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Prlogo 5
Introduccin 7
Bibliografa 93
Agradecimientos 96
PRLOGO
A
L leer las galeradas del libro Historia de la Antibiote- En el captulo El control de las enfermedades infeccio-
rapia, que amigos de siempre me ofrecieron prologar, sas. 60 aos de teraputica antibitica, revisan el nacimien-
sent de inmediato el deseo de expresar mi favorable to de la era antibitica y su evolucin. Como en el resto de
impresin, porque al extraordinario inters del tema se una la obra, se ordena el contenido en secciones bien delimita-
la forma tan amena y original de abordarlo. En este caso, me das, por las que van apareciendo las diferentes familias de
permitira aadir que siento admiracin por los docentes que antimicrobianos. Sus expresivos ttulos contribuyen a atra-
escriben, en especial cuando lo hacen reflejando lo que ha er al lector, plantean interrogantes y contribuyen a ensear.
sido su trayectoria profesional. As, suele suceder que pro- Puede recordarse uno de ellos: Las quinolonas tambin
yectan su estilo, comparten su experiencia y transmiten un son antibiticos?
legado a los lectores. Finaliza el libro con el captulo La investigacin de hoy
He seguido el texto con creciente inters, evitando las para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo
interrupciones, sintiendo grata la reanudacin de la lectura, milenio. Entre los ltimos subcaptulos resaltan por su tras-
vida en algunos momentos, porque los autores escriben la cendencia Nuevas dianas, Terapias gnicas y Accin sobre
historia de los antibiticos en el marco obligado de la enfer- el husped, de la mxima actualidad.
medad infecciosa y, de esta forma, hacen mucho ms atrac- Los interesados en el mundo de los antibiticos encon-
tiva la obra. Pronto se comprende que es un ambicioso pro- trarn en esta obra una valiosa fuente de conocimientos, que
yecto, al que con inequvoca modestia se define como un aporta dato y transmite doctrina. En efecto, atesora informa-
mero bosquejo histrico, cuyo objetivo es suscitar el inters cin, contiene numerosos detalles ordenadamente expues-
del lector por un grupo de frmacos a los que califican como tos y, adems, se apoya en el pasado que transforma en
los mejores amigos del hombre. punto de partida, contempla la situacin actual y las tenden-
En un culto y documentado retorno al pasado nos llevan a cias futuras en una visin integradora. Es indudable que la
la prehistoria y a los pueblos primitivos, a las culturas arcaicas era antibitica, verdadero tiempo eje de la Medicina, como la
y a las clsicas, mostrndonos con estilo directo la evolucin calific hace cuatro dcadas F. Mart-Ibez (Antibiotics 5
Historia de la antibioterapia
del pensamiento acerca del enfermar y del curar. No poda fal- Annual, 1957), puede revisarse en esta original versin, que
tar el encuentro con la poca medieval, tan castigada por las constituye un instrumento de consulta merecedor de un lugar
grandes epidemias de peste bubnica; las acertadas referen- destacado en nuestra biblioteca. Su manejo representar el
cias a los peligros que representaban las alteraciones del ahorro de horas de trabajo, como una buena herencia para
espritu y el desenfreno sexual, que conservan plena vigencia los que hagan de l un libro amigo.
y adquieren especial significacin en nuestros das. Finaliza 1997, Historia de la antibioterapia est ya a punto
Destaca por su enorme trascendencia el advenimiento de publicarse, de salir a la luz. Por los mritos que posee me
del mundo moderno, al que dedican dos captulos bajo los atrevo a augurarle xitos, que sin duda reflejarn el genero-
sugestivos epgrafes Empirismo racionalizado y Terapia so esfuerzo de los autores, que es muy probable estn ya
etiolgica. De Paracelso a Pasteur y La quimioterapia anti- pensando en nuevas aportaciones a la Quimioterapia.
microbiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fle-
ming. Con trazos maestros nos permiten contemplar cmo
se ha producido el trnsito del pensamiento mgico a la RAFAEL GMEZ-LUS
bala mgica. Zaragoza, 7 de Diciembre de 1997
Historia de la antibioterapia Introduccin. La fascinante historia de los antibiticos
para buscar remedios con los que aliviar sus males lamiendo
A
UNQUE la identificacin, el conocimiento y la deter-
minacin del papel de los microorganismos como o limpiando sus heridas, desparasitndose, previniendo cier-
responsables de las enfermedades infecciosas son tos procesos infecciosos y atenuando algunas de sus mani-
hechos recientes, el inters por conocer las causas de la festaciones sintomatolgicas, como la fiebre o el dolor,
infeccin y el modo de combatirla comenzaron, sin embargo, mediante la ingestin de plantas.
mucho antes; son tan viejos como el hombre, ya que con la
Ms tarda es la experiencia emprica: ante la repetida
hominizacin naci tambin la conciencia del mal.
observacin de un hecho frecuente, como la contaminacin
La paleopatologa aporta cada da ms datos que confir- de heridas o la presencia de parsitos, al que habitualmen-
man el hecho de que las enfermedades infecciosas y su tra- te sigue un cuadro anormal de alteraciones distintas, el
tamiento han sido siempre fenmenos inseparables de la hombre primitivo reaccion sin reflexionar por qu se pro-
Historia de la antibioterapia
del fuego, el hombre ya pudo hacer preparaciones medica-
Histricamente cuatro han sido los medios de lucha con- mentosas para uso externo o interno, dando lugar a las pri-
tra la enfermedad: el emprico, el mgico, el religioso y el meras formas farmacuticas.
cientfico. El relato de A. Flexner acerca del progreso de la
Con el paso del tiempo, el hombre se convirti de nma-
medicina puede ser tambin la explicacin de la evolucin de
da en sedentario y comenz a pensar en el pasado y en el
la teraputica: Desde la ms remota antigedad, la medici-
futuro, tratando de explicarse los hechos y el por qu de las
na ha sido una extraa mezcla de supersticin, empirismo y
enfermedades; entonces surgi el concepto de castigo divi-
ese tipo de observacin sagaz que es la materia misma de la
no como causa de ellas y la religin y la magia vinieron a
que, en definitiva, est hecha la ciencia... El esfuerzo cada
unirse al empirismo en el tratamiento de las enfermedades.
vez ms lcido y decidido, a travs de los tiempos, ha tratado
La concepcin mgico-religiosa tampoco se fundamentaba
de eliminar la supersticin, de limitar los alcances del empi-
en el conocimiento de la accin del remedio teraputico uti-
rismo y de ampliar, perfeccionar y sistematizar el campo de la
lizado, sino en la fe del enfermo en la virtud mgica del mismo
observacin.
y en la intervencin de los dioses a travs del sanador. De
La primera actitud del hombre primitivo ante la enferme- esta manera, el medicamento acta segn quin lo aplica (el
dad debi ser puramente espontnea. De manera semejante hechicero, el mago, el chaman, etc.), cmo se aplica (modo
a los animales, el instinto fue quien primero gui al hombre de aplicar el rito) y dnde se aplica (lugares privilegiados).
Aunque tiene sus antecedentes en la actitud racional de infecciosas estaba prximo, compartiendo mdicos y profa-
los griegos ante la enfermedad (qu es el enfermo, qu es el nos el mismo jbilo e idnticas ilusiones.
remedio, por qu se hace lo que se hace) y en el empirismo
Sin embargo, nada hay ms lejos de la realidad. Durante
racionalizado de los siglos XVI-XVIII, el verdadero conoci-
los ltimos treinta aos han surgido una serie de hechos que
miento cientfico de la enfermedad comienza en la segunda
no permiten seguir manteniendo el optimismo inicial y la
mitad del siglo XIX, sobre todo a partir del establecimiento por
euforia de haber iniciado la batalla definitiva contra las
parte de L. Pasteur y R. Koch del origen microbiano de las
bacterias: algunas infecciones extrahospitalarias no slo no
infecciones y del enorme despliegue de la farmacologa, que
han disminuido, sino que han sufrido una autntica metamor-
trajo consigo una nueva forma de curar basada en una tera-
fosis que las hace ms variadas y de diagnstico ms difcil,
putica cientfica.
ciertas infecciones nosocomiales, producidas por autnticos
La mentalidad etiopatolgica, que estaba basada funda- acorazados microbianos, estn en aumento y la aparicin
mentalmente en la teora del germen de L. Pasteur, en las incesante de cepas resistentes, como consecuencia del uso
famosas reglas que R. Koch estableci para poder afirmar masivo e indiscriminado de los antibiticos, ha adquirido ya
que tal microbio es el verdadero causante de tal enfer- proporciones alarmantes en muchos casos. La investigacin
medad y en el aserto de E. Klebs de que la enfermedad es farmacutica ha permitido en el ltimo cuarto de siglo dispo-
siempre infeccin dependiendo el cuadro clnico corres- ner de un verdadero arsenal teraputico, pero, paradjica-
pondiente del germen infectante provoc un cambio funda- mente, en el momento actual puede resultar insuficiente en
mental en la manera de concebir la enfermedad y su trata- algunos casos concretos. La alarma surgida ante el fenme-
miento. A partir de ella, el gran investigador alemn P. Ehr- no de la resistencia y los microbios emergentes ha trado la
lich pudo abrir un nuevo camino para el desarrollo de la far- imperiosa necesidad de contar con nuevas alternativas tera-
macologa con el inicio de la teraputica experimental. puticas en los prximos aos. Las estrategias que las
Patogenia y teraputica quedaban as indisolublemente uni- empresas farmacuticas ya han puesto en marcha son varia-
das en la historia de la medicina. das y pasan por el rastreo de nuevas molculas, por la bs-
La obtencin del salvarsn, potente frmaco arsenical queda de ms dianas, por el desarrollo de terapias gnicas,
contra la sfilis, supuso la culminacin de los trabajos de Ehr- por el reciclaje de antibiticos ya conocidos y poco utiliza-
dos, incluso por el abordaje de nuevos planteamientos tera- 10
lich, constituy la primera gran victoria de la quimioterapia y
sent las bases de un nuevo concepto que ms tarde se puticos basados en la fisiopatologa del proceso infeccioso.
desarrollara con la introduccin del prontosil y la utilizacin Pero, con ser mucho, esto no basta. La antibioterapia no
clnica de la penicilina: el tratamiento etiolgico de la infec- puede convertirse en un ciclo sin fin, en una continua gene-
cin, en particular, y de la enfermedad en general. racin de problemas y soluciones. En el momento actual, un
El desarrollo de la terapia antibitica, tras los descubri- avance sustancial en la lucha contra las bacterias consiste
mientos de la penicilina y las sulfamidas ha supuesto una en el uso racional y responsable de los antibiticos disponi-
autntica transformacin del tratamiento de las enfermeda- bles, y ello pasa por promover la educacin sanitaria, eliminar
des infecciosas, que no slo ha cambiado la historia de la far- la automedicacin y concienciar de la necesidad del estricto
macologa y la propia historia de la medicina, sino que tam- cumplimiento teraputico. Asimismo, es imprescindible vigilar
bin ha sido uno de los hechos de mayor repercusin en la la evolucin de las resistencias bacterianas y actuar sobre
vida humana: en la segunda mitad del siglo actual las enfer- sus reservorios, as como impulsar la creacin y difusin de
medades infecciosas han dejado de ser la principal causa tcnicas de diagnstico rpido, sensibles y especficas, que
global de mortalidad en los pases desarrollados concreta- puedan ser aplicadas fcilmente no slo a nivel hospitalario
mente en Espaa, la mortalidad por enfermedades infeccio- sino tambin en la atencin primaria de salud. nicamente as
sas se redujo en un 70% a partir de los aos 50. En esa podremos seguir confiando en el presagio de Goethe: tengo
poca todo haca presagiar que el fin de las enfermedades yo tambin por cierto que la humanidad acabar venciendo.
Historia de la antibioterapia Instinto, empirismo, magia y religin. De la Prehistoria a la Edad Media
PREHISTORIA Y PUEBLOS PRIMITIVOS un conocimiento venidero; no es ni siquiera toma de con-
ciencia; se cumple en el inmediato y a ciegas.
En trminos parecidos, aunque con una diferencia de
L
A paleopatologa ha proporcionado pruebas eviden-
tes del desarrollo de procesos infecciosos en el hom- veinte siglos, se expresaba A.C. Celso en su famoso tratado
bre desde los tiempos ms remotos y, segn H. E. Los ocho libros de la Medicina, un inigualable resumen de
Historia de la antibioterapia
dor paleoltico desarroll la magia, formul explicaciones
enfermedades habra sido junto con la reduccin de fractu- sobre la vida humana y puso en marcha procedimientos
ras los primeros tratamientos mdicos. rituales para curar las enfermedades. Y es que, para sobre-
vivir, para tener xito en la caza, para no enfermar o morir,
el hombre necesit echar mano de poderes especiales
EL INSTINTO mgicos, supersticiosos con objeto de controlar las fuer-
zas naturales o sobrenaturales. Pero, adems, hay que
La primera respuesta del hombre primitivo a la enferme-
tener en cuenta, segn la sugerencia de L. Castiglione, que:
dad debi tener un carcter puramente instintivo y espont-
La magia, bajo su aspecto teatral, oculta a menudo cono-
neo. De acuerdo con M. Foucault: En el alba de la humani-
cimientos reales, sacados del estudio de la naturaleza y de
dad, antes de toda vana creencia, antes de todo sistema, la
una larga experiencia.
medicina, en su integridad, resida en una relacin directa del
sufrimiento con lo que lo alivia. Esta relacin era ms intuiti- Junto a este modo de operar, existi la teraputica emp-
va y de sensibilidad que producto de la experiencia; la esta- rica, la cual naci, tal y como subraya L. Girod, de comproba-
bleca el individuo por s mismo y para s mismo... Esta rela- ciones ocasionales repetidas y del recuerdo y la conserva-
cin establecida sin mediacin del saber es comprobada por cin en la memoria colectiva de ciertos resultados afortuna-
el hombre sano; y esta observacin misma no es opcin para dos, obtenidos fortuitamente.
Mediante el mtodo de ensayo y error el hombre
prehistrico fue encontrando plantas y sustancias minerales
que resultaban eficaces frente a las infecciones y construy
poco a poco una autntica farmacopea para el tratamiento
de los procesos infecciosos basada en conocimientos rudi-
mentarios si se quiere acerca de la desinfeccin. Por otra
parte, parece que la cauterizacin con puntas de fuego estu-
vo muy extendida en las medicinas primitivas y que la hidro-
terapia se consideraba en algunos pueblos un medio eficaz
de curacin, adems de ser un rito de purificacin.
Historia de la antibioterapia
mechones de lana empa-
curadas y otras, podan ser debi-
pados, para las otitis se
das a causas naturales y, por tanto,
usaban fumigaciones y
tratadas con remedios naturales.
ciertas enfermedades
venreas, como la bleno-
rragia, eran tratadas con
MESOPOTAMIA
instilaciones uretrales.
En Mesopotamia la concep- Estos ejemplos demues-
cin e interpretacin de la enfer- tran que, aunque exis-
medad era eminentemente reli- tieran tambin trata-
giosa, hasta el punto que la misma mientos inslitos, los
palabra shrtu significaba peca- mesopotmicos desa-
do, clera de los dioses, impureza rrollaron desde po-
moral, castigo y enfermedad; en cas muy tempranas
ella se resuma toda la causalidad una teraputica obje-
patolgica. En este contexto, no tiva.
EGIPTO
Para los pobladores de Egipto la enfermedad es inheren-
te a la condicin humana, pero su etiologa puede ser visible,
es decir, debida a causas externas (entre las que se encuen-
tran los vientos portadores del mal, los patgenos visibles
generalmente gusanos y los agentes invisibles que cir-
culan por el organismo), y oculta (como consecuencia del
castigo de los dioses, la accin malvola de los enemigos o
la venganza de los muertos).
Los egipcios conocieron, casi con toda seguridad, la
transmisin de algunas infecciones y parece que poseyeron
un cierto saber epidemiolgico. El papiro de Hearst muestra
que los egipcios haban descubierto que determinadas enfer-
medades podan transmitirse por contagio y as cierta enfer-
medad es designada como la de los asiticos, mientras que
en el papiro de Smith puede encontrarse un encantamiento
para expulsar la peste.
Los egipcios desarrollaron una farmacopea muy rica y de se ha demostrado la presencia de diversas sustancias con
un elevado nivel tcnico. En los papiros aparecen constante- actividad frente a determinados cocos y bacilos. Entre los pro-
mente instrucciones muy detalladas sobre las tcnicas de pre- ductos del reino mineral destacan el alumbre, la arcilla y los
paracin de mltiples y variadas formas farmacuticas, as preparados de cobre, utilizados para el tratamiento del traco-
como recomendaciones para su aplicacin. Los remedios ma, y el antimonio, usado contra la lepra y otras enfermedades
vegetales, animales y minerales eran utilizados por los mdi- infecciosas dermatolgicas de difcil diferenciacin con aque-
cos, los cuales practicaban una medicina deductiva, de cierta lla. Por otra parte, la prctica de quemar incienso como medi-
base racional, aunque tambin existan magos que intentaban da higinica estaba muy extendida en los palacios, templos y 16
curar a los enfermos mediante exorcismos, adivinaciones y casas seoriales (el incienso provoca al arder la liberacin de
otras tcnicas. cido fnico, sustancia con la que se inici a mediados del
Los mdicos egipcios utilizaron una amplia variedad de siglo XIX la moderna era de la antisepsia).
frmacos con fines antiparasitarios y antispticos y las inves-
tigaciones realizadas acerca de algunas sustancias o prepa-
IRN
raciones descritas en los papiros han permitido descubrir un
cierto conocimiento emprico del fenmeno de la antibiosis. La etapa de mayor esplendor en la medicina del antiguo
As lo demuestra la utilizacin en preparados de aplicacin Irn corresponde al perodo zorostrico. La medicina en la
tpica de levadura de cerveza, la cual contiene principios acti- cultura persa fue de carcter mgico-religioso, aunque no
vos contra el estafilococo dorado, microorganismo involucra- faltaron, lgicamente, conocimientos empricos y el gran
do en la forunculosis, el imptigo y otras infecciones dermato- nmero de normas y preceptos elaborados da idea de un
lgicas; tambin da prueba de ello el uso de pan fermentado amplio conocimiento aunque rudimentario, eso s acerca
prescrito en algunas frmulas para el tratamiento de heridas del contagio de algunas enfermedades. De acuerdo con el
purulentas, afecciones intestinales y urinarias, cuyo efecto Avesta, el principal mtodo de curacin lo constituan las
beneficioso se deba a la presencia de mohos con capacidad oraciones y preces con las que trataban de lograr el favor
antibitica, o el empleo de rbano, ajo y cebolla, en los cuales divino, especialmente en el caso de las enfermedades epid-
micas, aunque tambin se utilizaban diversos remedios tera- miento, que pudieron haber estado presentes entre los
puticos de los tres reinos naturales en los tratamientos pobladores chinos desde tiempos remotsimos. As las enfer-
antiinfecciosos; algunos de ellos se incorporaron luego a la medades venreas, no siempre bien diferenciadas entre
medicina rabe medieval. ellas, fueron tratadas con una gran variedad de remedios,
entre los que destacan los compuestos minerales, principal-
mente mercurio y arsnico y el aceite de chaulmogra fue un
Historia de la antibioterapia
mdicos posteriores, como el Carakasamhita y el Sucruta-
samhita, ofrecen una explicacin ms racional, aunque la
voluntad divina y la intervencin mgica o demonaca tam-
bin son consideradas como causa etiolgica, mientras que
las condiciones climticas y las circunstancias csmicas son
tenidos como factores favorecedores. Es precisamente en
estos textos donde se describen diversas epidemias, se deta-
llan infecciones de tipo dermatolgico, como la lepra a la
cual se atribuye carcter hereditario, se comentan algunos
cuadros de localizacin interna como la tisis y se dan normas
higinicas.
