Corticoterapia e suas repercusses Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82

Damiani D, et al.

Reviso e Ensaio Review and Essay Revisin y Ensaio

Corticoterapia e suas repercusses: a relao custobenefcio

Repercussions of corticotherapy: the costbenefit ratio

Repercuciones de la corticoterapia: la relacin costobeneficio

Durval Damiani1, Hilton Kuperman2, Va Dichtchekenian3, Thas Della Manna2, Nuvarte Setian4

Unidade de Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana Prof. Pedro de Alcantara do Hospital das Clnicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de So Paulo. So Paulo, SP, Brasil

Resumo
Reviso bibliogrfica a respeito dos mecanismos de ao, efeitos colaterais e principais recomendaes ao uso de
corticosterides. Os corticosterides esto entre os medicamentos de utilizao mais ampla em Medicina e a razo bsica
desse uso to difundido a extraordinria capacidade antiinflamatria que possuem. Justamente este efeito antiinflamatrio
foi por muito tempo no bem compreendido, levando-se em conta o mecanismo clssico, genmico (tipo 1) de ao. Outros
mecanismos como os no genmicos explicam melhor a inibio de fatores envolvidos no processo inflamatrio esclarecendo
a razo de seu uso em situaes agudas, como pulsoterapia. Evidentemente, uma droga com aes to variadas, acaba por
provocar um grande nmero de efeitos colaterais, particularmente intensos nas fases de crescimento, interferindo diretamente
com fatores de crescimento de ao parcrina e autcrina na prpria cartilagem de crescimento, como o caso do IGF-1.
Todo o cuidado na indicao e as normas bsicas de uso destes compostos apresentada, o que pode permitir ao pediatra
uma maior segurana quando da prescrio de uma preparao corticosteride.

Descritores: Glucocorticides. Corticosterides, uso teraputico. Osteoporose. Crescimento. Hipofuno das glndulas
supra-renais.

1
Prof. Livre-Docente da FMUSP
2
Mestre em Pediatria da FMUSP
3
Doutor em Pediatria da FMUSP
4
Profa. Associada da FMUSP

71
Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82 Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.

Abstract
Bibliographic review on the machanisms of action, side effects, and main indications of glucocorticoids. Due to its
extraordinary antiinflamatory action, the glucocorticoids are among the most prescribed drugs in Medicine. This
antiinflamatory effect has been poorly understood for a long time, since it does not fit into the classic (type 1) genomic
mechanism of action. The nongenomic action of these drugs better explains its interference with inflamatory factors and
make understand its use in acute situations and in pulse therapy. Due to its generalized actions, it is expected numerous
side effects, particularly important in phases of accelerated growth, such in pediatric patients. Glucocorticoids interfere
with the paracrine and autocrine action of growth factors such as IGF-1 on the growth plate. The basis of a correctly
prescription of glucocorticoids is emphasized, in order to minimize their side effects.

Keywords: Glucocorticoids. Adrenal cortex hormone, therapeutic use. Osteoporosis. Growth. Adrenal gland hypofunction.

Resumen
Revisin bibliogrfica referente a los conocimientos a respecto de los mecanismos de accin, efectos colaterales y principales
recomendaciones en cuanto al uso de los corticosteroides. Los corticosteroides estn entre los medicamentos de utilizacin ms
amplia en medicina y la razn bsica de este uso tan difundido es la extraordinaria capacidad antiinflamatoria que poseen.
Justamente este efecto antiinflamatorio fue durante mucho tiempo no muy bien comprendido, no encajndose con el mecanismo
bsico clsico genmico (tipo I) de accin. Otros mecanismos como los no genmicos explican mejor la inhibicin de factores que
rodean al proceso inflamatorio y se comprende la razn de su uso en situaciones agudas, como la pulsoterapia. Evidentemente
una droga con acciones tan variadas termina por provocar un gran nmero de efectos colaterales, particularmente en las fases de
desarrollo, interfiere directamente con los factores de accin paracrina y autocrina en el propio cartlago de crecimiento, como es
el caso de IGF-1. Se presenta todo el cuidado en la indicacin y las normas bsicas de uso, lo que puede permitir al pediatra una
mayor seguridad en lo que respecta a la prescripcin de un preparado corticosteroide.

Palabras clave: Glucocorticides. Corticosterides, efectos adversos. Corticosterides, uso teraputico. Osteoporosis. Crecimiento.
Hipofuncin de las glndulas suprarrenales.

