Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

CONSENSO PARA EL TRATAMIENTO DE LAS HEPATITIS B Y C

172.752
VIRUS DE LA HEPATITIS C

Interferones: tipos y acciones

C. Avendao Sol

Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Espaa.

Los interferones son protenas o glicoprotenas que distin-
tos tipos celulares producen como respuesta a estmulos
diversos entre los que destacan las infecciones vricas. Se
distinguen tres clases de interferones segn sus caracters-
ticas estructurales y biolgicas: interfern o tipo leuco-
citario, interfern o tipo fibroblstico e interfern o
tipo inmune, producido por linfocitos T y clulas NK.
Los interferones , de los que se han identificado diver-
sos subtipos, son polipptidos no glicosilados con pesos
moleculares entre 16 y 23 kD mientras que los interfero-
nes y son polipptidos glucosados.
Los interferones son producidos por monocitos, leuco-
citos, linfocitos B en respuesta a virus y otros estmulos
denominados inductores de tipo I que comprenden otros
microorganismos, componentes microbianos y diversos
compuestos sintticos. Tienen un importante papel en la
respuesta a las infecciones virales agudas, como media-
dores de la respuesta viral inespecfica que precede a la
respuesta immune especfica si bien tambin intervendrn
en la modulacin de esa respuesta inmune y como inmu-
nomodulador en general. Tienen tambin acciones anti-
proliferativas y por ello se han desarrollado usos terapu-
ticos de los interferones para algunos procesos
antineoplsicos.
As como los interferones y tambin llamados inter-
ferones de tipo I, poseen las propiedades antivricas, anti-
proliferativas e inmunomoduladoras mencionadas, los in-
terferones , producidos por los linfocitos T en respuesta
a estmulos antignicos, actuan nicamente como inmu-
nomoduladores.
Mediante diversos procedimientos, se han desarrollado
varios interferones para su administracin como me-
dicamentos antivricos. En la actualidad y en nuestro
medio, slo estn disponibles como medicamentos los in-
terferones obtenidos por tecnologa de ADN recombi-
nante: interferon -2b e interfern -2a.
Correspondencia: Dra. C. Avendao Sol.
Servicio de Farmacologa Clnica. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
San Martn de Porres, 4. 28035 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: cavendano.hpth@salud.madrid.org
Se han desarrollado diversas tecnologas para unir el IFN
a distintas molculas que permitan alargar la permanen-
cia del IFN en los tejidos tras su administracin y as,
adems de poder espaciar las inyecciones, conseguir me-
jorar su eficacia, sin duda un objetivo relevante. Los pri-
meros productos desarrollados con este objetivo han sido
los IFN pegilados que constituyen la base actual del trata-
miento pero otras tecnologas estn en desarrollo, como
por ejemplo el albuferon, un constructo de IFN -2b uni-
do a albmina.
ESTRUCTURA
Los IFN-2 tienen 165 aminocidos, a diferencia del res-
to de IFN-, que tienen 166 aminocidos. Presentan dos
puentes disulfuro que son relevantes para su estructura
tridimensional y su consecuente interaccin con el recep-
tor especfico de IFN.
Los IFN -2a (Roferon) y -2b (Intron) se producen
por tcnica de ADN recombinante, a partir de una cepa de
E. coli que incluye el gen del IFN humano -2a o -2b,
respectivamente. Ambos IFN difieren nicamente en el
aminocido de la posicin 23 (lisina en 2a y arginina en
2b).
Existen algunos otros interferones que no estn comercia-
lizados en nuestro pas, entre los que estn el IFN -n1
(Wellferon), una mezcla de varios IFN naturales hu-
manos obtenida de clulas humanas y el IFN alfacon-1 o
consensus interfern (Infergen, Inferax). Este ltimo se
produce tambin por tecnologa recombinante, pero en lu-
gar de copiar un IFN natural humano contiene una se-
cuencia de aminocidos de consenso entre todos los
subtipos de interferones .
El conocimiento detallado de la estructura de los IFN -2
permite que, cumpliendo con las limitaciones establecidas
por los sistemas de legales de patentes y proteccin de
datos, pueda producirse en un futuro un IFN -2a o 2b
que defienda su eficacia y seguridad clnicas a partir de la
demostracin de su identidad farmacolgica, una especie
de biogenrico.
Sin embargo, la demostracin de la identidad de dos pro-
tenas obtenidas por dos procedimientos independientes

