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Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al.

Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82

Revisão e Ensaio Review and Essay Revisión y Ensaio

Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo–benefício

Repercussions of corticotherapy: the cost–benefit ratio Repercuciones de la corticoterapia: la relación costo–beneficio

Durval Damiani 1 , Hilton Kuperman 2 , Vaê Dichtchekenian 3 , Thaís Della Manna 2 , Nuvarte Setian 4

Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança Prof. Pedro de Alcantara do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

Resumo

Revisão bibliográfica a respeito dos mecanismos de ação, efeitos colaterais e principais recomendações ao uso de corticosteróides. Os corticosteróides estão entre os medicamentos de utilização mais ampla em Medicina e a razão básica desse uso tão difundido é a extraordinária capacidade antiinflamatória que possuem. Justamente este efeito antiinflamatório foi por muito tempo não bem compreendido, levando-se em conta o mecanismo clássico, genômico (tipo 1) de ação. Outros mecanismos como os não genômicos explicam melhor a inibição de fatores envolvidos no processo inflamatório esclarecendo a razão de seu uso em situações agudas, como pulsoterapia. Evidentemente, uma droga com ações tão variadas, acaba por provocar um grande número de efeitos colaterais, particularmente intensos nas fases de crescimento, interferindo diretamente com fatores de crescimento de ação parácrina e autócrina na própria cartilagem de crescimento, como é o caso do IGF-1. Todo o cuidado na indicação e as normas básicas de uso destes compostos é apresentada, o que pode permitir ao pediatra uma maior segurança quando da prescrição de uma preparação corticosteróide.

Descritores: Glucocorticóides. Corticosteróides, uso terapêutico. Osteoporose. Crescimento. Hipofunção das glândulas supra-renais.

1 Prof. Livre-Docente da FMUSP

2 Mestre em Pediatria da FMUSP

3 Doutor em Pediatria da FMUSP

4 Profa. Associada da FMUSP

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Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82

Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al.

Abstract

Bibliographic review on the machanisms of action, side effects, and main indications of glucocorticoids. Due to its extraordinary antiinflamatory action, the glucocorticoids are among the most prescribed drugs in Medicine. This antiinflamatory effect has been poorly understood for a long time, since it does not fit into the classic (type 1) genomic mechanism of action. The nongenomic action of these drugs better explains its interference with inflamatory factors and make understand its use in acute situations and in pulse therapy. Due to its generalized actions, it is expected numerous side effects, particularly important in phases of accelerated growth, such in pediatric patients. Glucocorticoids interfere with the paracrine and autocrine action of growth factors such as IGF-1 on the growth plate. The basis of a correctly prescription of glucocorticoids is emphasized, in order to minimize their side effects.

Keywords: Glucocorticoids. Adrenal cortex hormone, therapeutic use. Osteoporosis. Growth. Adrenal gland hypofunction.

Resumen

Revisión bibliográfica referente a los conocimientos a respecto de los mecanismos de acción, efectos colaterales y principales recomendaciones en cuanto al uso de los corticosteroides. Los corticosteroides están entre los medicamentos de utilización más amplia en medicina y la razón básica de este uso tan difundido es la extraordinaria capacidad antiinflamatoria que poseen. Justamente este efecto antiinflamatorio fue durante mucho tiempo no muy bien comprendido, no encajándose con el mecanismo básico clásico genómico (tipo I) de acción. Otros mecanismos como los no genómicos explican mejor la inhibición de factores que rodean al proceso inflamatorio y se comprende la razón de su uso en situaciones agudas, como la pulsoterapia. Evidentemente una droga con acciones tan variadas termina por provocar un gran número de efectos colaterales, particularmente en las fases de desarrollo, interfiere directamente con los factores de acción paracrina y autocrina en el propio cartílago de crecimiento, como es el caso de IGF-1. Se presenta todo el cuidado en la indicación y las normas básicas de uso, lo que puede permitir al pediatra una mayor seguridad en lo que respecta a la prescripción de un preparado corticosteroide.

Palabras clave: Glucocorticóides. Corticosteróides, efectos adversos. Corticosteróides, uso terapéutico. Osteoporosis. Crecimiento. Hipofunción de las glándulas suprarrenales.

Introdução

É difícil lembrar de alguma droga que tenha tantas aplicações clínicas quanto os glicocorticóides e talvez fique mesmo mais simples listar as doenças ou as situa- ções clínicas para as quais nunca se tentou um trata- mento com um glicocorticóide do que o oposto. Essa gama de aplicações desse grupo de hormônios esteróides deriva do fato de serem os mais potentes agentes antiinflamatórios conhecidos e tem-se na lem- brança casos em que os efeitos verdadeiramente “mila- grosos” dos corticóides foram observados. Além do uso em muitas e em diversas especialidades, os corticóides são utilizados em preparações variadas, em doses mui- to diferentes de um caso para outro, por vias diferentes e por tempo de uso não uniforme, o que torna possível uma enorme quantidade de efeitos colaterais.