Introduo

difcil lembrar de alguma droga que tenha tantas
aplicaes clnicas quanto os glicocorticides e talvez
fique mesmo mais simples listar as doenas ou as situa-
es clnicas para as quais nunca se tentou um trata-
mento com um glicocorticide do que o oposto. Essa
gama de aplicaes desse grupo de hormnios
esterides deriva do fato de serem os mais potentes
agentes antiinflamatrios conhecidos e tem-se na lem-
brana casos em que os efeitos verdadeiramente mila-
grosos dos corticides foram observados. Alm do uso
em muitas e em diversas especialidades, os corticides
so utilizados em preparaes variadas, em doses mui-
to diferentes de um caso para outro, por vias diferentes e
por tempo de uso no uniforme, o que torna possvel
uma enorme quantidade de efeitos colaterais.
sentam como caracterstica atravessarem a membra-
na lipoprotica das clulas, ligando-se a receptores
citoslicos e exercendo sua ao no interior do ncleo,
onde interagem com o DNA (ao genmica) ou com
outras protenas implicadas no processo de
transcrio(ao no genmica, especfica ou
inespecfica). Um terceiro mecanismo envolvido de
uma ao tambm no dependente de genoma, isto ,
no dependente de uma ao intranuclear. Este meca-
nismo de ao foi observado atravs dos efeitos in
vitro na respirao, na sntese de protenas e na ao
da Na+ - K+- ATPase e Ca2+- ATPase em timcitos. Este
mecanismo de ao tem importncia clnica pois pode
explicar a ao rpida de alguns glicocorticides, justi-
ficando seu uso em corticoterapia de pulso1.

