REDUCCIN SIMULTNEA DE LA HBA1C Y DEL PESO CORPORAL CON

CANAGLIFLOZINA VERSUS GLIMEPIRIDA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CON

METFORMINA

ABSTRACTO

Introduccin:

La canagliflozina, un inhibidor del co-transportador de glucosa de sodio 2 (SGLT2), ha

demostrado mejoras sostenidas en el control de la glucemia y en la reduccin del peso corporal
con un tratamiento de hasta 104 semanas en un amplio rango de pacientes con diabetes
mellitus tipo 2.

Mtodos: Se trat de un anlisis post hoc de datos individuales de pacientes (N = 1450) de un

estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, Fase 3 comparando canagliflozina
con glimepirida como complemento a metformina en pacientes con DM2 durante un perodo de
52 aos, Semana, seguido de un perodo de extensin de 52 semanas. Se evalu el nmero de
pacientes que lograron una reduccin desde la lnea de base tanto en HbA1c como en peso
corporal con canagliflozina 100 y 300 mg y glimepirida a las semanas 52 y 104.

La seguridad se registr como eventos adversos (EA) durante el estudio.

Resultados: Canagliflozin 100 y 300 mg proporcionaron mejoras glicmicas duraderas y

reducciones de peso corporal en comparacin con glimepirida durante 104 semanas. En la
semana 52, la proporcin de pacientes que lograron reducciones tanto en la HbA1c como en el
peso corporal fue de 72,4% con canagliflozina 100 mg, 78,5% con canagliflozina 300 mg y
26,8% con glimepirida; Se observaron resultados similares en la semana 104 (65,5%, 71,1% y
26,8% con canagliflozina 100 y 300 mg y glimepirida, respectivamente). El perfil de AE de la
canagliflozina fue comparable al observado en estudios previos, con una mayor incidencia de
EA relacionadas con el mecanismo de inhibicin de SGLT2 (por ejemplo, infecciones micticas
genitales, infecciones del tracto urinario y AEs relacionados con la diuresis osmtica) y un bajo
riesgo de hipoglucemia.

Conclusin: Ms pacientes tratados con canagliflozin experimentaron reducciones en la

HbA1c y el peso corporal en comparacin con la glimepirida durante un mximo de 104
semanas. La canagliflozina fue generalmente bien tolerada en pacientes con DM2 cuando se
us en combinacin con metformina.

INTRODUCCIN

Las directrices actuales para la gestin de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) rutinariamente
recomiendan la metformina como terapia de primera lnea en los que son capaces de tolerar
este agente [1]. Sin embargo, existen numerosas opciones para terapias de segunda lnea para
su uso en combinacin con metformina en individuos que probablemente no alcancen los
niveles de HbA1c con la metformina sola. Entre ellas, las sulfonilureas son una clase de
frmaco bien establecida, pero se asocian tpicamente con el aumento de peso y la
hipoglucemia [1, 2]. Muchos pacientes con DM2 tienen sobrepeso u obesidad, y un aumento
adicional en el peso corporal puede ser perjudicial para su bienestar, en particular aumentando
el riesgo de enfermedad cardiovascular y enfermedad microvascular [3].

Los inhibidores del co-transportador 2 de glucosa sdica (SGLT2) son otra clase teraputica
recomendada en las pautas actuales como una opcin para la terapia de combinacin con
metformina y se asocian con prdida de peso y bajo riesgo de hipoglucemia [1].

Canagliflozin es un inhibidor de SGLT2 aprobado para el tratamiento de adultos con DM2 [4].

La canagliflozina reduce los niveles de glucosa en plasma al disminuir el umbral renal de

glucosa, aumentando as la excrecin urinaria de glucosa

[5, 6]. En un estudio de cabeza a cabeza de la canagliflozina frente a la sulfonilurea glimepirida

como complemento a la metformina en pacientes con DM2, la canagliflozina ha demostrado
mejoras sostenidas en el control de la glucemia, junto con reducciones sostenidas en el peso
corporal, ms de 104 semanas [7, 8] .

Adems de medir HbA1c en pacientes con DM2, hay un creciente reconocimiento del valor de
la utilizacin de criterios de valoracin compuestos para evaluar los tratamientos con DM2 [9].
Dado que el control glucmico y la prdida de peso son beneficiosos para la mayora de los
pacientes con DM2, este anlisis post hoc evalu el efecto de canagliflozina versus glimepirida
en la reduccin tanto de la HbA1c como del peso corporal en pacientes con DM2 controlada
inadecuadamente con metformina hasta 104 semanas de tratamiento.