En el entorno popular se consideraba que las divinidades
podan provocar las enfermedades, pero que tambin eran
capaces de acabar con ellas, por lo que el captulo de devo-
ciones a las divinidades particulares de cada enfermedad
entre las que se encuentran algunas de carcter infeccio-
so, as como el de las supersticiones ante las epidemias, era del contagio y dio a la higiene un valor como quizs no se lo
bastante amplio entre los hindes. Las plantas eran utilizadas otorg otro pueblo de la Antigedad. As, en Nmeros 5: 1-
muchas veces por su carcter mgico de forma profilctica, 3, puede encontrarse el siguiente texto: Habl Yahv a
aunque ello no impeda que se aprovecharan sus propieda- Moiss diciendo: <<Manda a los hijos de Israel que hagan
des naturales. La farmacopea de la India fue muy similar a la salir del campamento a todo leproso, a todo el que padece
de Mesopotamia y Egipto con algunas aportaciones autcto- flujo y a todo inmundo por un cadver. Hombres o mujeres,
nas y desde tiempos antiqusimos se preparaban y utilizaban todos los haris salir del campamento para que no contami-
ms de una veintena de formas farmacuticas distintas. nen el campamento en que habitan>>; en Deuteronomio
23:13-14, se prescriben normas de carcter higinico y pre-
ventivo, ordenando que las deyecciones se lleven a cabo
ISRAEL fuera del campamento, en un hoyo que debe ser tapado
despus de la deposicin; en el captulo 15 del Levtico se
La medicina en el Israel bblico se halla determinada por
aconsejan los lavados y baos de agua para evitar el con-
dos condiciones: el carcter semita del pueblo judo y su
tagio de la gonorrea (flujo seminal) tanto en el hombre como
monotesmo. Para los hebreos Dios es quin concede la
en la mujer. La obsesin de los antiguos hebreos por la lim-
salud o la enfermedad, las cuales son asociadas frecuente-
pieza exiga que se lavaran las manos antes de comer y
mente a la pureza o impureza religiosa, si bien algunas
cada vez que se haba tocado un cadver o alguna sustan-
veces la enfermedad se atribuye ms a una prueba que a un
cia impura. En la parbola del buen samaritano (Lc 10:34)
castigo divino. No obstante, el pueblo israelita tuvo un claro
se puede apreciar el valor del vino como desinfectante:
concepto de la transmisin de las enfermedades por medio
acercse, le vend las heridas, derramando en ellas acei-
te y vino, mientras que en 2 Re 20,7; Is 38,21 se describe la
utilizacin de los emplastos de higos para el tratamiento de
las lceras malignas de la piel.
Historia de la antibioterapia
los dioses por faltas cometidas. gada de los descubridores y distintos escritos muestran la
clara conciencia acerca del contagio de algunas enfermeda-
La primera cultura estudiada por los descubridores fue la
des infecciosas. La teraputica azteca combin elementos
de los tanos. Su medicina estaba basada en una concepcin
mgicos, religiosos y empricos y, aunque el objetivo princi-
sobrenatural de las enfermedades, siendo el tratamiento de
pal era echar el pecado de su nima para la salud del cuer-
las mismas eminentemente mgico, aunque no faltaba un
po (J. de Mendieta), se puede afirmar que los aztecas
cierto saber emprico aplicado a la realizacin de ciertas
actuaban frente a la enfermedad con un cierto racionalismo
operaciones farmacuticas, como lo demuestra el cocimien-
cientfico; as parecen demostrarlo las medidas de preven-
to de virutas de guayaco o palo santo utilizado en el trata-
cin de las epidemias aislamiento, cuarentenas, los hos-
miento de las bubas.
pitales y los jardines de plantas medicinales que existieron
La cultura precolombina ms antigua corresponde a la en las grandes ciudades del imperio. La enfermedad de las
civilizacin maya, de cuya medicina han podido ser recopila- bubas se curaba bebiendo el agua de la hierba nombrada
das casi medio millar de recetas, muchas de las cuales esta- tletlmaitil, y tomando algunos baos, y echando encima de
ban destinadas al tratamiento de las enfermedades conta- ellas polvos de la planta conocida como Tlaquequtzal, o las
giosas, a las que denominaban con el nombre de Kamyaah. limaduras de cobre (B. de Sahagn) y, entre las medidas
Ello demuestra el conocimiento ciertamente avanzado que higinicas, exista la costumbre de quemar resina de pino.
los. Sin embargo, se pensaba que todos estos remedios eran
activos ms por su valor mgico que por su virtud farmacol-
gica y, en ocasiones, tan slo fueron el complemento tera-
putico de prcticas rituales de carcter expiatorio, en el
transcurso de las cuales tambin se realizaban escarifica-
ciones y sangras con lancetas y obsidiana.
Historia de la antibioterapia
darse el paso del mitos al logos, y de la mano de ste naci ja hacia la piel, como hacen con otras secreciones que
una nueva visin de las cosas: la interpretacin fisiolgica estorban.
de la enfermedad. En cuanto a la teraputica, la casi totalidad de las drogas
citadas en el Corpus Hippocraticum eran ya conocidas por
otras culturas, pero a los griegos se debe un conocimiento
LA MEDICINA HIPOCRTICA ms profundo de las mismas, habiendo elaborado una verda-
La fuente ms valiosa para conocer el pensamiento grie- dera teora farmacutica de acuerdo con su teora fisiolgi-
go acerca de las enfermedades es el Corpus Hippocraticum. ca. Con los hipocrticos se inicia la teraputica causal, sien-
Esta coleccin contiene varios libros sobre Epidemias de do el tratamiento el acto mdico por excelencia y habiendo
los que al menos dos son atribuibles a Hipcrates y varios perdido definitivamente el phrmakon el significado mgico
libros de Aforismos en los que se hace alusin a distintas de los tiempos homricos.
enfermedades infecciosas, como la tuberculosis pulmonar
Generalmente se utilizaban pocos frmacos, ya que la
(tisis o consuncin), ttanos y peste bubnica.
misin fundamental del mdico deba consistir en ayudar a
Hipcrates reconoci dos factores en el desarrollo de la las fuerzas naturales del cuerpo para conseguir el equilibrio
enfermedad: uno intrnseco, inherente al paciente, y otro y en actuar, salvo excepciones, sin intervenir en el curso nor-
mal de la enfermedad. La teraputica ms habitual se basa- tanto para uso externo como interno. La teraputica hipocr-
ba en el empleo de remedios externos, siendo la mayora de tica estaba basada en la individualizacin y oportunidad del
los medicamentos internos utilizados como purgantes para tratamiento y en la aplicacin de la teora de los contrarios.
liberar al cuerpo del exceso de humores.
Hacia el ao 430 a.C. Hipcrates fue requerido por el
Mientras que Agamenn prescribe a sus tropas un bao Estado de Atenas para controlar una terrible epidemia de
lustral para limpiarse o purificarse de la peste que padecen, peste. No se sabe con certeza la naturaleza de tal epide-
los mdicos hipocrticos hacen del purgante su principal mia y se desconocen los remedios que prescribi as como
remedio catrtico y de la purgacin la principal forma de los resultados que obtuvo, pero se sabe que Hipcrates pre-
purificacin; ste era, junto con la sangre, el principal meca- conizaba quemar hierbas aromticas para luchar contra las
nismo para expulsar el miasma del cuerpo. La administracin epidemias debido al poder que atribua a sus esencias, as
de frmacos se realizaba generalmente mediante prepara- como iniciar el tratamiento lo ms rpido posible.
ciones en suspensin simple, en agua, miel, aceite o vino,
Aparte de por la corrupcin del aire o por los malos ali-
mentos, se pensaba desde antiguo que la peste se poda
engendrar tambin por la tristeza. De ah que Plutarco, en su
dilogo sobre La Msica, refiera que, merced a ella, los lace-
demonios se libraron del azote pestfero que les asolaba.
Las heridas y ulceraciones se recomendaba limpiarlas y
luego espolvorearlas con distintas sustancias minerales o
extractos vegetales, de cuya composicin formaba parte casi
siempre el vino. Por otra parte, Hipcrates preconizaba la
aplicacin de ungentos y lavados de agua caliente para cier-
tas afecciones dermatolgicas que, por la descripcin que se
hace de las mismas, podan tener un origen infeccioso.
22
GRECIA EN ROMA
La medicina de los romanos se encontraba en un nivel
muy primitivo cuando Roma conquist Egipto, Grecia y los
dems territorios del Mediterrneo a los que se haba exten-
dido el helenismo bajo el imperio de Alejandro Magno. Por
eso, no es de extraar que la superioridad de la medicina
griega no tardara en imponerse y que hasta el final de la Anti-
gedad, la inmensa mayora de los mdicos continuara sien-
do de procedencia griega. No obstante, la medicina romana
tena un cierto poso procedente de la medicina etrusca, que
si bien era rudimentaria en numerosos aspectos, en otros,
aparece ciertamente experta como es el caso del tratamien-
to de heridas con jugos de hierbas.
Resulta, pues, lgico que los conocimientos sobre los
microbios y las enfermedades infecciosas adelantaran en el
mundo romano gracias a la influencia de la medicina griega.
Existen algunas citas procedentes de aquella poca en las
que se puede apreciar la intuicin de la presencia en el aire
de organismos productores de enfermedades, como la que
hizo Varrn (s. I a.C.) denunciando el peligro de los pantanos
como fuente de contagio de ciertas enfermedades: Engen-
Historia de la antibioterapia
Entre los mdicos mas destacados de Imperio Romano es
imprescindible citar a Dioscrides, cuya Materia Mdica de su propia experiencia personal y del estudio de medica-
(alrededor del ao 70 d.C.) es una de las obras mdicas de mentos de las ms diversas partes del mundo, a las que viaj
mayor valor histrico, al menos desde el punto de vista de la como mdico de los ejrcitos romanos. En los cinco libros en
teraputica. El juicio independiente, la exhaustividad y la soli- los que se divide la obra describe y analiza los medicamentos
dez de la obra, liberada casi totalmente de elementos popu- procedentes de las tres ramas de la naturaleza, estudiando
lares y supersticiones, explican la estima que disfrut no slo ms de medio millar de simples vegetales, pero mostrndose
entre los romanos sino tambin durante toda la Edad Media y tambin muy entendido en los procedentes de los reinos ani-
el Mundo Moderno, habindose considerado una obra mal y mineral; de estos ltimos, llega a sealar casi un cente-
imprescindible hasta el siglo XVII. A ello contribuyeron deci- nar, algunos de ellos no descritos hasta entonces por ningn
sivamente las diferentes copias realizadas, entre las que otro autor. En distintas partes de la obra describe diversas
destacan la contenida en el Cdice de Viena, escrito a prin- preparaciones medicinales, destacando por su curiosidad la
cipios del siglo VI, y el Dioscrides rabe de la Escuela de utilizacin de las cscaras de habas como cpsulas para
Bagdad (S. XIII). administrar medicamentos de sabor desagradable.
Para su redaccin Dioscrides se sirvi de autores ante- Dioscrides describe un buen nmero de plantas para el
riores como Teofrasto, Crateavas y Sixto Niger, pero tambin tratamiento de las enfermedades infecciosas, en algunas de
las cuales se han podido caracterizar sustancias con propie-
dades antimicrobianas; este es el caso de la barba de capu-
chino o musgo de los rboles (Usnea barbata), que contiene
cido snico, secante y antisptico, que ha demostrado
poseer propiedades antibiticas y cuyo empleo fue recomen-
dado tambin por los mdicos rabes durante la Edad Media.
Segn Dioscrides, el vino de arrayn (mirto) cura las virue-
las, las lceras ptridas y los odos que manan materia,
mientras que las preparaciones de Quercus sanan las llagas
malignas y son tiles contra la blenorragia. Por su parte, las
tabletas de tierra sellada, confeccionadas con una cierta
clase de tierra roja que se recoga de un monte de Lemnoo,
parecan ser bastante recomendables en el tratamiento de
las enfermedades epidmicas, mientras que al loe, sobre
todo el procedente de la isla Socotora en la India, se le atri-
buan ciertas propiedades preventivas.
LA MEDICINA RABE
Sin duda, fue el mundo rabe quien mayor impulso pro-
porcion a la medicina del medievo y al perodo de mximo
esplendor pertenecen las obras de Rhazes (s.X) y, sobre todo,
de Avicena (s.XI), cuyo Canon fue durante ms de cinco
siglos el tratado mdico de mayor autoridad. Avicena no slo
divulg la hiptesis de que los invisibles provocadores de
las enfermedades se transmitan por el agua y el aire, sino
que tambin relacion los brotes de peste con la presencia
excesiva de ratas en las ciudades apestadas, e incluso lleg
a reconocer la eventualidad de una propagacin al feto de
las infecciones maternas, mientras que Ibn Khatima e Ibn Al-
Khatib, dos mdicos andaluces, reconocieron la contamina-
A partir del siglo XIII fue general la decadencia de la
medicina islmica, aunque la traduccin sistemtica del
rabe al latn de las ms importantes obras mdicas conoci-
das hasta entonces permiti la adquisicin de los saberes de
la ciencia mdica antigua y rabe y proporcion la base para
el desarrollo de la medicina durante la Baja Edad Media
europea. Una de las figuras ms representativas de este per-
odo fue precisamente el mdico espaol Arnau de Vilanova
(s.XIV), quien realiz una clasificacin de las enfermedades
de carcter epidmico en la que estn incluidas las conta-
giosas, producidas por la proximidad del sujeto sano al
enfermo, as como las epidmicas, que caen sbitamente
sobre una poblacin a causa de la corrupcin del aire o por
determinadas influencias astrales. El pensamiento de Arnau
refleja ya la concepcin de la enfermedad que en los siglos
siguientes expresara el llamado empirismo racionalizado: el
mdico llega al conocimiento de la enfermedad mediante un
doble instrumento, la experiencia y la razn. cesa la ebullicin de la sangre o la clera en las venas, o
bien se impide dicha ebullicin) o con preparados farma-
cuticos que provoquen la evacuacin, proponiendo los
LOS TRATADOS DE PESTE
autores rabes la receta de pldoras hechas con mirra, aza-
Es en los famosos tratados de peste que siguieron a las frn o loe. La tercera medida sera hacer un buen uso,
epidemias, especialmente en los aparecidos tras la devasta- con la ayuda de Dios de los siguientes remedios teraputi-
dora muerte negra, donde mejor se puede apreciar la cos: las pldoras anteriormente comentadas, ya que ade-
manera de enfocar el tratamiento de las enfermedades infec- ms de ser laxantes, impiden que los humores se corrom-
ciosas epidmicas. En ellos se hace continua mencin a la pan y engendren malos apostemas; el bolo armnico bebi- 27
Historia de la antibioterapia
autoridad de Hipcrates, Galeno, Rhazes y Avicena a la hora do con vinagre, ya recomendado por Galeno; la traca admi-
de recomendar los diferentes remedios a utilizar, unos para nistrada con agua de rosas o acederas, de la cual dice Avi-
prevenir, otros, para tratar, y algunos, tanto para prevenir cena que el que la toma antes de verse afectado por la
como para tratar. Para darnos una idea de cmo se aborda- peste, no morir sino que escapar de esta enfermedad; el
ba en estos tratados o regimientos la lucha contra la peste mitrdato tomado con zumo de limn; simiente de cidro y
vamos a exponer lo que pudo haber sido un caso ms o limn, que son cosas contrarias a la ponzoa; raz de tor-
menos ejemplar. mentilla; alcaparras adobadas con vinagre; piedra bezoar
remedio universal formado por concreciones calcreas en
En relacin a las medidas preventivas, la primera reco-
el estmago de los rumiantes, a la que se puede aadir
mendacin sera la purificacin del aire, ya que la peste no
unicornio pretendido cuerno de caballo o rinoceronte;
slo proviene de influencias celestiales, sino tambin de
agua de acederas con canela, ya que la acedera es la
causa antecedente o de aire corrupto y de causa conjunta
mejor de todas las hierbas y la canela es contraria a la
o cercana; para ello, era aconsejable, siguiendo a Avicena,
putrefaccin.
utilizar mbar, incienso, linloe y semejantes. La segunda
medida sera purgar los humores superfluos mediante san- Pero stas no deberan ser la nicas medidas preventi-
gra (cuando se recelan y se temen estas enfermedades es vas, sino que se habran de acompaar de toda una serie de
recomendable disminuir la sangre ya que con la sangra ayudas dietticas e higinicas. Los alimentos deban ser los
de fcil digestin, no fcilmente corrompibles y resistentes guijuelas vivas y ventosas, stas antes y despus de la esca-
a la putrefaccin, recomendndose las viandas cidas y rificacin, con objeto que pudieran salir la sangre y los vapo-
agrias y entre las carnes, eran preferibles las de ave, con res ponzoosos. Despus, se aplicaran diversos emplastos
excepcin de las que viven en el agua dado que engendran de distinta composicin; uno de los preconizados por Avice-
humores viscosos y luego corruptibles; de acuerdo con na contena culantrillo de pozo, raz de malvavisca, hiedra y
Rhazes, se deban evitar las frutas y hortalizas que nacen y armelles, goma de pino, vino y miel; otros, contenan levadu-
crecen en el tiempo en que el aire est podrido y corrupto, ra o sal de nitro.
pues participan de la malicia. Adems, el que quisiera librar-
se de la peste debera hacer poco ejercicio o hacerlo mode-
radamente, porque el trabajo calienta, hace resollar y atrae LA TEORA DEL PUS LOABLE
aire corrupto, dormir de noche en habitacin cerrada y per-
fumada, evitando estar mucho tiempo en vela (debilita la vir- En relacin al tratamiento de las heridas, la doctrina gal-
tud) pero tambin dormir en exceso (humedece los humo- nica del pus loable, segn la cual se deba provocar la for-
res). Asimismo se deberan evitar las alteraciones del esp- macin de pus en las heridas para conseguir su curacin,
ritu, como la ira o el gozo excesivo, y el desenfreno sexual estuvo muy extendida y ejerci una notable influencia en el
(en tiempo de peste quien hace mucho uso de las relaciones pensamiento medieval, tanto islmico como cristiano, ya que,
sexuales, corre peligro de muerte). a pesar de encontrar la oposicin de grandes mdicos como
Teoderico y Hugo de Lucca, tuvo el apoyo de personalidades
Junto a tales socorros, eran remedios convenientes tan eminentes como Guy de Chauliac.
lavarse las manos con vinagre frecuentemente y oler un
Por cierto que en una de las plantas que ms frecuente-
pao mojado en una solucin hecha con flores de nenfar,
mente se emplearon para el tratamiento de las heridas, la
sndalo y granos de alcanfor; en caso de no disponer de
pelosilla o velosilla conocida en aquellos tiempos como
ello poda empaparse un pao o una esponja en vinagre o
oreja de ratn o filosella, se han descubierto sustancias
agua de rosas.
antibacterianas.
En cuanto al tratamiento de los enfermos que ya estn
aquejados de peste, se recomendaba, siguiendo los princi- 28
pios hipocrticos y galnicos, aplicar lo remedios con pronti- OTROS REMEDIOS MEDIEVALES
tud y en cantidad puesto que se trata de una enfermedad
Tambin en la gayuba, un desinfectante de las vas urina-
muy rpida, la materia est inquieta y la virtud desfallece muy
rias utilizado en los pases del centro de Europa desde tiem-
rpidamente y se desgasta. Aparte de perfumar y rociar la
pos remotos y que aparece mencionado en los libros del siglo
casa con sustancias purificantes, se recomienda sangrar y
XIII, se han aislado sustancias con accin bactericida.
evacuar aunque no de forma drstica. El romero fue una de
las plantas que ms se utilizaron para purificar la casa del Por su parte, la pulmonaria era utilizada contra la consun-
aire corrupto y de la pestilencia. cin y los esputos sanguinolentos en los tuberculosos. La gen-
ciana, la calndula, la escabosilla, la parrilla, la salvia, el toron-
Posteriormente se deberan tomar preparaciones a base
gil, la altea fueron, entre otras, algunas de las plantas medici-
de sustancias que enfren y conforten el cuerpo en general o
nales utilizadas en diferentes enfermedades infecciosas.
alguno de sus rganos, como el agua de acederas, de endi-
bia, de verdologa, de rosas, de azcar, etc... Para el trata- En definitiva, la teraputica medieval aparece como una
miento de la apostema se deberan emplear sustancias que mezcla de ciencia emprica y misticismo en la que tuvieron
atrajeran y abrieran los poros, por lo que se utilizara en pri- cabida todo tipo de frmacos, especialmente las sustan-
mer lugar un cocimiento de manzanilla y simiente de eneldo cias vegetales, ocupando la dieta una parte central del tra-
aplicado tpicamente a lo que seguira la aplicacin de san- tamiento.