Os glicocorticides (GC) pertencem classe dos
hormnios esterides, com um ncleo bsico derivado
do colesterolciclopentano perhidrofenantreno. O re-
presentante natural o cortisol ou hidrocortisona, um
composto com 21 tomos de carbono. Os GC apre-
72
A glndula supra-renal, na sua poro cortical
(zona fasciculada) a responsvel pela sntese dos
glicocorticides e est sob o comando adeno-
hipofisrio do ACTH (hormnio adreno-crtico-
trfico) que, por sua vez, controlado pelo
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hormnio liberador de corticotrofina hipotalmica
(CRH) (Figura 1). A secreo de glicocorticide
apresenta um ritmo circadiano, ou seja, a cada 24
horas (dia), volta-se ao ponto inicial: para um indi-
vduo com ritmo viglia/sono normal, os nveis mais
elevados de cortisol ocorrem s 8 horas da ma-
nh, atingem 50% desse nvel s 16 horas e che-
gam ao seu ponto mais baixo meia-noite. Em
situaes de estresse, exemplificada por um pro-
cedimento cirrgico do tipo laparotomia, elevam-
se em 84% os nveis de cortisol em comparao
aos nveis pr-cirrgicos2.
Mecanismo de ao dos glucocorticides
Figura 1 Representao esquemtica da regulao da
secreo de cortisol, com as alas de feed-back em nvel
de hipfise e de hipotlamo.
O mecanismo clssico de ao dos GC implica a
ligao do esteride a receptores citoslicos que,
dimerizados, dirigem-se ao ncleo celular e ligam-se a
regies promotoras do DNA onde, na maioria das ve-
zes, induzem transcrio.
No mecanismo de ao tipo 1, os glicocorticides
ligam-se a um receptor localizado no citoplasma das
clulas-alvo, atravs de sua poro carboxi terminal.
O receptor de glicocorticide (RG) inativado est li-
gado a um complexo protico (~330 kDa) que inclui
duas protenas sensveis ao calor de 90 kDa (hsp
90), uma imunofilina de 59 kDa e vrias outras prote-
nas. Aps a ligao entre o RG e o glicocorticide,
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ocorre a dissociao das hsp90, expondo dois sinais
de localizao nuclear, e permitindo ao complexo
ativado mover-se rapidamente ao ncleo e ligar-se
ao DNA. Dentro do ncleo os receptores de
glicocorticides formam um dmero que se liga a stios
de ligao do DNA chamados elementos de repos-
ta de glicocorticides (GRE).
A ligao do esteride ao GRE costuma levar, mais
freqentemente, a uma induo na transcrio de
vrios genes, dentre eles, os que codificam
lipocortina, vasocortina, endonuclease, ribonu-
cleases, endopeptidases, somatostatina, fator inibidor
de migrao, receptores para hormnios e citoquinas
(IL-1, IL-II). No entanto, pode ocorrer tambm uma
inibio da transcrio gnica . Ocorre que a maioria
das interleucinas e citoquinas, que so induzidas no
processo inflamatrio e que so bloqueadas pelos
GC, no apresentam, nas regies promotoras de
seus genes, os elementos de resposta aos
glicocorticides, que so os locais onde o complexo
GC-Receptor se liga.
Verificou-se que, ao lado da ao genmica dos GC,
pode haver ao por interao protena/protena, sem
interao com o DNA. Neste mecanismo de ao (tipo
2), no h ligao com os GREs. Os glicocorticides
ativam a protena ativadora-1 (AP-1), um fator de trans-
crio composto de dmeros da famlia de protenas
Jun e Fos (poderia haver interao com outros fatores
nucleares, como por exemplo, Kapa/B). Isto leva, mais
freqentemente, inibio da transcrio de vrios
genes envolvidos nas respostas inflamatria e/ou imu-
ne como citoquinas, sintetase do xido ntrico, ciclo-
oxigenase, fosfolipase A-2, elastase, colagenase,
ativador de plasminognio. Quando os nveis dos
glicocorticides caem, ocorre uma dissociao rpida
destes com os receptores intranucleares, com parada
da resposta transcricional. Como os glicocorticides so
responsveis pela sntese de macromolculas, pode
levar algumas horas a dias para que os seus efeitos se
faam presentes. Por outro lado, a durao das aes
dos glicocorticides pode prolongar-se at algum tem-
po aps a queda de seus nveis3-5 (Figura2). A ligao
do GC com receptores de diferentes capacidades de
interao quer com protenas, quer com o prprio DNA,
responde pelas diferentes potncias das vrias prepa-
raes esterides.
Por outro lado, sabe-se que algumas das aes
dos GC so muito mais rpidas para serem
explicadas por este mecanismo clssico: quando
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se trata choque sptico com doses macias de GC
(geralmente metilprednisolona), ou quando se em-
prega pulso-terapia aguarda-se um perodo curto
(30 minutos) para se avaliar se algum efeito foi ob-
servado e, em caso negativo, repete-se a dose.
Figura 2 Representao esquemtica dos mecanismos de ao (Tipo 1 e Tipo 2) dos glicocorticides. GC- glicocorticide;
Hsp 90- protena de choque trmico; RG-receptor de glicocorticide; GRE-elementos de resposta a glicocorticides3.
O efeito antiinflamatrio