Gastroenterol Hepatol. 2006;29(Supl 2):125-8 125

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
AVENDAO SOL C. INTERFERONES: TIPOS Y ACCIONES
de tecnologa recombinante supone, desde luego, una
complejidad mucho mayor que en otro tipo de molculas.
Hay que tener en cuenta que el producto fabricado resul-
tante, aunque altamente purificado para la protena princi-
pal, contendr una mezcla de distintas sustancias propias
del procedimiento de obtencin, pero sobre todo hay que
tener en cuenta las limitaciones del conocimiento actual
para detectar las diferencias entre productos que puedan
tener consecuencias en su eficacia, reacciones adversas o
inmunogenicidad. As, la Agencia Europea de Medica-
mentos (EMEA) ha establecido diversos requisitos para la
demostracin de la comparabilidad de una nueva protena
de origen recombinante que afirme ser idntica a la que
demostr la eficacia y seguridad en ensayos clnicos1. La
misma Agencia reconoce la limitacin de esa comparabi-
lidad del producto y establece que, para poder autorizar el
nuevo producto similar, ste debe demostrar que la efica-
cia y seguridad son similares a partir de estudios preclni-
cos y ensayos clnicos2. En el ao 2006 la EMEA ha auto-
rizado el primer medicamento a base de una protena
recombinante aceptando su similaridad a un producto ya
existente (hormona de crecimiento), pero ha sentado el
precedente de exigir para su autorizacin que, adems de
la demostracin de la similaridad biqumica, farmacodi-
nmica y farmacocintica, se realizaran los pertinentes
ensayos clnicos. La EMEA ha establecido los requisitos
de desarrollo clnico y preclnico para distintas protenas
que afirmen ser similares a medicamentos comercializa-
dos (eritropoyetina, insulina, G-CSF, ...) y est previsto
que este ejercicio se realice tambin en un futuro para los
interferones.
Interferones pegilados
La pegilacin de una protena consiste en su unin a una
molcula de polietilenglicol (PEG), que es un polmero
resultante de la unin de un nmero variable de monme-
ros de etilenglicol. Los polmeros pueden variar en su
longitud y tambin en su estructura, puesto que los mon-
meros pueden unirse simplemente en forma lineal o bien
constituir ramificaciones.
La unin de una protena farmacolgicamente activa (en
este caso los IFN -2a e IFN -2b) a una molcula de
PEG persigue disminuir su aclaramiento y as prolongar
su permanencia tras la administracin. Tambin ocasiona
cambios en la absorcin y en la distribucin y podra su-
poner cambios en la inmunogenicidad del IFN o en su ac-
tividad biolgica.
Los dos interferones pegilados actualmente disponibles
difieren de forma considerable en su estructura: El IFN
-2a pegilado est unido a una molcula de PEG ramifi-
cada de 40 kDa de peso molecular mientras que el IFN -
2b pegilado lo hace a una cadena linear de 12 kDa. Esta
diferente estructura justifica las diferencias farmacocin-
ticas que veremos existen entre ellos.
Los aminocidos que constituyen los puntos de unin a la
molcula de PEG son distintos en las dos molculas y
tambin su tipo de unin, lo que puede variar su modo de
126 Gastroenterol Hepatol. 2006;29(Supl 2):125-8
interaccin con el receptor y su actividad antivrica. En el
caso del IFN -2a pegilado (PEG IFN -2a ), la molcula
ramificada de PEG de 40 kDa se une por uniones amida a
residuos lisina del IFN -2a. Estas uniones son estables,
por lo que el PEG IFN -2a circula intacto hasta su elimi-
nacin siendo la molcula completa de PEG IFN -2a la
que debe interactuar con el receptor y ser responsable de
la accin farmacolgica. El IFN -2b pegilado (PEG IFN
-2b) est principalmente unido a su PEG lineal de 12
kDa por residuos de histidina mediante un puente uretano
que se hidroliza fcilmente. As pues, en el caso del PEG
IFN -2b, es posible que parte de la actividad farmacol-
gica venga ejercida por el IFN -2b original que se va li-
berando del producto pegilado.
Ambas molculas de PEG IFN tienen distintos ismeros