Historia de la antibioterapia Empirismo racionalizado y terapia etiolgica. De Paracelso a Pasteur
EL MUNDO MODERNO diferenciaba la peste de aquel contagio era que mientras los
mdicos andan en su disputas y controversias, se lleva toda
una ciudad y se extiende a todo un reino. En otro texto sobre
L
OS orgenes de la medicina moderna pueden situarse el contagio, Fracastoro establecera las tres formas principa-
en el siglo XVI, perodo en el que comenz a manifes- les de transmisin de la enfermedad: por contacto directo,
tarse la crisis del galenismo tradicional y empezaron a por fomites y a distancia.
surgir novedades clnicas importantes, entre ellas la apari-
Historia de la antibioterapia
enfermedades epidmicas y su tratamiento: causa primera
de ndole csmica; transmisin por partculas invisibles o
seminaria desprendidas del cuerpo del enfermo y transmiti-
das a travs del aire; accin mediante el principio de simpa-
ta, causando en el sujeto infectado una alteracin de la
misma naturaleza que la que exista en el infectante; patoge-
nia humoral, que lleva a ver en las costras y bubas una va de
evacuacin; tratamiento confortante y digestivo para superar
la alteracin de los humores junto con alexifrmacos o ant-
dotos capaces de corregir la furia y actividad de la seminaria
contagiosa y una enrgica poltica de prevencin al contagio,
que resume en el lema oro, fuego y castigo. No obstante,
las discusiones sobre las diferencias entre las enfermedades
epidmicas y las contagiosas seguiran siendo virulentas
polmica del contagio, lo que hizo exclamar a B.
Gracin, a propsito de una de estas disputas, que lo que
32
El texto de Fracastoro no es el nico canto a las excelen- cional, tuvo la competencia de otras plantas de origen ame-
cias del guayaco. Uno de los mdicos espaoles ms estu- ricano, como la zarzaparrilla, el sasafrs, etc., as como del
diosos de la sfilis, Luis de Lobera, tambin se decanta por l, impulso en el empleo de los compuestos mercuriales.
aunque rene en su obra los distintos modos de curar ensa-
yados por los mdicos europeos: con ungentos o con
sahumerios o con baos o con el agua del palo santo o gua- PARACELSO Y EL MERCURIO
yaco. Asimismo, el humanista luterano Ulrich von Hutten se
El tratamiento mercurial consista en la ingestin de pl-
declara un acrrimo defensor de este tratamiento y revela
doras o en la uncin corporal con ungentos hasta provo-
entusiasmado los efectos beneficiosos que l mismo haba
car la salivacin. Ello originaba toda una amplia gama de
experimentado con el frmaco americano despus de diez
sntomas indeseables, tales como nefritis, estomatitis,
aos de tratamientos infructuosos con otros remedios en su
vmitos, diarreas, amnesia, etc., por lo que no es de extra-
obra De guaici medicina et morbo Gallico (1519), de cuya
ar que durante un buen tiempo muchos pacientes y mdi-
extraordinaria acogida son buena muestra sus numerosas
cos prefirieran la ilusin de la eficacia del guayaco a los
ediciones.
riesgos del mercurio y no se resignaran a que una noche
El uso del palo santo estaba generalizado en Europa en con Venus significaba toda una vida con Mercurio. Sin
la primera mitad del siglo XVI, pero, tras su triunfo incondi- embargo, poco a poco, los mdicos aprendieron a utilizar el
mercurio con mayor precisin y ste se revel como el
recurso ms eficaz.
Historia de la antibioterapia
Tambin plante el uso de arsnico en la sfilis, adelantndo- mada dieta del hambre, la mayora de autores planteaba
se ms de tres siglos a P. Ehrlich. no descuidar en el paciente sifiltico tratado con mercurio
el tratamiento bsico de toda discrasia: un ajustado rgi-
En el esfuerzo por fijar una prudente pauta de dosifica- men de vida y una compleja medicacin digestiva y eva-
cin del mercurio tambin se distinguieron J. de Vigo con cuativa.
su pomada mercurial aplicada durante ocho das y los mon-
jes del monasterio de Guadalupe, cuyos ungentos de las Para terminar el captulo de la terapia mercurial, merece
bubas preparaban con el mercurio de las cercanas minas la pena significar que, como resultado de un programa de
de Almadn y del cual podan disponer mediante privilegios investigacin sistemtico sobre los pacientes sifilticos
especiales. Adems, se ensayaron otros remedios, como ingresados en el hospital de Viena, realizado por G. Von
las lociones con solucin de sublimado, las fumigaciones Swieten a mediados del siglo XVIII, se generaliz en toda
con los vapores que desprende el cinabrio puesto en bra- Europa el uso del cloruro mercrico a partir de esa fecha. El
seros, dentro de estufas de las que slo emerga la cabeza mercurio tuvo uno de sus ms firmes defensores en el emi-
del paciente, o la ingestin de pldoras de precipitado rojo nente cirujano, J. Hunter, quien tras, comprobar el tratamien-
y aun de mercurio metlico. Sin embargo, a diferencia de to en s mismo, proclamaba: he derrumbado a la enfermedad
Paracelso que reclamaba enrgicamente acabar con la lla- con mercurio y la he matado.
EL TRATAMIENTO DE LAS HERIDAS
Uno de los seguidores ms importantes de Paracelso fue
J.B. von Helmont. Junto al uso de frmacos enrgicos, prin-
cipalmente qumicos, como el azufre, el antimonio o el mer-
curio, desarroll una curiosa teora para el empleo de reme-
dios empricos o mgicos, como el ungento armorum, que
deca haba que aplicarlo a las armas que ocasionaban las
heridas en lugar de a las heridas en s. Sera A. Par quien
dara un impulso considerable al tratamiento de la heridas
por armas de fuego al acabar con la prctica de verter sobre
ellas aceite caliente y aplicar emplastos para estimular la for-
macin de pus, que se crea favorable para la depuracin de
los humores. Par introdujo el tratamiento limpio y suave y
sustituy la cauterizacin por las ligaduras para detener la
hemostasia en las amputaciones. A Par tambin se debe la
demostracin de la inutilidad de la piedra bezoar, tenida
hasta entonces como una verdadera panacea, pero una
mente tan racional como la suya tampoco escap de cier-
tos aspectos mgicos y as se comprende que preconizara
el uso de un ungento hecho a base de aceite de lirios,
cachorros recin nacidos y lombrices de tierra preparado
con trementina veneciana.
El licor de trementina fue uno de los principales blsa-
mos para curar heridas y lceras ptridas hasta el punto que
la ciruga no puede pasar sin l; adems, tena mucho uso 34
en la gonorrea y diversas afecciones dermatolgicas, no
habiendo linimento, emplasto ungento en el que no entra-
r a formar parte la trementina.
EL TRATAMIENTO PREVENTIVO
El captulo correspondiente al mundo moderno se cierra
con el descubrimiento de la vacunacin antivarilica por
parte de E. Jenner, con la que se inicia el tratamiento pre-
ventivo moderno de las enfermedades infectocontagiosas,
que alcanzara su apogeo un siglo despus con los trabajos
de L. Pasteur, R. Koch, J. Ferrn y muchos otros investiga- 35
dores en la poca correspondiente al triunfo de la micro-
Historia de la antibioterapia
biologa.
EL SIGLO XIX
A lo largo del siglo XIX se produjeron dos hechos de
importancia capital en el desarrollo cientfico de la terapu-
tica antimicrobiana. En primer lugar, la constitucin de la
microbiologa mdica como disciplina cientfica, que permiti
la construccin de una etiologa de base experimental y,
como consecuencia de ella, la consolidacin de la mentali-
dad etiopatolgica, cuyo mximo exponente es la teora
microbiana de la enfermedad. En segundo lugar, el nacimien-
to y la rpida evolucin de la farmacologa cientfica a partir
de los trabajos experimentales de R. Buccheim y O.
Schmmiedeberg, que permitieron reducir la asombrosa com-
productos naturales, sino tambin de sustancias qumicas no tintos protagonistas en cuyo pensamiento operaba siendo
existentes de forma espontnea en la naturaleza. De acuer- conscientes o no de ello sus autores la vieja idea paracel-
do con ello, la quimioterapia se orient por una parte, a la sn- siana de los arcana y los remedios especficos.
tesis de medicamentos que actuasen regulando los trastor-
El punto de partida podemos situarlo en J.Henle, quien,
nos funcionales del organismo y por otra, se plante como
en 1840, defendi desde un punto de vista cientfico el origen
objetivo encontrar medicamentos especficos para destruir
microbiano de las enfermedades contagiosas y la especifici-
los grmenes causales de las enfermedades sin perjudicar el
dad de los grmenes. En 1855, J. Davaine describe el bacilo
organismo enfermo. Este ideal se concret en la figura de P.
causante del carbunco y poco ms tarde (1860) produce
Ehrlich y sus investigaciones para la bsqueda y consecu-
experimentalmente la enfermedad. Por esas mismas fechas,
cin de sus famosas balas mgicas (magische Kgeln).
L. Pasteur mostr la interaccin entre un Penicillium y algu-
Pero antes de llegar a P. Ehrlich hagamos un pequeo nas bacterias, sealando el hecho de que las bacterias (infu-
bosquejo histrico de la microbiologa y teraputica de la soria) no se desarrollaban en un caldo de cultivo cuando
segunda mitad del diecinueve, sin cuyos cimientos no hubie- estaba presente el Penicillium. Sera tambin L. Pasteur
ra sido posible el nacimiento de la teraputica antimicrobia- quien descubriera la vida anaerobia, desmintiera mediante
na actual. Son los precedentes de una quimioterapia etiol- pruebas experimentales la teora de la generacin espont-
gica y no simplemente sintomatolgica, establecidos por dis- nea, demostrara la teora microbiana de la infeccin y formu-
lara la ley fundamental de la accin antibitica.
Sin embargo, las reticencias a aceptar el papel de los
grmenes patgenos en la infecciones y su transmisin eran
todava muy fuertes y numerosas. Buena prueba de ello fue
lo ocurrido con los trabajos independientes de I. Ph.
Semmelweis (1847) y O.W. Holmes (1843) acerca de la demos-
tracin del carcter infectocontagioso de la fiebre puerperal.
El simple lavado con un desinfectante de las manos de los
mdicos y comadronas que atendan a las parturientas el 36
primero en emplearse fue el hipoclorito clcico consigui
reducir extraordinariamente (del 10% al 1%) la tasa de mor-
talidad en las maternidades.
No obstante, la crticas y oposiciones a los trabajos de
ambos investigadores fueron tantas que Semmelweis sufri
graves trastornos psiquitricos, muriendo prematuramente, y
Holmes, que vivi lo suficiente para comprobar que su teora
era acertada, tan slo tuvo el recurso de denunciar la cerra-
zn de sus eminentes colegas: parece ser que la lgica
mdica ni se ensea ni se prctica en nuestras escuelas.
En 1874, el mdico y darwinista ingls W. Roberts descri-
bi las propiedades antibiticas de ciertos cultivos de hon-
gos (Penicillium glaucum) contra las bacterias, introduciendo
en microbiologa el concepto de antagonismo. Poco antes, J.
Lister (1871) y J.G. Polichnov (1872), y poco despus, J.
Tyndall y T. Huxley (1875), publicaron observaciones similares
y la idea del antagonismo no slo como fenmeno biolgico
sino tambin como aplicacin a la teraputica fue creciendo
en la literatura cientfica.
Historia de la antibioterapia
sin que se desarrolle la enfermedad. Estos hechos
tal vez justifican las ms amplias esperanzas para la
teraputica.
VACUNAS Y SUEROS
En los aos siguientes a la publicacin de Pasteur y
Joubert aparecieron un gran nmero de artculos que indica- La aplicacin de la vacunacin a algunas enfermedades
ban la capacidad de las bacterias superiores, los mohos y caractersticas de los ejrcitos en guerra (fiebres tifoidea y
los hongos para destruir ciertas bacterias, pasando algunos paratifoidea, ttanos) hizo que, por primera vez, no fueran los
autores al terreno de la prctica: Cantari (1885) emple un microorganismos patgenos los responsables del mayor
cultivo de Bacterium thermo para tratar un caso de tubercu- nmero de bajas en los conflictos blicos; asimismo, su utili-
losis pulmonar, R. Emmerich y O. Low (1889) utilizaron con zacin en enfermedades epidmicas la vacuna anticolrica
fines teraputicos la piocionasa, una sustancia antibitica de J. Ferrn fue la primera vacuna moderna utilizada para
obtenida de P. aeruginosa, que inhiba cocos y bacilos pat- una enfermedad humana consigui reducir drsticamente
genos (difteria, clera, peste, etc.), despert un gran inters las impresionantes catstrofes demogrficas ocasionadas
y fue ampliamente utilizada en las dos dcadas siguientes. R. por las mismas. La tcnica de la vacunacin se desarroll
Koch (1890) introdujo la tuberculina no como prueba de sen- mediante la inmunizacin activa con grmenes vivos de viru-
sibilidad tal y como se la conoce hoy, sino como tratamiento lencia atenuada o pasiva con grmenes muertos. La elabora-
cin de vacunas con una finalidad preventiva estimul el
esfuerzo por esclarecer las respuestas inmunitarias del
organismo, labor en la que destacaron E. Metchnikoff y P.
Ehrlich, lo cual, a su vez, tuvo una gran repercusin en la
introduccin de otra clase de agentes teraputicos y profi-
lcticos: las antitoxinas.
La inmunizacin mediante sueros se desarroll en la lti-
ma dcada del siglo a partir de los trabajos de E. Roux, A.
Yersin, E. von Behring y S. Kitasato. Los sueros teraputicos
o antitoxinas contenan los anticuerpos generados por la
sangre de animales, principalmente caballos, en respuesta a
la inyeccin de toxinas. Los dos primeros productos de este
tipo, las antitoxinas diftrica y tetnica comenzaron a produ-
cirse comercialmente poco despus de su descubrimiento
(1892). Siguieron a continuacin los sueros para la neumona
neumoccica y la meningitis meningoccica, que se obten-
an inyectando la bacteria entera a animales de laboratorio.
Las vacunas y sueros jugaron un papel decisivo en el tra-
tamiento de ciertas enfermedades infecciosas hasta finales
de los aos 30, pero su uso no estuvo exento de problemas, a
veces de consecuencias fatales. La exigencia de establecer En 1895, V. Tiberio observ la accin antibitica de dife-
estndares de pureza llev al establecimiento de leyes y rentes extractos de mohos (Aspergillus, Mucor, Penicillium)
regulaciones que controlaran la produccin de estos com- frente a diversos microbios in vitro (bacteridia, bacilo tfico,
puestos biolgicos y comprobaran la eficacia de los mis- colibacilo, vibrion colrico, estafilococos) e in vivo (ensayos
mos. con conejos inoculados con bacilos tficos colricos), y en 38
1896, E.A. Duchesne atribuy esta accin a la produccin de
determinadas sustancias txicas. Ese mismo ao, B. Gossio
LA ANTIBIOSIS utiliz, por primera vez, el hongo Penicillium glaucum en un
intento fallido de producir una sustancia antibacteriana y el
Mientras tanto, en el ao 1889, M. Vuillemin, en un traba-
propio Duchesne hizo notar que algunos grmenes patge-
jo titulado Antiboise et simboise, cre el trmino antibiosis
nos, como el bacilo de Eberth, podan ser inhibidos incluso in
para describir la lucha entre los seres vivos para lograr la
vivo por Penicillium.
supervivencia y, ms tarde, Ward adapt esta palabra para
describir el antagonismo microbiano. Paralelamente a las investigaciones sobre el antago-
nismo y la antibiosis, se produjeron una serie de hechos
En 1891, E. Klein plante cuatro formas principales que
relevantes en el abordaje de las infecciones quirrgicas y
podan ser utilizadas en la lucha contra las bacterias: anta-
en el desarrollo de la teraputica quimioterpica o no
gonismo qumico ofrecido por los tejidos sanos, accin ger-
etiolgica.
micida de la sangre y jugos tisulares de animales no suscep-
tibles a la multiplicacin de bacterias patgenas, antagonis- Hasta finales del siglo XVIII, la ciruga haba sido una
mo entre las bacterias y sus propios productos qumicos, aventura (P. Lan) en la que, a pesar de algunas voces dis-
antagonismo de una especie y sus productos qumicos fren- crepantes que abogaban por la ciruga limpia, como las de
te a otras especies. A. Par o B. Hidalgo Agero, se segua manteniendo la teo-
ra miasmtica de la infeccin y la prctica de intervencin antisptico al saneamiento de abscesos y tumores malignos.
basada en el pus loable. La revolucin quirrgica del siglo Los resultados alcanzados con la pulverizacin de cido fni-
XIX, que derrib las barreras del dolor y la hemorragia, no co en la sala de operaciones y la aplicacin de pomada feni-
pudo vencer la de la infeccin hasta que no se dispuso de cada en las heridas fueron publicadas en The Lancet en 1867,
una explicacin cientfica de la misma y ello fue obra del creando en sus colegas una mezcla de admiracin y descon-
gran cirujano britnico J. Lister, iniciador de la era de la fianza. A partir del tratamiento de la reina Victoria de
antisepsia. Inglaterra (1870) el procedimiento se populariz y la tcnica
Historia de la antibioterapia
Uno de los ms firmes seguidores de Lister, E. von
Bergman, sera el creador, pocos aos despus, de la asep-
sia quirrgica, mtodo basado en un planteamiento preventi-
vo, que evita la aparicin de grmenes durante la interven-
cin quirrgica al operar en un ambiente estril.
El xito de Lister llev a algunos autores, al desarrollo de
nuevos antispticos (iodoformo, cloroformo, solucin de
Dakin) y a la bsqueda de desinfectantes para uso interno y
externo; as el aceite de mentol fue utilizado en inhalacin
para el tratamiento de la tuberculosis, el empleo de inyeccio-
nes hipodrmicas de compuestos fenlicos (creosota, guaya-
col) fue hacindose cada vez ms frecuente, el aceite de
chaulmogra sigui utilizndose contra la lepra, se realizaron
ensayos con el cloruro mercrico uno de los productos,
junto con el sulfato de quinina y el yoduro potsico, que entra-
ba a formar parte de un mayor nmero de recetas se intro-
dujo en la teraputica el rojo escarlata y P.G. Unna introdujo el zaron con un fundamento cartesiano conocida la causa se
empleo de ictiol y resorcina en los procesos dermatolgicos. podra eliminar o regular sus efectos en la quimioterapia
antimicrobiana, que, algunas dcadas despus, desemboca-
Otras interesantes experiencias de la teraputica anti-
ra en uno de los logros farmacolgicos de mayor transcen-
causal aunque con una cierta carga emprica todava dencia histrica: los antibiticos.
que precedieron a las investigaciones de Ehrlich fueron el
uso del pebrazo, un hongo en el que se descubrieron ciertos La ruptura con el pasado y la nueva mentalidad cientfica
principios antibiticos eficaces para combatir la blenorragia quedan bien reflejadas en las palabras del insigne J. Ferrn:
y cuyo uso extendi hasta poco antes de la II Guerra
En la lucha contra los microbios, como en la lucha
Mundial; la utilizacin del propoli, obtenido de los panales de
contra los pueblos, todo es cuestin de tctica y
abeja y con diversas propiedades antimicrobianas; distintas
armamento. La que yo aconsejo es moderna y el
sustancias antiinfecciosas contenidas en el nogal.
armamento de precisin y de grandes y probados
A pesar de los pasos en falso y de la mordaz crtica de alcances. La que est ms en uso resulta, por el con-
G.B. Shaw: este final de siglo apesta a cido fnico, el des- trario, falaz, perturbadora y onerossima: no tiene en
cubrimiento de la mayora de los agentes productores de las su apoyo ms que el peso muerto de la tradicin y de
enfermedades infecciosas y la buena orientacin de las lne- la historia, las conveniencias personales y los intere-
as teraputicas provocaron un elevado optimismo y cristali- ses creados a su sombra.
40
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina.
De Ehrlich a Fleming
LOS INICIOS DEL SIGLO XX Desarrollo de la teraputica experimental, con la finalidad
de dar respuesta al principal objetivo de la medicina: la
verdadera curacin del enfermo.
Historia de la antibioterapia
abriendo todos los caminos hacia el mundo actual. Su con-
tribucin en el campo de las tinciones habra sido suficiente Con estos conocimientos, en los que se fusionaban la
para concederle todo el reconocimiento, pero su obra va Qumica y la Biologa, se establecieron algunos de los funda-
mucho mas all y aporta numerosos descubrimientos en mentos iniciales de la inmunidad y la quimioterapia. Pronto le
reas cientficas diversas, como resultado de una ingente vinieron el xito, la fama y el prestigio, y en 1896 fue invitado
labor investigadora. Sus aportaciones se pueden sintetizar a dirigir el Real Instituto para la investigacin y el ensayo de
en los siguientes aspectos: sueros, sito en las proximidades de Berln.