A resposta antiinfamatria ocorre por ao lo-
cal, tanto na fase precoce (edema, dilatao ca-
pilar, migrao de leuccitos, atividade fagocitria,
quanto na fase tardia do processo inflamatrio
(proliferao capilar e de fibroblastos, deposio
de colgeno e cicatrizao). Alguns mecanismos
explicam a inibio deste processo:
1. Reduo da exsudao dos leuccitos e ou-
tros constituintes celulares do plasma, reduzin-
do assim o edema;
2. manuteno da membrana celular, evitan-
74
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Ora, este tempo insuficiente para que este me-
canismo clssico esteja funcionante. Tais obser-
vaes foram conduzindo procura de algum ou-
tro mecanismo de atuao dos GC, diferente des-
se modelo clssico.
do assim edema intracelular com conseqente
destruio da clula;
3. estabilidade dos lisossomos, evitando as-
sim a liberao de enzimas que digeririam os
constituintes celulares, prolongando a resposta
antiinflamatria.
Os glicocorticides podem suprimir a inflama-
o pelo aumento da sntese de vrias prote-
nas antiinflamatrias, entre elas a lipocortina-1,
que tem um efeito inibitrio na fosfolipase A ini-
bindo a produo de mediadores lipdicos, tais
Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
como leucotrienos, prostaglandinas e fator
ativador de plaquetas.
Os glicocorticides inibem, pelo mecanismo
de ao tipo 2, a transcrio de vrias citoquinas
que so relevantes na resposta inflamatria,
como IL-1, IL-2, IL-6, IL-11, TNF-a e quimo-
quinas que atraem as clulas inflamatrias ao
local de inflamao (incluindo IL-8 e eo-
taxina).Os glicocorticides inibem a ao da
sintetase do cido ntrico, enzima cuja induo
por citoquinas pr-inflamatrias pode aumentar
a produo de cido ntrico. A inibio desta
enzima leva a uma diminuio do fluxo
sangneo e da exsudao plasmtica. Os
glicocorticides inibem a induo do gene
codificador do COX-2 (Ciclo-Oxigenase 2) em
moncitos, alm de inibir a transcrio de uma
forma de fosfolipase A 2 induzida por citoquinas.
Os glicocorticides reduzem a ativao,
proliferao e a sobrevivncia de eosinfilos e
linfcitos T, alm de bloquear a liberao de v-
rias citoquinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,IL-13, GSM-
CSF), que so importantes no recrutamento e
sobrevivncia de clulas envolvidas no proces-
so inflamatrio. Este processo leva morte ce-
lular programada ou apoptose. O mecanismo
molecular de induo de apoptose pelos
glicocorticides incerto. Por outro lado os
Tabela 1 - Quadro comparativo das vrias preparaes glicocorticides, suas meia-vidas biolgicas, do-
ses equivalentes em miligramas, levando-se em conta o mecanismo de ao clssico.
Equivalncias antiinflamatrias (mecanismo clssico, genmico)
Corticosteride Meia vida biolgica (h)
Ao Curta
Cortisona 8-12
Hidrocortisona 8-12
Ao intermediria
Prednisona 18-36
Prednisolona 18-36
Metilprednisolona 18-36
Triancinolona 18-36
Ao Longa
Dexametasona 36-54
Betametasona 36-75
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glicocorticides diminuem a apoptose e aumen-
tam a sobrevida de neutrfilos. Ao mesmo tem-
po, os glicocorticides inibem o acmulo de
neutrfilos nos stios da inflamao. Em relao
s clulas envolvidas na resposta inflamatria
em si, os glicocorticides inibem a liberao de
citoquinas de macrfagos. A induo da apoptose
de eosinfilos medida pela eosinopenia6.
A escala de potncia antiinflamatria
das vrias preparaes glicocorticides
A Tabela 1 lista os principais compostos GC de
uso clnico e apresenta as relaes de potncia
antiinflamatria, bem como a meia vida biolgica
desses vrios preparados. Esta ordem de potncia
baseia-se no mecanismo clssico, genmico. Verifi-
ca-se que os mais potentes compostos so a
betametasona e a dexametasona, enquanto os me-
nos potentes so os compostos naturais cortisona e
hidrocortisona (cortisol). Quando as potncias vis-
tas pelo mecanismo no genmico, so compara-
das, a dexametasona o mais potente, seguido
da metilprednisolona, da prednisona e, curiosa-
mente, a betametasona figura com a menor po-
tncia. Mesmo a metilprednisolona, que num me-
canismo clssico to potente quanto a
prednisona, aqui muito mais potente que a
prednisona (2 vezes e meia) (Tabela 2).
Potncia equivalente (mg)
25
20
5
5
4
4
0,75
0,6
75
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Tabela 2 - Hierarquia de vrias preparaes glicocorticides levando-se em conta o mecanismo de ao no
genmico (tipo 3)1.
Potncia de glicocorticides Efeitos no genmicos inespecficos (no clssicos)
Dexametasona
Metilprednisolona
Prednisolona
Betametasona
Efeito dos glicocorticides
A razo por que os GC produzem tantos e to varia-
dos efeitos colaterais decorre das numerosas aes
metablicas que esse grupo de drogas produz. No
metabolismo de hidratos de carbono, os GC
antagonizam vrias aes perifricas da insulina, ten-