Os glicocorticóides (GC) pertencem à classe dos hormônios esteróides, com um núcleo básico derivado do colesterol–ciclopentano perhidrofenantreno. O re- presentante natural é o cortisol ou hidrocortisona, um composto com 21 átomos de carbono. Os GC apre-

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sentam como característica atravessarem a membra- na lipoprotéica das células, ligando-se a receptores citosólicos e exercendo sua ação no interior do núcleo, onde interagem com o DNA (ação genômica) ou com outras proteínas implicadas no processo de transcrição(ação não genômica, específica ou inespecífica). Um terceiro mecanismo envolvido é de uma ação também não dependente de genoma, isto é, não dependente de uma ação intranuclear. Este meca- nismo de ação foi observado através dos efeitos “in vitro” na respiração, na síntese de proteínas e na ação da Na + -K + - ATPase e Ca 2+ - ATPase em timócitos. Este mecanismo de ação tem importância clínica pois pode explicar a ação rápida de alguns glicocorticóides, justi- ficando seu uso em corticoterapia “de pulso” 1 .

A glândula supra-renal, na sua porção cortical (zona fasciculada) é a responsável pela síntese dos glicocorticóides e está sob o comando adeno- hipofisário do ACTH (hormônio adreno-córtico- trófico) que, por sua vez, é controlado pelo

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hormônio liberador de corticotrofina hipotalâmica (CRH) (Figura 1). A secreção de glicocorticóide apresenta um ritmo circadiano, ou seja, a cada 24 horas (dia), volta-se ao ponto inicial: para um indi- víduo com ritmo vigília/sono normal, os níveis mais elevados de cortisol ocorrem às 8 horas da ma- nhã, atingem 50% desse nível às 16 horas e che- gam ao seu ponto mais baixo à meia-noite. Em situações de estresse, exemplificada por um pro- cedimento cirúrgico do tipo laparotomia, elevam- se em 84% os níveis de cortisol em comparação aos níveis pré-cirúrgicos 2 .

Mecanismo de ação dos glucocorticóides

2 . Mecanismo de ação dos glucocorticóides Figura 1 – Representação esquemática da regulação da

Figura 1 – Representação esquemática da regulação da secreção de cortisol, com as alças de “feed-back” em nível de hipófise e de hipotálamo.

O mecanismo “clássico” de ação dos GC implica a ligação do esteróide a receptores citosólicos que, dimerizados, dirigem-se ao núcleo celular e ligam-se a regiões promotoras do DNA onde, na maioria das ve- zes, induzem à transcrição.

No mecanismo de ação tipo 1, os glicocorticóides ligam-se a um receptor localizado no citoplasma das células-alvo, através de sua porção carboxi terminal. O receptor de glicocorticóide (RG) inativado está li- gado a um complexo protéico (~330 kDa) que inclui duas proteínas sensíveis ao calor de 90 kDa (hsp 90), uma imunofilina de 59 kDa e várias outras proteí- nas. Após a ligação entre o RG e o glicocorticóide,

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ocorre a dissociação das hsp90, expondo dois sinais de localização nuclear, e permitindo ao complexo ativado mover-se rapidamente ao núcleo e ligar-se ao DNA. Dentro do núcleo os receptores de glicocorticóides formam um dímero que se liga a sítios de ligação do DNA chamados “elementos de repos- ta de glicocorticóides” (GRE).

A ligação do esteróide ao GRE costuma levar, mais freqüentemente, a uma indução na transcrição de vários genes, dentre eles, os que codificam lipocortina, vasocortina, endonuclease, ribonu- cleases, endopeptidases, somatostatina, fator inibidor de migração, receptores para hormônios e citoquinas (IL-1, IL-II). No entanto, pode ocorrer também uma inibição da transcrição gênica . Ocorre que a maioria das interleucinas e citoquinas, que são induzidas no processo inflamatório e que são bloqueadas pelos GC, não apresentam, nas regiões promotoras de seus genes, os “elementos de resposta aos glicocorticóides”, que são os locais onde o complexo GC-Receptor se liga.