Diferenciacin de la inmunidad activa y pasiva. Enrgico, dotado de un gran entusiasmo a veces con
actitudes juveniles, siempre atrevido, poseedor de un ele-
Estudio de los mecanismos de transmisin de proteccin vado sentido del humor y con un proceder cientfico que
de inmunidad de la madre al feto. oscilaba entre el mtodo y la anarqua, era la imagen del
genio. Constante fumador de puros habanos, reparta sin
Diferenciacin de los linfocitos por estudios morfolgicos.
cesar rdenes a sus colaboradores en pequeas tarjetas
Estudio de la estructura de la toxina diftrica a partir de coloreadas, con una letra indescifrable, o escriba cientos de
cuya investigacin elabora la teora de las cadenas latera- frmulas en los puos recambiables de sus camisas. Las cla-
les para explicar la reaccin antgeno-anticuerpo. ves del xito las cifraba en las 4 G: Geduld (paciencia),
dos de cultivo in vitro. En 1902, se dio un paso de gigante
con la tcnica de A. Laveran y Mesnil, que permita trans-
mitir a ratas las enfermedades tripanosmicas, mantenien-
do in vivo a los microorganismos. La enfermedad del sueo
era un terrible problema para el desarrollo del continente
africano. En 1904, Ehrlich realiz un trabajo, en colabora-
cin con K. Shiga, utilizando tripanosomas, sobre los que
probaron unos colorantes benzopurpurnicos que permitie-
ron demostrar la utilidad y escasa toxicidad del rojo tri-
pn. Posteriormente surgiran el azul tripn y el violeta
afridol, cuya eficacia en ratas y ganado afectados de tri-
panosomiasis fue comprobada por Mesnil y Ch. Nicolle
(1907). Ehrlich prosigui con el verde malaquita y el tri-
pn-flavina ms conocido como acriflavina, defini las
resistencias y expuso una teora quimiorreceptora en la
accin de los frmacos. Esta ltima se fundamentaba en la
presencia en los compuestos quimioterpicos de dos gru-
pos qumicos, uno fijador o haptforo y otro parasiticida
o toxforo. Ms tarde, Ehrlich se decidi por los compues-
tos orgnicos arsenicales, descubriendo el atoxil (sal
sdica del cido arsenical), considerada entonces como
una anilida del cido arsenical. De l obtuvo una gran can-
tidad de sustancias derivadas, que culminaron en 1909, en
colaboracin con S. Hata, con el ensayo que haca el nme-
ro 606. Hata haba desarrollado un mtodo de inoculacin
de treponemas en conejos y en ellos se experiment con un 44
marcado xito el nuevo preparado, que responda al nombre
cientfico de clorhidrato de para-dioxi-meta-diamino-azo-
Geskhick (habilidad), Geld (dinero) y Glck (suerte). La mayor
benzol. Ehrlich anunci el descubrimiento de su bala mgi-
suerte le alcanz cuando en 1906 fue nombrado director del
ca en 1910: Resulta con toda evidencia de estos experi-
Instituto Speyer de Quimioterapia, un centro muy bien
mentos que se puede destruir a los espiroquetos absoluta e
financiado y equipado. Entre sus glorias estuvo el compartir
inmediatamente con una sola inyeccin. Despus de des-
con Metchnikoff, en 1908, el premio Nobel de Medicina. Su
cribir distintos casos de curaciones de personas a las que
vida finalizara en 1915, con poco ms de 60 aos, legando
la sfilis haba convertido en autnticas piltrafas humanas
una inconmensurable obra y lo que es ms importante, tra-
y estaban a dos pasos de la muerte, Ehrlich denomin al
zando el principal camino hacia la terapia antimicrobiana.
preparado recin descubierto salvarsn (el arsnico que
salva) y postul su teora: El compuesto 606 se combina
qumicamente con los espiroquetos y los mata; en cambio,
LA BALA MGICA
no reacciona con el cuerpo humano, siendo sta la causa
Ya en 1891, Romanovski haba comprobado que se pod- de su inocuidad. En 1914, incorpor el derivado 914, al que
an teir selectivamente las formas eritrocticas de los denomin neosalvarsan, de similar eficacia y menor toxi-
Plasmodium vivax. Eran tiempos en los que se trabajaba en cidad, y que equivala a la condensacin del salvarsan con
el espinoso campo de la Parasitologa, sin contar con mto- el aldedo bisulfito sdico. Si recordamos, por una parte, el
alto porcentaje de la poblacin europea que, a principios de
siglo, padeca directa o indierectamente la sfilis o sus
secuelas y, por otra parte, la mentalidad etiopatolgica
EL MILAGRO DE LA PENICILINA
Aunque se fue fraguando con el trabajo de los investiga-
dores de finales del siglo XIX y principios del XX, el comienzo 45
de la antibioterapia tiene un nombre de importancia capital:
Historia de la antibioterapia
Alexander Fleming. Quien fuera el descubridor de la penicili- personalidad de Fleming referidos por sus bigrafos. Era un
na haba nacido en Escocia, el 5 de agosto de 1881. Era el observador desordenado, con intervenciones estudiadas,
sptimo hijo de Hugh Fleming y el tercero de su segunda pero desconcertante, muy hbil en manualidades, hasta el
esposa Grace Morton. En el ambiente de la granja arrendada punto de que algunos identificaron esta habilidad con una
por su padre ya casi anciano pas Alec la infancia y vena artstica. Le gustaba sembrar bacterias de diverso
parte de la juventud, desarrollndose en l dos facetas que carcter cromognico en placas con diseos elaborados,
marcaran su vida: la prctica de los deportes y la capacidad que resultaban verdaderos cuadros pictricos de los que
de observacin. presuma ante los compaeros y, sobre todo, ante los visitan-
tes del laboratorio.
Historia de la antibioterapia
UN PERSONAJE CLAVE PARA ENTENDER ESTA POCA:
WRIGTH
Se trata de una persona genial, un enamorado de la inves-
tigacin experimental, hbil, inmodesto, desordenado, rebel-
de: un lder. Es discpulo de E. Metchnikoff, el principal impul-
sor junto con P. Ehrlich de la inmunologa. En 1902, cubre las
plazas de patologa y bacteriologa, pero su vocacin le lleva
a dedicarse casi obsesivamente a la bacteriologa. Aporta
tcnicas como la medida del tiempo de coagulacin, el diag-
nstico serolgico de la brucelosis o la vacuna antitifoidea. Es
un erudito presumido, que se permite discrepar de Lister, pero
que tiene rotundos fracasos al padecer la brucelosis contra la
que se ha autovacunado o al no conseguir proteger a las tro-
pas britnicas con la vacuna antitifoidea.
Sin embargo, marca toda una poca que habra que tando con la publicidad que Wright le da mediante confe-
empezar a reconocer, ya que inicia, defiende y exige la medi- rencias, artculos etc., a su Departamento afluyen gran
da de los fenmenos biolgicos, lo que permite dar un paso nmero de enfermos de pago, donantes, visitantes, estu-
de gigante en la experimentacin. Es el complemento para- diantes etc., lo que adems de comercializar la vacuna les
digmtico del mtodo cientfico iniciado por R. Koch. permite una autonoma financiera envidiable y un gran pres-
tigio para la consulta privada de los miembros del equipo.
El influyente Wrigth, profesor de patologa, es decisivo en
Pero esta situacin ha de durar poco por el desencadena-
la trayectoria de Fleming y del hospital por su empeo en
miento de la guerra.
mantener una particular cruzada contra las bacterias, a
pesar de que es la ciruga la que sigue dando el prestigio La Primera Guerra Mundial exige insistir en los antispti-
social al mdico. cos y en la inmunoterapia, lo que, unido a la conveniencia
poltica de los aliados de competir y adems evitar las rela-
ciones con Alemania, hace que los cientficos de la poca
LAS DUDAS PROFESIONALES DE FLEMING olviden parcialmente la quimioterapia de Ehrlich. Esta guerra
supone una experiencia interesante para el equipo de Wright
Es fcil entender la influencia que Wrigth tuvo sobre Fleming, y le permite a Fleming estudiar la patogenia de la gangrena,
quien se resista a abandonar su vocacin quirrgica. Fle- explicando cmo se multiplican los anaerobios en heridas
ming era un experto inoculador muy apreciado en la poca, aireadas. Polemiza sobre el valor de la antisepsia de Lister
un manitas que al tener el ttulo de cirujano poda ejercer en estas heridas, demostrando la accin txica sobre los
como tal. Sin embargo, la personalidad de Wright, la posibili- fagocitos y disea un modelo in vitro de herida artificial
dad de un trabajo remunerado en el Departamento de Inocu- muy ingenioso como experiencia para otros modelos (es el
laciones del Hospital y la vanidad ante el reconocimiento signo del triunfador, que incluso convierte en positivo lo
cotidiano de sus habilidades le llevaron a decantarse por la negativo de una guerra).
bacteriologa. Especialmente tuvo importancia para l su pri-
mera publicacin en el prestigioso The Lancet (1907) y, desde
luego, el impacto del salvarsan, en cuya administracin rpi- UNA HISTORIA CALCADA
damente se convirti en un autntico especialista. 48
La lisozima es el precedente ms importante del descu-
brimiento de la penicilina por cuanto constituye el mejor
UNA UNIDAD MODLICA: EL DEPARTAMENTO DE entrenamiento y deja el camino especialmente preparado.
INOCULACIONES Se cita la casualidad de un da en que Fleming descubre
el aclaramiento de cultivos bacterianos por la accin de una
Tiene un inters especial en la formacin de Fleming.
gota de fluido nasal. La interpretacin inicial de que estaba
Aunque inicialmente acepta el puesto por la necesidad eco-
ante un fenmeno descrito previamente por Twort y dHerelle
nmica, rpidamente se sumerge en el apasionante trabajo
de aclaramiento por bacterifagos, le despist inicialmente,
de preparar vacunas (dosificar, inyectar, comprobar res-
pero lanzado a un estudio exhaustivo del fenmeno, llega a
puestas, investigar), lo que le exige extraer sangre e inocu-
establecer una serie de etapas con las que adquiere una
lar, de aqu que se hiciera tambin un experto en el manejo
amplsima experiencia.
del vidrio bsico en todos estos procesos. Influidos por la
obsesin de valorar los fenmenos biolgicos (Wright), en Fleming inicia una febril actividad investigadora que pasa
su equipo preparan ingeniosos micromtodos en capilar, por el estudio del moco de numerosas personas y animales
estudian e incorporan el ndice fagoctico, describen las de las ms variadas especies, y por esa investigacin anec-
opsoninas y definen el ndice opsnico que es fundamental dtica en muchos casos de las lgrimas de los voluntarios
para valorar la eficacia de la vacuna y la investigacin. Con- llorones o de la clara de huevos.
El inters cientfico de los estudios de lisozima fue enor- haca siempre y encuentra el famoso hongo contaminante
me y permiti, entre otras cosas: inhibidor de los estafilococos: no es, pues, una simple casua-
lidad, ya que, con su experiencia en fenmenos de inhibicin,
Verificar la actividad antibacteriana de la lisozima sobre
se da cuenta de la importancia del hallazgo y toma las
numerosas especies, estableciendo el espectro de accin
siguientes decisiones:
(utiliza una especie de replicador con el que se adelanta
a los actuales). Toca con un asa el moho y lo enva a su colega La Touche
para que identifique el hongo (el informe sobre P. rubrum
Caracterizar el agente como un enzima, denominada por
no le llegara hasta febrero del ao siguiente).
Wright con el malestar de Fleming como lisozima (activa
sobre el microorganismo lisado Coccus A.F. con el que tra- Hace pases del hongo para cultivarlo y conservarlo.
bajaba Fleming y que Wright lo denomina Micrococcus
Saca fotos y ensea la placa a todos sus compaeros y visi-
lysodeitkticus, trmino de su invencin que en griego sig-
tantes del laboratorio, aunque con tan poco entusiasmo que
nificara indica lisis).
nadie le dio la mayor importancia (como con la lisozima).
Conocer las caractersticas farmacocinticas tras su
Fija esa misma placa en formol (la muestra se conserva en
administracin por va general.
el Museo Britnico).
Aunque la lisozima se elimina muy rpidamente y da
Hace una descripcin por la que se conocen todos los pun-
problemas alrgicos, Fleming toma conciencia de que est
tos anteriores en su diario con fecha 30 de Octubre de
ante el antisptico natural que, administrado por va
1928 bajo el ttulo de: hongo inhibidor de estafilococos,
general, no daa los tejidos y s las bacterias. Es un paso de
incluyendo ya varios experimentos, por lo que se deduce
gigante hacia la nueva bala mgica. Sin embargo, l
que debieron ser dos meses de actividad frentica.
mismo describe la rpida prdida de actividad o acostum-
bramiento, premonitorio de lo que ocurrir despus a otra
escala: las resistencias.
ALGUNAS FECHAS CLAVE EN EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA
Con la lisozima queda expedito el paso a posteriores
estudios de otras sustancias. El screening de muestras, la Ao 1927. Fleming acepta el encargo de preparar un captulo acerca de Staplylococcus.
definicin de espectro, la caracterizacin de las propieda- Prepara fotos, esquemas, cultivos, etc.
des farmacocinticas, incluso la resistencia, son prueba de Julio 1928. Selecciona diversas placas de estafilococos para trabajar con ellas despus de las
ello. Fleming es consciente de su importancia, pero la divul- vacaciones de verano.
gacin de su trabajo resaltando los problemas y las dudas Septiembre 1928. Revisa los cultivos, observando el fenmeno y advirtiendo su importancia.
sobre sus indicaciones y futuro lleva al escepticismo a los Obtiene una rplica del cultivo y enva una muestra a La Touche. Exhibe la placa a sus cole-
cientficos de la poca. Una situacin idntica le ocurrir gas, la fotografa y la fija en formol.
con la penicilina. Octubre 1928. Hace la primera descripcin del fenmeno y de varios experimentos ms en
su diario. Disea experimentos de rastreo y estudia el espectro antibacteriano, observando
En 1927, Fleming recibi el encargo de preparar un cap-
que el jugo inhibe selectivamente Staphylococcus. Valora el grado de sensibilidad. Analiza la
tulo entero de los estafilococos para un libro de bacteriologa. ausencia de accin sobre los fagocitos. Resalta la prdida de actividad en presencia de suero
Como ocurra habitualmente, ante un compromiso de este tipo y su lenta accin en relacin con los antispticos. Lo identifica de entrada con una enzima
vuelca toda su actividad en trabajar con este microorganismo parecida a la lisozima.
en el laboratorio para obtener experiencia, fotos, esquemas, Febrero 1929. La Touche informa que se trata de Penicilium rubrum.
etc., antes de irse de vacaciones. En julio de 1928, aparta una
Marzo 1929. Publica su trabajo sobre la accin antibacteriana de cultivos de la penicilina
torre de placas de estafilococos para seguir trabajando des- con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae en el British Journal
pus del verano. A su vuelta, el 3 de septiembre, revisando las Experimental Pathology, Vol. X, n. 3.
placas que haba apartado, observa sus caractersticas como
En el nmero 3, vol X (1929), del British Journal Experi-
mental Pathology, publica su trabajo sobre la accin anti-
bacteriana de cultivos de la penicilina con especial referen-
cia a su utilidad en el aislamiento de B. influenzae. Aunque
alabada, la calidad de la publicacin es discutible y actual-
mente no resistira la crtica de un comit de redaccin, ya
que se trata de un trabajo irreproducible debido a que el
hongo esta mal identificado, no se describen las condiciones
de trabajo y es original slo en algunas aspectos, como vere-
mos ms adelante.
Con la finalidad de disponer de suficiente cantidad de
penicilina para sus propsitos en el campo de las vacunas,
encarga a dos colaboradores, Riddley y Craddorck, la pro-
duccin y purificacin del jugo. Estos investigadores esta-
blecen un programa modlico en diferentes etapas para la
produccin en grandes frascos, en el medio idneo y la tem-
peratura ptima, as como para la posterior filtracin, con-
centracin, identificacin y estudios de estabilidad. A pesar
de ello, finalizan el proyecto superando enormes dificultades
Los trabajos con la penicilina siguen un modelo similar al y el desinters de Fleming en dotarles de medios y otros
de la lisozima. Fleming disea experimentos de rastreo de incentivos. Consiguen la caracterizacin aproximada de la
hongos y estudia el espectro antibacteriano. Supera la difi- sustancia pero sin lograr estabilizar el jugo abandonan la
cultad de la diferente temperatura del crecimiento del hongo lnea de investigacin.
con la de las bacterias. Mide el grado de sensibilidad del Fleming, obsesionado con la utilizacin de penicilina en
estafilococo segn la longitud de inhibicin de las estras. vacunas, no hace alusin en sus notas ni trabajos a la amplia
Estudia la ausencia de accin sobre fagocitos y, como es 50
bibliografa existente sobre antibiosis, efecto antibacteriano
habitual en Fleming, resalta los efectos decepcionantes de hongos, etc., lo cual resulta sorprendente, ya que precisa-
como la prdida de actividad en presencia de suero y la lenta mente en su hospital haban tenido gran transcendencia las
accin en relacin con los antispticos conocidos (lo define anotaciones de Burdon desde 1870 sobre hongos antibacte-
inicialmente como antisptico de accin lenta). Sin embargo, rianos y en 1871 Lster haba dado cuenta del tratamiento con
le da especial importancia por el inters que para l tiene en Penicilinum glaucum de heridas infectadas. Una serie de tra-
la elaboracin de vacunas a la falta de actividad frente al B. bajos se suceden hasta la publicacin en 1928 de una ampl-
influenzae, aspecto que se recoge en el ttulo del trabajo. sima revisin sobre hongos antibacterianos de Papacosta y
Fleming identifica de entrada este jugo de hongo con una Gat que, disponible en la biblioteca del Sta. Mara hospital
enzima parecida a la lisozima, mientras que le falt tiempo a es muy consultado. Es poco probable probable que Fleming
Wright para bautizarla como penicilima. Fleming, molesto por desconociera este tratado.
esta iniciativa, le comenta, para llevarle la contraria, que se Parece como si Fleming quisiera reservarse la penicilina
parece ms a la tripsina, por lo que procede denominarla para su uso en el laboratorio, porque no se explica muy bien
penicilina. Es sorprendente que todas estas propiedades cmo resalta los aspectos ms decepcionantes. Refiere que
citadas las define en menos de un ao de trabajo, por lo que no se conoce la accin frente a anaerobios y bacilos tuber-
se deduce fcilmente la intensidad y la pasin que debi culosos, que, adems, es inactiva en presencia de suero, no
poner en su investigacin. logra ninguna actividad en conejos por va intravenosa y en
ratones por va peritoneal. En rganos ex vivo de conejos
demuestra que no penetra en el espesor de los tejidos y la
nica ventaja demostrada es que no es txica en animales.