do potencial diabetognico: aumentam a resistncia
insulina diminuindo a utilizao perifrica de glicose e
promovendo a neoglicognese (produo de glicose a
partir de substratos como aminocidos, o que implica
um importante efeito catablico). J no nvel heptico,
o GC promove a deposio de glicognio e, neste efei-
to, semelhante insulina.
Com relao ao metabolismo lipdico, seu efeito agu-
do de ativar a liplise mas, a longo prazo, promove
uma redistribuio caracterstica do tecido adiposo que
confere ao paciente o clssico aspecto de obesidade
centrpeta (fcio-escpulo-truncal), com ganho de peso.
J no metabolismo protico, os GC apresentam
uma dualidade de aes, dependendo da dose admi-
nistrada ou do nvel srico atingido: em doses fisiol-
gicas os GC atuam como agentes anabolizantes, in-
corporando protena, mas em doses farmacolgicas
so francamente catablicos, promovendo intenso
desgaste protico que, clinicamente, traduz-se por uma
pele frgil, frivel, fraqueza muscular intensa com re-
duo de massa muscular e desgaste da matriz s-
sea implicando em mau desempenho estatural em
crianas em fase de crescimento.
No sistema msculo-esqueltico, os GC reduzem
os osteoblastos e aumentam a atividade os-
teoclstica, com perda de massa ssea. Reduzem
a absoro intestinal de clcio, antagonizando os
efeitos da vitamina D, promovem calciria e levam
a um hiperparatireoidismo secundrio, com aumento
do paratormnio. O efeito final desta srie de even-
76
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1,2
1,0
0,4
0,2
tos uma pronunciada osteopenia e osteoporose,
tanto mais intensa quanto mais acelerado for o pe-
rodo de crescimento : adolescentes em fase de
estiro so mais prejudicados por tais efeitos e
meninas so mais afetadas que meninos.
Quanto ao equilbrio hidro-eletroltico, algumas pre-
paraes GC so poderosas retentoras de sdio e
perdedoras de potssio, graas a um efeito
mineralocorticide. Os compostos naturais, como o
cortisol, tendem a apresentar tal efeito de maneira mais
intensa do que os compostos sintticos como a
dexametasona e a betametasona, que praticamente
carecem de ao mineralocorticide. Tais aspectos
devem ser lembrados quando diante de pacientes que
tm dificuldades de lidar com volume, como o caso
de cardiopatas ou nefropatas. Pela espoliao de volu-
me que provocam, ocorre ativao do sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
Com relao aos componentes do sistema
hematopoitico, os corticides tendem a aumentar os
nveis de hemoglobina e o nmero de hemcias
circulantes. Na srie branca, observa-se uma
neutrofilia atravs da liberao da medula ssea para
a corrente sangunea, diminuio da renovao da
circulao e aumento da liberao da parede do
endotlio (pool marginal) para a circulao (pool
circulante). Alm disso, ocorre uma eosinopenia,
linfopenia e monocitopenia7.
Os efeitos psiquitricos e comportamentais devem
ser lembrados quando utilizamos GC. Aparentemente,
tais efeitos ocorrem em pessoas predispostas e podem
incluir alteraes de humor, cognio, padres de sono
e percepo sensorial. Depresso, euforia, mania e
verdadeiros quadros psicticos podem ser observados
sob uso de GC. No hipocampo, podem provocar redu-
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zida regenerao axonal e apoptose de clulas
hipocampais, o que deve exigir um acompanhamento
atento de todo paciente em uso crnico e em doses
altas de GC.
O efeito imunossupressor uma caracterstica dos
GC e a razo do seu uso em certas condies em
que se deseja tal efeito. Os linfcitos T so mais susce-
tveis aos GC do que os linfcitos B. Diminuem o aporte
de leuccitos aos stios inflamados, inibem a resposta
proliferativa de moncitos e sua diferenciao a
macrfagos, inibem a produo de interleucinas infla-
matrias, quimoquinas, molculas de adeso e esti-
mulam as interleucinas antiinflamatrias, como a IL-10.
Isto confere a este grupo de compostos sua proprieda-
de antiinflamatria to potente.
Os glicocorticides e o leite materno
O uso de prednisona, triancinolona e betametasona
pode ser feito em mes que amamentam. Por outro
lado, no considerado seguro o uso de dexametasona
e deflazacort. Em relao a metilprednisolona, pode ser
utilizado desde que a dose seja baixa (menos que 8
mg/dia) e a criana seja amamentada aps 4 horas da
tomada do corticide. No se conhece o efeito da
hidrocortisona sobre o leite materno8.
A grande indicao de corticoterapia
Se o assunto corticide capaz de gerar tanta con-
trovrsia, um ponto fica bem estabelecido: sua indica-
o incontestvel como teraputica substitutiva em
pessoas que deixaram de ter sua produo de cortisol
normal. Mesmo assim, os esquemas de administra-
o podem ser variveis, com defensores deste ou
daquele modo de administrao. A prpria dose fisio-
lgica de GC por muito tempo foi considerada mais
