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Universidad Nacional del Nordeste

Instituto de Ciencias Criminalsticas y Criminologa

FRANJA MORADA
http://lafranjacriminalistica.es.tl

TOXICOLOGA
FORENSE

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LA TOXICOLOGIA
ETIMOLOGICAMENTE: Toxicologa es la rama de la medicina que estudia los txicos y/o venenos.

DEFINICIN: Estudio de las sustancias txicas y sus efectos.

CONCEPTO:

La toxicologa es la ciencia que estudia las SUSTANCIAS QUMICAS y los AGENTES FSICOS
en cuanto son capaces de producir Alteraciones Patolgicas a los seres vivos, a la par que estudia:

Los mecanismos de produccin de tales alteraciones y los medios para contrarrestarlos,


As como los procedimientos para detectar, identificar, determinar tales agentes y valorar su grado
de toxicidad.

La toxicologa es la rama de la medicina que no solo investiga los txicos y/o venenos, en tanto y en
cuanto afecten que los seres humanos, sino que adems estudia:

Las propiedades qumicas y fsicas de los mismos.


Su concentracin en el ambiente.
Toxicocintica.
Vas de ingreso en el organismo
Absorcin
Su distribucin.
Su metabolismo.
Vida media.
Acumulacin.
Eliminacin
TXICOS

Un txico es una sustancia qumica o agente fsico que puede producir algn efecto nocivo
sobre un ser vivo.

La vida, tanto animal como vegetal, es una continua sujecin de equilibrios dinmicos; los txicos
son los agentes qumicos, o fsicos, capaces de alterar alguno/s de estos equilibrios.

Debemos tener en claro que cualquier sustancia puede actuar como txico, tanto los productos
exgenos (externos) como los propios del organismo, ya que cuando se encuentran en l en excesivas
proporciones, pueden producir trastornos txicos.

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De lo expuesto podemos concluir que no hay sustancias atxicas, cualquier producto qumico
actuar como txico, a determinadas condiciones del SUJETO, DOSIS y el AMBIENTE.

TOXICIDAD
DEFINICIN: Grado de efectividad de una sustancia txica.

Es as que, una sustancia que administrada en pequeas cantidades produzca dao, ser ms txica
que otra sustancia que precisa mayor dosis para originar el mismo dao.

Existen txicos que actan al nivel del ADN y que producen efectos en las generaciones
prximas, y no en la poblacin que se esta estudiando.

INTOXICACIN
Estado patolgico producto de efectos derivados de una sustancia qumica o agente fsico
txico.

La accin de un agente txico produce la alteracin del estado fisiolgico o de la salud de un


individuo, por lo que la intoxicacin es considerada Una Enfermedad.

CLASIFICACIN DE INTOXICACION
Segn el grado de afectacin del individuo, la intoxicacin puede clasificarse en:
aa)) LEVE
bb)) MODERADA
cc)) SEVERA

Tambin puede ser considerada bajo un criterio patocrnico, es decir, estimando su curso o
evolucin en funcin del tiempo, y as podemos clasificarlas en intoxicaciones:
aa)) AGUDAS (CORTA DURACION)
bb)) CRNICAS (LARGA DURACION)
cc)) RECIDIVANTES (REAPARICIN)

DIFERENCIA ENTRE TXICO Y VENENO


La diferencia radica en el fin con el que es utilizado el txico, es as que si el mismo es incorporado
en el organismo en forma accidental, se habla de una intoxicacin, pero si ste es incorporado en forma
intencional, es decir, con la finalidad se generar un dao en el organismo, se dice que el txico es un veneno
y por lo tanto se est ante un envenenamiento.

La intoxicacin se entiende por un trastorno producido en forma accidental, y por


envenenamiento, a la consecuencia de un hecho voluntario, sea por parte de un tercero sobre la
vctima o de la vctima misma, homicidio y suicidio respectivamente.

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TOXICOLOGA (GRAL)
Introduccin
Cuando el txico llega al organismo, dependiendo de la va de exposicin, entra en contacto con las
superficies epiteliales del tracto digestivo, del aparato respiratorio o de la piel. Cuando cruza esas
membranas y alcanza el torrente sanguneo, se considera que el txico penetr al organismo. La sangre lo
transporta a los distintos rganos y en uno o en varios de ellos puede llegar a causar un dao permanente.

La cantidad de txico que penetra al organismo puede ser muy diferente de la cantidad inhalada o ingerida,
debido a que la substancia no siempre est 100% biodisponible. Por ejemplo; el arsnico ingerido en el agua
se absorbe casi totalmente, pero se absorbe mucho menos si el vehculo de ingreso es el suelo. El arsnico no
est igualmente disponible cuando est absorbido en las partculas de suelo que cuando est disuelto en el
agua. En este caso, para ingestas de la misma cantidad de arsnico, una persona tendr una concentracin
mayor en sangre cuando el vehculo fue el agua potable.

Para estudiar el transporte, modificaciones y destino de los txicos dentro del organismo es necesario
determinar la concentracin de las especies qumicas que producen los daos, as como medir la magnitud
de esos daos.

Las substancias que llegan a las superficies de contacto del organismo con el medio ambiente lo penetran a
velocidades diferentes, dependiendo de sus propiedades fisicoqumicas y de las condiciones que existan en la
superficie de contacto, tales como, rea y permeabilidad de la membrana de contacto y magnitud del flujo
sanguneo en la zona de contacto.

El xenobitico es transportado por la sangre a los distintos rganos del cuerpo en los que se distribuye y en
algunos de ellos puede llegar a producir un dao.

Desde el momento en que el txico penetra en el organismo empieza a ser transformado por las distintas
enzimas del organismo de las que pueden ser substrato.

Al conjunto de reacciones que convierten los txicos en especies qumicas distintas que pueden ser menos o
ms dainas que el txico original, se le da el nombre de biotransformacin. Si los convierten en substancias
ms dainas se dice que el proceso fue una bioactivacin y si lo convierten en substancias menos peligrosas
se dice que el proceso fue una destoxificacin.

Los procesos de destoxificacin normalmente consisten en incrementar la polaridad de los xenobiticos lo


cual los hace menos difundibles a travs de las membranas biolgicas y ms solubles en el agua, lo cual
facilita su excrecin en forma de solucin acuosa (orina). Estos procesos reducen la cantidad de txico que
penetra al tejido blanco, as como, el tiempo de permanencia del txico dentro del organismo y, por lo tanto
reducen la magnitud del dao probable a las clulas del tejido blanco.

Adems del tiempo y concentracin de contacto entre el txico y el tejido blanco tambin influyen en la
magnitud del dao la toxicidad del agente y el estado del receptor. Los daos producidos pueden ser
reversibles debido a que las clulas tengan capacidad de reparar los daos que sufran o bien pueden ser
irreversibles y producir una transformacin permanente, incluyendo la muerte de la clula, en cuyo caso se
dice que se produjo una respuesta txica.