Verificou-se que, ao lado da ação genômica dos GC, pode haver ação por interação proteína/proteína, sem interação com o DNA. Neste mecanismo de ação (tipo 2), não há ligação com os GREs. Os glicocorticóides ativam a proteína ativadora-1 (AP-1), um fator de trans- crição composto de dímeros da família de proteínas Jun e Fos (poderia haver interação com outros fatores nucleares, como por exemplo, Kapa/B). Isto leva, mais freqüentemente, à inibição da transcrição de vários genes envolvidos nas respostas inflamatória e/ou imu- ne como citoquinas, sintetase do óxido nítrico, ciclo- oxigenase, fosfolipase A-2, elastase, colagenase, ativador de plasminogênio. Quando os níveis dos glicocorticóides caem, ocorre uma dissociação rápida destes com os receptores intranucleares, com parada da resposta transcricional. Como os glicocorticóides são responsáveis pela síntese de macromoléculas, pode levar algumas horas a dias para que os seus efeitos se façam presentes. Por outro lado, a duração das ações dos glicocorticóides pode prolongar-se até algum tem- po após a queda de seus níveis 3-5 (Figura2). A ligação do GC com receptores de diferentes capacidades de interação quer com proteínas, quer com o próprio DNA, responde pelas diferentes potências das várias prepa- rações esteróides.

Por outro lado, sabe-se que algumas das ações dos GC são muito mais rápidas para serem explicadas por este mecanismo clássico: quando

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se trata choque séptico com doses maciças de GC (geralmente metilprednisolona), ou quando se em- prega pulso-terapia aguarda-se um período curto (30 minutos) para se avaliar se algum efeito foi ob- servado e, em caso negativo, repete-se a dose.

Ora, este tempo é insuficiente para que este me- canismo clássico esteja funcionante. Tais obser- vações foram conduzindo à procura de algum ou- tro mecanismo de atuação dos GC, diferente des- se modelo clássico.

de atuação dos GC, diferente des- se modelo clássico. Figura 2 – Representação esquemática dos mecanismos

Figura 2 – Representação esquemática dos mecanismos de ação (Tipo 1 e Tipo 2) dos glicocorticóides. GC- glicocorticóide; Hsp 90- proteína de choque térmico; RG-receptor de glicocorticóide; GRE-elementos de resposta a glicocorticóides 3 .

O efeito antiinflamatório

A resposta antiinfamatória ocorre por ação lo- cal, tanto na fase precoce (edema, dilatação ca- pilar, migração de leucócitos, atividade fagocitária, quanto na fase tardia do processo inflamatório (proliferação capilar e de fibroblastos, deposição de colágeno e cicatrização). Alguns mecanismos explicam a inibição deste processo:

1. Redução da exsudação dos leucócitos e ou-

tros constituintes celulares do plasma, reduzin- do assim o edema;

2. manutenção da membrana celular, evitan-

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do assim edema intracelular com conseqüente destruição da célula;

3. estabilidade dos lisossomos, evitando as- sim a liberação de enzimas que digeririam os constituintes celulares, prolongando a resposta antiinflamatória.

Os glicocorticóides podem suprimir a inflama- ção pelo aumento da síntese de várias proteí- nas antiinflamatórias, entre elas a lipocortina-1, que tem um efeito inibitório na fosfolipase A ini- bindo a produção de mediadores lipídicos, tais

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como leucotrienos, prostaglandinas e fator ativador de plaquetas.

Os glicocorticóides inibem, pelo mecanismo de ação tipo 2, a transcrição de várias citoquinas que são relevantes na resposta inflamatória, como IL-1, IL-2, IL-6, IL-11, TNF-a e quimo- quinas que atraem as células inflamatórias ao local de inflamação (incluindo IL-8 e eo- taxina).Os glicocorticóides inibem a ação da sintetase do ácido nítrico, enzima cuja indução por citoquinas pró-inflamatórias pode aumentar a produção de ácido nítrico. A inibição desta enzima leva a uma diminuição do fluxo sangüíneo e da exsudação plasmática. Os glicocorticóides inibem a indução do gene codificador do COX-2 (Ciclo-Oxigenase 2) em monócitos, além de inibir a transcrição de uma forma de fosfolipase A 2 induzida por citoquinas.

Os glicocorticóides reduzem a ativação, proliferação e a sobrevivência de eosinófilos e linfócitos T, além de bloquear a liberação de vá- rias citoquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,IL-13, GSM- CSF), que são importantes no recrutamento e sobrevivência de células envolvidas no proces- so inflamatório. Este processo leva à morte ce- lular programada ou apoptose. O mecanismo molecular de indução de apoptose pelos glicocorticóides é incerto. Por outro lado os

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glicocorticóides diminuem a apoptose e aumen- tam a sobrevida de neutrófilos. Ao mesmo tem- po, os glicocorticóides inibem o acúmulo de neutrófilos nos sítios da inflamação. Em relação às células envolvidas na resposta inflamatória em si, os glicocorticóides inibem a liberação de citoquinas de macrófagos. A indução da apoptose de eosinófilos é medida pela eosinopenia 6 .