y, en los dos casos, el producto terminado que se admi-
nistra contiene una mezcla de ellos.
FARMACODINAMIA
Mecanismo de accin
El IFN-, a pesar de sus mltiples acciones, parece actuar
a travs de un nico receptor tipo I de IFN, el IFNAR,
que est compuesto por dos subunidades, IFNAR-1 e IF-
NAR-23. Al unirse el IFN- a la porcin extracelular del
receptor, se desencadena en el citoplasma una activacin
de kinasas especficas (TYK-2 y JAK-1) y la activacin
de las vas de transduccin (STAT 1 y 2) que terminan
con la transcripcin de varios genes responsables de la
sntesis de protenas que estn en la base de la respuesta
celular antiviral. Entre estas protenas se encuentra la
2,5-oligoadenil sintetasa (2,5-OAS), que activar una
endorribonucleasa latente que ser responsable de la de-
gradacin del ARN del virus y de la clula hospedadora.
Tambin el interfern induce la produccin de citoquinas
que participan en la respuesta antivrica y potencia la res-
puesta inmune celular especfica contra las clulas infec-
tadas por el virus.
As pues, las acciones del IFN dependen de su unin a
un receptor especfico de membrana y la eficacia tera-
putica del IFN- en la infeccin por el VHC descansa
en la inhibicin de la replicacin viral, pero tambin en
la potenciacin de la respuesta inmune contra las clulas
infectadas.
Caractersticas farmacodinmicas
Aunque partimos de la certeza de que todos los IFN van a
actuar por exactamente el mismo mecanismo, es pertinen-
te discutir sobre las diferencias que las distintas molcu-
las de IFN podran presentar en su capacidad de unin al
receptor y en la consiguiente actividad farmacolgica.
Esto es particularmente importante en el caso de los IFN
unidos a PEG. Efectivamente, ambos interferones pegila-
dos presentan una disminucin de su actividad in vitro
con respecto a sus homnimos sin pegilar, por ejemplo el
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
AVENDAO SOL C. INTERFERONES: TIPOS Y ACCIONES
PEG IFN- 2a tiene una potencia in vitro 50-100 veces
menor que la del IFN- 2a sin pegilar. Tambin se
observan diferencias de actividad segn la posicin de los
aminocidos que soportan la unin al PEG y en ambos
productos pegilados se ha observado que los distintos
ismeros presentan diferencias en su potencia antiviral in
vitro.
Sin embargo, considerando los datos de eficacia en ensa-
yos clnicos, no parece que la diferente potencia in vitro
sea una medida muy sensible y predictora de la actividad
in vivo.
Aunque no se conocen enteramente todos los mecanismos
por los que el IFN ejerce sus acciones antivirales, sabe-
mos que al menos en parte de ellas estn implicadas va-
rias protenas que se han utilizado como marcadores far-
macodinmicos en estudios in vivo: 2-5 OAS,
2-microglobulina o neopterina. En estos estudios los
PEG IFN han demostrado mayor actividad y de mayor
duracin que los IFN sin pegilar.
Conviene recordar que ni los estudios de actividad in vi-
tro ni los estudios de marcadores farmacodinmicos per-
miten hacer extrapolaciones acerca de la eficacia clnica.
Cintica viral
Los estudios de cintica viral podran aportar informacin
farmacodinmica valiosa para guiar el desarrollo clnico.
Los niveles de ARN de VHC disminuyen de forma bifsi-
ca tras la administracin de IFN. En una primera fase, en
las 24 primeras horas tras la administracin, se observa
una rpida disminucin de la carga viral, probablemente
por el efecto antiviral directo del medicamento. Esta dis-
minucin se observa tanto en los pacientes que al final
del tratamiento conseguirn una respuesta sostenida como
en los que no. Mayor relacin tiene con la respuesta final
al tratamiento la segunda fase de descenso de la carga vi-
ral, ms paulatina, que corresponde al aclaramiento de los
hepatocitos infectados por VHC con participacin de la
respuesta inmune especfica, en la que el IFN tiene por
supuesto un papel.
La rapidez del descenso en esta segunda fase tiene rela-
cin con los distintos genotipos del virus (ms lenta en el
