MUTACIN DE LA CFTR

1. A qu se deben las infecciones respiratorias repetidas?

El sistema de depuracin del moco, parece tener una importancia central para la
defensa de las vas respiratoria, exige actividades coordinadas del transporte de sal y
agua, la secrecin de moco y el impulso ciliar. La secrecin de moco crea un manto
protector que fija eficientemente las partculas inhaladas. La capa de moco, que flota en
la parte superior, es impulsada por una combinacin de movimientos ciliares y flujo
respiratorios coordinados. Existe una capa de lquido subyacente (lquido periciliar, LPC)
que proporciona un medio de baja resistencia al impulso ciliar. El transporte inico
activo crea una fuerza impulsora para la absorcin y secrecin reguladas de lquido, que
a su vez mantiene una altura apropiada del LPC.
Dado que en fibrosis qustica los epitelios de las vas respiratorias son permeables al
agua, la combinacin de una hiperabsorcin de sodio y una secrecin de cloruros
insuficiente produce una reduccin del volumen del lquido de la superficie de las vas
respiratorias. Con la deplecin del volumen, el LPC llega a ser demasiado superficial
para permitir el movimiento ciliar normal, y la depuracin a travs de este mecanismo se
pierde. Adems, la deplecin del LPC puede permitir el contacto entre la capa de moco
suprayacente y las superficies celulares, propiciando el desarrollo de interacciones
adhesivas. La deshidratacin de la capa de moco incrementa su
viscoelasticidad, reduciendo de este modo su transportabilidad y favoreciendo la
colonizacin.

2. A qu se debe la elevacin del Cloro en el sudor?

La protena CFTR es una protena que funciona como un canal que acta
principalmente como un transportador de cloro. Expresndose en la membrana apical
de los epitelios secretores, como las glndulas sudorparas, en la fibrosis qustica CFTR
no funciona adecuadamente, ni como canal de cloro, ni como regulador de los canales
rectificadores exteriores del cloro y de los canales de sodio.
La alteracin de este canal determina un aumento del cloro en el intracelular y de una
absorcin marcada del sodio intraluminal, el que arrastra agua.

3. A qu se debe las heces voluminosas y ftidas del paciente?

En 85% de los pacientes con fibrosis qustica presentan una alteracin digestiva, una
insuficiencia pancretica exocrina (con defecto en la produccin de enzimas) que
conduce a una obstruccin de los canales pancreticos y mala absorcin de protenas.
Las heces flotantes y grasosas que tienen mal olor se deben a una malabsorcin grave.
La afectacin del pncreas comienza desde la vida fetal, entre la 28 y 32 semanas de
gestacin, con la detencin del desarrollo acinar. Al ao de edad se ha producido ya
destruccin acinar avanzada con sustitucin por tejido fibroso y grasa. Posteriormente
desaparecen del todo los conductillos, los cinos, los lbulos e islotes pancreticos,
siendo sustituidos por zonas atrficas.
Se reduce la secrecin de agua, bicarbonato y enzimas, dando lugar a una mala
digestin de grasas y protenas, como consecuencia de ello nuestro organismo no
absorbe los nutrientes de manera apropiada por lo que hay una prdida de peso.

4. En qu consiste la tcnica del PLFR (polimorfismo longitudinal de

fragmentos restrictivos)?.

Son las variaciones en las bases nitrogenadas en el sitio donde una enzima de
restriccin corta un segmento de ADN. Estas variaciones afectan el tamao de los
fragmentos que resultan del corte. Los RFLP se pueden utilizar como marcadores en la
construccin de mapas fsicos y de ligamiento.
Son las variaciones en las bases nitrogenadas en el sitio donde una enzima de
restriccin corta un segmento de ADN. Estas variaciones afectan el tamao de los
fragmentos que resultan del corte. Los RFLP se pueden utilizar como marcadores en la
construccin de mapas fsicos y de ligamiento.
El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser amplificado
mediante PCR (Reaccin en cadena de la polimerasa), luego tratado con enzimas de
restriccin especficas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. Estas
enzimas de restriccin hacen un proceso de digestin restrictiva en el cual reconocen
cortas secuencias especficas en el ADN donde cortan formando fragmentos de
distintas longitudes. Los fragmentos de restriccin se separan
mediante electroforesis en geles de agarosa a travs del cual corren debido a un campo
elctrico. Esto proporciona un patrn de bandas que es nico para un ADN en particular
debido a la diferencia en las secuencias del ADN en los individuos donde los sitios de
restriccin varan. Las bandas pueden ser transferidas por Southern Blot a una
membrana donde se hibridan con una sonda que permite determinar la longitud y la
separacin de los fragmentos. En este paso las cadenas de ADN tienen que estar
desnaturalizadas, es decir, en forma de cadena sencilla para permitir la hibridacin con
las sondas especficas.
 5. Cules son las caractersticas de la protena CFTR?.