A escala de potência antiinflamatória das várias preparações glicocorticóides

A Tabela 1 lista os principais compostos GC de uso clínico e apresenta as relações de potência antiinflamatória, bem como a meia vida biológica desses vários preparados. Esta ordem de potência baseia-se no mecanismo clássico, genômico. Verifi- ca-se que os mais potentes compostos são a betametasona e a dexametasona, enquanto os me- nos potentes são os compostos naturais cortisona e hidrocortisona (cortisol). Quando as potências vis- tas pelo mecanismo não genômico, são compara- das, a dexametasona é o mais potente, seguido da metilprednisolona, da prednisona e, curiosa- mente, a betametasona figura com a menor po- tência. Mesmo a metilprednisolona, que num me- canismo clássico é tão potente quanto a prednisona, aqui é muito mais potente que a prednisona (2 vezes e meia) (Tabela 2).

Tabela 1 - Quadro comparativo das várias preparações glicocorticóides, suas meia-vidas biológicas, do- ses equivalentes em miligramas, levando-se em conta o mecanismo de ação clássico.

Equivalências antiinflamatórias (mecanismo clássico, genômico)

Corticosteróide

Meia vida biológica (h)

Potência equivalente (mg)

Ação Curta

Cortisona

8-12

25

Hidrocortisona

8-12

20

Ação intermediária Prednisona

18-36

5

Prednisolona

18-36

5

Metilprednisolona

18-36

4

Triancinolona

18-36

4

Ação Longa

Dexametasona

36-54

0,75

Betametasona

36-75

0,6

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Tabela 2 - Hierarquia de várias preparações glicocorticóides levando-se em conta o mecanismo de ação não genômico (tipo 3) 1 .

Potência de glicocorticóides – Efeitos não genômicos inespecíficos (não clássicos)

Dexametasona

1,2

Metilprednisolona

1,0

Prednisolona

0,4

Betametasona

0,2

Efeito dos glicocorticóides

A razão por que os GC produzem tantos e tão varia- dos efeitos colaterais decorre das numerosas ações metabólicas que esse grupo de drogas produz. No metabolismo de hidratos de carbono, os GC antagonizam várias ações periféricas da insulina, ten- do potencial diabetogênico: aumentam a resistência à

insulina diminuindo a utilizaçào periférica de glicose e promovendo a neoglicogênese (produção de glicose a partir de substratos como aminoácidos, o que implica um importante efeito catabólico). Já no nível hepático,

o GC promove a deposição de glicogênio e, neste efei- to, é semelhante à insulina.

Com relação ao metabolismo lipídico, seu efeito agu- do é de ativar a lipólise mas, a longo prazo, promove uma redistribuição característica do tecido adiposo que confere ao paciente o clássico aspecto de obesidade centrípeta (fácio-escápulo-truncal), com ganho de peso.

Já no metabolismo protéico, os GC apresentam uma dualidade de ações, dependendo da dose admi- nistrada ou do nível sérico atingido: em doses fisioló- gicas os GC atuam como agentes anabolizantes, in- corporando proteína, mas em doses farmacológicas são francamente catabólicos, promovendo intenso desgaste protéico que, clinicamente, traduz-se por uma pele frágil, friável, fraqueza muscular intensa com re- dução de massa muscular e desgaste da matriz ós- sea implicando em mau desempenho estatural em crianças em fase de crescimento.

No sistema músculo-esquelético, os GC reduzem os osteoblastos e aumentam a atividade os- teoclástica, com perda de massa óssea. Reduzem a absorção intestinal de cálcio, antagonizando os

efeitos da vitamina D, promovem calciúria e levam

a um hiperparatireoidismo secundário, com aumento

do paratormônio. O efeito final desta série de even-

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tos é uma pronunciada osteopenia e osteoporose, tanto mais intensa quanto mais acelerado for o pe- ríodo de crescimento : adolescentes em fase de estirão são mais prejudicados por tais efeitos e meninas são mais afetadas que meninos.

Quanto ao equilíbrio hidro-eletrolítico, algumas pre- parações GC são poderosas retentoras de sódio e perdedoras de potássio, graças a um efeito mineralocorticóide. Os compostos naturais, como o cortisol, tendem a apresentar tal efeito de maneira mais intensa do que os compostos sintéticos como a dexametasona e a betametasona, que praticamente carecem de ação mineralocorticóide. Tais aspectos devem ser lembrados quando diante de pacientes que têm dificuldades de lidar com volume, como é o caso de cardiopatas ou nefropatas. Pela espoliação de volu- me que provocam, ocorre ativação do sistema renina- angiotensina-aldosterona.

Com relação aos componentes do sistema hematopoiético, os corticóides tendem a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de hemácias circulantes. Na série branca, observa-se uma

neutrofilia através da liberação da medula óssea para

a corrente sanguínea, diminuição da renovação da

circulação e aumento da liberação da parede do endotélio (‘pool” marginal) para a circulação (“pool”

circulante). Além disso, ocorre uma eosinopenia, linfopenia e monocitopenia 7 .