Historia de la antibioterapia
Frente a la antibioterapia y siguiendo la estela de Ehrlich,
emerge en 1935, tambin en Alemania, la quimioterapia, de
UN PERIODO MUDO? la mano de Gerhard Domagk. Sin embargo, el principio de
Durante ms de diez aos (1929-1940) prcticamente no esta pequea gran historia se inici bastantes aos atrs.
hay noticias, lo que no quiere decir que no siga preocupando P. Gelmo haba sintetizado la sulfanilamida un par de aos
la terapia por va sistmica y el posible uso de la penicilina. Un antes de que Paul Ehrlich anunciara el descubrimiento del
estudioso de pigmentos y productos de hongos, Raistrick, se salvarsn, aunque durante ms de dos dcadas esta sustan-
interesa por el hongo de Fleming y descubre que no es P. cia slo se emple en tcnicas de tincin, sin conocer sus
rubrum, sospechando que se trata de P. notatum. Le interesan propiedades antibacterianas. Varios aos despus, se esta-
los productos descritos e intenta purificar la penicilina. Sor- bleci en Alemania un programa de deteccin de colorantes
prendentemente tiene que partir de cero porque Fleming no le con esta aplicacin, valorando la eficacia in vitro y poste-
informa de los estudios de sus colaboradores y se fracasa en riormente in vivo. En el I. G. Farben Industrie de Wupperthal-
la purificacin al utilizar ter en fro, en el que de forma incom- Elberfeld se llev a cabo una larga investigacin, que se ini-
prensible desaparece la penicilina. Incapaz de explicar este ci en 1913 con la crisoidina. Luego, aparecieron una serie
misterio, abandona la investigacin. de derivados de la hidrocuprena, entre ellos la para-amino-
benceno-sulfonamido-hidrocuprena. A G. Domagk, director Instituto Pasteur de Pars. Aqu, los esposos Trfoul demos-
de este Instituto, se le ocurri modificar la crisoidina con traron (1935) que los seres vivos escindan el prontosil en dos
diferentes radicales, entre otros la para-aminobenceno-sul- componentes: uno activo, la paraamino-bencenosulfonamida
fonamida. A la vez, con este producto inici en 1932 un estu- (sulfanilamida); otro inactivo, la crisoidina. En 1936, los inves-
dio en ratas, infectadas con un estreptococo hemoltico. tigadores franceses D.l Bovet, F. Nitti y E. Fourneau probaron,
Este frmaco fue ensayado por dos qumicos del centro: F. en infecciones experimentales, que la sulfanilamida era tan
Mietszche y J. Klarer y se patent con el nombre de pron- efectiva como el prontosil. Por las mismas fechas, un grupo
tosil. Por aquellas fechas ocurri un hecho inslito: la hija de investigadores ingleses del Queen Charlottes Hospital,
de Domagk enferm gravemente, con una infeccin estrep- entre los que se encontraban L. Colebrook y M. Kenny, con-
toccica. Ante la desesperacin, por la inutilidad de otros firmaron los hallazgos franceses en ensayos con animales.
tratamientos, Domagk emple el prontosil, consiguiendo una Sus estudios los ampliaron en embarazadas con fiebre puer-
rpida recuperacin. Un ao ms tarde, se publicaba el pri- peral, pertenecientes a la maternidad de su hospital, redu-
mer trabajo (Foerster, 1933) sobre la eficacia clnica de este ciendo la mortalidad del 26 % al 8 %. En 1937, en los EE.UU.,
frmaco en un nio de 10 meses con una septicemia estafi- P. H. Long y E. A. Bliss publicaron su experiencia en el trata-
loccica grave. En 1935, Domagk present su famoso artcu- miento de infecciones por estreptococos beta-hemolticos,
lo Ein Beitreg zur Chemotherapie der Bakterice Infectionen. realizada un ao antes. Pronto se obtuvieron una gran canti-
El prontosil fue la primera sulfonamida. Domagk obtuvo en dad de derivados. En 1938 se conoci la sulfapiridina, con un
1939 el Premio Nobel. mayor espectro e indicaciones en neumonas, meningitis,
gonococias e infecciones estafiloccicas, pero tuvo graves
No obstante, haba algo que llamaba la atencin de
efectos adversos y fue rpidamente rechazada. Desde 1938 y
muchos investigadores. Su accin in vivo era muy potente,
hasta 1942 surgieron nuevos frmacos: sulfatiazol, sulfaceta-
pero careca de actividad in vitro. La preocupacin lleg al
mida, sulfadiazina o sulfametazina. Muchos aparecieron ante
la necesidad de salvar vidas durante la Segunda Guerra
Mundial. La sulfadiazina, introducida en 1941, fue amplia-
mente utilizada por su escasa toxicidad. La sulfaguanidina se
emple en las disenteras bacilares, durante las campaas 52
del Oriente Medio y Lejano. En los aos anteriores a la gene-
ralizacin del uso de la penicilina, las sulfonamidas fueron los
agentes fundamentales de la quimioterapia antibacteriana y
evitaron millones de muertes. En 1949 se dispona de ms de
cincuenta formas orales y de uso tpico y aunque el adveni-
miento de los antibiticos redujo considerablemente su
campo de aplicacin, las sulfamidas han seguido ocupando
un lugar destacado en el arsenal teraputico del mdico para
el tratamiento de algunas infecciones especficas. Adems,
la observacin de otros efectos distintos al antimicrobiano ha
permitido el desarrollo de compuestos sulfamdicos para su
uso en otras reas teraputicas.
Historia de la antibioterapia
Pero volvamos con la penicilina. Aunque Fleming prcti-
camente se ha desentendido de la penicilina coincidiendo Por su parte, Fleming viaja a EE.UU. en agosto de 1939 con
con mudanzas en su Departamento, algn equipo, como el de motivo del III Congreso Internacional de Microbiologa e
Hold, sigue intentando en los aos 1934-35 la purificacin de intenta, sin xito, interesar en sus investigaciones a algunos
la penicilina con un ingenioso mtodo de recuperacin en de los cientficos norteamericanos ms relevantes. No obs-
agitacin con agua alcalina. tante, el inters de Fleming estaba en la utilizacin de la peni-
cilina como medio de aislamiento de ciertos organismos en
cultivos mixtos, en virtud de su accin antibacteriana selecti-
LA CULMINACIN DEL ESFUERZO Y EL INGENIO DE va, pero no valoraba la magnitud clnica de su descubrimien-
MUCHOS to y, si bien la haba utilizado como antisptico local, pensaba
que su utilidad no justificaba el trabajo de prepararla.
El hecho crucial que abri la nueva era de los antibiticos
en medicina fue la decisin de H. Florey y E. Chain, en 1938, Los trabajos del equipo de Oxford se inician en 1940 con
de investigar sistemticamente la actividad antibacteriana un proyecto perfectamente elaborado modlico incluso
de una serie de sustancias producidas por microorganismos, hoy da, donde se fijan antecedentes, importancia, objeti-
eligiendo en primer lugar la lisozima obtenida por Chain el vos, material y mtodos, etc., se plantea la financiacin y se
ao anterior, la piocianina y, afortunadamente, la penicilina. decide centrar toda la atencin en la penicilina. Los estudios
previos exigen todo el ingenio de Heatley, quien, con un sis-
tema de cilindros en placa, hace la primera valoracin de la
penicilina fijando la Unidad Oxford. Sin conocer los trabajos
de Riddley y Craddorck, disea la obtencin de la penicilina
por un mtodo complejo pero ingenioso que radica en la
retroextraccin en agua alcalina. Parece que la obtencin y
purificacin se convierte en el verdadero caballo de batalla
de la carrera de la penicilina. En 1940 Chain haba logrado
almacenar un verdadero tesoro de 100 mg de penicilina
estable y se inician los estudios de farmacocintica en ani-
males tras la administracin oral, intramuscular e intraveno-
sa observndose que se destruye en el estmago cuando se
usa la va oral.
El 25 de mayo, tras inocular ratones con neumococo, los
investigadores observan que la penicilina sin purificar es
txica para los ratones, al revs que la purificada (lo que
demuestra que han logrado eliminar la fraccin txica). Al da
siguiente, Florey y Chain valoraron los resultados como
milagrosos o al menos como prometedores. Este experi-
mento, evaluado sin el conocimiento de Florey, caus un
cierto distanciamiento entre Chain y Florey.
Tan importantes, pero de mucha ms trascendencia, fue-
to de Florey y se inicia la produccin de penicilina; el inten-
ron los siguientes experimentos de proteccin teraputica.
to fracasa, posiblemente por algn error en la purificacin de
Se publica el trabajo de la penicilina como agente tera- la penicilina.
putico firmado en primer lugar por Chain en The Lancet el 24 54
de agosto de 1940. Esta publicacin tiene una gran repercu-
sin en el mundo cientfico, la cual aumentara incluso cuan- ESTADO DE EMERGENCIA
do se publicaron posteriores resultados clnicos.
La situacin de Gran Bretaa en la guerra explica los inten-
tos para producir industrialmente la penicilina. Florey termi-
na convirtiendo su departamento en la llamada jocosamen-
UN INTENTO FALLIDO
te lechera: usa lecheras refrigeradas, centrifugadoras de
La publicacin de The Lancet es un revulsivo para Fle- nata, etc., y no desprecia ningn recipiente esterilizable
ming, que viaja a Oxford exigiendo explicaciones de lo que se para su particular fbrica (latas de gasolina, cuas de hos-
ha hecho con su penicilina. Fleming recibe impasible, sin pital, frascos, etc.). Mientras tanto, Heatley incorpora la
hacer apenas comentarios, una exhaustiva informacin de cromatografa y se mejora el mtodo de purificacin y con-
Florey, la cual anota en su diario, probablemente en el viaje centracin de la penicilina, y el equipo busca a un clnico,
de vuelta. Poco tiempo despus, una empresa farmacutica, Ch. Fletcher, para iniciar los ensayos humanos. No obstan-
que colaboraba estrechamente en el tema de las vacunas del te, las dificultades para obtener penicilina siguen siendo
departamento de inoculacin, pide a Fleming que medie para enormes, necesitndose 100 litros de caldo de cultivo del
obtener el hongo y los datos del equipo de Oxford. Fleming da moho para extraer una dosis de penicilina necesaria para
satisfaccin a los directivos de la empresa sin conocimien- un solo da de tratamiento.
LA PRUEBA DEFINITIVA LA OTRA CARA DE LA INVESTIGACIN
Fletcher inicia los estudios en voluntarios sanos, siendo En Oxford, Florey, con un concepto tico muy de la
Historia de la antibioterapia
cos en la Universidad de Yale y en la Clnica Mayo, tratn-
dose en 1943 ms de doscientos enfermos con resultados
excelentes y demostrndose la eficacia y escasa toxicidad
de la penicilina.
En agosto de 1942 Fleming pide a Florey penicilina para
tratar un paciente con meningitis estreptoccica. La noticia
de la rpida curacin obtenida trasciende a la prensa, apare-
ciendo en el Times un editorial titulado Penicillium, en el que
se peda a las autoridades que se tomaran medidas para su
obtencin en forma cuantiosa. En el artculo no se menciona-
ban ni a Fleming ni al equipo de Oxford, por lo que A. Wright,
un tanto molesto, envi una carta al peridico en la que
comentaba que el descubridor de la penicilina era Fleming.
Ante el xito, Fleming se convierte paradjicamente en
un entusiasta seguidor de su penicilina logrando que las
autoridades sanitarias, ahora s, apoyen la produccin indus- R. Fernndez Obanza haba recibido 400.000 unidades de
trial, que encargan a una empresa britnica y posteriormen- penicilina, procedentes de las tropas norteamericanas que
te a otras varias compaas farmacuticas europeas. ocupaban el norte de frica, para tratar a un ingeniero que
padeca una endocarditis complicada con una lesin de vl-
La demostracin de la utilidad clnica de la penicilina
vula mitral. En Madrid, una nia de nueve aos, afectada
estimul a plantear una intensa investigacin angloameri-
por una septicemia estreptoccica, esperaba impaciente
cana, protegida por ambos gobiernos. Los rpidos progre-
con la ilusin de una recuperacin milagrosa, las doce
sos alcanzados se debieron sobre todo a la gran contribu-
ampollas de penicilina que sus familiares haban consegui-
cin americana, cifrada en la introduccin de un nuevo
do a travs de la embajada brasilea. Desafortunadamente,
medio de cultivo, la fermentacin profunda en lugar de la
ninguno de los dos pacientes logr sobrevivir y la penicilina
superficial y el elevado rendimiento de las cepas mutantes
iniciaba su singladura en Espaa como lo haba hecho en
de P. chrysogenum. Estos avances permitieron superar lo
Gran Bretaa: sin la curacin del primer paciente; no obs-
que pareca insalvable y ya en 1943 se disponan de canti-
tante, pronto llegara su mitificacin como consecuencia de
dades de penicilina suficientes para el abastecimiento del
los prodigiosos resultados obtenidos en los hospitales y cl-
ejrcito aliado.
nicas espaolas en los meses y aos posteriores.
El profesor Jimnez Daz, afectado de una neumona
EL RECONOCIMIENTO
neumoccica, fue una de las primeras personas en salvar la
La sucesin de xitos teraputicos, ayudados por una cam- vida gracias a la penicilina (agosto de 1944) y el agradeci-
paa periodstica sin igual hasta entonces, lleva a la conce- miento de los toreros al preciado medicamento se tradujo
sin en 1945 del Premio Nobel a Fleming, Florey y Chain. en el monumento a Fleming que todava hoy puede contem-
Injustamente slo se ha popularizado el nombre de Fleming y plarse junto a la plaza de las Ventas. Son dos ejemplos si
es improbable que la historia les reconozca ya superiores se quiere anecdticos del anverso de la disponibilidad cl-
mritos a Florey y Chain. Lamentablemente, quedaron fuera nica de la penicilina; el reverso lo constituy el comercio
del Nobel, Heatley, Fletcher y otros investigadores decisivos en ocasiones poco lcito que se desarroll en torno a ella
en el desarrollo de la antibioterapia. y que si, a nivel internacional, qued plasmado en la novela
de Graham Green El tercer hombre y en su no menos famo- 56
En 1942, Waksman propone el trmino antibitico para
sa versin cinematogrfica (Orson Wells), en la Espaa de
definir aquellas sustancias qumicas producidas por microor-
los cuarenta origin un considerable mercado de estraper-
ganismos que, a bajas concentraciones, inhiben el desarrollo
lo en el que cada frasco se pagaba a precio de oro.
o destruyen la vida de otros microorganismos. Haba comen-
zado la era antibitica, que tendra su eclosin a partir del A pesar de todas las dificultades, a finales de los aos
descubrimiento de la configuracin molecular de la penicili- cuarenta la penicilina ya haba demostrado jugar un papel
na, punto de partida para el desarrollo de numerosos antibi- decisivo en las condiciones y expectativas de vida de los
ticos semisintticos. espaoles. Medio siglo despus, puede afirmarse que los
antibiticos han supuesto uno de los hechos de mayor
repercusin en nuestra sociedad, hasta el punto que los
LA PENICILINA EN ESPAA
espaoles son los ciudadanos europeos que muestran una
En Espaa, las dos primeras aplicaciones de la penicili- actitud ms confiada en los mismos. Sin duda, los prodigios
na se realizaron curiosamente de forma casi simultnea el de la penicilina en aquellos primeros aos de su introduc-
mismo da: el 10 de Marzo de 1944. En La Corua, el doctor cin clnica subyacen todava en este comportamiento.
Historia de la antibioterapia La quimioterapia antimicrobiana y el milagro de la penicilina. De Ehrlich a Fleming
57
58
Historia de la antibioterapia El control de las enfermedades infecciosas.
60 aos de teraputica antimicrobiana
EL COMIENZO DE LA ERA ANTIBITICA tura de la penicilina un anillo betalactmico de cuatro tomos
unido a otro de tiazolidina de cinco tomos (uno de azufre,
uno de nitrgeno y tres de carbono). La configuracin beta-
Historia de la antibioterapia
que han permitido reducir drsticamente la mortalidad por
enfermedades infecciosas. un extracto de cereal que contena cido fenilactico.
Historia de la antibioterapia
ral ms frecuentemente aislado fue la sulfazecina, conse-
guida de cepas de Gluconobacter y de Pseudomonas aci-
dophila. El aztreonam, obtenido por sntesis, es por el
momento el mejor antimicrobiano del grupo, con una poten-
te accin frente a bacilos gramnegativos, incluyendo
Pseudomonas.
Los carbapenmicos
A partir de 1976 se abri un nuevo captulo en la historia
de los antibiticos betalactmicos con el descubrimiento, en
varios laboratorios farmacuticos, de que ciertos
Streptomyces producan sustancias con un anillo betalact-
mico diferente.
A partir del Streptomyces cattleya, una especie denomi-
nada as por la semejanza que posea en cultivo con una
orqudea, se obtuvo por Kahan y cols., a finales de los aos po de Oxford, entre cuyos miembros figuraban N. Heatley, H.
70, un nuevo antimicrobiano: la tienamicina. Aunque se trata- Burton, G. Newton y E. Abraham, identific rpidamente tres
ba de un frmaco con gran potencia y amplio espectro, care- sustancias distintas con propiedades antimicrobianas: la
ca de estabilidad. Por ello se trabaj con derivados amidina, cefalosporina P, as llamada por su nica accin frente a
hallando el mejor: la N-formimidoil tienamicina, a la que se grampositivos, y cuya estructura era un esteroide, la cefa-
asign el nombre de imipenem. Este antibitico es hoy en da losporina N, que era una penicilina, con actividad sobre
el ms potente de los conocidos, con un espectro que inclu- gramnegativos, aunque tambin sobre grampositivos y, final-
ye grampositivos, gramnegativos y anaerobios, y una alta mente, la cefalosporina C, con la misma actividad que la
estabilidad ante betalactamasas. Sin embargo, es hidrolizado anterior, aunque menos potente, pero ms estable a la
por la dehidropeptidasa renal, por lo que debe asociarse a un accin de la penicilinasa. Ser precisamente esta ltima la
inhibidor de sta: la cilastatina. Un nuevo paso adelante en que despertara un mayor inters clnico y de la que deriva-
esta familia se ha producido con un frmaco que, conservan- ran todas las restantes molculas, al conocerse su estruc-
do la accin antibacteriana, no es daado por la enzima tura bsica, el cido 7-amino-cefalospornico (7-ACA). Al
renal. Se trata de meropenem, carbapenmico surgido a fina- principio, el 7-ACA se produjo en grandes cantidades en
les de los aos 80. Oxford mediante hidrlisis cida suave de la cefalosporina C
y, posteriormente, siguiendo una ingeniosa va qumica para
producir el anillo de la cefalosporina a partir de la penicilina,
Las cefalosporinas
lo que permiti obtener ciertas cefalosporinas utilizando
Del aire lleg el Penicillium y de la tierra se aisl el Strep- penicilinas como sustrato. Las dos primeras cefalosporinas
tomyces; sera del mar de donde surgira el Cephalospo-
rium. Estamos en 1945 y Giuseppe Brotzu rector de la Uni-
versidad de Cagliari, en Cerdea (Italia), ha identificado un
hongo de las aguas prximas a la desembocadura de las
alcantarillas. El hallazgo no se debe a la casualidad, sino a
una estrategia de Brotzu basada en la hiptesis de que en
las cloacas no slo podran encontrarse bacterias que cau- 64
san infecciones gastrointestinales sino tambin sus anta-
gonistas.
Despus de tres aos de investigacin, identific el hongo
como una cepa de Cephalosporium, lo aisl y prepar extrac-
tos que, junto con el lquido de cultivo, formaban caldos, que
presentaban in vitro una accin clara frente a microorganis-
mos grampositivos y gramnegativos y, adems, cuando los
ensay clnicamente en infecciones por algunos de estos
grmenes, incluyendo las producidas por estafilococos y
estreptococos o en la fiebre tifoidea, obtuvo resultados cier-
tamente interesantes, a pesar de la impureza de los filtrados
inyectados. La experiencia la public en 1948 en una revista
local: Lavori dellIstituto di Igiene di Cagliari.
Por medio de B. Brook, funcionario de salubridad ingls que
se hallaba en Cerdea, el grupo de Florey se interesa por el
hallazgo. Tras recibir un cultivo del hongo de Brotzu, el equi-
surgidas para uso clnico fueron la cefalotina y la cefaloridi-
Las cefamicinas
Las cefamicinas se distinguen de las cefalosporinas por C 65
C
su origen, ya que derivan de los cultivos de Streptomyces,
Historia de la antibioterapia
aunque muchos autores las incluyen dentro de las cefalos- N
O
C R2
porinas por su estrecha relacin qumica, pues su estructura
bsica slo se diferencia por la presencia de un grupo meto- (*) = H - Cefalosporinas COOH
xi (-OCH3) en lugar del tomo de hidrgeno situado en la dia- (*) - OCH3-Cefamicinas
gonal opuesta al nitrgeno. El grupo 3-carbamoil les concede
una gran estabilidad ante las enzimas hidrolizantes, presen-
tes en los tejidos. De ah las prolongadas concentraciones Emparentados tanto con las cefalosporinas como con las
que se obtienen tanto en sangre como en orina. cefamicinas se encuentran las oxacefeminas u oxacefalos-
porinas, cuyo primer y nico representante hasta ahora, el
A partir de S. lactamadurans se obtuvieron las primeras
lamoxacef, se ha dado a conocer a finales de los setenta.
cefamicinas, que se denominaron A, B y C. Su hallazgo lo rea-
liz E. Staphley y cols. en 1972. La ms potente y estable fue
la C, por lo que sirvi de base para desarrollar las cefamici-
LOS AMINOGLUCSIDOS: LA SALUD EST EN LA TIERRA
nas semisintticas, siendo la primera en utilizarse clnica-
mente: la cefoxitina, de origen espaol, activa frente a gram- Los microbilogos ms interesados por los microorganis-
positivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios. Despus mos que habitan la tierra saben las dificultades que tienen
vendran nuevas cefamicinas, como el cefmetazol o el cefo- los patgenos para convivir con aqullos. sta fue la razn
tetn, con escasas diferencias con la cefoxitina. por la que S. Waksman y R. Dubos pensaron que deba exis-
tir algn antagonismo entre ambos, lo que favorecera una
rpida destruccin del patgeno. El estudio de los microor-
ganismos del suelo fue una lnea de investigacin permanen-
te y principal en la vida de Waksman. ste haba nacido en
Ucrania en 1888, emigrando a EE.UU. en 1910. All comenz su
carrera como microbilogo agrcola y sus primeros trabajos
se dirigieron al conocimiento de los hongos y las bacterias
que intervienen en la fertilizacin de la tierra. Waksman iden-
tific muchos de estos microorganismos como actinomice-
tos, aislando y estudiando un gran nmero de ellos, entre los
que destaca el hallazgo en 1915 del Streptomyces griseus,
del que en 1943 se obtendra la estreptomicina. Este microor-
ganismo tambin haba sido descrito en 1914 por A. Krainsky.