MTODOS

Diseo del estudio

Este anlisis post hoc se bas en los datos de un estudio de Fase 3, aleatorizado, doble ciego,
controlado con control activo y no inferioridad de 104 semanas en pacientes con DM2
controlada inadecuadamente con metformina. Los pacientes fueron aleatorizados 1: 1: 1 a uno
de los siguientes tratamientos diarios: canagliflozina 100 mg, canagliflozina 300 mg, o
glimepirida (titulada hasta un mximo de 6 u 8 mg). El estudio se realiz en 157 centros de
estudio en 19 pases y consisti en un perodo de 52 semanas, doble ciego perodo de
tratamiento central, seguido de un perodo de 52 semanas, doble ciego extensin. Detalles del
diseo del estudio se han informado anteriormente [7, 8].

En pocas palabras, se requiri que los pacientes tuvieran entre 18 y 80 aos de edad y que
tuvieran un DMT2 controlado inadecuadamente (HbA1c entre 7,0% y 9,5%) mientras reciban
metformina a dosis estables de C2000 mg / da (o C1500 mg / da si no toleraban dosis ms
altas ) Durante al menos 10 semanas.

Los criterios de exclusin incluyeron una historia de diabetes tipo 1; Una historia de ms de un
episodio de hipoglucemia grave (dentro de los 6 meses); Mediciones repetidas de glucosa en
plasma en ayunas o de glucosa en sangre auto-monitorizada en ayunas de C15,0 mmol / L
durante la fase de pre-tratamiento; Una tasa de filtracin glomerular estimada de \ 55 mL / min /
1,73 m2 (o \ 60 mL / min / 1,73 m2 si se basa en la restriccin del uso de metformina en la
etiqueta local) o concentraciones de creatinina srica de C124 lmol / L para hombres y C115
lmol / L para las mujeres; O estaban tomando tiazolidinedionas dentro de las 16 semanas antes
del cribado. A los pacientes no se les permiti usar ningn agente antihiperglucmico, excepto
la metformina, a menos que la pioglitazona fuera prescrita para el tratamiento de rescate.

No se permiti el uso de insulina para C3 en das continuos o 7 das en total dentro de los 3
meses posteriores al cribado; Sin embargo, la insulina podra usarse hasta 2 veces durante no
ms de 7 das consecutivos durante el estudio.

Puntos finales

El cambio en la HbA1c y el cambio porcentual en el peso corporal de la lnea de base fueron

los objetivos finales del estudio preespecificados. Utilizando los datos individuales de los
pacientes, se evalu la proporcin de pacientes que lograron una disminucin respecto al valor
basal tanto en HbA1c (%) como en peso corporal (kg) a las Semanas 52 y 104.

La seguridad se evalu en base a los informes de eventos adversos (AE). Los episodios de
hipoglucemia documentados incluyeron episodios documentados bioqumicamente (glucosa de
la punta del dedo concurrente o glucosa plasmtica B3.9 mmol / L con o sin sntomas) y
episodios severos (es decir, requiriendo la ayuda de otra persona o resultando en convulsin o
prdida de conciencia).

Anlisis estadstico

Los anlisis se realizaron utilizando la modificacin de la intencin de tratar (mITT) la poblacin,

que consisti en todos los pacientes asignados al azar que recibieron C1 dosis del
medicamento del estudio. El enfoque de la ltima observacin llevada adelante (LOCF) se
utiliz para imputar datos faltantes. Los criterios de valoracin de la eficacia se analizaron
utilizando un modelo de anlisis de covarianza (ANCOVA), con tratamiento, factores de
estratificacin y pas como efectos fijos y el correspondiente valor de referencia como
covariable.

Las diferencias de medias cuadradas (LS) entre los grupos y los intervalos de confianza del
95% (ICs) a 2 lados fueron estimadas para los cambios en HbA1c y peso corporal y para la
proporcin de pacientes que lograron reducciones en HbA1c y peso corporal. Tambin se
estimaron odds ratios (OR) e IC del 95% para el logro de reducciones tanto en HbA1c como en
el peso corporal.