elevada do que os 6-8 mg/m+/dia de hidrocortisona
aceitos atualmente9.
Em todas as outras indicaes, estar-se- sem-
pre diante da questo custo x benefcio, devendo-
se pesar cuidadosamente o que se pode obter de
efeitos benficos com o uso de uma droga com
tantos efeitos colaterais.
Quando se decide utilizar GC terapeuticamente,
vrios fatores devem ser lembrados, que interferem
Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
nos seus efeitos colaterais:
A) tipo de preparao a ser utilizada;
B) via de administrao;
C) dose;
D) esquema de administrao (contnuo x dias al
ternados);
E) tempo de uso;
F) idade e sexo do paciente;
G) doena de base para a qual se indica a teraputica
GC; algumas doenas de base pr-existentes
condicionam determinados efeitos colaterais. Por
exemplo, um paciente com gastrite, se usar GC ter
maior probabilidade de desenvolver lcera gstrica
do que um paciente que no tenha essa predisposi-
o bsica;
H) a real indicao de uso, ou seja, no existiria outra
droga, com menos efeitos colaterais, que poderia
substituir o GC?
Quando se leva em conta a via de administrao,
algumas vias so sabidamente menos propensas a
causar efeitos colaterais que outras: o uso de corticides
inalatrios, se bem que, na dependncia da dose e da
preparao, podem apresentar algum grau de absor-
o, provoca muito menos efeitos colaterais do que o
uso por via oral ou parenteral. Num estudo conduzido
por Kannisto et al.10 (2000) analisando 75 crianas as-
mticas concluiu-se que 25% delas apresentava leve
supresso adrenal e todas elas recebiam doses mode-
radas de corticides inalatrios (200 g/dia de
fluticazone e 400 g/dia de budesonida ). No entanto,
se os corticides inalatrios representam uma evolu-
o no tratamento de doenas como a asma, no se
pode inferir que outra doena, tratada eficientemente
com GC por via oral ou parenteral, tenha o mesmo re-
sultado teraputico se a opo for a via inalatria. De
forma anloga, no se pode inferir que se uma doena
for adequadamente tratada com GC dados diariamen-
te, o mesmo efeito ser obtido em esquema de dias
alternados. Ainda, o tipo de preparao pode, mesmo
em doses antiinflamatrias equivalentes, propiciar re-
sultados clnicos diversos.
As vrias preparaes para uso inalatrio apre-
sentam afinidades ao receptor de GC diferentes
e as porcentagens de absoro sistmica so tam-
bm diferentes o que, de certa forma, condiciona
efeitos de supresso de eixo hipotlamo-hipfise-
adrenal diferentes. Mesmo com o uso de
corticides inalatrios, deve-se dar ateno a
queixas oculares, encaminhando os pacientes
77
Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
avaliao oftalmolgica. Deve-se monitorar a ve-
locidade de crescimento, que pode ser negativa-
mente afetada por tais compostos. Um cuidado
especial deve ser dado ao metabolismo sseo,
que pode ser afetado mesmo com doses baixas
de GC inalatrios.
Tabela 3 Porcentagem de pacientes que se apresentam com inibio do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal com o uso
crescente de doses de budesonida.
Porcentagem do grupo com valores subnormais durante uma dose de estudo de budesonida
(14 dias em cada dose) (n=58)11
0 0,4
Cortisol srico
s 8h < 12
7,6 g/dL
Cortisol livre urinrio
menor que 46
1,45 g/24 horas
Princpios bsicos da teraputica
glicocorticide
As diretrizes que se seguem no se aplicam somente
aos glicocorticides, mas a toda teraputica mdica em
que todas as medidas devem ser tomadas para evita-
rem-se ao mximo, efeitos colaterais. A seguir, so trans-
critas as recomendaes de Collins e Byyni12 (1980):
1. A corticoterapia deve ser usada somente quando o
diagnstico foi estabelecido e quando ou tras formas
de terapia ao paciente foram utilizadas sem sucesso;
2. considerar o prognstico e determinar a severidade
da doena;
3. pesar a relao risco / benefcio da corticoterapia;
4. administrar uma dose apropriada ao paciente avali-
ando a resposta continuamente, isto , usar a me-
nor dose desejada para que se obtenha um mxi-
mo efeito teraputico;
5. uma nica dose de corticide, mesmo em elevada
quantidade, no acarreta prejuzo ao paciente (im-
portante em situaes de emergncias);
78
Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
Num trabalho realizado por Toogood et al.11 (1998),
com 58 voluntrios normais que receberam doses cres-
centes de budesonida inalatria por um perodo de 14
dias, pode-se observar o crescente bloqueio de eixo
hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA) com o progredir das
doses (Tabela 3).
Dose diria (mg)
0,8 1,6 2,8
14 19 19 24
57 73 80 80
6. a corticoterapia aplicada por poucos dias (at
duas semanas), geralmente isenta de com-
plicaes, exceto em doses elevadas;
7. excetuando a insuficincia supra renal, a admi-
nistrao de corticides no curativa, nem
etiolgica, mas apenas paliativa custa de seus