genotipo 1) y tiene un claro valor predictivo sobre la res-
puesta final al tratamiento. Se estn realizando varios es-
tudios en este campo pero no existen de momento datos
robustos que pudieran sugerir cambios posolgicos en los
tratamientos disponibles o diferencias entre ellos.
En resumen, el conocimiento sobre los parmetros farma-
codinmicos de IFN (actividad in vitro, 2-5 OAS, ci-
ntica viral,...) es todava limitado y, tal como recogen los
documentos de la EMEA antes mencionados, no es posi-
ble basar nuestras decisiones en estos estudios. Los ensa-
yos clnicos teraputicos siguen siendo los que aportan
los datos definitivos en los que basar las decisiones sobre
regmenes posolgicos, eficacia o seguridad. Por ello la
comparacin entre tratamientos debe efectuarse en un en-
sayo clnico controlado en el que se enfrenten los trata-
mientos de inters.
FARMACOCINTICA
La farmacocintica de los IFN -2a y 2b es parecida en-
tre ellos pero, en cambio, sus homnimos pegilados tie-
nen propiedades farmacocinticas distintas, como corres-
ponde a sus diferentes caractersticas estructurales4.
Los IFN tienen una absorcin rpida tras su administra-
cin subcutnea, se distribuyen ampliamente por los tejidos
y se eliminan tambin rpidamente, con una semivida de
eliminacin entre 6 y 9 horas. Con una administracin a
dosis mltiples de 3 veces por semana los niveles plasmti-
cos fluctan ampliamente y ello podra tener consecuencias
en la eficacia, a pesar de que obviamente la cascada de ac-
tividades desencadenada por el IFN se prolonga en el tiem-
po ms all de la simple permanencia del IFN en el plasma.
PEG IFN ?-2b se absorbe ms lentamente tras su admi-
nistracin subcutnea, alcanzando su concentracin srica
(Cmx.) entre 15-44 horas despus de su administracin y
mantenindola hasta 48-72 horas tras la dosis. Su volumen
de distribucin est alrededor de 1 l/kg, ligeramente menor
que el de IFN -2b no pegilado. Su aclaramiento (CL/F)
est alrededor de los 22 ml/h/kg, unas 10 veces menos que
el aclaramiento del IFN -2b no pegilado y la semivida de
eliminacin (t1/2) es de aproximadamente 40 horas. La
fluctuacin de los niveles plasmticos es sustancial, con ra-
tios mayores de 10. Para su eliminacin, el PEG IFN -2b,
tras la hidrlisis y separacin de la molcula de PEG, se
elimina del mismo modo que el IFN -2b. Los mecanis-
mos de eliminacin de los IFN sin pegilar no estn per-
fectamente aclarados: existe un aclaramiento renal que su-
pone la eliminacin de aproximadamente un 30% de la
dosis y un metabolismo extra renal, en parte heptico5.
PEG IFN -2a se absorbe mucho ms lentamente y no al-
canza sus concentraciones mximas hasta las 80-100 ho-
ras tras la administracin de una dosis nica. Se distribu-
ye poco a los tejidos, con un volumen de distribucin en
estado estacionario de 9 5 l. Su aclaramiento (CL/F) es
unas cien veces menor que el aclaramiento del IFN -2a
no pegilado y su semivida de eliminacin (t1/2) es de 82
horas (rango 50 a 130 horas). La fluctuacin en los nive-
les plasmticos en estado estacionario a lo largo de 7 das
es baja, con un cociente entre 1,5 y 2,0. El rea bajo la
curva de los niveles plasmticos (AUC) presenta una va-
riabilidad importante entre pacientes. PEG IFN -2a no
se elimina inalterado por va renal por lo que el hgado
debe ser el responsable del metabolismo del producto an-
tes de su eliminacin6.
El lugar de inyeccin (muslo, abdomen, brazo...) puede te-
ner consecuencias respecto a la absorcin del producto. Con
PEG IFN -2a se ha objetivado una disminucin relevante
de biodisponibilidad si la inyeccin se realiza en el brazo en
lugar de en muslo o abdomen como se recomienda.
Poblaciones especiales
Los pacientes con insuficiencia renal tienen disminucin
del aclaramiento renal de los IFN y ello repercute de for-
ma algo distinta en los IFN pegilados.
Gastroenterol Hepatol. 2006;29(Supl 2):125-8 127
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 01/03/2017. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