A partir del estudio de la relacin que existe entre la dosis contactada por un organismo y la magnitud de la
respuesta txica se llega a la estimacin de los ndices toxicolgicos que son una medida de la peligrosidad de
una substancia. Este parmetro es el que se usa para estimar los riesgos en la poblacin expuesta a los
txicos, que se encuentran en los distintos medios que constituyen el ambiente de una determinada
poblacin que, habita, trabaja o hace otros usos de un sitio contaminado.

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CUANTIFICACIN DE TXICOS EN EL ORGANISMO


Como se mencion anteriormente, la respuesta txica en un rgano determinado depende de la exposicin
de ese rgano al txico, o sea el dao depende de la concentracin de la substancia en el tejido blanco.

Es evidente que si se desea estudiar cuantitativamente el efecto de los txicos ambientales en la salud del
hombre es necesario poder estimar la cantidad de txico que realmente entr al organismo, estudiar las
transformaciones que le hace el metabolismo y las concentraciones en las que se encuentran las especies
txicas en los distintos rganos del cuerpo.

La estimacin de la concentracin de las especies txicas en los medios corporales se puede hacer de dos
formas: por medio de muestreo biolgico y por el uso de marcadores biolgicos.

Sangre
Como se mencion anteriormente, la sangre se supone que est en equilibrio con todos los rganos del
cuerpo y, por lo tanto, es el medio que mejor refleja la exposicin de los diferentes rganos en un momento
dado.

El factor que ms afecta la representatibidad de los resultados del muestreo de sangre es la distribucin del
txico entre el plasma y las clulas que puede variar con el periodo de exposicin y el lapso transcurrido
desde que sucedi. Como se ver ms adelante, la distribucin depende de las propiedades fsicoqumicas del
compuesto. Los liposolubles normalmente se encuentran en las clulas y los compuestos ionizados en el
plasma. En cada uno de estos compartimentos el compuesto se puede encontrar libre o asociado a diferentes
ligandos como protenas, cloruros, glutatin.

El muestreo de sangre requiere de entrenamiento especializado y se deben de tener los siguientes cuidados:

no contaminar la muestra con la aguja o con el recipiente

seleccionar procedimientos de muestreo y preparacin que no afecten los resultados. Por ejemplo, si
se usa EDTA como anticoagulante no se podr hacer la determinacin del nivel de plomo plasmtico.
La concentracin de plomo que se determine en una muestra preparada en esta forma ser un valor
ms alto que el real, debido a que el EDTA redistribuye el ion al provocar su emigracin de las
clulas al plasma

hacer la determinacin del hematocrito para estimar la recuperacin del analizando

Orina
En este medio se encuentran los xenobiticos y/o sus productos de excrecin que sean solubles en agua.

El muestreo es muy sencillo, no requiere de procedimientos invasivos ni de personal especializado. Como la


orina es una solucin acuosa homognea es muy fcil estimar la recuperacin del analizando.

Los cambios en flujo y composicin de la orina influyen sobre la concentracin de las substancias en este
medio y por lo tanto los resultados se deben de corregir por estos factores.

Muestreo biolgico

El muestreo biolgico o dosimetra interna consiste en la determinacin cuantitativa de la


concentracin del txico o sus metabolitos en uno o ms medios corporales del organismo
expuesto.

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Esta informacin se usa para estimar la exposicin que experimentan cada uno de los tejidos del cuerpo, con
el fin de estimar la magnitud de la exposicin ambiental y para demostrar que existi una exposicin
efectiva. El simple hecho de que el txico se encuentre dentro del organismo es la prueba de que existi la
exposicin.

El diseo del muestreo biolgico consiste en seleccionar el medio biolgico que se va a


muestrear, la especie qumica que se deber analizar y el tiempo al que se deber tomar la
muestra. Es necesario asegurarse que las condiciones de muestreo sean las que proporcionen observaciones
de valores representativos del nivel del txico en el organismo.

Factores principales que se consideran al disear el muestreo.

Tipo de Exposicin. En el caso de las exposiciones intermitentes el tiempo transcurrido desde


la exposicin es muy importante debido a que la concentracin del agente puede variar
rpidamente con el tiempo. La concentracin interna se incrementa al inicio de la exposicin y
despus empieza a disminuir debido al efecto de los procesos de desintoxicacin del organismo
(metabolismo y excrecin). El tiempo transcurrido no es tan importante si la exposicin es
continua, ya que la concentracin del compuesto estar prcticamente constante, cuando se
establece el rgimen estacionario.

Movilidad y metabolismo. Dependiendo de las propiedades fsicoqumicas y bioqumicas del


txico ste se transportar a distintas velocidades hacia los rganos, se acumular y se
transformar a velocidades diferentes en cada uno de los rganos en los que penetr. Si el
compuesto original se biotransforma rpidamente, entonces su concentracin, en los medios
biolgicos, ser muy baja y en ese caso es ms significativo seguir la concentracin de sus
metabolitos. El compuesto se puede encontrar en la sangre, acumulado en grasa, pelo, uas,
msculo o hueso, o encontrarse en las secreciones del organismo (orina, heces, leche, sudor) etc.

Facilidad de muestreo. Se prefiere analizar los medios de los que se puedan obtener las
muestras ms fcilmente, invadiendo el organismo lo menos posible. Se prefiere el medio en el
que se encuentre la especie qumica relevante en forma ms fcil de analizar.

El muestreo de cada medio tiene sus ventajas y desventajas y la seleccin del medio ms adecuado, en cada
caso, depender del balance entre esas ventajas y desventajas. Los medios ms comnmente analizados son
la orina, la sangre y el cabello. A continuacin se describen las caractersticas principales de los muestreo de
estos medios.
Otros Medios
Se pueden seleccionar otros medios biolgicos para tomar muestras, tales como, aire exhalado (v.g. en la determinacin
de alcohol etlico), clulas exfoliadas de la piel, uas, sudor, saliva, hueso y leche materna. El anlisis de leche materna
se utiliza principalmente para estimar exposiciones de infantes, ms que para estimar concentraciones corporales en la
madre.

Cabello
La mayora de los compuestos que se incorporan al cabello son los que tienen afinidad por los grupos
sulfhidrilo de la queratina.

El cabello crece lentamente, as que su muestreo no es adecuado para evaluar exposiciones recientes. Se sabe
que slo en una de las fases de crecimiento del cabello (anagenia) se incorporan los xenobiticos, presentes
en el cuerpo, al eje del cabello y se sabe tambin que la velocidad de crecimiento en esa fase es de 0.37
mm/da. Esta informacin se usa para reconstruir, con buena exactitud, la historia de exposiciones pasadas
por perodos prolongados. Desafortunadamente solo se tiene datos para muy pocas substancias que nos
permitan estimar el coeficiente de particin sangre-pelo.