El descubrimiento del antibitico lo realizaron A. Schatz, E.
Bugie y S. Waksman, a partir de una cepa aislada de la gar-
ganta de un pollo, y se public en 1944. El cultivo original no
produca estreptomicina y fue su irradiacin y mutacin lo
que condujo a la elaboracin de dicho antibitico. La activi-
dad de este antibitico sobre Mycobacterium tuberculosis
abri una etapa extraordinaria en el control de esta enferme-
dad y por ello Waksman recibi en 1952 el Premio Nobel de
muy limitados. En contraste, Waksman dispuso de grandes
Medicina.
posibilidades para su investigacin. Si la penicilina repre-
En el camino hacia el descubrimiento de la estreptomici- sentaba un buen frmaco para las infecciones por grme-
na hay un acontecimiento importante. ste fue la identifica- nes grampositivos, haba que buscar una alternativa eficaz
cin de la tirotricina, a partir del Bacillus brevis, por Ren ante aquellos otros microorganismos, generalmente gram-
Dubos, un discpulo de Waksman. Aunque este antibitico negativos, que no cubra este antibitico. En 1942, 66
era txico despert grandes expectativas sobre los microor- Waksman, en colaboracin con H. Woodruff, aisl la estrep-
ganismos del suelo y su aplicacin en la teraputica. totricina del Streptomyces levendulae. Era el primer com-
Waksman pens en los hongos y actinomicetos como los puesto de la familia, aunque su toxicidad impidi la aplica-
ms efectivos. En 1939, una compaa farmacutica ofreci cin en humanos. El trabajo les llev a probar miles de cul-
al investigador un gran patrocinio, con medios qumicos y de tivos; de ellos, seleccionaron cien sustancias, ms tarde tan
equipamiento y animales de experimentacin, para continuar slo diez y, de ellas, nicamente una prob ser un excelen-
su estudio sobre antibiticos del suelo en la Rutgers te agente. Haba sido descubierta la estreptomicina.
University (Nueva Jersey). Una de las primeras sustancias Rpidamente se potenciaron los estudios a gran escala bajo
identificadas fue la actinomicina A, en 1940. Con ella se rela- la vigilancia del National Research Council. La estreptomi-
cion posteriormente la actinomicina D, de aplicacin en la cina fue el primer antibitico en el mundo financiado con
enfermedad de Hodgkin. fondos privados. Con l se iniciaba la familia de los amino-
glucsidos.
Con la entrada de EE.UU. en la II Guerra Mundial, el ejr-
cito americano plante la necesidad de contar con una gran La historia continu y, en 1949, S. Waksman y H.
cantidad de medicamentos para tratar las infecciones de Lechevalier aislaron la neomicina a partir de una cepa de
los soldados heridos. El grupo de Oxford haba conseguido Streptomyces fradiae. El material crudo obtenido se compo-
la penicilina con unos medios econmicos y personales na de un antifngico, al que llamaron fracidina, y un grupo de
tres sustancias muy relacionadas, que se conocieron como
Historia de la antibioterapia
ferasa), buscaron derivados de la misma que les llevaron a anteriores. Posteriormente se identific la sisomicina (1970) y
crear la dibekacina y la amikacina (1972). de ella deriv la netilmicina (1975).
Las micromonosporas fueron la fuente para la obtencin Hoy, al final de los aos 90 y en los albores del 2000, los
de nuevos antibiticos, el primero de los cuales, la gentami- aminoglucsidos todava figuran entre los antibiticos ms
cina, fue aislada por W. Weinstein y cols. en 1963. La genta- utilizados en el medio hospitalario, destacando, sobre todo, el
papel teraputico de gentamicina, tobramicina, netilmicina o
CARACTERSTICAS COMUNES DE LOS AMINOGLUCSIDOS
amikacina.
Historia de la antibioterapia
por lo que en 1979 la Food and Drug Administration prohibi su
utilizacin en pediatra. cedente de las islas Filipinas. Pronto se pudo disponer de
formas parenterales (succinato, lactobihato, glucoheptonato)
Las tetraciclinas constituyen el mejor ejemplo del princi-
y orales (estearato, estolato). Antibitico que puede compor-
pio de que amplio espectro no significa amplias indicacio-
tarse como bacteriosttico o bactericida segn el microor-
nes. El gran desarrollo de los antibiticos betalactmicos ha
ganismo estudiado y la dosis utilizada, la importancia de la
centrado las verdaderas indicaciones clnicas de las tetraci-
eritromicina en teraputica se debi fundamentalmente a la
clinas, que, hoy da, resultan armas muy tiles en determina-
semejanza de su espectro con el de la penicilina, que hizo
das situaciones.
que la eritromicina fuera el frmaco de eleccin en pacientes
alrgicos a la penicilina; adems, la eritromicina result ser
activa frente a algunos microorganismos gramnegativos,
Los macrlidos y los azlidos
actinomicetos y bacterias atpicas como treponemas, mico-
En 1942, A. Gardner y E. Chain describen la picromicina, el plasmas, clamidias y algunas especies de bacteroides, resul-
primero de un grupo de antibiticos caracterizados por pose- tando de gran utilidad en numerosos procesos causados por
er una estructura macrolactnica, a la que se unen uno o estos grmenes. Sin embargo, la utilidad de eritromicina
ms azcares. La eritromicina, considerada como el prototi- estaba muy limitada en infecciones por S. aureus, por la rpi-
po de esta familia, fue descubierta por J.M. McGuire y cols. da aparicin de resistencias, y en aquellos producidos por H.
en 1952, a partir un cultivo de Streptomyces erythreus, pro- influenzae, debido a su falta de actividad.
En 1953, se descubri la kitasamicina o leucomicina en muestra de tierras cercanas a Lincoln, en Nebraska. En el
Japn. En 1954, se obtuvo la oleandomicina del Streptomyces ao 1966, Magerlein y cols. modificaron la estructura y obtu-
antibioticus y la espiramicina del Streptomyces ambofaciens. vieron la clindamicina, con mejor absorcin oral y mayor
La triacetiloleandomicina era mejor absorbida pero con ms espectro que su predecesor. Hoy en da, este ltimo antibi-
toxicidad heptica. Ms tarde se conocieron la josamicina, tico es muy popular por su accin frente a cocos grampositi-
del Streptomyces narbonensis, variedad josamyceticus, y la vos y anaerobios y por un efecto antiadherente que abre nue-
midecamicina, del Streptomyces mycarofaciens. vas perspectivas en la teraputica.
Luego vinieron otros frmacos, con mayor absorcin y ms Aunque su estructura qumica difiere de la de los macr-
larga semivida, como la roxitromicina o la diritromicina, un lidos, su mecanismo de accin y espectro son muy similares.
profrmaco de la diritromicilamina, ambos derivados semi-
sintticos de la eritromicina. Claritromicina, con su metaboli-
to 14-hidroxi-claritromicina, es efectiva en infecciones por Las sinergistinas
Haemophilus. Rokitamicina es el ms activo de los macrli- Entre los frmacos incluidos en este grupo destacan la
dos de 16 tomos en desarrollo clnico y tiene como excep- pristinamicina y la virginiamicina o estafilomicina. Ambas
cin una accin bactericida frente a Staphylococcus aureus. proceden de actinomicetos, la primera de S. pristinaespiralis
Azitromicina es el nico poseedor de una lactona con 15 to- (1955) y la segunda de una cepa de S. virginiae, descubierta
mos, a expensas de incorporar un nitrgeno a una estructu- en Blgica en 1957. En un futuro prximo la asociacin de
ra de 14, con lo que inaugura un nuevo subgrupo: los azli- quinupristina y dalfopristina, en administracin parenteral,
dos. Su accin directa frente a Haemophilus influenzae y sus puede aportar algunas ventajas en el tratamiento de infec-
propiedades farmacocinticas le confieren un gran inters. ciones por cocos grampositivos y algunos gramnegativos
La cobertura antibitica que proporciona una nica adminis- como Haemophilus influenzae y reactivar a este grupo de
tracin diaria de azitromicina durante slo 3 das de trata- antibiticos, muy prximos a los macrlidos por estructura y
miento para la mayora de las infecciones comunes permite espectro.
resolver en gran parte uno de los principales problemas con
los que se encuentra la antibioterapia en la actualidad, el del 70
Las rifamicinas
incumplimiento y abandono teraputico.
En 1957, P. Sensi y cols. comprobaron que los caldos del
Con la llegada de los nuevos antibiticos de la familia, los
cultivo de Streptomyces mediterranei, procedentes de una
macrlidos han ido ganando terreno en el tratamiento de las
muestra de tierra del sur de Francia, posean una actividad
infecciones respiratorias comunitarias, incluyendo las pro-
antimicrobiana. Las sustancias que se obtuvieron se denomi-
ducidas por Legionella pneumophila, algunas de la piel y de
naron rifamicinas y se clasificaron como A, B, C, D y E, sien-
los tejidos blandos y las de transmisin sexual. Tambin son
do la B la ms potente y pudiendo aislarse en forma pura. De
tiles frente a Campylobacter, Chlamydia y en algunos casos
esta sustancia, y por la incorporacin de diversos radicales,
(azitromicina) Haemophilus influenzae. Un camino muy
se consiguieron las rifamicinas semisintticas, como la rifa-
importante se ha abierto con el empleo de los ms modernos
micina SV, la rifampicina y la rifamida. La existencia de una
macrlidos en los pacientes inmunodeprimidos afectos por
larga cadena, en forma de puente o de asa, hizo que tambin
micobacterias, Pneumocystis carinii o Toxoplasma gondii.
se llamaran ansamicinas. Sus principales indicaciones son
las micobacteriosis y las infecciones estafiloccicas, siem-
pre en asociacin con otros frmacos, para evitar la selec-
Las lincosamidas
cin de cepas resistentes. Tambin se emplea la rifampicina
La lincomicina se aisl en 1962, por D. Mason y cols., de en la brucelosis, en la profilaxis de la meningitis, al resolver
una cepa de Streptomyces lincolnensis, procedente de una el estado de portador, y como tuberculosttico.
La novobiocina
Historia de la antibioterapia
dad y adecuada difusin. Ello explica la amplia experiencia El cido fusdico
desarrollada con el producto, especialmente en Japn y
Espaa. El fusidato sdico, desarrollado a partir del cido fusdi-
co, que a su vez se haba obtenido, en 1962, de una cepa de
Fusidium coccineum, es uno de los pocos antibiticos deri-
El metronidazol y otros nitroimidazoles vados del ciclopentanoperhidrofenantreno. Tiene una estruc-
La historia del metronidazol es muy interesante. tura qumica prxima a la cefalosporina P, hallada en los cal-
Comienza a finales de la dcada de los cincuenta. Durante dos del Cephalosporium acremonium. El cido fusdico es un
una investigacin francesa dirigida a encontrar algn anti- antibitico con un espectro corto, efectivo frente a estafilo-
bitico eficaz frente a Trichomonas vaginalis se aisl, a par- cocos resistentes a la penicilina. El mecanismo de su accin
tir de un Streptomyces, un caldo con actividad antiparasita- es sobre la sntesis proteica. Puede administrarse por va oral
ria. De aqu se identificaron dos substancias, una de ellas y alcanza una rpida difusin, concentrndose mucho en
era un nitroimidazol, que se denomin azomicina y de la que, hueso, articulaciones o bilis, por donde se elimina.
tras una modificacin qumica, se produjo el metronidazol.
En 1962 ocurri un hecho inslito, cuando un cirujano maxi-
Las polimixinas y otros polipptidos
lofacial, D. Shinn, comprob como una paciente suya con
una angina de Paul-Vincent mejoraba de sus lesiones. A En 1939, R. Dubos aisl de un Bacillus brevis una subs-
este mdico le llam la atencin el que la enferma estuviera tancia con accin antibacteriana a la que denomin tirotri-
cina. En 1941, el propio R. Dubos y R. D. Hotchkiss indicaron
que la tirotricina era una mezcla de dos polipptidos: la gra-
micidina y la tirocidina. El primero posea una mayor accin
que el segundo, pero era ms txico para el hgado y el
rin. La gramicidina se incorpor desde entonces a prepa-
rados tpicos.
En 1943, a partir de una cepa de Bacillus subtilis, inves-
tigadores del Columbian Presbyterian Hospital en Nueva
York, identificaron un nuevo producto: la bacitracina. El
nombre deriv del aislamiento del germen del desbrida-
miento de tejidos de una nia llamada Tracy. La bacitracina
es un antibitico con gran actividad frente a cocos grampo-
sitivos. Hoy en da su utilizacin es tpica, en ocasiones
asociada a la neomicina.
En 1947, un grupo de investigadores britnicos obtuvo de
un Bacillus aerosporus una substancia a la que llamaron
aerosporina. En el mismo ao tambin lo hicieron dos grupos
de investigadores norteamericanos a partir del mismo micro-
organismo, aunque llamado Bacillus polymyxa. Cuando se resistencias. Los investigadores buscaron desesperadamen-
comprob que los dos eran coincidentes se acept la deno- te un nuevo antimicrobiano y pronto se inici una campaa
minacin de polimixina. En realidad se trataba de un conjun- de identificacin de muestras. En una de ellas, procedente de
to de polipptidos: A, B, C, D y E, de los que el A, el C y el D se tierras del interior de Borneo, M.H. McLormick y cols. consi-
desecharon por txicos. En 1950, Y. Koyama y colaboradores guieron aislar el Streptomyces orientalis (ahora Nocardia
aislaron del Bacillus colistinus, la colistina que era equiva- orientalis). En los caldos del cultivo de estos microorganis-
lente a la polimixina E. mos, se comprob una actividad bactericida frente a todas 72
Por tanto, de los cinco tipos de polimixinas existentes las cepas de estafilococos, as como de otros grampositivos.
slo la Polimixina B y la Polimixina E han tenido un amplio La sustancia hallada se llam vancomicina. Se eligi este
uso clnico. nombre como derivado de la palabra inglesa vanquish que
significa vencer. Tanta fue la necesidad de este frmaco que
se emple inmediatamente, aunque la estructura qumica
completa no se conoci hasta 1978. En la actualidad, vanco-
LOS GLUCOPPTIDOS VINIERON A SALVARNOS: SU micina es uno de los antimicrobianos claves en la terapia
VICTORIA ERA SEGURA antiinfecciosa.
En los aos cincuenta se observ, que aun contando con Dentro de esta familia surgi a finales de los aos 70 un
la penicilina, las infecciones estafiloccicas volvan a tener nuevo miembro: la teicoplanina. En esta ocasin, se trataba
un gran predominio. Las cepas que antes haban sido sensi- de un complejo de cinco antibiticos glucopeptdicos produ-
bles desarrollaron rpidamente una enzima hidrolizante: la cidos por un actinomiceto, el Actinoplanes teichomyceticus.
penicilinasa. La alarma fue considerable al no disponerse de Su estructura es parecida a la vancomicina, como tambin
ningn antimicrobiano eficaz. Como primeras medidas se ocurre con su actividad. Las diferencias estn en una mayor
cont con lo existente: eritromicina y tetraciclina. Muy pron- semivida, la posibilidad de administrarse ms rpidamente o
to tambin dejaron de ser tiles, al generarse unas altas el poder emplearse por va intramuscular o intravenosa.
LAS QUINOLONAS TAMBIN SON ANTIBITICOS? el nmero 6 de la molcula base y otro el incorporar un anillo
Historia de la antibioterapia
jas dignas de mencin, aunque dos hallazgos marcaron una floxacino o clinafloxacino, con un futuro de extraordinarias
nueva direccin. Uno fue el disponer de un tomo de fluor en esperanzas.
74
Historia de la antibioterapia La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro.
Antimicrobianos para un nuevo milenio
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
DE LA EXPLOSIN ANTIBITICA AL la falta de alternativas debido a la existencia de carencias
APOCALIPSIS DE LAS RESISTENCIAS en la previsin, tanto de la evolucin de la resistencia
como de la emergencia de nuevas enfermedades y ree-
mergencia de enfermedades clsicas en la era preantibi-
D
URANTE el periodo de los aos 40-70 se vivi una tica, condicionada por el optimismo reinante en la pobla-
autntica poca dorada de los antimicrobianos en cin y en el mbito sanitario, consecuencia de la creencia
la que se desarrollaron un gran nmero de compues- de que las enfermedades infecciosas estaban dominadas y
tos altamente eficaces frente a los patgenos habituales. en vas de erradicacin.
La eleccin de un antimicrobiano era relativamente sen-
No obstante, estos problemas eran previsibles, ya que los
cilla: los microorganismos patgenos estaban totalmente
microorganismos poseen una gran plasticidad gentica
definidos y delimitados, la etiologa de la infeccin era
(mutacin, intercambio gentico), que condiciona una enor-
clara, el nmero de antimicrobianos era restringido y las
me capacidad de adaptacin y lleva a la evolucin y a la
resistencias adquiridas eran raras. Sin embargo, en el
diversificacin. Esta cualidad se manifiesta no slo en la apa-
momento actual la situacin es muy diferente debido a:
ricin de cambios en la sensibilidad a los antimicrobianos
las mayores tasas de resistencia en los patgenos clsi- sino tambin en la capacidad de infectar a nuevos huspe-
cos, hasta el punto de encontrarnos sin recursos en el des y en la aparicin de modificaciones en la patogenicidad,
tratamiento de algunos cuadros (Staphylococcus aureus hechos que complican ms la situacin. Por tanto, incluso en
resistentes a meticilina, vancomicina y otros antimicrobia- el mejor de los casos es muy difcil predecir qu va a ocurrir
nos, Enterococcus spp. multirresistentes, Pseudomonas en el futuro. La investigacin estar al mismo nivel que la
aeruginosa, Acinetobacter spp., Mycobacterium tubercu- capacidad de los microorganismos para burlar las alternati-
losis, etc.); vas que se vayan desarrollando? Dispondremos de trata-
la aparicin de un gran nmero de infecciones oportunistas mientos adecuados en el momento adecuado? Es posible
debidas al aumento de pacientes proclives a ellas tanto por prever y mejorar nuestra situacin en la contienda con los
su situacin de base (envejecimiento, inmunosupresin, cn- microorganismos? Es posible romper el ciclo natural de los
cer, politraumatizados graves, prematuros, etc.) como por los antibiticos (introduccin-utilidad-resistencia)?...
77
propios avances de la medicina (tratamientos inmunosupre-
Los antimicrobianos actuales pueden quedar obsoletos y
Historia de la antibioterapia
sores, catteres, sondas, ventiladores mecnicos, etc.);
ser insuficientes para hacer frente a esta nueva situacin si
el cambio en el espectro de la infeccin con un aumento no se toman cartas en el asunto y se potencia la bsqueda
progresivo y significativo de infecciones por grampositi- de pautas teraputicas vlidas y adecuadas a la nueva orien-
vos, hasta el punto de igualar e incluso superar a los gram- tacin de la patologa infecciosa. Adems, es necesaria una
negativos, preponderantes en los aos 60-70, debido fun- intervencin encaminada a reducir o estabilizar las tasas de
damentalmente a la presin selectiva ejercida por la resistencia actuales, minimizar la difusin de cepas resisten-
amplia utilizacin, con fines profilcticos y teraputicos, de tes y, lgicamente, prevenir la infeccin.
antibiticos con actividad frente a gramnegativos pero
escasa frente a grampositivos (cefalosporinas de 3 gene- En los ltimos aos ha cundido la alarma en el mundo
racin, fluoroquinolonas); cientfico hasta el punto de que en algunos crculos se habla
de la resistencia como un nuevo Apocalipsis. La consiguien-
el descubrimiento de nuevos patgenos emergentes con te necesidad de alternativas teraputicas ha tenido como
resistencias intrnsecas a muchos antimicrobianos; consecuencia que muchas compaas farmacuticas hayan
diversos factores econmicos, sociales, ambientales y incrementado los recursos destinados a la investigacin de
humanos que favorecen la difusin de patgenos y de antiinfecciosos. El impacto social del SIDA ha potenciado no
resistencias; slo la bsqueda de soluciones a la propia enfermedad sino
que ha puesto de manifiesto la potencia devastadora de una
enfermedad infecciosa.