efeitos antiinflamatrios, no se recomendan-
do fazer teste teraputico;
8. quando a corticoterapia se prolonga por semanas ou
meses e a dose administrada excede recomenda-
da na teraputica de substituio, pode ocorrer su-
presso do eixo hipotlamo-hipfise-supra-renal;
9. sempre que possvel utilizar corticides em
dias alternados.
Efeitos colaterais da corticoterapia
Como os glicocorticides tem aes sistmicas, seus
efeitos colaterais tambm atingem vrios rgos e sis-
Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
temas. A seguir so resumidos estes efeitos8,13-15:
1. Complicaes oftlmicas: aumento da presso intra-
ocular, glaucoma, infeces bacterianas e fngicas,
exacerbao da queratite herptica.
2. Complicaes do sistema nervoso central:
pseudotumor cerebral, distrbios do comportamen-
to e psquicos (insnia, nervosismo, euforia).
3. Complicacaes hematolgicas: neutrofilia,
linfopenia, eosinopenia e monocitopenia; prpuras.
4. Complicaes gastrintestinais: lcera ppticas,
pancreatite, hepatomegalia, aumento do apetite.
5. Complicaes msculoesquelticas: miopatia,
osteoporose, fraturas, necrose assptica do osso.
6. Complicaes renais: nefrocalcinose, nefrolitase
e uricosria.
7. Complicaes cardiovasculares: hipertenso
(mais comum), infarto do miocrdio, acidente
vascular cerebral.
8. Alteraes na distribuio da gordura e pele: aspec-
to cushingide, acne, hirsutismo, atrofia de pele
(uso de corticides tpicos).
9. Suscetibilidade a infeces: infeces virais (va-
ricela), infeces bacterianas (estafilococo,
proteus, pseudomonas e salmonella), reativao
da tuberculose, pneumocitose, infeces para-
sitrias (estrongiloidase, toxoplasmose e
amebase), infees fngicas (aspergilose,
candidase, criptococose).
10. Complicaes metablicas: reteno de sdio e 3. Os nveis sricos de IGF-I (fator de crescimen-
edema, alcalose hipocalmica, hipocalcemia, resis-
tncia insulina, hiperlipidemia.
11. Alteraes no crescimento.
12. Sndrome de retirada do corticide: dor de cabea,
anorexia, nuseas, vmitos, fraqueza, mal-estar,
fadiga, prostrao, mialgia, artralgia, descamao
de pele, febre baixa, perda de peso, irritabilidade,
depresso e insnia (um a cinco dias aps a retira-
da do corticide).
13. Alteraes no feto.
Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
14. Aes sobre o leite materno.
Dentre os efeitos colaterais acima, assume particu-
lar importncia para o pediatra os que afetam o feto,
em situaes em que se usa GC para evitar ou minimizar
os efeitos virilizantes da hiperplasia congnita de su-
pra-renal e a interferncia sobre o crescimento, visto
que a faixa etria peditrica, como que por definio,
caracterizada pelo crescimento estatural.
Efeitos dos glicocorticides sobre o cres-
cimento
Dentre os vrios efeitos provocados pelos
glicocorticides, o impacto no crescimento digno
de nota. Crianas que tomam GC por longos pero-
dos e em doses altas apresentam, invariavelmen-
te, comprometimento estatural. Isto compreen-
svel quando recordamos o efeito catablico des-
ses compostos, mas vrios outros pontos de ao
atuam prejudicando o crescimento. O prejuzo
maior em fases de crescimento acelerado, como
dos 5 aos 7 anos e no estiro pubertrio . Apesar
de agudamente os GC estimularem a secreo de
GH, seu uso crnico bloqueia em vrios pontos o
crescimento normal:
1. Aumentam o tnus somatostatinrgico, reduzindo a
secreo hipofisria de hormnio de crescimento;
2. Os GC provocam reduo dos receptores de
hormnio de crescimento, tanto no fgado quanto
no prprio osso (down regulation). Este efeito pode
ser avaliado pela dosagem da protena ligadora de
hormnio de crescimento (GHBP) que o prprio
domnio extra-celular do hormnio de crescimento;
to insulino-smile, produzido sob a ao dos
GC) curiosamente encontram-se normais, mas
sua ao biolgica encontra-se reduzida. Isto
devido a um aumento de protenas transpor-
tadoras (IGFBPs) e presena de substncias
com capacidade inibidora de IGF-I, uma das
quais pode ser a prpria IGFBP-2;
4. Supe-se que a prpria ao parcrina e autcrina
do IGF-I secretado na placa de crescimento possa
estar comprometida e isto tornaria difcil a reverso
desses efeitos, j que o efetor final est comprome-
tido16 (Figura 3).
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Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
Figura 3 Representao esquemtica dos pontos de ao dos glicocorticides com potencial interferncia no crescimento linear.
Abu et al.17 (2000) recentemente demonstraram
pela primeira vez a presena de receptores de
glicocorticides (GRa) no osso humano in situ, o
que sugere que algumas das aes dos GC no osso
sejam mediadas por tais receptores.
A questo que se faz se ser possvel reverter ou,
ao menos, atenuar os efeitos adversos dos GC sobre o
crescimento, em crianas que tm indicao de uso