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El principal problema que se tiene con el muestreo del cabello es la contaminacin proveniente de fuentes
externas como partculas suspendidas en el aire, contaminantes presentes en el agua, productos de limpieza
y cosmticos.

El muestreo de cabello no es un procedimiento invasivo.

Biomarcadores

Los marcadores biolgicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos
bioqumicos, fisiolgicos o morfolgicos, que se asocian a la exposicin a un txico.

Por ejemplo; el nivel de colinesterasa en sangre se cambia por la exposicin a plaguicidas. Un nivel
anormalmente bajo de colinesterasa es un biomarcador de la exposicin a plaguicidas organofosforados.

Los biomarcadores se utilizan para:


detectar la presencia de una exposicin

determinar las consecuencias biolgicas de la exposicin

detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patolgico

identificar a los individuos sensibles de una poblacin

fundamentar la decisin de intervenir, tanto a nivel individual como ambiental

En el diseo de una rutina de muestreo es necesario considerar lo siguiente:

especificidad y sensibilidad del biomarcador

dificultad de muestreo

cintica de la formacin del biomarcador y

estabilidad del biomarcador

Los biomarcadores ms tiles son los que se pueden obtener menos invasivamente, por eso es
que se prefieren los que se encuentran en sangre.

A continuacin se describen varios tipos de biomarcadores

Marcadores de dosis biolgicamente efectivas


Indican que el txico ya ha producido daos en el organismo. Son los compuestos de adicin
estables que forman el txico o sus productos de bioactivacin con los cidos nucleicos y
protenas.

Cuando se encuentran compuestos de adicin del ADN se puede concluir lo siguiente:

que el txico ha llegado a su blanco

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que ha reaccionado con l y que probablemente ha producido una lesin la cual puede ser reparada o
conducir a un dao permanente

Los productos de la bioactivacin normalmente tienen una vida media muy corta y es difcil medir
directamente su concentracin. En este caso se determinan los marcadores de dosis
biolgicamente efectivas que producen.

Los compuestos de adicin de hemoglobina y albmina son biomarcadores de dosis biolgicamente efectivas
muy convenientes debido a que se pueden obtener fcilmente de la sangre.

Indican que el txico ha entrado al organismo. Proporcionan informacin cuantitativa sobre la


exposicin y corroboran el ingreso de txicos al organismo. Son los resultados de la dosimetra interna, o sea
la concentracin de los xenobiticos y sus metabolitos en los medios biolgicos.

Marcadores de enfermedades
Son manifestaciones preclnicas o tempranas de enfermedades, representan el ltimo paso
antes de que se establezca la enfermedad que produce la exposicin. Los plipos en el colon son
un marcador de enfermedad ya que la continuacin de la exposicin puede conducir a la generacin de un
cncer.

Representan estados avanzados del proceso de dao. Son ms persistentes y a menudo representan alteraciones
genticas. Ejemplos de estos son las mutaciones de ciertos oncogenes y los intercambios entre cromatinas hermanas.

Marcadores de susceptibilidad
Se utilizan para identificar a los individuos ms susceptibles a daos en una poblacin.
Algunos individuos tienen probabilidades ms altas que otros de recorrer completo el camino exposicin-
enfermedad. Esto se puede deber a que tienen ms activos los procesos de bioactivacin o a que tienen
disminuidas sus capacidades de destoxificar, de excretar o de reparar daos. Ejemplo de un marcador de
susceptibilidad es la actividad de la N-acetiltransferasa (NAT). Los individuos con una alta actividad NAT
tienen un riesgo ms alto si son expuestos a los compuestos que son bioactivados por NAT (por ejemplo 2-
aminofluoreno).

Resumen.- Los biomarcadores son muy tiles, pero es necesario validar la relacin entre el nivel del
biomarcador y la exposicin. Los marcadores de respuesta biolgica y de enfermedad no pueden identificar
el txico que produjo el dao, pero s indican al investigador qu el dao ha ocurrido y es necesario iniciar la
intervencin.

TOXICODINMICA
En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de substancias con las
cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que est en
contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas dosis, es evidente que un gran nmero de
especies han tolerado esta situacin.

Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar
el txico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en
forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y
disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a
su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas
celulares y/o facilitando su excrecin.

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El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico que llegue en estado activo al sitio de
accin y del tiempo que se le permita actuar all.

El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el txico desde la superficie epitelial de


contacto hasta llegar a los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por
conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin,
Metabolismo y Excrecin. El proceso se conoce por sus siglas ADME (Figura 2.3).

Figura 2.3. ADME Las rutas que sigue un txico en el organismo

Absorcin

La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa
membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del
txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de
estructura similar.

Los principales mecanismos de transporte son los siguientes:

difusin simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin (entre el


medio contaminado y la sangre). La difusibilidad de una substancia a travs de las membranas
biolgicas depende de sus propiedades fsicoqumicas, las substancias polares de bajo peso
molecular (hasta 600 daltons) pasan a travs de los poros acuosos de las membranas, mientras que,
las molculas hidrfobas se difunden a travs de las zonas lipdicas. En general, los lpidos penetran
ms fcilmente las membranas que las molculas ionizadas

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El transporte activo, la endocitosis o la difusin mediada por un transportador son los
mecanismos por los cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o
liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin

La absortividad de cidos y bases dbiles depende de su estado de ionizacin y por lo tanto del pH. Se
transportan ms fcilmente las formas no disociadas. La cantidad absorbida depende de la velocidad de
absorcin y del tiempo de residencia del agente en la superficie de transporte.

La velocidad de absorcin, en un sitio determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa,
del rea de transferencia, del gradiente de concentracin a travs de la membrana y del coeficiente
de transferencia de masa.

Una vez que el txico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la
superficie interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente
de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de
absorcin.

En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o
mas de las siguientes condiciones:

alta irrigacin sangunea,

tiempos de residencia prolongados

superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,

pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares

se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado


donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.

Los epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y
por lo tanto forman parte de las principales vas de exposicin.

Ya se mencion antes que las vas de exposicin a los txicos ambientales son la ingestin, la inhalacin y la
exposicin cutnea. Una misma dosis qumica pueden producir diferentes efectos, dependiendo de la va por
la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la inhalacin y la absorcin
cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La exposicin
cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para
recreacin (natacin y deportes acuticos).

A continuacin se presentarn los mecanismos de absorcin y los lugares dnde sta sucede para cada una
de las vas de ingreso de importancia ambiental.

Ingestin
Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el
estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo
las absorciones sublingual y rectal.

El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms
probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn
menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones.

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La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad
intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad transportada por
unidad de rea y de tiempo, sea pequeo.

La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos.
Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio.

Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del organismo y tener
la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir:

la accin de las enzimas digestivas,

el pH del estmago,

la biodegradacin por la flora intestinal.

la biotransformacin por las enzimas hepticas.

La absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles
de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor.

Inhalacin
La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas
en el aire.

Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones.

La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como,
para retener las partculas grandes.

La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn usa el mismo mecanismo que existe para el
intercambio de oxgeno y bixido de carbono.

La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de difusin es
muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce
que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta, independientemente de la naturaleza qumica del
agente.

Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es
poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden llegar hasta los
alvolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo.

La concentracin de txico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de particin de la
substancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y despus, el coeficiente sangre/tejido
cuando se distribuye. El coeficiente de particin es la relacin de concentraciones de equilibrio de un soluto a
ambos lados de una interface.

Las molculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolvindose en la sangre,
hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre
depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presin parcial del gas en el aire inhalado. Si se
incrementa la concentracin de un gas en el aire, se incrementar su velocidad de difusin en los pulmones,
hasta alcanzar la nueva concentracin de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los txicos a todo el
organismo.

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El flujo sanguneo es el factor limitante en la absorcin de los gases con bajo coeficiente de particin. En el
caso de los gases con coeficiente de particin alto, el factor limitante en la absorcin es la concentracin del
gas en el aire que llega a los pulmones.

Las partculas pueden quedar atrapadas en distintos lugares del tracto respiratorio y no llegar al espacio
alveolar, con lo cual se disminuye la entrada del txico al organismo. La absorcin de aerosoles y de
partculas, depende de su tamao y de la solubilidad acuosa de la sustancia qumica presente en el aerosol o
partcula. Las partculas solubles se pueden disolver en el moco nasal y transportadas a la faringe o bien,
pueden ser absorbidas a travs del epitelio nasal hacia la sangre.

La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas y aerosoles depende de su tamao.
Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las
partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin
intermedia, de aqu pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a
las regiones ciliadas de donde se podran eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las
partculas de 1 m y ms pequeas penetran a las sacos alveolares de los pulmones. Estas pueden ser
absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio de macrfagos
alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.

La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms frecuente de muerte por envenenamiento, que es la
intoxicacin con monxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales ms importantes: la
silicosis.

Absorcin cutnea
La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvolos pulmonares, no est diseada para la absorcin
de substancias tiles al organismo. La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a que est
formada, como ya se vio anteriormente, por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa
irrigacin sangunea.

Para que una substancia se absorba por la piel debe difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas
de la epidermis, antes de contactar los vasos capilares sanguneos y linfticos de la dermis y pasar al torrente
sanguneo. El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este rgano no cuenta con
mecanismos de transporte activo. Por el estrato crneo slo pueden pasar los lpidos. La absorcin en los
folculos y en las glndulas se considera despreciable.

La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que se incluyen

la concentracin del txico

la magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta

la condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad

la velocidad de flujo sanguneo

temperatura y humedad ambiental

la interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.

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Distribucin

Se entiende por distribucin de un txico su localizacin y concentracin en los diferentes


tejidos.

La distribucin no es la accin de transportar el txico. Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se
distribuye en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto se desplaz desde la superficie de
absorcin hasta los rganos A, B y C, sino al hecho de que el txico aparece en esos rganos con una
concentracin a, b y c respectivamente.

Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo, se puede transportar a distintos destinos:

sus sitios de accin

uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de depsitos son los sitios donde se
puede acumular el compuesto y que no es su sitio de accin. Ejemplos de almacenes de
depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo y el tejido seo

diversos rganos para su biotransformacin

La distribucin depende de:

del flujo sanguneo,

la velocidad de difusin en las interfaces sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de particin,

la permeabilidad de la membrana y

de la afinidad del tejido por el compuesto.

En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser:

captado por las protenas plasmticas

transportado hacia determinadas clulas

ver restringido su paso por membranas selectivas

ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en el tejido graso


Unin a protenas

Los xenobiticos se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de
uniones: interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena
tiene un nmero limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los compuestos
endgenos. As que, un agente determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o
endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del compuesto a las protenas impide la
difusin simple pero no limita su transporte activo.

Transporte a tejidos especiales


El hgado y los riones cuentan con mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas
substancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretarlas.

FRANJA MORADA
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Instituto de Ciencias Criminalsticas y Criminologa

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Transporte a tejido graso


Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por disolucin simple en las grasas neutras,
pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa
corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado est
siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del
compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro de que se produzca un elevacin sbita de la
concentracin de la substancia en la sangre cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o
por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc.

Transporte hacia tejido seo


Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y
el fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde
produce fluorosis sea.

Factores que afectan la distribucin

Los dos factores que ms influencian la distribucin son, el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos
rganos o tejidos por el agente.

La distribucin puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los bifenilos policlorados (BPC), primero se
distribuyen al hgado y los msculos, con el paso del tiempo se redistribuyen a la piel y al tejido adiposo. Los
compuestos se redistribuyen cuando su concentracin en los distintos rganos cambia, debido a que los
procesos de acumulacin, salida, biotransformacin y excrecin tienen velocidades diferentes en los distintos
rganos en los que se distribuye.

La fraccin libre del compuesto, la porcin que se encuentra en el plasma no unido a protenas, se encuentra
en equilibrio con todos los rganos y tejidos del cuerpo y la concentracin en cada tejido depende del
coeficiente de particin respectivo.

En la distribucin, al igual que en la absorcin, la liposolubilidad juega un papel muy importante.

Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en un sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros.
La barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la
exposicin a muchas substancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y
en la barrera testicular que protege a los testculos.

La barrera del SNC consiste de tres mecanismos de exclusin:

las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros
acuosos entre las clulas. Esto impide la difusin de substancias polares de bajo peso molecular

los capilares del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional
que cruzar

la concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el organismo,


haciendo que los lpidos no cuentan con transportadores intercelulares.

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La proteccin que proporciona la barrera vara, de una regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en
el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.

Volumen aparente de distribucin


El volumen aparente de distribucin es una forma de relacionar la cantidad de txico en el cuerpo con la
concentracin plasmtica y se calcula dividiendo la dosis suministrada por la concentracin plasmtica. Los
compuestos que se unen fuertemente a las protenas o que son muy lipfilos se encuentran en
concentraciones muy bajas en el plasma, haciendo que se estimen volmenes aparentes de distribucin muy
grandes, 100 litros o ms. Este valor no tiene ningn significado fisiolgico, sin embargo los compuestos
menos afines a las protenas y medianamente lipfilos tienen volmenes aparentes de distribucin alrededor
de 7 litros, que es el volumen medio de sangre en adultos.

EXCRECIN
La concentracin de un txico distribuido se puede disminuir por excrecin. Todas las secreciones corporales
pueden excretar compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la orina, las heces y el aire exhalado.
La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los
desechos metablicos endgenos.

Orina
Los riones son los rganos ms importantes en la excrecin ya que directamente remueven las substancias
txicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua.
Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformar en hidrosolubles para poder ser excretados por
esta va.