El desarrollo de un nuevo antimicrobiano o estrategia
teraputica es un proceso largo que se inicia con una fase O
de evaluacin preclnica en la que se valora la actividad in
vitro y se realizan estudios de toxicidad, carcinognesis,
mutagnesis y teratognesis y caractersticas farmacocin-
ticas. Los datos obtenidos en esta fase, en ocasiones, son
difciles de extrapolar a su eficacia real en humanos por la
dificultad de encontrar modelos animales ajustados. Se con-
tina con las fases I, II y III de evaluacin clnica precomer-
cial y la fase IV de evaluacin clnica postcomercializacin.
Slo un pequeo porcentaje de los compuestos evaluados en
la fase preclnica pasan a la fase clnica precomercializacin
y de stos, slo un reducido tanto por ciento llegan a comer-
cializarse.
En la introduccin clnica de una nueva molcula se
invierten aproximadamente 10-12 aos. Si tenemos en cuen-
ta que la necesidad de un nuevo antimicrobiano surge des-
pus del problema y que la insuficiencia de los antimicro-
bianos la estamos viviendo en el momento actual, para que
las nuevas molculas estn disponibles en el horizonte del
ao 2000, deberan haber pasado ya la fase I de los ensayos
clnicos.
78
QU ES LA RESISTENCIA?
Por resistencia se entiende la sensibilidad disminuida o antiguo y se remonta al momento de la aparicin de los pri-
nula de una bacteria a un antimicrobiano. Mdicamente y de meros procariotas, cuando alguno de ellos comenz a produ-
una forma prctica tambin se considera resistente a una cir sustancias antibiticas y adquiri mecanismos de auto-
bacteria cuando no es inhibida por las concentraciones de proteccin. Por otra parte, las bacterias agredidas del
antibitico que se alcanzan en el lugar donde la bacteria est entorno se adaptaron por mutacin o por adquisicin de ci-
produciendo una infeccin. dos nucleicos extraos que les conferan proteccin frente a
los antibiticos producidos por otros microorganismos. As, y
Existen bacterias con resistencia natural, que aparece de
ya desde los comienzos, la existencia de un antibitico crea
forma preestablecida al carecer de la diana adecuada (mico-
la necesidad de resistencia como medida de proteccin. La
plasmas y betalactmicos) y que no plantea problemas clni-
causa ltima es la aparicin de modificaciones en el genoma
cos.
bacteriano por mutacin o por transferencia gentica media-
La ms importante y trascendente es la resistencia da por plsmidos, transposones o integrones de unas bacte-
adquirida, aquella que aparece en bacterias que previamen- rias a otras. Por tanto, la resistencia (los genes de resisten-
te eran sensibles. Probablemente este fenmeno es muy cia) no aparecen de novo sino que muchos de ellos estn
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
presentes en la naturaleza y posteriormente hay una selec- aureus, S. epidermidis y otros estafilococos coagulasa nega-
cin condicionada por la presin selectiva ejercida por el uso tivos, la resistencia a glucopptidos en enterococos y la
masivo de antimicrobianos. resistencia a penicilina en S. pneumoniae constituyen el prin-
cipal problema teraputico en microorganismos grampositi-
Probablemente, la primera deteccin de resistencia rela-
vos y fundamentalmente en pacientes comprometidos, en los
cionada con la utilizacin de sustancias antibiticas se pro-
que la presencia de infeccin est asociada a elevadas tasas
dujo a comienzos del siglo XX durante los ensayos clnicos
de mortalidad.
realizados para valorar la utilidad de la optoquina en el trata-
miento de la neumona neumoccica (1917). La resistencia a meticilina de S. aureus tiene un elevado
Posteriormente, la introduccin de cada nuevo agente o impacto sobre la morbilidad y fundamentalmente sobre la
clase de antimicrobiano ha sido seguida por la aparicin de mortalidad, pudiendo cifrarse la mortalidad asociada en un
microorganismos resistentes, no habiendo excepciones en 30-40% en el caso de S. aureus resistentes a meticilina
este crculo. As, el primer antibitico utilizado en el trata- (SARM) en comparacin con el 10% en S. aureus sensibles
miento de las infecciones por S. aureus fue la penicilina, pero a meticilina (SASM). Adems, se acompaa de multirresis-
ya en la dcada de los aos 50 la mayora de las cepas pro- tencia (macrlidos, lincosaminas, aminoglucsidos y quino-
ducan una penicilinasa y la penicilina comenz a ser inefi- lonas). Hasta ahora, la vancomicina era el antibitico de
caz. Con la introduccin de la meticilina en 1957 se solucion eleccin en estos casos, y con frecuencia el nico posible.
el problema, pero la situacin se volvi a complicar. En 1961, Sin embargo, recientemente se ha comunicado un hecho
se detect por primera vez la aparicin de cepas de S. aureus trascendental: la deteccin de cepas resistentes a vancomi-
resistentes a la meticilina. A partir de ese momento, se han cina en Japn y EE.UU. Hasta el momento slo se haba
descrito mltiples brotes epidmicos por S. aureus resisten- demostrado la posibilidad de transferencia de la resistencia
tes a meticilina en diversas partes del mundo. Adems, este por conjugacin desde E. faecalis a S. aureus en el laborato-
fenmeno se acompaa de multirresistencia, por lo que es rio.
imprescindible hallar alternativas y esperar que el crculo no La resistencia a meticilina de los estafilococos coagula-
vuelva a cerrarse. sa negativos (SCN) es significativamente mayor que la de S.
Las poblaciones bacterianas con resistencias adquiridas aureus, con porcentajes en torno al 25-30% en 1986, 33% en 79
Historia de la antibioterapia
son ms prevalentes en zonas con gran consumo de antimi- 1991 y 35% en 1994. Con frecuencia son tambin resistentes
crobianos. En la mayora de los casos se debe al uso indis- a aminoglucsidos, quinolonas y otros antimicrobianos. Un
criminado (en humanos y animales) que favorece la adapta- hecho de gran importancia, es el incremento en el nmero de
cin de las bacterias y crea una presin ambiental que hace S. epidermidis y S. haemolyticus resistentes a glucopptidos,
que las poblaciones sensibles desaparezcan, predominando especialmente a teicoplanina que obliga a la bsqueda de
las resistentes. Por otra parte, la utilizacin de nuevos anti- alternativas teraputicas.
microbianos implica la creacin de nuevos mecanismos de
La resistencia a vancomicina en enterococos fue detec-
resistencia y tiene como consecuencia la aparicin de
tada en Europa en 1986, habindose asociado, la mayora de
microorganismos con resistencias mltiples, tambin en
los aislamientos, con infecciones nosocomiales en pacientes
ambientes con altas concentraciones de antibiticos,
previamente tratados con glucopptidos. En 1989, se empez
como en el caso del medio hospitalario.
a documentar la aparicin de aislados clnicos de enteroco-
cos resistentes a la vancomicina, aunque se trataba de casos
raros o que afectaban a un pequeo nmero de pacientes.
PROBLEMAS ACTUALES CON LA RESISTENCIA
Sin embargo, ms recientemente, en 1992, se han publicado
En el momento actual la multirresistencia de los nuevos varios trabajos en los que se comunicaban brotes nosoco-
patgenos, la resistencia a meticilina y vancomicina de S. miales por enterococos resistentes a vancomicina.
S. pneumoniae ha conservado una adecuada sensibili- QU SE PUEDE HACER?
dad a la penicilina hasta hace 20 aos, cuando empezaron
Los frentes de actuacin son mltiples y a diferentes
a aparecer cepas resistentes a este antibitico. Las prime-
niveles. En primer lugar es necesario promover la educacin,
ras comunicaciones de resistencia se deben a Appelbaum
tanto de los sanitarios como de la poblacin general, en un
(1977) y Jacobs (1978) que notificaron el aislamiento de
intento de favorecer el uso racional y responsable de los
cepas multirresistentes, con resistencia de alto nivel a
antimicrobianos y vigilar de forma constante, a nivel local,
penicilina, en Sudfrica, pas que ha mantenido altos nive-
nacional y global, la evolucin de la resistencia tanto de
les de resistencia. Desde entonces, los aislamientos son
patgenos humanos como animales.
cada vez ms frecuentes y ms extendidos geogrficamen-
te hasta el punto de poder hablar de una distribucin mun- Tambin es imprescindible la intervencin sobre los
dial y de una tendencia creciente. Las zonas con tasas ms reservorios de resistencia: el medio hospitalario a travs de
elevadas de resistencia a penicilina son: Espaa, Hungra, un control exhaustivo de los tratamientos con antimicrobia-
Sudfrica, Corea, Hong Kong y Japn, Turqua, Israel, nos, la flora habitual y los animales de granja limitando el
Rumana, Bulgaria y Papua-Nueva Guinea. En Espaa, la consumo de antibiticos en animales, sobre todo si existe
resistencia de S. pneumoniae a penicilina se comenz a resistencia cruzada con agentes utilizados en medicina
registrar en 1979, cifrndose en el momento actual en torno humana (apramicina).
al 40%.
Por otra parte, la resistencia a penicilina se ha complica-
do con la aparicin de resistencia a otros antimicrobianos:
sulfamidas (1939), tetraciclinas (1963), eritromicina (1964),
cloranfenicol (1970) o cotrimoxazol (1972). La resistencia a
eritromicina es cruzada con otros macrlidos de 14 15 to-
mos y puede serlo a clindamicina. Las cepas resistentes a
penicilina muestran una sensibilidad disminuida a otros beta-
lactmicos, aunque la actividad vara de forma individual. En
este momento, se puede considerar que los nicos antimi- 80
crobianos que conservan el 100% de su actividad son los glu-
copptidos.
En relacin a los microorganismos gramnegativos, son
preocupantes las resistencias a H. influenzae con una tasa
que en Espaa llega a ser superior al 25%, N. gonorrhoeae,
N. meningitidis, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobac-
ter spp., P. aeruginosa, Acinetobacter spp, Stenotrophomo-
nas maltophilia y Burkholderia cepacia entre otros.
Otro microorganismo que en los ltimos aos ha cobrado
inters por la aparicin de brotes y cepas multirresistentes
es M. tuberculosis.
Estos hechos asociados a la emergencia y reemergencia
de mltiples enfermedades infecciosas justifican un desplie-
gue de medios en un intento de, si no vencer, por lo menos
contener el avance de los microorganismos.
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
Por otra parte, es necesario desarrollar tcnicas diag- alteraciones en la permeabilidad de la bacteria, de forma
nsticas rpidas, sensibles y especficas con dos finalidades que el antibitico no penetra y no puede actuar sobre su
fundamentales: impedir, o por lo menos dificultar, la difusin lugar de accin (betalactmicos, aminoglucsidos, quino-
y permitir el uso de antimicrobianos de espectro reducido. lonas, macrlidos, clindamicina, cloranfenicol, glucoppti-
dos, rifamicinas y tetraciclinas);
Asimismo, son necesarios la creacin y el desarrollo de
una poltica de antibiticos a nivel de la atencin primaria de expulsin activa (eflujo), que implica la salida del antimi-
salud y la intervencin positiva sobre dos fenmenos fre- crobiano de la clula tras haber penetrado y, por tanto,
cuentes en la antibioticoterapia actual: el incumplimiento impide la acumulacin y accin sobre sus dianas (quinolo-
teraputico y la automedicacin. nas, macrlidos y tetraciclinas);
Adems, es imprescindible impulsar la bsqueda de modificaciones en el lugar de accin de las antibiticos
agentes antiinfecciosos que puedan solventar los problemas (betalactmicos, aminoglucsidos, quinolonas, macrli-
de resistencia existentes. Para ello es necesario promover la dos, clindamicina, glucopptidos y rifamicinas).
sntesis de nuevas molculas antimicrobianas pertenecien-
tes a familias de antimicrobianos conocidas, reevaluar mol- El mayor conocimiento de estos mecanismos de resisten-
culas descubiertas en los aos 60 y que no se desarrollaron cia, a nivel gentico y molecular, ha permitido y permitir el
por el auge de los considerados antimicrobianos mayores, diseo de estrategias encaminadas a neutralizarlos y contra-
rastrear otras nuevas molculas y adoptar un cambio en la rrestarlos de forma que los propios mecanismos de resisten-
mentalidad teraputica basada en los ms amplios y acerta- cia se conviertan en dianas adecuadas para la sntesis de
dos conocimientos de la patogenia de la enfermedad, que nuevas molculas. Las principales estrategias actuales son:
permitirn la accin a tres niveles: microorganismo, husped
La sntesis de anlogos estables a la degradacin enzim-
y proceso infeccioso.
tica es un tema clsico en la investigacin. Esta va ha sido
y es ampliamente explotada en los betalactmicos desde
la introduccin de las isoxazolpenicilinas hasta los moder-
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO nos carbapenmicos. La aparicin y difusin de las carba-
81
penemasas ha demostrado la capacidad de defensa de
NUEVOS ANTIBITICOS ANLOGOS A LOS CLSICOS
Historia de la antibioterapia
los microorganismos pero tambin deja una puerta abierta
Los nuevos antimicrobianos de familias conocidas son a la investigacin.
anlogos estructurales de los antimicrobianos existentes, en
Esta estrategia tambin se ha ensayado en otros grupos
general, de mayor espectro o ms adaptados a las necesida-
de antimicrobianos con resultados desiguales. Se han obte-
des de la etiologa imperante y que soslayan los mecanismos
nido anlogos del cloranfenicol (3-fluoro 3-deoxi derivados
de resistencia habituales, obviamente con caractersticas
del cloranfenicol) con buenos resultados in vitro, pero se han
farmacocinticas y de tolerancia adecuadas. El mtodo cl-
abandonado debido a la existencia de problemas de toxici-
sico de obtencin, y que mejores resultados ha dado hasta la
dad y malas caractersticas farmacocinticas.
fecha, es la modificacin qumica de la estructura bsica y la
definicin de las relaciones estructura-funcin. Las enzimas degradantes de antibiticos constituyen en s
mismas dianas sobre las que actuar mediante la sntesis de
La resistencia bacteriana aparece fundamentalmente por
molculas inhibidoras sin accin antibacteriana per se
cuatro mecanismos:
que se asocian con los autnticos antimicrobianos a los
sntesis de diversos enzimas que hidrolizan o modifican los que protegen de la inactivacin enzimtica. El cido clavu-
antibiticos (betalactmicos, aminoglucsidos, macrli- lnico fue el prototipo de molcula con esta funcin y de
dos, clindamicina y cloranfenicol); alguna forma valid la eficacia de esta estrategia.
cientemente atractivos como para justificar y autorizar su
desarrollo y aunque, debido a la emergencia de la resistencia
basada en el eflujo, es un camino que no debe olvidarse.
ltimamente se han sintetizado molculas anlogas a las
de los antimicrobianos existentes con capacidad de actuar
sobre las dianas modificadas por la aparicin de resistencias
o que muestran una mayor afinidad por ellas.
Destacan las glicilciclinas, que, aparte de inhibir las bom-
bas de eflujo, inhiben la sntesis de protenas en los riboso-
mas que expresan resistencia a las viejas tetraciclinas por
proteccin ribosmica, as como los nuevos glucopptidos
(N-alquil-glucopptidos), con actividad frente a cepas resis-
tentes a vancomicina y teicoplanina debido a la capacidad de
reconocer y unirse a las estructuras modificadas del pepti-
doglicano. Otras molculas, como los nuevos carbapenmi-
cos y diversos anlogos de la eritromicina, muestran una
mayor afinidad por sus dianas.
Historia de la antibioterapia
Las cepas sensibles a los macrlidos actuales tambin lo actan a nivel de la ADN girasa y de la topoisomerasa IV.
son a los ketlidos y con niveles de actividad semejantes. S.
La molcula ms estudiada de este nuevo grupo es la
pneumoniae con resistencia inducible al grupo MLSB son
ABT 719. Posee una buena actividad (in vitro e in vivo) frente
muy sensibles a los ketlidos, que adems muestran buena
a grampositivos y anaerobios y mayor actividad que ciproflo-
actividad frente a cocos grampositivos con resistencia cons-
xacino frente a Enterobacteriaceae y Pseudomonas spp.
titutiva a MLSB. Tambin poseen una buena actividad frente
a H. influenzae y otros patgenos respiratorios, incluyendo Por otra parte, parece vislumbrarse que el futuro de las
las bacterias atpicas. quinolonas no estar restringido al tratamiento de enferme-
dades infecciosas de etiologa bacteriana ya que, en el
Estos resultados, asociados a los estudios realizados in
momento actual, parte de la investigacin est dirigida a la
vivo, sugieren que los ketlidos pueden ser una alternativa
evaluacin de su actividad antifngica, antivrica y antipara-
vlida para el tratamiento de infecciones respiratorias por
sitaria y a su aplicacin en otros campos de la teraputica,
neumococos resistentes a penicilina, eritromicina y otros
siendo la ms representativa el tratamiento del cncer.
antimicrobianos, siempre que los estudios de toxicidad y pro-
piedades farmacocinticas permitan su comercializacin. Los betalactmicos continan siendo el grupo ms impor-
tante aunque se ven afectados con relativa facilidad por la
Entre los glucopptidos, se encuentran en estudio varios
resistencia. Las innovaciones ms importantes se han produ-
cido y estn producindose en el campo de las cefalospori-
nas (cefalosporinas de 4 generacin, catecol-cefalospori-
nas), carbapenmicos (tiopenems, oxipenems, amimope-
nems, alquilpenems), monobactamicos (derivados de la aze-
tidinona, JP 94172354) y tribactmicos (sanfetrinem).
Los quinalactmicos son antimicrobianos resultantes
de la fusin qumica de un betalactmico y una fluoroquino-
lona (cefotaxima-fleroxacino, varios quinolilpenems).
Dependiendo de la naturaleza de la unin pueden comportar-
se como betalactmicos hasta que se produce la hidrlisis
del anillo y se libera la quinolona en forma activa o expresar
las dos naturalezas en la misma molcula. Aparte de las ven-
tajas microbiolgicas derivadas de su espectro y actividad,
pueden tener otras, como permitir la administracin de dosis
elevadas de quinolonas, que de otra forma resultaran txi-
cas, o diversas ventajas farmacocinticas.
Historia de la antibioterapia
inhibicin de la sntesis de ADN.
llegndose a la conclusin que se debe a la presencia en los
tejidos de una sustancia antibitica de amplio espectro que Las pirroindolmicinas producidas por Kitasatosporia
en honor a su origen se denomin escualamina y cuya spp. y con excelente accin en los primeros estudios in vitro
accin es la formacin de poros en la membrana de los realizados frente a grampositivos, incluyendo S. aureus
microorganismos. Actualmente ha sido sintetizada en el resistentes a meticilina y Enterococcus spp. resistentes a
laboratorio y est en periodo de investigacin para uso vancomicina.
humano.
La socorromicina es un nuevo macrolactmico, obtenido
El cido 6 fluoro-sikmico se ha obtenido a partir de una de Streptomyces umbrinus subsp. rubrofuscus y activo fren-
planta (Illicium religiosum) y presenta accin selectiva sobre te a S. aureus resistentes a meticilina, S. pyogenes y con
bacterias al actuar sobre la va biosinttica aromtica, efecto antifngico. Inhibe la incorporacin de glicerol en la
ausente en las clulas eucariotas. En los estudios prelimina- membrana celular sin ningn efecto sobre la sntesis de ADN,
res realizados, se muestra activo sobre grampositivos y ARN o protenas.
gramnegativos.
Los pptidos catinicos son molculas producidas por
Las bioxalomicinas son un nuevo tipo de glucopptidos diferentes organismos que actan como defensas no espec-
aislados a partir de Streptomyces sp. activos frente a gram- ficas contra la infeccin y cuya funcin comn es la destruc-
cin de los microorganismos. En el momento actual se han mente 4.000 son antibiticos y no ms del 1% son utilizados
identificado ms de 140 pptidos catinicos de origen natural en humanos. Muchos requieren una gran modificacin qu-
y se estn realizando sntesis de mltiples variantes de estos mica para poder ser utilizados hasta el punto de perder su
pptidos naturales utilidad pero es indudable que otros muchos pueden ser
mejorados. Los requisitos imprescindibles que deben cumplir
El mecanismo de accin parece ser la formacin de
para su desarrollo son la inexistencia de resistencias cruza-
poros en las membranas citoplasmticas tanto en gramposi-
das con los antibiticos disponibles en la actualidad, resulta-
tivos como en gramnegativos. En relacin con el espectro de
dos de toxicidad favorables y requerir modificaciones qumi-
actividad pueden ser de amplio espectro o presentar una
cas razonables.
selectividad de accin frente a grampositivos, gramnegativos
(B. cepacia y Serratia marcescens son naturalmente resis-
tentes a los pptidos catinicos) u hongos.