Los valores de P se informan para la comparacin preespecificada del porcentaje de cambio en

el peso corporal con canagliflozina versus glimepirida en la semana 52 solamente. Los
exmenes estadsticos no fueron preespecificados para las comparaciones de eficacia en la
semana 104 o para los anlisis post hoc de criterios compuestos; Por lo tanto, no se informan
valores de P. Los anlisis estadsticos se realizaron utilizando SAS, versin 9.2 (Cary, NC,
EE.UU.).
Cumplimiento con la tica

Todos los procedimientos seguidos estuvieron de acuerdo con los estndares ticos del comit
responsable de experimentacin humana (institucional y nacional) y con la Declaracin de
Helsinki de 1964, revisada en 2013. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los
pacientes incluidos en el estudio.

RESULTADOS

Disposicin del paciente y caractersticas basales

Un total de 1450 sujetos comprenda el mITT y los conjuntos de anlisis de seguridad; 71,0%,
66,6% y 65,1% completaron el perodo de tratamiento doble ciego de 104 semanas con
canagliflozina 100 y 300 mg y glimepirida, respectivamente [8].

Las caractersticas demogrficas y de enfermedad basales fueron comparables entre los

grupos de tratamiento, con una edad media de 56,2 aos, HbA1c de 7,8% y ndice de masa
corporal (IMC) de 31,0 kg / m2 (Tabla 1). La dosis media de metformina fue de 2177 mg / da;
El 62% de los pacientes estaban tomando metformina de liberacin inmediata y el 38% estaban
tomando metformina de liberacin prolongada. Entre los pacientes del grupo de la glimepirida,
el 91,3% subi durante 104 semanas, con una dosis media de glimepirida mxima de 5,8 mg y
una dosis final media de 5,6 mg.

Aproximadamente el 54% de los sujetos fueron considerados obesos (IMC C30 kg / m2),
basndose en los criterios de los Institutos Nacionales de Salud

Eficacia

En todos los grupos, hubo una reduccin de la lnea de base en la HbA1c a las 52 y 104
semanas (Tabla 2]. El nadir en HbA1c se alcanz en la semana 52 en ambos grupos
canagliflozin, con pequeos aumentos a partir de entonces; Para la glimepirida, el nadir en
HbA1c se alcanz en la semana 18, con un posterior aumento continuo a travs de la semana
104 [8].

El peso corporal disminuy durante 52 semanas y luego se mantuvo estable hasta la semana
104 en ambos grupos de canagliflozina, mientras que el peso corporal aument durante 52
semanas en el grupo con glimepirida y luego se mantuvo estable hasta la semana 104 (Tabla 2)
[8].

En la semana 52, el 72,4%, el 78,5% y el 26,8% de los pacientes lograron reducciones tanto en
la HbA1c como en el peso corporal con canagliflozina 100 y 300 mg versus glimepirida,
respectivamente (Figura 1, Tabla 3).

Las probabilidades de lograr este criterio de valoracin compuesto favorecan canagliflozina

100 y 300 mg versus glimepirida [OR (IC del 95%) de 7,7 (5,7, 10,3) y 10,7 (7,9, 14,5),
respectivamente]. En la semana 104, el 65,5%, 71,1% y 26,8% de los pacientes lograron
reducciones tanto en la HbA1c como en el peso corporal con canagliflozina 100 y 300 mg y
glimepirida, respectivamente (Figura 2, Tabla 3). Las probabilidades de lograr este criterio de
valoracin compuesto favorecan canagliflozina 100 y 300 mg versus glimepirida [OR (IC del
95%) de 5,6 (4,2, 7,5) y 7,4 (5,5, 9,8), respectivamente].

La seguridad

Detalles de la seguridad de la canagliflozina 100 y 300 mg versus glimepirida ms de 104

semanas se han informado anteriormente [8]. En resumen, la incidencia global de EA fue de
73,3%, 77,9% y 78,4% con canagliflozina 100 y 300 mg y glimepirida, respectivamente; La
incidencia de EI con interrupcin fue del 6,2%, 9,5% y 7,3%, respectivamente, y la incidencia
de AE graves fue de 9,7%, 9,7% y 14,3%, respectivamente.

Las incidencias de infecciones micticas genitales en varones (9,5% y 9,1% vs 1,9%) y mujeres
(13,9% y 15,6% vs 2,7%), infecciones urinarias (10,6% y 8,7% vs 6,8%) y AEs relacionadas con
diuresis osmtica (5,8% y 6,6% vs 2,1%) fueron superiores con canagliflozina 100 y 300 mg
versus glimepirida. En la semana 104, la incidencia de hipoglucemia documentada fue menor
con canagliflozina 100 y 300 mg versus glimepirida (6,8% y 8,2% vs 40,9%). La frecuencia de
episodios de hipoglucemia grave fue 0,6% (n = 3), 0,2% (n = 1) y 3,3% (n = 16) con
canagliflozina 100 y 300 mg y glimepirida, respectivamente.