Os efeitos psiquiátricos e comportamentais devem ser lembrados quando utilizamos GC. Aparentemente, tais efeitos ocorrem em pessoas predispostas e podem

incluir alterações de humor, cognição, padrões de sono

e percepção sensorial. Depressão, euforia, mania e

verdadeiros quadros psicóticos podem ser observados sob uso de GC. No hipocampo, podem provocar redu-

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zida regeneração axonal e apoptose de células hipocampais, o que deve exigir um acompanhamento atento de todo paciente em uso crônico e em doses altas de GC.

O efeito imunossupressor é uma característica dos

GC e é a razão do seu uso em certas condições em que se deseja tal efeito. Os linfócitos T são mais susce- tíveis aos GC do que os linfócitos B. Diminuem o aporte de leucócitos aos sítios inflamados, inibem a resposta proliferativa de monócitos e sua diferenciação a macrófagos, inibem a produção de interleucinas infla- matórias, quimoquinas, moléculas de adesão e esti- mulam as interleucinas antiinflamatórias, como a IL-10. Isto confere a este grupo de compostos sua proprieda- de antiinflamatória tão potente.

Os glicocorticóides e o leite materno

O uso de prednisona, triancinolona e betametasona

pode ser feito em mães que amamentam. Por outro lado, não é considerado seguro o uso de dexametasona e deflazacort. Em relação a metilprednisolona, pode ser utilizado desde que a dose seja baixa (menos que 8 mg/dia) e a criança seja amamentada após 4 horas da tomada do corticóide. Não se conhece o efeito da hidrocortisona sobre o leite materno 8 .

A grande indicação de corticoterapia

Se o assunto corticóide é capaz de gerar tanta con- trovérsia, um ponto fica bem estabelecido: sua indica- ção é incontestável como terapêutica substitutiva em pessoas que deixaram de ter sua produção de cortisol normal. Mesmo assim, os esquemas de administra- ção podem ser variáveis, com defensores deste ou daquele modo de administração. A própria dose fisio- lógica de GC por muito tempo foi considerada mais elevada do que os 6-8 mg/m+/dia de hidrocortisona aceitos atualmente 9 .

Em todas as outras indicações, estar-se-á sem- pre diante da questão custo x benefício, devendo- se pesar cuidadosamente o que se pode obter de efeitos benéficos com o uso de uma droga com tantos efeitos colaterais.

Quando se decide utilizar GC terapeuticamente, vários fatores devem ser lembrados, que interferem

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nos seus efeitos colaterais:

A) tipo de preparação a ser utilizada;

B) via de administração;

C) dose;

D) esquema de administração (contínuo x dias al ternados);

E) tempo de uso;

F) idade e sexo do paciente;

G) doença de base para a qual se indica a terapêutica GC; algumas doenças de base pré-existentes condicionam determinados efeitos colaterais. Por exemplo, um paciente com gastrite, se usar GC terá maior probabilidade de desenvolver úlcera gástrica do que um paciente que não tenha essa predisposi- ção básica;

H) a real indicação de uso, ou seja, não existiria outra droga, com menos efeitos colaterais, que poderia substituir o GC?

Quando se leva em conta a via de administração, algumas vias são sabidamente menos propensas a causar efeitos colaterais que outras: o uso de corticóides inalatórios, se bem que, na dependência da dose e da preparação, podem apresentar algum grau de absor- ção, provoca muito menos efeitos colaterais do que o uso por via oral ou parenteral. Num estudo conduzido por Kannisto et al. 10 (2000) analisando 75 crianças as- máticas concluiu-se que 25% delas apresentava leve supressão adrenal e todas elas recebiam doses mode- radas de corticóides inalatórios (200 µg/dia de fluticazone e 400 µg/dia de budesonida ). No entanto, se os corticóides inalatórios representam uma evolu- ção no tratamento de doenças como a asma, não se pode inferir que outra doença, tratada eficientemente com GC por via oral ou parenteral, tenha o mesmo re- sultado terapêutico se a opção for a via inalatória. De forma análoga, não se pode inferir que se uma doença for adequadamente tratada com GC dados diariamen- te, o mesmo efeito será obtido em esquema de dias alternados. Ainda, o tipo de preparação pode, mesmo em doses antiinflamatórias equivalentes, propiciar re- sultados clínicos diversos.

As várias preparações para uso inalatório apre- sentam afinidades ao receptor de GC diferentes e as porcentagens de absorção sistêmica são tam- bém diferentes o que, de certa forma, condiciona efeitos de supressão de eixo hipotálamo-hipófise- adrenal diferentes. Mesmo com o uso de corticóides inalatórios, deve-se dar atenção a queixas oculares, encaminhando os pacientes à

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avaliação oftalmológica. Deve-se monitorar a ve- locidade de crescimento, que pode ser negativa- mente afetada por tais compostos. Um cuidado especial deve ser dado ao metabolismo ósseo, que pode ser afetado mesmo com doses baixas de GC inalatórios.