Redescubrimiento de antibiticos
Las megaininas actualmente se encuentran en fase III
como antimicrobianos tpicos. El BPI (Bactericidal Permea- Se trata de molculas descubiertas en los aos 60 y 70
bility Increasing) es una protena que se encuentra en los con accin selectiva frente a grampositivos o con un espec-
granulocitos humanos, siendo especialmente interesante tro de actividad reducidsimo.
porque tiene capacidad de incrementar la permeabilidad de
La aparicin de estafilococos resistentes a penicilina
gramnegativos y posee actividad neutralizante de la endoto-
trajo como consecuencia la bsqueda de sustancias activas.
xina. Adems muestra sinergismo con antimicrobianos acti-
Se libr entonces una batalla entre las penicilinas semisint-
vos frente a grampositivos y parece revertir la resistencia a
ticas y los nuevos compuestos, en la que claramente salieron
algunos antibiticos.
victoriosas las primeras, abandonndose el desarrollo de los
Los problemas ms importantes de estas molculas otros. Entre stos estn las everninomicinas, avilamicinas,
dependen de la toxicidad, estabilidad, inmunogenicidad, va curamicinas, flanbamicina, lankacidinas, sideromicinas
de aplicacin, formulacin y sntesis. (ferrimicina, succinimicina, danomicina), pleuromutilina,
indolmicina, etc., con estructuras y modos de accin diferen-
tes que sugieren unas mnimas probabilidades de resisten- 86
Rastreo de bancos de datos qumicos cias con los antimicrobianos en uso.
Tiene la la finalidad de detectar sustancias no antibiti- Ninguna de estas molculas presenta resistencia cruzada
cas, pero que pueden poseer accin antimicrobiana o actuar con los antimicrobianos utilizados en la actualidad y muestran
como coadyuvantes de los antimicrobianos actuales. una relacin efecto/toxicidad muy favorable. Algunas (avila-
micinas, pleuromutilina) han sido utilizadas en alimentacin
animal como inductoras del crecimiento y engorde, pero no
Reevaluacin y desarrollo de antibiticos menores hay un motivo claro para desaconsejar su desarrollo.
Muchos de ellos no han sido todava utilizados en el hom- Probablemente, las ms avanzadas son las everninomici-
bre y tienen mecanismos de accin diferentes a los antimi- nas, de naturaleza oligosacrida y producidas por Micromo-
crobianos mayores. Fosfomicina, cido fusdico, cicloseri- nospora carbonacea que se muestran muy activas frente a
na, viomicina, fumagilina, albomicina, novobiocina, cumermi- grampositivos resistentes a vancomicina y meticilina (estrep-
cina, daptomicina, capreomicina, etc. son candidatos ade- tococos, estafilococos, enterococos y Clostridium difficile).
cuados para esta optimizacin.
Otro grupo de molculas estudiadas fueron olvidadas por
Existe un gran stock de estas sustancias, ya que de los tener un espectro tan reducido que no abarca a los patgenos
aproximadamente 10.000 metabolitos descritos, aproximada- primarios. En muchos casos, aunque la diana sea adecuada,
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
logo de la pristinamicina, la quinupristina/dalfopristina, que
muestra buena actividad frente a Staphylococcus spp. y
Enterococcus resistentes a vancomicina.
Las oxazolidinonas fueron sintetizadas en 1987. En un
principio el compuesto ms prometedor fue el DuP 721, acti-
vo en infecciones experimentales tanto en administracin
oral como intravenosa y subcutnea, con niveles plasmti-
cos que exceden la concentracin mnima inhibitoria (CMI).
Esta caracterstica permite la utilizacin en terapias secuen-
ciales, lo que supone una gran ventaja y adems permite su
uso comunitario.
Son inhibidores de la sntesis de protenas en un paso
previo a la formacin del complejo de iniciacin. Se ha
demostrado que microorganismos mutantes resistentes a
antibiticos conocidos que inhiben la sntesis de protenas se
mantienen sensibles al DuP 721. Tras este compuesto se han
sintetizado otros actualmente en fase en ensayo clnico.
Historia de la antibioterapia
Su potencial como agente antiestafiloccico fue reconocido
de las vas metablicas. Sin embargo, estos procesos son
poco tiempo despus de su identificacin (aos 60), pero los
muy complejos y en ellos participan un gran nmero de enzi-
estudios se paralizaron poco despus por diversos motivos.
mas (muchos de ellos todava desconocidos) siendo, por
Actualmente se han obtenido resultados alentadores en dife-
tanto, posible su manipulacin a mltiples niveles, tanto de
rentes modelos animales.
inhibicin directa como de actuacin a nivel del ADN impli-
La nisina es un antibitico producido por un gran nmero cado en la sntesis de estos enzimas vitales. Posiblemente
de grmenes grampositivos, activo frente a un amplio espec- los enzimas, ms que las protenas estructurales, sern las
tro de grampositivos multirresistentes a travs de una accin dianas del futuro.
membranoltica.
En ltimo trmino, la pretensin de la investigacin es
Otras nuevas molculas sintetizadas han sido: las estrep- encontrar antibiticos estructuralmente diferentes que act-
tograminas y las oxazolidinonas. en sobre distintas dianas bacterianas, ya que, por estos dos
motivos (diferencias estructurales y mecanismo de accin
La pristinamicina (derivado de Streptomyces pristinaes-
diverso), es poco probable que sean afectadas por los meca-
piralis) pertenece al primer grupo y ha sido utilizada en Euro-
nismos de resistencia conocidos actualmente.
pa desde los aos 70 en el tratamiento de infecciones por
grampositivos. Recientemente se ha comercializado un an- Qu nuevas dianas pueden utilizarse?
Dianas implicadas en el metabolismo y crecimiento
bacteriano
La sntesis proteica es un proceso muy complejo que
comienza con la transcripcin de la informacin contenida
en el ADN hacia el ARNm, que es el codificador de la prote-
na a sintetizar. Actan a este nivel los aminoglucsidos (se
unen irreversiblemente al lugar de reconocimiento (lugar A)
de la subunidad 30S del ribosoma, distorsionando el codn y
dando lugar a la deteccin de la sntesis y a la produccin de
protenas anmalas), macrlidos (bloquean la translocacin),
lincosamidas y cloranfenicol (bloquean la fase de transferen-
cia) y tetraciclinas entre otros.
La mupirocina acta a un nivel diferente pues inhibe la
isoleucil-tARN sintetasa, la cual presenta una mayor afinidad
por la mupirocina que por la isoleucina, conduciendo a la
deplecin de tARNIle que conlleva la interrupcin de la sn-
tesis proteica bacteriana. Este efecto es importante, ya que,
aparte de la isoleucil-tARN sintetasa, las bacterias contienen
otras aminoacil-tARN sintetasas fundamentales en la sntesis
de protenas, por lo que estos enzimas esenciales son dianas
atractivas para la sntesis de nuevos antimicrobianos y la
diferencia estructural entre las aminoacil-tARN sintetasas de explotados y, por tanto, constituyen un punto de accin
procariotas y eucariotas apoyan la idoneidad para el desa- importante en la sntesis de nuevas molculas.
rrollo de estos agentes. Otras sustancias aunque de
La ramoplanina inhibe la sntesis de la pared celular en
momento no tienen aplicaciones clnicas con un mecanis- 88
los pasos iniciales (reaccin traslocasa-transferasa) pero
mo de accin similar son la borrelidina (treonina) y la indol-
por su toxicidad slo puede administrarse por va tpica.
micina (triptfano).
La mersacidina (pptido) ha demostrado actividad in vivo
El cido fusdico inhibe la sntesis de protenas actuando
e in vitro frente a S. aureus resistentes a meticilina por inhi-
sobre la translocacin del peptidil-tARN impidiendo la poli-
bicin de la reaccin de transglucosilacin de forma diferen-
merizacin
te a los glucopptidos.
Las oxazolidinonas inhiben la sntesis de protenas en un
El bloqueo de la sntesis de cidos nucleicos, interfirien-
paso previo antes de la formacin del complejo de iniciacin.
do la replicacin o la transcripcin es uno de los puntos de
Una nueva molcula, el MDL 62.879, inhibe la sntesis de mira de la investigacin. Ya han sido descritas algunas
protenas al inducir un cambio conformacional en el factor de molculas que inhiben la iniciacin de la sntesis, la elonga-
elongacin Tu (EF-Tu) e inhibe la unin aminocido-tARN. cin y varios inhibidores generales. En este campo se estn
evaluando diferentes compuestos que actan a nivel de la
La sntesis de la pared celular es una diana muy intere-
girasa del ADN.
sante ya que esta estructura no se encuentra en las clulas
eucariotas. A este nivel, pero en diferentes dianas, actan los Otras posibles dianas metablicas son la sntesis de
betalactmicos, fosfomicina, glucopptidos y bacitracina. lipoprotena o LPS en gramnegativos, la biosntesis de cidos
Sin embargo, muchos pasos y muchos enzimas no han sido teicoicos en grampositivos, el transporte de metabolitos,
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
diferentes genes de supervivencia que no se expresan
durante la fase de crecimiento logartmico, etc.
Muchas de estas vas han sido validadas como posibles
dianas a travs de la demostracin de que mutaciones en los
genes que las codifican son letales. Sin embargo, y desafor-
tunadamente, no se ha progresado mucho en este campo
debido probablemente a la dificultad tcnica que entraan.
Historia de la antibioterapia
un ensayo clnico con un oligosacrido para promover la eli-
generalmente con protenas similares a las adhesinas bacte-
minacin de Helicobacter pylori de la mucosa gstrica.
rianas o utilizando formas solubles de oligosacridos huma-
nos con menor capacidad inmungena y de menor tamao. Tambin se estn estudiando posibles aplicaciones en
Al ser idnticos a los oligosacridos de las clulas no exis- infecciones del tracto urinario (incluso aplicados tpicamen-
ten problemas de toxicidad. te) y en cuadros por Chlamydia spp. y N. gonorrhoeae.
Estas molculas poseen un gran potencial tanto en la Otra posible utilidad es como coadyuvantes de los anti-
profilaxis como en tratamiento de cuadros a diferentes nive- microbianos clsicos, ya que cuando los microorganismos
les, pues actan como receptores homlogos. Posibles estn adheridos a los tejidos o a materiales inertes y protegi-
aplicaciones que estn siendo evaluadas son la inhibicin de dos por un slime son menos sensibles a los antimicrobianos
la colonizacin de la nasofaringe por S. pneumoniae en la que en suspensin.
prevencin de la otitis media y neumona. Sin embargo, lo
Los efectos protectores de la lactancia materna por meca-
ideal sera lograr un oligosacrido reconocido por un amplio
nismos diferentes a las inmunoglobulinas sobre las infeccio-
abanico de patgenos respiratorios.
nes gastrointestinales, respiratorias y urinarias durante el pri-
A nivel gastrointestinal se est trabajando en la elabora- mer ao de vida han sido atribuidos a la actividad antiadhe-
cin de formas solubles oligosacridas reconocidas por rencia de los oligosacridos de la leche materna.
TERAPIAS GNICAS lizacin como agentes teraputicos (curar humanos enfer-
mando bacterias) es un concepto teraputico viejo que no
Existen dos posibilidades de actuacin: inactivar genes
ha sido desarrollado a pesar de haberse mostrado eficaz en
vitales para la bacteria o bien inactivar genes implicados en
varias infecciones experimentales. La interrupcin de su
la sntesis de toxinas y diferentes factores de virulencia.
investigacin puede explicase por su antigenicidad poten-
Las ms estudiadas se basan en el bloqueo gentico de cial, su reducido espectro de actividad y el fcil desarrollo de
los factores de virulencia a travs de agentes que acten a resistencia por prdida de los receptores.
nivel de los genes microbianos que se expresan nicamente
durante la infeccin in vivo. Hasta el momento actual esta va
estaba impedida por la carencia de la tecnologa necesaria ACCIN SOBRE EL HUSPED
para su desarrollo, ya que era prcticamente imposible Hace 25 aos L. Thomas postul que una respuesta
detectar estos genes. Actualmente es posible gracias a la defensiva desmedida del husped era la causante de los
puesta a punto de nuevas tcnicas como la denominada IVET daos: nuestras armas para no sucumbir ante el ataque de
[In Vivo (Gene) Expresin Technology]. La descripcin de los las bacterias son tan poderosas e implican tantos frentes de
mapas genticos completos de los microorganismos ayuda- accin diferentes que corremos peligro ms por ellos que
r tambin a la identificacin de estos genes. por la accin de los invasores. Como consecuencia, se
abri un nuevo frente de actuacin en el tratamiento de la
Las estrategias pioneras en este campo se basan en:
sepsis: modular la respuesta inmunolgica del husped.
la utilizacin de ribozimas (segmentos pequeos de ARN Adems, el mayor conocimiento de la fisiopatologa de la
que producen rupturas en lugares especficos de la sepsis provoc un clima de optimismo ya que se pens que
secuencia del ARN bacteriano) que actan como unas tije- la modulacin de la respuesta inflamatoria con antagonistas
ras microscpicas que eliminan parte del cdigo gentico de los mediadores conducira a un bloqueo de la cascada y
de la bacteria. Partiendo de esta premisa pueden disear- como consecuencia a una disminucin espectacular de la
se ribozimas dirigidos contra las secuencias que codifi- mortalidad.
can la formacin de los pili, la resistencia o alguna va Sin embargo, los resultados de los ensayos clnicos rea-
metablica esencial para la bacteria; lizados han sido desalentadores y han motivado reflexiones 90
la insercin de oligonucletidos (genes sin sentido) que acerca de la razones de este fracaso: desconocimiento de
dan lugar a errores de lectura y en ltimo trmino a prote- la farmacologa, utilizacin de poblaciones muy heterog-
nas anormales incompatibles con la viabilidad de la bac- neas (es muy difcil predecir cundo est ocurriendo qu
teria; cosa, cundo se est liberando qu mediador), etc. Ade-
ms, hay que tener en cuenta que los mediadores no slo
la formacin de ADN de triple cadena mediante la admi- son responsables del dao, sino que tambin tienen una
nistracin de una tercera cadena preparada qumica- accin protectora por lo que hay que buscar el equilibrio,
mente que se introducir entre las dos cadenas normales antes que eliminar toda respuesta. Las nuevas estrategias
del ADN en un lugar especfico del cromosoma y dar teraputicas basadas en la fisiopatologa estn encamina-
lugar a una triple cadena, causando la interrupcin de la das a atenuar el efecto del LPS ya que es el responsable pri-
sntesis de ARN mensajero, imprescindible para la produc- mario de la respuesta inflamatoria masiva y generalizada.
cin de protenas. Dependiendo del lugar y momento de actuacin pueden
Hasta el momento, el mayor problema para su puesta en dividirse en:
prctica es la forma de introducir estos compuestos en con- Estrategias dirigidas a neutralizar el LPS mediante anti-
centraciones elevadas. Una alternativa son los bacterifagos cuerpos monoclonales, diferentes lipoprotenas sricas y
que fueron descubiertos en 1915 por Twort y dHerelle. Su uti- otras sustancias que se unan a l.
La investigacin de hoy, para la teraputica del futuro. Antimicrobianos para un nuevo milenio
Sntesis de antagonistas del LPS, qumicamente similares tfica acerca de su impacto positivo en la prevencin y
al lpido A pero sin endotoxicidad. modulacin de cuadros infecciosos y otros procesos
Inhibicin de la produccin de mediadores inducida por el (reduccin de los niveles sricos de colesterol, potencia-
LPS: antiinflamatorios, anticuerpos dirigidos frente al cin del sistema inmune, detoxificacin de carcingenos,
mediador o inhibidores competitivos que actan mediante actividad antitumoral). En el campo de las enfermedades
el bloqueo del receptor especfico de cada mediador. infecciosas, previenen y modulan un gran nmero de infec-
ciones gastrointestinales, incluyendo cuadros por E. coli
Inhibicin de la seal de transduccin mediada por el LPS
entero-toxignico, colitis pseudomembranosa (C. difficile) y
mediante anticuerpos frente a los receptores CD14,
gastroenteritis por rotavirus. Tambin se ha descrito que
anclados en la membrana de monocitos y macrfagos o
mujeres con vaginitis recurrentes por Candida presentan
solubles.
menos recurrencias si realizan instilaciones vaginales o
Otras estrategias teraputicas ensayadas incluyen la consumen yogur con L. acidophilus. Asimismo, se ha obser-
asociacin de antibiticos y chaperoninas y la administra- vado un descenso en la recurrencia de infecciones del
cin de lactoferrina, que impide el crecimiento bacteriano tracto urinario.
por secuestro del hierro, rompe la capa de LPS y regula la
liberacin de citocinas. El mecanismo de accin no est totalmente dilucidado
aunque ha sido achacado a la existencia de una interfe-
Quiz merece una especial atencin, por su accesibili- rencia bacteriana, tanto por inhibicin o modulacin de la
dad, la utilizacin de bacterias probiticas. El empleo de colonizacin como por produccin de bacteriocinas (prote-
microorganismos (Lactobacillus acidfilus, Lactobacillus bul-
nas biolgicamente activas con accin inhibidora) o sus-
garicus, Bifidobacterium spp., Streptococcus thermophilus,
tancias funcionalmente similares, amonio, cidos grasos,
Saccharomyces boulardii) aportados exgenamente o
iones hidroxil, etc., que actan por un mecanismo especfi-
mediante estimulacin de los endgenos para ocupar deter-
co o a travs de la creacin de un microambiente (perxi-
minados nichos ecolgicos no es un concepto nuevo. Metch-
do de hidrgeno). Una bacteriocina bien estudiada es la
nikoff hace 100 aos postul que la ingestin de leche fer-
reuterina, producida por Lactobacillus reuteri y con un
mentada y productos lcteos que contenan lactobacilos pro-
amplio espectro de accin. 91
vocaba un desplazamiento de microorganismos produc-
Historia de la antibioterapia
tores de toxinas y supona un beneficio para la salud y pro- La actualidad radica en la aplicacin rigurosa de un
longaba la vida. mtodo cientfico. A pesar de que para algunos sean
Posteriormente, en los aos 70, Sperti y Parker utilizaron estrategias ms propias de paramedicina, no hay duda de
el trmino probitico para definir a aquellos microorganis- las enormes posibilidades en este campo para la utiliza-
mos o sustancias que contribuan a mantener el equilibrio cin en grupos determinados: nios, ancianos, inmunode-
biolgico de la flora intestinal. Por otra parte, Parker preconi- primidos.
z el uso de estas sustancias en lugar de antibiticos en ali-
mentacin animal como medida de salud y factor favorece- Por otra parte, aunque an est en el mbito de las
dor del crecimiento y engorde. Fuller utiliz por primera vez el hiptesis, es posible conseguir por ingeniera gentica la
trmino referido a humanos. McFarland y colaboradores expresin de antgenos de especies patgenas, de forma
matizaron el trmino para definir la utilizacin en la preven- que la colonizacin pueda propiciar una respuesta local a
cin de una enfermedad especfica y/o propiedades terapu- base de IgA y una respuesta sistmica humoral y celular.
ticas en humanos.
Es necesario realizar muchos ms estudios encaminados
En el momento actual existen una amplia variedad de a establecer la seguridad, tolerancia y eficacia de estas dife-
estos productos y hay un incremento de la evidencia cien- rentes alternativas.
ANTIMICROBIANOS PARA EL FUTURO
La historia y la ciencia nos ensean que una situacin
slo es verdaderamente importante cuando est preada de
porvenir y ese porvenir va a ser mejor que el presente, pero
tambin hemos aprendido de la filosofa que el futuro es
siempre una incgnita tendida al azar y a la esperanza.
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Nuestro agradecimiento a Pfizer S.A., una de las empresas farmacuticas que ms precozmente
se incorpor a la investigacin antibitica y ms decisivamente ha contribuido a salvar vidas
humanas.
Si los productos de Pfizer han permitido escribir brillantes pginas de la historia de la
antibioterapia, su generosidad ha posibilitado la edicin de la presente obra, a la que slo nos
atrevemos a presentar como un mero bosquejo histrico y cuyo nico propsito es suscitar el
inters del lector por un grupo de medicamentos que representan el paradigma de la medicina
curativa y han demostrado ser los mejores amigos del hombre.
Conociendo mejor la historia de los antibiticos, conoceremos mejor a los antibiticos mismos y
aprenderemos a utilizarlos ms adecuadamente. En la medida que ello sea posible nos daremos
por satisfechos.
LOS AUTORES