La excrecin est fuertemente influenciada por las propiedades fsicoqumicas del excretando, las bases
dbiles pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque los riones tambin pueden excretar
activamente aniones y cationes orgnicos.

Heces
Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares,
secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no
existe la absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es
eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de
la difusin pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino.

Bilis
La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. Las substancias con peso
molecular mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. Algunos iones metlicos, cidos orgnicos,
bases orgnicas y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez
formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora intestinal biotransforma
algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de
nuevo al hgado. Este fenmeno, como se mencion anteriormente, se conoce como el ciclo enteroheptico y
es la causa de que se incremente la permanencia del txico en el organismo.

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Aire exhalado
As como los compuestos pueden ser inhalados tambin pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el
compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase
vapor en los alvolos. La transferencia de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es
inversamente proporcional a su velocidad de absorcin. La baja solubilidad en sangre permite una excrecin
rpida y est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta
solubilidad en sangre su excrecin est limitada por la ventilacin.

Otros mecanismos
Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vas menores de excrecin de
txicos.

La leche constituye una va importante en el caso de transporte de txicos de la madre lactante al hijo y del
ganado lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excrecin
de algunos compuestos bsicos pero tambin se pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones
similares al calcio.

En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el caso del sudor,
pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y empieza de nuevo el ciclo de absorcin,
distribucin, metabolismo y excrecin.

Los xenobiticos presentes en el SNC se pueden remover va el flujo de salida del Lquido Cerebro-Espinal
(LCE) y tambin se cuenta con mecanismos de transporte activo para remover compuestos ionizados del
LCE.

Metabolismo
Anteriormente se mencion que, para reducir la posibilidad de que una substancia produzca una respuesta
txica, se debe de disminuir la cantidad de substancia que llega en forma activa al tejido blanco, as como
disminuir el tiempo de permanencia de sta en su sitio de accin.

Lo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del txico e incrementando la velocidad de excrecin,


ambos fenmenos se producen cuando se incrementa la polaridad del xenobitico.

Los lpidos se difunden ms rpidamente, as que al transformar el xenobitico en un compuesto ms polar


se reduce la velocidad de difusin, se aumenta su solubilidad en agua, y esto facilita la excrecin en orina. Por
ejemplo; la destoxificacin del benceno, que tiene una solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en su
oxidacin a fenol, que es 100 veces ms soluble en agua, y la posterior sulfatacin del fenol produciendo un
compuesto que tiene una solubilidad en agua de 1g en 3 ml. El resultado de estas dos reacciones es la
produccin de un compuesto que es 500 veces ms soluble en el agua que el xenobitico original y que, por lo
tanto se excreta mucho ms fcilmente en orina.

Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales los tejidos incrementan la
polaridad de un txico se le denomina biotransformacin. Podemos decir que la
biotransformacin de un txico consiste fundamentalmente en convertir un xenobitico no
polar en un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que usan los
organismos para eliminar los txicos ambientales.

Al igual que la absorcin y distribucin, dos procesos de transferencia, la biotransformacin tambin se lleva
a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa la misma maquinaria bioqumica
con la que se metabolizan los compuestos endgenos de estructura qumica similar.

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En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de un metabolito que es ms txico que el
compuesto original, al proceso se le denomina bioactivacin. Si estos metabolitos se acumulan y vencen las
defensas del organismo entonces pueden producir un dao que se manifieste en una respuesta txica.

El estudio de las reacciones que constituyen la biotransformacin es de gran importancia, porque nos
permiten entender los mecanismos por medio de los cuales los tejidos se defienden de los txicos que logran
penetrar y tambin cmo es que en algunas ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa la
toxicidad en el interior del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los cuales se le denominan
Biotransformacin Fase I y Biotransformacin Fase II.

La Fase I biotransforma los xenobiticos conviertindolos en substratos de las enzimas de la Fase II, al
mismo tiempo que los hacen ms hidrfilos. La Fase II son reacciones de conjugacin en las cuales un
metabolito con enlaces de alta energa sede un grupo funcional polar al xenobitico, o su producto de
transformacin por la Fase I. En el ejemplo de la destoxificacin del benceno, la oxidacin a fenol es una
reaccin de la Fase I y la sulfatacin del fenol es una reaccin de la Fase II.

Biotransformacin Fase I
La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidacin que preparan a los txicos para que puedan
transformarse por las reacciones de la Fase II (Figura 2.3.4.A). Esto lo logran transformando los grupos
funcionales del xenobitico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen
grupos nuevos que le dan esta caracterstica. Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de
enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno
molecular (oxigenasas de funcin mixta). Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-
450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico.

Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados.

Los Citocromos P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra
es una hemoprotena con actividad de oxigenasa. La oxigenasa es una protena, que en estado reducido y
monoxicarbonada, presenta un pico de absorcin a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de
enzimas).

El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico catalizada por citocromo P-450, en trminos
generales es como sigue: (A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la
reductasa transfiere un electrn al hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a (II), (C) la reduccin abre el
sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la superficie de la
enzima transfirindole uno de los tomos de oxgeno.

Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al
etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno.

Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy baja, entonces la reaccin catalizada por el Citocromo P-
450 es una reduccin en la que el NADPH acta como donador de iones hidruro.

Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de nitroderivados aromticos a aminas, la


azoreduccin de aminas primarias y la deshalogenacin reductiva. La reduccin puede dar lugar a la
formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN. Esta
biotransformacin es entonces una bioactivacin. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la
deshalogenacin reductiva produciendo el radical libre triclorometilo.

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Figura 2.3.4.A.- Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I.

Figura 2.3.4.B.-Reacciones de Reduccin Catalizada por Citocromo P-450.

La Figura 2.3.4.B resume las reacciones de reduccin en la que intervienen los Citocromos P-450.

Los Citocromos P-450 exponen grupos funcionales catalizando reacciones de desalquilacin, desaminacin y
deshalogenacin (Figura 2.3.4.C).

Las peroxidasas catalizan reacciones entre los xenobiticos y los perxidos endgenos, permitiendo, al
mismo tiempo, que la clula oxide al xenobitico y se deshaga de estos compuestos endgenos altamente
txicos. El producto de esta reaccin es un alcohol que puede ser destoxificado por una alcohol
deshidrogenasa.

Biotransformacin Fase II
La Biotransformacin Fase II, tal como se mencion anteriormente, consiste en reacciones de conjugacin,
catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol.

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Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamao relativamente grande a los productos de las
reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para
ser substratos de las reacciones de conjugacin. Los donadores de los grupos polares tienen que ser
compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables.

El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del
xenobitico.

Glucuronidacin.- La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o


sulfhidrilo del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del
grupo polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a
diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados
son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un nmero muy grande de xenobiticos
que son substrato de esta enzima.

Sulfatacin.- La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5-


fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas,
enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy
soluble en agua que se excreta en la orina.