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Num trabalho realizado por Toogood et al. 11 (1998), com 58 voluntários normais que receberam doses cres- centes de budesonida inalatória por um período de 14 dias, pode-se observar o crescente bloqueio de eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) com o progredir das doses (Tabela 3).

Tabela 3 – Porcentagem de pacientes que se apresentam com inibição do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal com o uso crescente de doses de budesonida.

Porcentagem do grupo com valores subnormais durante uma dose de estudo de budesonida (14 dias em cada dose) (n=58) 11

Dose diária (mg)

 

0

0,4

0,8

1,6

2,8

Cortisol sérico às 8h < 7,6 µg/dL

12

14

19

19

24

Cortisol livre urinário menor que 1,45 µg/24 horas

46

57

73

80

80

Princípios básicos da terapéutica glicocorticóide

As diretrizes que se seguem não se aplicam somente aos glicocorticóides, mas a toda terapêutica médica em que todas as medidas devem ser tomadas para evita- rem-se ao máximo, efeitos colaterais.A seguir, são trans- critas as recomendações de Collins e Byyni 12 (1980):

1. A corticoterapia deve ser usada somente quando o diagnóstico foi estabelecido e quando ou tras formas de terapia ao paciente foram utilizadas sem sucesso;

2. considerar o prognóstico e determinar a severidade da doença;

3. pesar a relação risco / benefício da corticoterapia;

4. administrar uma dose apropriada ao paciente avali- ando a resposta continuamente, isto é, usar a me- nor dose desejada para que se obtenha um máxi- mo efeito terapêutico;

5. uma única dose de corticóide, mesmo em elevada quantidade, não acarreta prejuízo ao paciente (im- portante em situações de emergências);

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6. a corticoterapia aplicada por poucos dias (até duas semanas), geralmente é isenta de com- plicações, exceto em doses elevadas;

7. excetuando a insuficiência supra renal, a admi- nistração de corticóides não é curativa, nem etiológica, mas apenas paliativa à custa de seus efeitos antiinflamatórios, não se recomendan- do fazer teste terapêutico;

8. quando a corticoterapia se prolonga por semanas ou meses e a dose administrada excede à recomenda- da na terapêutica de substituição, pode ocorrer su- pressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;

9. sempre que possível utilizar corticóides em dias alternados.

Efeitos colaterais da corticoterapia

Como os glicocorticóides tem ações sistêmicas, seus efeitos colaterais também atingem vários órgãos e sis-

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temas. A seguir são resumidos estes efeitos 8,13-15 :

1. Complicações oftálmicas: aumento da pressão intra- ocular, glaucoma, infecções bacterianas e fúngicas, exacerbação da queratite herpética.

2. Complicações do sistema nervoso central:

“pseudotumor cerebral”, distúrbios do comportamen- to e psíquicos (insônia, nervosismo, euforia).

3. Complicacações hematológicas: neutrofilia, linfopenia, eosinopenia e monocitopenia; púrpuras.

4. Complicações gastrintestinais: úlcera pépticas, pancreatite, hepatomegalia, aumento do apetite.

5. Complicações músculo–esqueléticas: miopatia, osteoporose, fraturas, necrose asséptica do osso.

6. Complicações renais: nefrocalcinose, nefrolitíase e uricosúria.

7. Complicações cardiovasculares: hipertensão

acidente

(mais comum), infarto do miocárdio, vascular cerebral.

8. Alterações na distribuição da gordura e pele: aspec- to “cushingóide”, acne, hirsutismo, atrofia de pele (uso de corticóides tópicos).

9. Suscetibilidade a infecções: infecções virais (va- ricela), infecções bacterianas (estafilococo, proteus, pseudomonas e salmonella), reativação da tuberculose, pneumocitose, infecções para- sitárias (estrongiloidíase, toxoplasmose e amebíase), infeções fúngicas (aspergilose, candidíase, criptococose).

10. Complicações metabólicas: retenção de sódio e edema, alcalose hipocalêmica, hipocalcemia, resis- tência à insulina, hiperlipidemia.

11. Alterações no crescimento.

12. Síndrome de retirada do corticóide: dor de cabeça, anorexia, náuseas, vômitos, fraqueza, mal-estar, fadiga, prostração, mialgia, artralgia, descamação de pele, febre baixa, perda de peso, irritabilidade, depressão e insônia (um a cinco dias após a retira- da do corticóide).

13. Alterações no feto.

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14. Ações sobre o leite materno.

Dentre os efeitos colaterais acima, assume particu- lar importância para o pediatra os que afetam o feto, em situações em que se usa GC para evitar ou minimizar os efeitos virilizantes da hiperplasia congênita de su- pra-renal e a interferência sobre o crescimento, visto que a faixa etária pediátrica, como que “por definição”, é caracterizada pelo crescimento estatural.