AVENDAO SOL C. INTERFERONES: TIPOS Y ACCIONES

El aclaramiento de PEG IFN -2b disminuye proporcio- men de distribucin. Por ello se considera innecesario el
nalmente a la disminucin del aclaramiento de creatinina, ajuste de la dosis por peso con este producto.
con incrementos del AUC del 17% con Cl creat de 30-50
ml/min e incrementos del AUC del 44% cuando Cl creat
es < 30 ml/min. En los pacientes con Cl creat < 50 CONSIDERACIONES FINALES
ml/min se recomienda evitar la asociacin PEG IFN -2a
Existen varios interferones disponibles para su utiliza-
con ribavirina y ajustar la dosis si se administra en mono-
cin como medicamentos antivricos, todos ellos con el
terapia. En pacientes con aclaramientos de creatinina
mismo mecanismo de accin. Los interferones pegila-
> 60 ml/min o pacientes ancianos sin mayor deterioro de
dos presentan, con respecto a los interferones sin pegilar,
la funcin renal no existe necesidad de precauciones es-
ventajas farmacocinticas que se traducen en mejoras en
peciales o ajustes de dosis.
la eficacia teraputica.
PEG IFN -2a no se elimina por va renal. En general, no
Los interferones pegilados presentan diferencias entre
existe deterioro de su eliminacin en pacientes con Cl
ellos en cuanto a estructura qumica y potencia in vitro,
creat > 20 ml/min, observndose sin embargo acumula-
pero no es posible inferir de ello consecuencias clnicas,
cin en pacientes con insuficiencia renal terminal en he-
que slo pueden evaluarse en ensayos clnicos.
modilisis, en los que la dosis de 135 g semanal supone
La complejidad y limitado conocimiento acerca de las
unos niveles de PEG IFN -2a comparables a los obteni-
acciones teraputicas de los interferones impide en el mo-
dos en pacientes normales con la dosis de 180 g. En los
mento actual la extrapolacin de eficacia o seguridad a
pacientes con insuficiencia renal terminal se recomienda
partir de parmetros farmacodinmicos in vivo tales como
pues utilizar esta menor dosificacin.
la sntesis de protenas con actividad antiviral (2,5-
En los pacientes cirrticos (grado A de la clasificacin de
OAS) o a partir de la cintica de eliminacin viral precoz.
Child-Pugh), la farmacocintica de PEG IFN -2a no se
Los dos IFN pegilados disponibles (PEG IFN ?-2a y
altera por lo que no se recomienda ningn ajuste de dosis.
PEG IFN -?2b) presentan diferencias farmacocinticas
Los pacientes obesos y la necesidad de ajustar la dosis por
claras entre ellos, pero la relevancia clnica de tales dife-
peso del paciente ha sido un motivo de discusin, sobre
rencias o la validacin de cambios en los regmenes poso-
todo en el caso del PEG IFN -2a, que utiliza una dosis
lgicos slo puede evaluarse en ensayos clnicos.
fija para todos los pacientes. Al realizar un anlisis de sub-
La comparacin de eficacia o seguridad entre distintos
grupos en los estudios clnicos con PEG IFN -2a, se ob-
interferones slo puede obtenerse, por tanto, a partir de
serv en los pacientes obesos una peor respuesta clnica en
ensayos clnicos controlados en los que los distintos inter-
comparacin con los pacientes sin sobrepeso. Sin embar-
ferones se comparen directamente entre ellos.
go, parece que la obesidad se asocia en general con una
peor respuesta teraputica al IFN y que existen factores,
ms all de simples factores farmacocinticos, que deter-
minan esta peor respuesta. De hecho, en los estudios con
BIBLIOGRAFA
PEG IFN -2b, que siempre se ha administrado ajustado
por peso, se observa tambin peor respuesta en pacientes 1. EMEA. Guideline on similar biological medicinal products con-
taining biotechnology-derived proteins as active substances: qua-
obesos. As como el ajuste por peso de la ribavirina supu- lity issues. EMEA/CHMP/49348/05.
so una ligera mejora del perfil de eficacia y seguridad, no 2. EMEA. Guideline on similar biological medicinal products con-
hay razones farmacocinticas para defender un ajuste de taining biotechnology-derived proteins as active substance: non-
clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.
dosis por peso en el caso del PEG IFN -2a: en los estu- 3. Bekisz J, Schmeisser H, Hernndez J, Goldman ND, Zoon KC, et
dios farmacocinticos de PEG IFN -2a, el ajuste por al. Human interferons alpha, beta and omega. Growth Factors.
peso no mejora sustancialmente la predictibilidad de los 2004;22(4):243-51.
niveles plasmticos en la poblacin tratada. Aunque esta 4. Foster GR. Review article: pegylated interferons: chemical and
clinical differences. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(8):825-30.
evidencia pueda verse limitada por la elevada variabilidad 5. EMEA 2005. European Public Assessment report on PegIntron
de los niveles alcanzados y la representacin en los estu- (rev 5) [consultado 16/4/2006]. Disponible en: http://www.emea.
dios de poblacin realmente obesa, lo cierto es que es ra- eu.int/humandocs/Humans/EPAR/pegintron/pegintron.htm
6. EMEA 2005. European Public Assessment report on Pegasys (rev
zonable esperar un impacto muy limitado de la obesidad 2) [consultado 16/4/2006]. Disponible en: http://www.emea.eu.int/
en la distribucin real de un frmaco con tan escaso volu- humandocs/Humans/EPAR/pegasys/pegasys.htm

128 Gastroenterol Hepatol. 2006;29(Supl 2):125-8