Aminoacidacin.- La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un
aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se
pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en
la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido.

Glutationizacin.- La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo


sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la
glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-
Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para
producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina. Esta reaccin es importante en
la destoxificacin de epxidos y perxidos. La glutatin-S-transferasa se encuentra en clulas de muy
diversos tejidos. Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo
puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica.

Metilacin.- La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la


destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos
monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo
metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de
grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina). La metilacin es importante en la transformacin de
compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la
metilacin del ADN.

Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que
participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de
eliminacin del compuesto.

Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, as que
los compuestos que pueden ser modificados por ms de una enzima entran en reacciones que son
mutuamente competitivas.

Qu tanto tiene lugar una reaccin determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la
reaccin y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad est definida por la cantidad de cofactor
presente en el tejido cuando ste es expuesto al xenobitico.

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Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin

REACCIN CAPACIDAD AFINIDAD


Glucuronidacin Alta Baja
Aminoacidacin Media Media
Sulfatacin Baja Alta
Glutationizacin Baja Alta
Acetilacin Variable Variable

Por ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o
una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones depender de la concentracin celular de UDP
glucuronato y PAPS.

Cuando se administran cantidades pequeas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran


cantidades crecientes de fenol, se incrementar la concentracin del sulfoester y posteriormente aparecer el
derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reaccin
proceder hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el
UDPglucuronato. En el caso de la N-acetilacin, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al
polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rpidos).

Bioactivacin
Como mencionamos anteriormente, la bioactivacin es el conjunto de reacciones metablicas que
incrementan la toxicidad de los xenobiticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformacin
de la substancia absorbida son ms txicos que el compuesto original.

La mayora de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas
de la Fase II tambin pueden bioactivar algunos xenobiticos. Este efecto lateral indeseable de la
biotransformacin ocurre cuando se producen especies qumicas muy reactivas, normalmente compuestos
electroflicos con gran afinidad por los nuclefilos. El ADN, las protenas y los lpidos son nuclefilos.

La mayora de las reacciones en los que se generan productos de aduccin de ADN y protenas se deben a la
interaccin de estas macromolculas con los productos de las reacciones de bioactivacin. El acetoaminofn
se N-hidroxila en el hgado, va un Citocromo P-450. El producto de la hidroxilacin reacciona con protenas
del hgado, produciendo hepatotoxicidad.

La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformacin
de las clulas normales en cancerosas. El benzo-alfa-pireno es un cancergeno que es bioactivado en el
hgado, formando un epoxidiol altamente electroflico que se liga al ADN.

Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra:

Induccin de Enzimas. Un xenobitico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobitico.
Por ejemplo el etanol induce la sntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de
carbono. Esta interaccin hace que el tetracloruro de carbono sea ms txico cuando se administra
junto con alcohol

Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede incrementar la bioactivacin. Por ejemplo, una
substancia que bloquee la sntesis de los Citocromos P-450 har que el organismo se vuelva ms
susceptible a los txicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la sntesis

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de Citocromo P-450 tambin pudieran servir de antdoto si la especie txica es producto de la
bioactivacin del xenobitico por el Citocromo P-450

Las rutas de Bioactivacin son las siguientes:

1. El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobitico y es el sitio activo para la especie
txica. El ejemplo clsico de esta ruta es la bioactivacin del tetracloruro de carbono va la
deshalogenacin por el P-450 del hgado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual
reacciona con protenas y lpidos del hgado.

2. Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual experimenta otra bioactivacin en el tejido


blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se
transporta hasta la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa dao en la
mdula sea.

3. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobitico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco. Ejemplo: el
hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P-450 y la alcohol deshidrogenasa del
hgado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando dao en
nervios perifricos.

En resumen:

La biotranformacin Fase I son reacciones de oxidacin catalizadas por un sistema complejo de


enzimas que convierten los xenobiticos no polares en compuestos solubles en agua. La mayora de
los xenobiticos no seran substrato de las enzimas de la Fase II sin las transformaciones
introducidas por las reacciones de la Fase I

A bajas concentraciones de oxgeno, los Citocromos P-450 pueden catalizar reducciones de los
xenobiticos

Las reacciones de la Fase I pueden dar lugar a bioactivaciones

Las reacciones de la Fase II son adiciones de residuos polares en los grupos funcionales del
xenobitico, normalmente producidos en la Fase I, que dan productos mucho ms solubles en agua
que los compuestos absorbidos y los productos de la Fase I

Algunas reacciones de la Fase II producen compuestos menos solubles en agua

La capacidad de los tejidos para hacer transformaciones Fase II depende de la cantidad disponible de
cofactores en las condiciones fisiolgicas en las que se encuentra el organismo

Normalmente el organismo tiene las defensas adecuadas para manejar la agresin qumica para lo cual
cuenta con lo siguiente:

las enzimas de las dos fases de la biotransformacin

la presencia de antioxidantes que eliminan radicales libres y reducen especies txicas

las protenas plasmticas que ligan los txicos en el plasma sanguneo impidiendo su difusin hacia
los tejidos

La toxicidad ocurre cuando todas las defensas han sido vencidas. Por ejemplo el fenol, como
vimos anteriormente, se destoxifica primero por sulfatacin y despus por glucuronidacin. Cuando se
agotan los dos cofactores para estas reacciones, el fenol se empieza a acumular y se produce su distribucin
hacia su sitio activo, la mdula sea, donde produce su respuesta txica.

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Toxicocintica

Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el organismo est determinado por los procesos de
absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin.

La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que
permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto a una dosis determinada.
Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies txicas dentro del
organismo se le conoce como toxicocintica.

Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden modelar matemticamente e
integrarlas en un modelo que represente la dinmica global del txico dentro del organismo.

Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica, se puede representar por una ecuacin
diferencial en la que la derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado, se
expresa como una funcin de la concentracin en ese lugar. La constante de proporcionalidad se denomina
velocidad especfica y normalmente se representa por la letra "k".

El conjunto de ecuaciones diferenciales simultneas integran el modelo que representa el cambio global de la
concentracin del txico. El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en
funcin de la exposicin, utilizando la informacin generada por el muestreo biolgico y los biomarcadores.

Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultaran modelos prcticamente imposibles


de manejar, as que se establecen una serie de suposiciones plausibles que permiten simplificar el modelo.

Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer
orden si se supone que se llega rpidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido. En este caso, el
cambio de concentracin en plasma refleja el cambio de concentracin en los tejidos. Este modelo establece
que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su
concentracin. La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por todas las rutas de excrecin y
la desaparicin por biotransformacin. La cintica de primer orden se representa matemticamente de la
siguiente manera:

dC/dt = - kelC

donde
C = concentracin plasmtica
kel = constante de velocidad de eliminacin de primer orden
t = tiempo al que se muestre la sangre.

Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es directamente
proporcional a la concentracin y que la velocidad no vara linearmente con la dosis, sino que su variacin es
exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye fuertemente a
medida que la concentracin del txico disminuye.

Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la concentracin del
txico.

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Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un momento dado es 40 mg/L, en
un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta concentracin otros 20 mg/L (bueno, casi 20
mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerir de ms de 6 das.

La constante kel se puede evaluar graficando la concentracin plasmtica contra el tiempo en escala
semilogartmica. Se obtiene una lnea recta con pendiente - kel.

La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden, pero no todos, el alcohol etlico sigue una
cintica de orden cero, en la cual la velocidad de eliminacin es independiente de la concentracin y slo es
funcin del tiempo. La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de un camino
metablico. Si la concentracin de un agente es muy alta, se saturarn las enzimas y su eliminacin mostrar
una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cintica de primer
orden. Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica de orden cero,
cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente. El
modelo que representa la cintica de orden cero es:

dC/dt = Ko

Donde: ko es la constante de velocidad de orden cero,


C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior

Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de estado estacionario
porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales. Se necesitan aproximadamente 5 vidas
medias para alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan
mucho en alcanzarlo.

El clculo de la concentracin en estado estacionario se hace con la siguiente ecuacin:

C* = FD/tTs

Donde:
C* es la concentracin en el estado estacionario;
D es la dosis;
F la biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida;
Ts es el tiempo de residencia en el organismo y
t es el intervalo entre dosis.

Respuesta txica

Caracterizacin de la respuesta txica


La caracterizacin de los efectos txicos o dainos es esencial en la evaluacin del peligro potencial impuesto
por una substancia qumica.

La toxicidad, o sea la capacidad de producir un dao, es una propiedad intrnseca de la substancia.

FRANJA MORADA
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Ya se mencion anteriormente, que la respuesta txica es cualquier cambio que produce una lesin celular
permanente.

Otra forma de expresar lo anterior es la siguiente: la toxicidad es la interrupcin de la homeostasis de una


clula que lleva a una alteracin en estado morfolgico o muerte.

Una clula normal no est en reposo o inactiva. Est cambiando dinmicamente para responder a estmulos
o cambios en funcin.

Una clula mantiene su estructura y funcin dentro de un rango de condiciones fisiolgicas, el cual define su
homeostasis normal.

La clula puede responder a estmulos externos adaptndose y llegando a un nuevo estado estacionario. Si el
cambio que experimenta la clula est ms all de su capacidad de adaptacin se le causa un dao. Esto no
necesariamente lleva a la muerte celular ya que hay muchas etapas de dao celular que son reversibles. La
muerte puede sobrevenir si el estmulo es severo y persistente.

Dao celular
Existen muchos blancos celulares para el dao, pero generalmente, estos mecanismos convergen y producen
una respuesta celular comn. La muerte celular seguir mecanismos similares independientemente de que la
causa del dao sea de naturaleza qumica, fsica o biolgica.

El conocimiento de las manifestaciones de dao y de los blancos celulares potenciales permite estimar los
efectos adversos potenciales, disear alternativas y sugerir acciones teraputicas y antagnicas para bloquear
o revertir los efectos dainos. En esta seccin se define lo que es dao celular y se hace una revisin de los
blancos celulares crticos.

Blancos celulares.- La clula tiene varios componentes que deben estar en buen estado para que la clula
funcione.

Los componentes de la clula que en forma selectiva se pueden convertir en blancos son la membrana
plasmtica, el citoesqueleto y los lisosomas. El dao al citoesqueleto a su vez, causar dao a la membrana
plasmtica. Los lisosomas contienen enzimas digestivas y su destruccin causar que estas enzimas se
liberen produciendo lesiones graves en el citoplasma.

La clula necesita tener los siguientes caminos metablicos en buen estado: la produccin de ATP
mitocondrial, el metabolismo de calcio, la sntesis de protenas, la regulacin del ADN, la gliclisis y el ciclo
del cido ctrico o ciclo de Krebs. Estos dos ltimos proporcionan los precursores para sntesis de
aminocidos y los equivalentes reducidos cuya oxidacin genera la mayora de los ATP.

Los daos a la membrana plasmtica, a la produccin de ATP mitocondrial y al control de los niveles de
calcio intracelular son rutas comunes para la destruccin final de la clula y merecen discusin especial.

La membrana plasmtica es utilizada por la clula para mantener los gradientes inicos que a su vez regulan
el volumen celular. Si se daa la membrana entran iones sodio y calcio y salen iones potasio. El agua y los
cloruros se redistribuyen de acuerdo al gradiente electroqumico y hay incremento neto intracelular del agua.
El aumento de agua intracelular es visible al microscopio por el aumento de tamao de la clula que se
hincha. Si sto no se corrige la clula se puede romper. Hay varios mecanismos que pueden inducir estos
cambios, algunos ejemplos son el trauma fsico, fluidizacin de la membrana, peroxidacin de lpidos
(tetracloruro de carbono), dao al citoesqueleto, bloqueo de canales y ataque viral. Independiente de la
agresin txica, la membrana plasmtica es uno de los componentes que primero responde al dao y la
prdida de integridad es el punto final del dao.

En la mayora de las clulas las mitocondrias son responsables de la sntesis de ATP va la respiracin
aerbica. El ATP es la fuente de energa ms importante de la clula, se utiliza en las reacciones biosintticas,

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y es necesario para la activacin de compuestos endgenos por fosforilacin o adenilacin, para incorporarse
en cofactores, para la funcionabilidad del citoesqueleto y para operar las bombas inicas de la membrana
celular.

La produccin de ATP por las mitocondrias requiere de oxgeno para funcionar, as que una de las rutas para
daar el proceso es la hipoxia (baja concentracin de oxgeno). El principal agente que priva a la clula de
oxgeno es el monxido de carbono el cual se liga a la hemoglobina inhibiendo la unin de sta con el
oxgeno. La anemia (baja concentracin de hemoglobina en la sangre) y la isquemia (bajo flujo arterial o del
drenaje venoso), reducen la capacidad de transporte de oxgeno y pueden contribuir a la deficiencia de este
compuesto a nivel celular.

La produccin de ATP tambin se puede impedir por:

agentes que interrumpen la cadena de transportes de electrones a travs de inhibidores de enzimas


como la rotenona (inhibe la NADH-coenzima Q reductasa) y el cianuro (inhibe la citocromo oxidasa)

por substancias que inhiben o desacoplan la fosforilacin oxidativa tales como el DDT (inhibe la ATP
sintetasa) y

el arsenato (substituye al fsforo y produce intermediarios de baja energa).

El incremento del nivel de calcio intracelular produce la disociacin de la actina de los microfilamentos en el
citoesqueleto y la activacin de fosfolipasas y proteasas. Estos cambios producen fragmentacin del ADN,
condensacin de la cromatina, ampollado y rompimiento de membranas y degradacin de protenas.