Efeitos dos glicocorticóides sobre o cres- cimento

Dentre os vários efeitos provocados pelos glicocorticóides, o impacto no crescimento é digno de nota. Crianças que tomam GC por longos perío- dos e em doses altas apresentam, invariavelmen- te, comprometimento estatural. Isto é compreen- sível quando recordamos o efeito catabólico des- ses compostos, mas vários outros pontos de ação atuam prejudicando o crescimento. O prejuízo é maior em fases de crescimento acelerado, como dos 5 aos 7 anos e no estirão pubertário . Apesar de agudamente os GC estimularem a secreção de GH, seu uso crônico bloqueia em vários pontos o crescimento normal:

1. Aumentam o tônus somatostatinérgico, reduzindo a secreção hipofisária de hormônio de crescimento;

2. Os GC provocam redução dos receptores de hormônio de crescimento, tanto no fígado quanto no próprio osso (down regulation). Este efeito pode ser avaliado pela dosagem da proteína ligadora de hormônio de crescimento (GHBP) que é o próprio domínio extra-celular do hormônio de crescimento;

3. Os níveis séricos de IGF-I (fator de crescimen- to insulino-símile, produzido sob a ação dos GC) curiosamente encontram-se normais, mas sua ação biológica encontra-se reduzida. Isto é devido a um aumento de proteínas transpor- tadoras (IGFBPs) e à presença de substâncias com capacidade inibidora de IGF-I, uma das quais pode ser a própria IGFBP-2;

4. Supõe-se que a própria ação parácrina e autócrina do IGF-I secretado na placa de crescimento possa estar comprometida e isto tornaria difícil a reversão desses efeitos, já que o efetor final está comprome- tido 16 (Figura 3).

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Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al.

Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al. Figura 3 – Representação esquemática dos pontos de

Figura 3 – Representação esquemática dos pontos de ação dos glicocorticóides com potencial interferência no crescimento linear.

Abu et al. 17 (2000) recentemente demonstraram pela primeira vez a presença de receptores de glicocorticóides (GRa) no osso humano in situ, o que sugere que algumas das ações dos GC no osso sejam mediadas por tais receptores.

A questão que se faz é se será possível reverter ou, ao menos, atenuar os efeitos adversos dos GC sobre o crescimento, em crianças que têm indicação de uso por longo prazo e em doses supressoras (e são várias as situações clínicas em que esta indicação existe). Num trabalho realizado com adolescentes transplantados de rim, em quem se administrava doses altas de GC, Tonshoff et al. 16 compararam um grupo de 18 adoles- centes que passaram a receber hormônio de cresci- mento (GH) concomitantemente ao GC, com um gru- po que não fazia tal suplementação. Ao final de 2 anos de tratamento, o grupo tratado com GH apresentou um crescimento de 15,7 ± 5,1 cm, comparado ao grupo não tratado com GH, que apresentou 5,8 ± 3,4 cm. Cu- riosamente, a melhora do padrão de crescimento 17 ocor- reu tanto com a dose de 4UI/m 2 como com a dose mais

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alta de 8 UI/m 2 . Estes resultados levantam a possibili- dade de atenuação dos efeitos deletérios do GC no crescimento e devem ser confirmados em outras situa- ções patológicas.

Os glicocorticóides e o feto

Há muito se discutem os eventuais efeitos indesejá- veis de glicocorticóides administrados na gestante e novamente a literatura apresenta resultados contradi- tórios. Esta questão assume uma importância particu- lar na indicação de uso em mães que tenham probabi- lidade de terem um filho com hiperplasia adrenal con- gênita e que, se for do sexo feminino, tenderá a sofrer virilização progressiva durante a gestação. Acresça-se a isso o fato de que tal tratamento, para ser eficaz, pre- cisa ser iniciado muito cedo, por volta de 4 semanas de gestação. A preparação que tem sido usada é a dexametasona e há relatos conflitantes na literatura com relação aos resultados, com grupos afirmando que os resultados são muito bons e evitam ou diminuem a

Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al.

necessidade de cirurgia corretiva da genitália exter- na 18,19 , enquanto que outros grupos, muito cautelosa- mente, enfatizam o fato de tal terapêutica ainda ter um caráter experimental e só dever ser realizada em hos- pitais-escola, com estreita monitorização de mãe e feto 20 . Os corticóides não fluorados (cortisona, cortisol, prednisona, prednisolona) passam pouco a barreira placentária. Já os fluorados (betametasona, dexametasona), no entanto, ultrapassam-na bem e devem ser utilizados pela mãe com cautela. O gradi- ente de concentração materno-fetal é de 10 para 1 para cortisol e prednisolona e de 2-3 para 1 para betametasona e dexametasona. Recém-nascidos cujas mães receberam altas doses de corticóides devem ser monitorizados quanto a sinais de insuficiência adrenal 21 . Até que trabalhos com resultados finais mais convin- centes sejam publicados, aconselha-se a conduta mais cuidadosa preconizada por Seckl e Miller 20 .