DISCUSIN

En este anlisis post hoc, los pacientes con DM2 controlados de forma inadecuada con
metformina tratados con canagliflozina tuvieron ms probabilidades de lograr un mejor control
glucmico (como lo demuestra una menor HbA1c) y una prdida de peso concomitante que los
tratados con glimepirida a las 52 y 104 semanas. La canagliflozina fue bien tolerada con un
perfil de AE comparable al previamente documentado en otros estudios, incluyendo el aumento
de la incidencia de infecciones micticas genitales, infecciones del tracto urinario y AEs
relacionadas con la diuresis osmtica [4]. Adems, la canagliflozina se asoci con tasas ms
bajas de hipoglucemia en comparacin con la glimepirida, incluyendo un bajo riesgo de
episodios graves, durante 104 semanas.

Mejoras glicmicas, prdida de peso y bajo riesgo de hipoglucemia tambin se han informado
con los inhibidores de SGLT2 dapagliflozin y empagliflozin en pacientes con DM2 en el fondo
metformina frente a sulfonilurea [11 - 14]. Se han reportado anlisis de la reduccin tanto en
HbA1c como en el peso corporal con dapagliflozina, pero no empagliflozina, y los resultados
fueron generalmente consistentes con el presente estudio. En un estudio de 52 semanas de
dapagliflozina versus glipizida como complemento a la metformina, una mayor proporcin de
pacientes logr reducciones tanto en la HbA1c como en el peso corporal con dapagliflozina
versus glipizida (66,9% vs 21,3%) [15]. En general, los hallazgos con canagliflozina y
dapagliflozina demuestran que los inhibidores de SGLT2 pueden proporcionar un mejor logro
tanto de HbA1c como de prdida de peso en comparacin con sulfonilureas en pacientes con
DM2.

Un estudio previo sugiri que * el 40% de los pacientes con DM2 que estn recibiendo
metformina en monoterapia y aadir una sulfonilurea a su rgimen de tratamiento aumentar
de peso en el ao siguiente a la intensificacin de la terapia [3]. Adems, con cada aumento en
la categora de IMC (de normal a severamente obesos), la tasa de hospitalizaciones por
enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, amputacin, ceguera y enfermedad
renal terminal aument [3]. Por lo tanto, adems de las mejoras en el control glucmico, las
reducciones en el peso corporal proporcionadas por la canagliflozina lo convierten en una
opcin de tratamiento prometedora para los pacientes con DM2 que tienen sobrepeso u
obesidad. Los beneficios de la prdida de peso en otros resultados relacionados con la
diabetes con canagliflozina se han demostrado en un anlisis de datos agrupados de 4
ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo en los que * 15% de la reduccin de
HbA1c y * 40% de la presin arterial sistlica La reduccin se asoci con la prdida de peso;
Por lo tanto, cada reduccin del 1% en el peso corporal se asoci con una disminucin de
0,045% en HbA1c y una reduccin de 0,62 mmHg en la presin arterial sistlica [16]. De hecho,
una reduccin de 5-10% en el peso corporal en pacientes con DM2 se asocia con efectos
beneficiosos sobre la glucemia, la presin arterial, colesterol de lipoprotenas de alta densidad
(HDL-C) y triglicridos [17]. Sin embargo, se desconoce si estos beneficios se traducirn en
mejora en los resultados clnicos a largo plazo, incluyendo la enfermedad cardiovascular. Se
demostr que los pacientes con DM2 con enfermedad cardiovascular preexistente con
reduccin de HbA1c, peso corporal y presin arterial con el inhibidor de SGLT2 empagliflozina
tienen un menor riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad [18].

Los ensayos en curso CANagliflozin evaluacin cardiovascular (CANVAS, ClinicalTrials.gov

Identifier: NCT01032629) y CANVAS-R (criterios de valoracin renal, NCT01989754) los
ensayos evaluarn la eficacia a largo plazo y la seguridad, incluyendo los resultados
cardiovasculares, de canagliflozin en pacientes con DM2 y un historial O alto riesgo de
enfermedad cardiovascular

CONCLUSIN

En resumen, la canagliflozina proporcion un mayor logro de reducciones tanto en la HbA1c

como en el peso corporal en comparacin con la glimepirida en las Semanas 52 y 104, y fue
generalmente bien tolerada en pacientes con DM2 cuando se us como terapia adyuvante con
metformina.