El control de calcio se puede romper por el incremento del ingreso o por la salida de este in de sus depsitos
celulares. Los agentes que inducen la entrada de calcio son metilmercurio que produce poros y, el
tetracloruro de carbono que rompe la membrana. Los agentes que inhiben la exportacin de calcio del
citoplasma son inhibidores de la calcio-ATPasa en la membrana celular o en el retculo endoplsmico.
Algunos ejemplos de ellos son el bromobenceno, diamida, diquat y in vanadato.

Los radicales libres son especies qumicas altamente reactivas que tienen un electrn no pareado. Hay tres
mecanismos principales para producir radicales libres en un escenario biomolecular y son:

toma de un electrn por un xenobitico (v.g. una reductasa cataliza la transferencia de un electrn al
paraquat),

prdida de un electrn (v.g. el fenol y la hidrazina pierden un electrn en la reaccin catalizada por
peroxidasas ) y

fisin homoltica de un enlace inducido por la transferencia de un electrn a la molcula.

La transferencia del electrn se lleva a cabo por el citocromo P-450 o por la cadena de transporte de
electrones de la mitocondria. A menudo estos radicales donan un electrn al oxgeno molecular formando un
superxido (O2-* ), como es en el caso de la activacin del tetracloruro de carbono para dar lugar al radical
libre Cl3C* el cual se combina con oxgeno para formar la especie activa Cl3COO*.

La clula no est indefensa contra estas especies reactivas, tiene dos lneas principales de defensa para protegerse.
La primera es la presencia de antioxidantes los cuales donan o aceptan un electrn para formar intermediarios
estables. Ejemplos de ellos son el alfa-tocoferol, ascorbato y GSH.

Probablemente de mayor importancia, particularmente en la destoxificacin de radicales oxigenados y del


perxido de hidrgeno, son los sistemas de enzimas protectoras. stas incluyen la perxido dismutasa, la cual

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convierte el superxido en perxido de hidrgeno, la GHS peroxidasa y la catalasa convierten al perxido de
hidrgeno en agua.

Si el radical libre no es inactivado causar daos a la clula y puede hacerlo va la unin a un blanco o
capturando un hidrgeno del blanco.

Los radicales libres neutros, como el HO* y el Cl3C*, se pueden unir covalentemente a biomolculas y alterar
su funcin, o en el caso que se unan a ADN el resultado sea una mutacin.

Los radicales libres pueden capturar un hidrgeno de otras molculas, convirtindolos en radicales libres. La
abstraccin de hidrgeno del ADN produce rompimiento o ligaduras cruzadas de las cadenas, la abstraccin
por lpidos inicia la peroxidacin de estos compuestos.

El dao por radicales libres est implicado en las lesiones causadas por agentes qumicos, por radiacin,
inflamacin, envejecimiento y reperfusin/isquemia.

TOXICOCINTICA
Es la parte de la toxicologa que estudia el ingreso, recorrido, transformacin y excrecin de los
xenobiticos (agentes txicos) en el organismo.

Todo txico recorre en el organismo un camino definido en invariable, este camino se da en tapas
bien definidas.

1) ABSORCIN
2) DISTRIBUCIN
3) METABOLISMO
4) EXCRECIN

1) ABSORCIN
La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa
membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo.

TEJIDO EPITELIAL: Conformado por las clulas que recubre la piel y las paredes de las partes internas
del organismo y rganos, teniendo la funcin de absorber nutrientes.

Cuando el txico llega al organismo, dependiendo de la va de exposicin, entra en contacto con las
superficies epiteliales del tracto digestivo, del aparato respiratorio o de la piel. Cuando cruza esas

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membranas y alcanza el torrente sanguneo, se considera que el txico penetr al organismo. La sangre lo
transporta a los distintos rganos y en uno o en varios de ellos puede llegar a causar un dao permanente.

El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte
diseados para movilizar compuestos de estructura similar, como ser nutrientes.

Los principales mecanismos de absorcin son los siguientes:

ABSORCIN PASIVA

ABSORCIN O TRANSPORTE ACTIVO

TRANSPORTE FACILITADO

ABSORCIN POR PAR INICO

ABSORCIN POR PINOCITOCISIS


ABSORCIN PASIVA: Es el paso de la una molcula a travs de la membranas lipoflicas de las clulas,
para pasar luego al torrente sanguneo.

Esta tipo de absorcin depende de tres factores:


Del grado del ionizacin de la molcula (polar o apolar)
La solubilidad de la sustancia en el medio (lipo e hidro soluble).
El PH del medio.
Debemos tener en cuenta que las molculas mejor absorbidas son:

Las apolares (que no tienen carga)


Liposolubles (porque las membranas de las clulas son lpidos, fosfolpidos).

Este tipo de molculas son generalmente de naturaleza orgnica.

En cuanto al PH del medio debemos tener en cuenta que en el:

ESTOGAMO existe un PH CIDO, por lo que favorece la absorcin de sustancias cidas, ya que el
equilibrio se desplaza hacia su frmula molecular, tornndose apolares (sin carga) y consecuente con
ello liposolubles.

Y EN EL INTESTINO existe un PH ALCALINO, por lo que favorece la absorcin de sustancias


alcalinas, ya que el equilibrio se desplaza hacia su frmula molecular, tornndose apolares (sin carga)
y consecuente con ello liposolubles.

En conclusin, en la difusin pasiva se absorben molculas:


APOLARE (SIN CARGA)
Y LIPOSOLUBLES

ABSORCIN POR TRANSPORTE: La molcula es recepcionado por un receptor (especifico para cada
molcula, una ves ingresada la molcula en la clula es transportado por protena hacia el otra extremo
de la clula y volcado al torrente sanguneo.

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Existen dos tipos de transportes:

TRANSPORTE ACTIVO: Existe un gasto energtico debido a que el transportador debe atravesar
el citoplasma de la clula en contra del gradiente de concentracin.

TRANSPORTE FACILITADO: No existe gasto energtico, no debe luchar contra el gradiente de


concentracin.

ABSORCION CENVECTIVA: Es el pasaje de la molcula a travs de los poros de las membrana de la


clula, este tipo de absorcin depende del dimetros de los poros, su espesor y del tamao de la
molculas.
ABSORCIN POR PAR INICO: En este caso cationes orgnicos se unen a aniones orgnicos para
formar un par inico, Solubles en Lpidos, capaz de atravesar la membrana de la clula y llegar al
plasma sanguneo. Este mecanismo de absorcin explicara la penetracin de compuestos altamente
ionizados como el cido sulfrico o tensioactivos, como el caso del detergente.

PINOCITOSIS: Este proceso de absorcin se activa ante la presencia de macromolculas, la membrana


celular envuelve a la molcula dando origen a una Vescula Pinocitsica, comunicando de esta manera
a la molcula con el torrente sanguneo.

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