Esquema de retirada de glicocorticóides

Quando se propõe um esquema de retirada de GC parte-se do princípio de que o eixo hipotálamo- hipófise-adrenal esteja suprimido. Aceita-se que o uso de GC por até sete dias, em qualquer dose, permite uma retirada abrupta pois o eixo tem ple- nas condições de recuperação. A partir daí, é acon- selhável imaginar-se que o eixo possa estar supri- mido e a retirada deva ser lenta.

Um outro ponto a ser considerado é o aspecto endocrinológico x a doença de base. Pensando-se ex- clusivamente sob o ponto de vista endócrino, reduzin-

Pediatria (São Paulo) 2001;(1):71-82

do-se abruptamente qualquer dose de GC à dose fisio-

lógica (6 a 8 mg/m 2 /dia de hidrocortisona por via endo- venosa ou 10 a 15mg/m 2 /dia por via oral) ou, em situa- ções de estresse, a três vezes o fisiológico, estar-se-á suprindo as necessidades básicas de GC sem causar problemas de insuficiência adrenal. No entanto, não se pode esquecer que os GC devem ter sido administra- dos para uma determinada doença de base e esta, ge- ralmente, recrudesce se a retirada for abrupta. Assim, os esquemas de retirada de GC contemplam ambos

os aspectos, o endócrino e o da doença de base. É por

esta razão que se propõe uma retirada mais rápida quando se está bem acima da dose fisiológica e, no momento em que se entra na faixa de dose fisiológica,

gradua-se a retirada permitindo-se, assim, que as glân- dulas supra-renais possam ser progressivamente mais estimuladas por ACTH endógeno e recuperem seu trofismo e sua capacidade de produção de esteróide.

O esquema abaixo tem sido utilizado na Unidade de

Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança e pode

ser assim representado:

 

Dose de prednisona

Ritmo de retirada

 

>20mg/dia

1 / 4 da dose a cada 4 dias

entre 10 e 20mg/dia

2,5 mg por semana

< 10mg/dia

2,5 mg a cada 2 semanas

Kountz 22 (1997) propôs um esquema de retirada que se baseia na recuperação do eixo, testada por estímulo com ACTH, como pode ser visto no algoritmo abaixo:

Algoritmo para retirada ambulatorial de corticóides

1 – Diminuir gradualmente a dose até chegar a 5mg/dia ou em dias alternados, de prednisona. Após 4 semanas,

ou em dias alternados, de prednisona. Após 4 semanas, 2 – Estímulo com ACTH (0,25mg IM)

2 – Estímulo com ACTH (0,25mg IM) e dosagem de cortisol em 30 min

→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL

2a. Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL

→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL → 2b . Se <
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL → 2b . Se <
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL → 2b . Se <
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL → 2b . Se <
→ 2a . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL → 2b . Se <

→ 2b . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL

2b. Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL

→ 2b . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL
→ 2b . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL
→ 2b . Se < 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL Resposta normal Suspender 3 –

Resposta normal

< 6µg/dL e/ou Cortisol < 20 µg/dL Resposta normal Suspender 3 – Continuar retirada lenta Teste

Suspender

3 – Continuar retirada lenta

Resposta normal Suspender 3 – Continuar retirada lenta Teste do ACTH 3a. Sem 3b. Com Manter
Teste do ACTH 3a. Sem 3b. Com Manter e reavaliar → →
Teste do ACTH
3a. Sem
3b. Com
Manter e reavaliar

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Em algumas situações, com a retirada do GC ocor- re um quadro sindrômico, caracterizado por letargia, anorexia, náusea, perda de peso, descamação de pele, febre, artralgia, cefaléia, vômitos, mialgia, hipotensão, taquicardia, hipotermia, hipoglicemia, que se reverte com o aumento da dose do GC. Tal

Referências

Corticoterapia e suas repercussões Damiani D, et al.

síndrome é conhecida como “síndrome da retirada do glicocorticóide” e sempre que se manipulam as doses de GC deve-se dar atenção para essa possi- bilidade. Outras vezes poderá ocorrer um quadro clínico compatível com insuficiência supra-renal, prin- cipalmente em situações de estresse.

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Endereço para correspondência:

Prof. Dr. Durval Damiani R. Bela Cintra 2117, apto 9, Cerqueira César CEP 01415-002 – São Paulo – SP – Brasil Fax: (11) 3064-0012 E-mail: durvald@csf.com.br

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Recebido para publicação: 04/10/2000 Aceito para publicação: 15/12/2000