se liga
na regio Fc do Ac, dando incio a uma reao em cascata, onde C1q
ativa duas molculas de C1r capazes de se ligar a outras duas de C1s,
resultando no complexo C1q-C1s-C1r-C1r-C1s, que uma
serinoprotease. Desta forma, C1s atua em C4 e C2, dissociando-as em
C4a e C4b, C2a e C2b. Nesta etapa, a unio de C4b a C2a (em
algumas referencias, C2b) forma a C3-convertase.
Aps a formao da C3-convertase, esta cliva C3 em C3a e C3b. O C3
a frao mais abundante no plasma e a mais importante entre os
componentes do complemento, pois inmeras molculas de C3b
podem se ligar superfcie de um patgeno. Alguns fragmentos C3b
se ligam a receptores da membrana e atuam como opsoninas,
facilitando a fagocitose, outros fragmentos de C3b se ligam a C3-
convertase, originando a C5-convertase (C4bC2bC3b) da via clssica.
Com a dissociao do C5, inicia-se uma etapa comum a todas as vias
de ativao do complemento.

Via das lectinas:

A via das lectinas semelhante via clssica. As lectinas so

protenas, ou glicoprotenas, que se liga a carboidratos e podem
ativar a via clssica do complemento na ausncia do complexo
antgeno-anticorpo. A principal lectina a protena ligadora de
manose (MBL), que faz o papel de C1q ao se ligar resduos de
carboidratos da superfcie de uma bactria ativadora ou outras
substncias. A MBL est associada com duas pr-enzimas, MASP-1 e
MASP-2 (Serinoprotease Associada a MBL). Quando a MBL se liga aos
grupamentos manose terminais nos carboidratos bacterianos, MASP-
1 e MASP-2 so ativadas e continuam a ativar a via clssica.
Etapas finais da ativao do complemento:

As C5-convertases geradas pela trs vias do complemento iniciam a

ativao dos componentes da via terminal do sistema complemento,
o que culmina na formao do citocida de ataque membrana (MAC).
As C5-convertases clivam a C5 em um pequeno fragmento, C5a, que
liberado e outro fragmento com duas cadeias C5b, que permanece
ligado s protenas do complemento depositadas na superfcie da
clula. A C5b sustenta uma conformao transitria que capaz de
se ligar s protenas seguintes da cascata, C6 e C7. O componente C7
do complexo resultante C5b67 hidrofbico e se insere na bicamada
lipdica das membranas celulares, onde se torna um receptor de alta
afinidade para a molcula C8. A protena C8 um trmero composto
por trs cadeias distintas, uma das quais se liga ao complexo C5b678
(C5b-8), inserido estavelmente, tem capacidade limitada de lisar a
clula, por isso h uma nova juno molecular da C9, onde esta forma
poros com canais que permitem a livre circulao de gua e de ons,
resultando em um aumento osmtico e ruptura das clulas.
- A opsonizao do complemento acontece graas a um receptor na
membrana do patgeno (CR1) que reconhecer o C3b.

- Existem protenas reguladoras que inibem a ativao do

complemento:

Protenas Via participante

Protena inibidora de C1 Via Clssica
Protena inibidora de C4b Via das lectinas e alternativa
Protena inibidora de C3b Via alternativa
Protena DAF ou CD55 Via clssica e lectina

- Existem protenas S que desfazem o complexo C5b67, impedindo a

formao do poro.
- CD59 Fator homlogo de restrio que impede a polimerizao da
membrana pelo C9.

Quando h uma deficincia do complemento, o individuo

poder ter infeces bacterianas severas, infeces diversas
e maior chance de doena autoimune.