Protena de 1.480 aminocidos, tiene un peso

molecular de 170,000 daltons y esta conformada
por dos dominios transmembranales (MSD1 y
MSD2), con seis subdominios transmembranales
(TM), dos dominios enlazadores de nucletidos
(NBD1 y NBD2), un dominio regulador R. Se
encuentra mayormente embebida en la membrana,
que provee al canal o poro de intercambio de iones
Cl- a travs de ella. Cada MSD esta conformado
por 6 hlices transmembranales y, aparte de los
giros que intervienen entre las hlices TM 1 y 2 en
el MSD1 y entre 7 y 8 en la posicin
correspondiente en el MSD2. Poca fraccin de la
protena se presenta expuesta en la parte apical de
la membrana celular. Esta protens est situada en
la porcin apical de la membrana de las clulas
epiteliales, que se expresa en las clulas
secretorias, senos paranasales, pulmones,
pncreas, hgado y tracto reproductivo.

6. Qu papel tendra esta protena?

La protena CFTR se expresa en la porcin luminal de las membranas de epitelios

secretores y de absorcin, es un canal de cloro (Cl-) regulado por AMPc y la
proteinquinasa A (PKA) y un regulador de otros canales inicos, regula la funcin de
electrolitos al controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en clulas
epiteliales de absorcin del colon, vas areas y conductos sudorparos. Al contrario del
colon y las vas areas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor sobre la
activacin de ENaC con la activacin por PKA, el CFTR es necesario para la activacin
de ENaC en los conductos sudorparos. En consecuencia, el RTFQ est caracterizado
como regulador central del transporte de sal y agua
Tambin juega un papel en el transporte de ATP, modificando la exocitosis y endocitosis,
y en la regulacin del pH de los orgnulos intracelulares
 Referencias Bibliogrficas

1. LUIS ORTIGOSA, M.D. Fibrosis qustica. Aspectos diagnsticos. Vol. 38 N 1 (Supl 1),
2007.
2. Scott H. Donaldson Richard C. Boucher. Fisiopatologa de la fibrosis qustica. Ann
Nestl [Esp] 2006; 64:101109
3. J. MELO; P. FERNNDEZ.FIBROSIS QUSTICA EN EL ADULTO. Centro de
Enfermedades Respiratorias Adulto. Departamento de Medicina Interna. Clnica Las
Condes.

La Fibrosis Qustica (FQ) es una enfermedad hereditaria autosmica recesiva, que se

presenta predominantemente en raza blanca
La enfermedad es producida por una mutacin en el gen que codifica para la Protena
Reguladora de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Qustica (CFTR), ubicado
en el brazo largo del cromosoma 7
Sin suficientes copias funcionales de la protena CFTR en sus membranas celulares, las
clulas epiteliales no pueden bombear suficiente agua en las secreciones, por lo que
stas son demasiado espesas y viscosas y tienden a obstruir los conductos de diversos
rganos, especialmente la va area pequea en los pulmones.
Mutaciones de Clase I: No produccin de la protena CFTR
Mutaciones de Clase II: Procesamiento defectuoso de la protena
Mutaciones de Clase III: Regulacin defectuosa del canal de cloro
Mutaciones de Clase IV: Transporte defectuoso de la corriente de Cl-
Mutaciones de Clase V: Reduccin de la sntesis de ARNm
La prueba del sudor consta de tres etapas: estimular la sudoracin, recoger el sudor y
por ltimo, determinar la concentracin de electrlitos. El resultado de la prueba se
considera: Positivo valores >60 mEq/l de Cl-