Claudia Del Toro Runzer A01222071

Farmacologa de los desarrollos biofarmacuticos

Dra. Anglica Lizeth Snchez Lpez

Aspectos farmacocinticos de los productos biotecnolgicos

Los biofrmacos tienen propiedades fisicoqumicas particulares que
resultan en diferentes consideraciones farmacocinticas con respecto a
los frmacos sintticos, en particular su tamao molecular puede
representar un limitante para la absorcin o bien para su distribucin
dentro del organismo.
Con respecto a las vas de administracin, los pptidos y protenas no se
administran de manera oral ya que se pueden degradar gracias a la
actividad de peptidasas o proteasas gastrointestinales, a su vez la
mucosa gastrointestinal funciona como una barrera de absorcin,
principalmente para las macromolculas hidrosolubles. Otros factores
que interfieren con la absorcin de los pptidos son la actividad del
citocromo P450 3A y la accin de la p-glicoprotena.
Por otro lado la administracin por inyeccin presenta una alternativa
ms viable. Las inyecciones intravenosas presentan la ventaja de evitar
la degradacin presistmica, obteniendo as altos niveles de
concentracin en el sistema biolgico, algunos productos
biotecnolgicos aprobados por la FDA que se administran de esta forma
son las alteplasas, tecneteplasa, abciximab, rituximab y la filgrastima.
Algunas desventajas de las administraciones i.v. y i.m. son la
disminucain de la biodisponibilidad, flujo sanguneo local, traumas por
inyeccin y degradacin protica. En la administracin subcutnea de un
producto biotecnolgico, la molcula entra a la circulacin sistmica por
capilares sanguneos o a travs de venas linfticas. Hay una relacin
lineal entre el peso molecular del agente y la proporcin de dosis
absorbida. Las macromolculas mayores a 16 kDA se absorben
principalmente en los linfticos, mientras que los agentes menores a 1
kDA son absorbidos por la circulacin sangunea.
Otra va de administracin es por medio de inhalacin, ventajas de esta
alternativa son la gran rea superficial (75 m2), una sencilla
administracin, alta vascularidad y evita el metabolismo de primer paso.
Algunas desventajas son la presencia de algunas proteasas en el pulmn
y algunos daos en los tejidos pulmonares, un ejemplo es la
administracin de dornasa- para tratar la fibrosis cstica.
A su vez se usa la administracin nasal, la liberacin del frmaco en esta
rea es conveniente ya que es rica en vas vasculares y linfticas, a su
vez evita el metabolismo de primer paso, por lo general se emplean
polipptidos cuyo tamao no supera los 2 kDa, si el frmaco es mayor
(hasta 6 kDa) se requiere de promotores para favorecer la absorcin.
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Algunas limitaciones que presenta este mtodo son: alta variabilidad
asociada con el sitio de deposicin, el tipo de liberacin, cambios en la
secrecin de mucosa y alergias.
La administracin transdrmica evita el metabolismo de primer paso as
como la degradacin en el tracto gastrointestinal, tambin provee una
liberacin prolongada del agente. Hay algunos mtodos que tienen por
objetivo aumentar la permeabilidad de la piel para permitir el paso de
agentes teraputicos inicos, por ejemplo la sonoforacin (ultrasonidos
de baja frecuencia) y la ionforesis (aplicacin de corriente de bajo nivel).
La administracin peroral tiene las ventajas de no presentar dolor, y
adems es econmica. Como ya se mencionaba, varios factores como la
permeabilidad y la estabilidad gastrointestinal pueden afectar la razn
de la administracin de pptidos y protenas administradas por la va
oral, aunque es importante mencionar que el tamao molecular es el
obstculo principal. Existen algunas estrategias para vencer las
dificultades de la absorcin por esta ruta, como el uso de promotores, la
encapsulacin de micro y nanopartculas para proteger al biofrmaco de
la degradacin enzimtica. Estas dos ltimas opciones son ms
favorables que el uso de liposomas para el acarreo de los frmacos.
Como es de imaginarse, las dosis de medicamentos biotecnolgicos
despiertan al sistema inmune y hay constante formacin de anticuerpos.
Los anticuerpos pueden inhibir la actividad del frmaco o pueden
modificar su perfil farmacocintico. Segn la va de administracin
puede ser el nivel de respuesta inmune, por ejemplo, las inyecciones
extravasculares estimulan ms la formacin de anticuerpos que la
intravenosa. Una estrategia para reducir la immunogenicidad de los
medicamentos biotecnolgicos es la conjugacin con polietilen glicol
(PEG), este compuesto protege a los agentes por impedimento estrico
de la deteccin del sistema inmune.
Ahora bien, en el tema de distribucin, es importante mencionar primero
que el volumen de distribucin de un frmaco se determina
principalmente por sus propiedades fisicoqumicas como la carga y la
carga y la liposolubilidad y depende de un proceso de transporte activo.
Como las protenas son de tamao grande, su volumen de distribucin
es por lo general bajo y se limita al espacio extracelular. Un factor que
modifica la distribucin es la unin a protenas, algunas de ellas adems
pueden tener un efecto inhibitorio o estimular la actividad biolgica del
agente.
En cuanto a la eliminacin, los pptidos tienen vidas cortas, mientras
que las protenas como la albmina tienen vida media de eliminacin de
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varios das, lo que asegura el mantenimiento continuo de las
concentraciones necesarias. Los pptidos y protenas se catabolizan casi
de la misma manera que las protenas endgenas, logrando la
produccin de aminocidos que son reutilizados en la biosntesis de
protenas estructurales o funcionales. Algunas protenas se degradan por
la accin proteoltica de algunas enzimas que se distribuyen
ubicuamente en el cuerpo, no slo en el hgado o rin, tambin en la
sangre y otros tejidos. La eliminacin renal ocurre en 3 rutas, la primera
por filtracin glomerular de protenas complejas seguida de la absorcin
en vesculas endocticas y posteriormente se hidrolizan en pequeos
pptidos y fragmentos de aminocidos. La segunda ruta es por medio de
las enzimas localizadas en el borde luminal, seguido por la reabsorcin
de metabolitos, esto ocurre principalmente con protenas pequeas y
lineales mientras que las protenas mayores se degradaban en
lisosomas. La tercera ruta es por la extraccin peritubular de los agentes
biotecnolgicos por los capilares postglomerulares y el metabolismo
extracelular. Por otro lado, sustancias como la insulina, el glucagn, el
factor epidermal de crecimiento y anticuerpos se eliminan por la va
heptica, protenas de mayor tamao unas procesos mediados por
transportadores en el hgado para facilitar su metabolismo. Finalmente,
otra forma de eliminacin de biofrmacos es a travs de rganos que
expresan receptores para la asimilacin celular del frmaco y su
subsecuente metabolismo intracelular.
Referencia: Tang, L., Persky, A. M., Hochhaus, G., & Meibohm, B. (2004). Pharmacokinetic
aspects of biotechnology products. Journal of pharmaceutical sciences, 93(9), 2184-2204.