por longo prazo e em doses supressoras (e so vrias
as situaes clnicas em que esta indicao existe). Num
trabalho realizado com adolescentes transplantados de
rim, em quem se administrava doses altas de GC,
Tonshoff et al.16 compararam um grupo de 18 adoles-
centes que passaram a receber hormnio de cresci-
mento (GH) concomitantemente ao GC, com um gru-
po que no fazia tal suplementao. Ao final de 2 anos
de tratamento, o grupo tratado com GH apresentou um
crescimento de 15,7 5,1 cm, comparado ao grupo
no tratado com GH, que apresentou 5,8 3,4 cm. Cu-
riosamente, a melhora do padro de crescimento17 ocor-
reu tanto com a dose de 4UI/m2 como com a dose mais
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Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
alta de 8 UI/m2. Estes resultados levantam a possibili-
dade de atenuao dos efeitos deletrios do GC no
crescimento e devem ser confirmados em outras situa-
es patolgicas.
Os glicocorticides e o feto
H muito se discutem os eventuais efeitos indesej-
veis de glicocorticides administrados na gestante e
novamente a literatura apresenta resultados contradi-
trios. Esta questo assume uma importncia particu-
lar na indicao de uso em mes que tenham probabi-
lidade de terem um filho com hiperplasia adrenal con-
gnita e que, se for do sexo feminino, tender a sofrer
virilizao progressiva durante a gestao. Acresa-se
a isso o fato de que tal tratamento, para ser eficaz, pre-
cisa ser iniciado muito cedo, por volta de 4 semanas de
gestao. A preparao que tem sido usada a
dexametasona e h relatos conflitantes na literatura com
relao aos resultados, com grupos afirmando que os
resultados so muito bons e evitam ou diminuem a
Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
necessidade de cirurgia corretiva da genitlia exter-
na18,19, enquanto que outros grupos, muito cautelosa-
mente, enfatizam o fato de tal teraputica ainda ter um
carter experimental e s dever ser realizada em hos-
pitais-escola, com estreita monitorizao de me e
feto20. Os corticides no fluorados (cortisona, cortisol,
prednisona, prednisolona) passam pouco a barreira
placentria. J os fluorados (betametasona,
dexametasona), no entanto, ultrapassam-na bem e
devem ser utilizados pela me com cautela. O gradi-
ente de concentrao materno-fetal de 10 para 1 para
cortisol e prednisolona e de 2-3 para 1 para
betametasona e dexametasona. Recm-nascidos cujas
mes receberam altas doses de corticides devem ser
monitorizados quanto a sinais de insuficincia adrenal21.
At que trabalhos com resultados finais mais convin-
centes sejam publicados, aconselha-se a conduta mais
cuidadosa preconizada por Seckl e Miller 20.
Esquema de retirada de glicocorticides
Quando se prope um esquema de retirada de
GC parte-se do princpio de que o eixo hipotlamo-
hipfise-adrenal esteja suprimido. Aceita-se que o
uso de GC por at sete dias, em qualquer dose,
permite uma retirada abrupta pois o eixo tem ple-
nas condies de recuperao. A partir da, acon-
selhvel imaginar-se que o eixo possa estar supri-
mido e a retirada deva ser lenta.
Um outro ponto a ser considerado o aspecto
endocrinolgico x a doena de base. Pensando-se ex-
clusivamente sob o ponto de vista endcrino, reduzin-
Algoritmo para retirada ambulatorial de corticides
1 Diminuir gradualmente a dose at chegar a 5mg/dia ou em dias alternados, de prednisona.
Aps 4 semanas,
2 Estmulo com ACTH (0,25mg IM) e dosagem de cortisol em 30 min
2a. Se < 6g/dL e/ou
Cortisol < 20 g/dL
3 Continuar retirada lenta
Teste do ACTH
3a. Sem 3b. Com
Manter e reavaliar
Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
do-se abruptamente qualquer dose de GC dose fisio-
lgica (6 a 8 mg/m2/dia de hidrocortisona por via endo-
venosa ou 10 a 15mg/m2/dia por via oral) ou, em situa-
es de estresse, a trs vezes o fisiolgico, estar-se-
suprindo as necessidades bsicas de GC sem causar
problemas de insuficincia adrenal. No entanto, no se
pode esquecer que os GC devem ter sido administra-
dos para uma determinada doena de base e esta, ge-
ralmente, recrudesce se a retirada for abrupta. Assim,
os esquemas de retirada de GC contemplam ambos
os aspectos, o endcrino e o da doena de base. por
esta razo que se prope uma retirada mais rpida
quando se est bem acima da dose fisiolgica e, no
momento em que se entra na faixa de dose fisiolgica,
gradua-se a retirada permitindo-se, assim, que as gln-
dulas supra-renais possam ser progressivamente mais
estimuladas por ACTH endgeno e recuperem seu
trofismo e sua capacidade de produo de esteride.
O esquema abaixo tem sido utilizado na Unidade de
Endocrinologia Peditrica do Instituto da Criana e pode
ser assim representado:
Dose de prednisona Ritmo de retirada
>20mg/dia 1
/4 da dose a cada 4 dias
entre 10 e 20mg/dia 2,5 mg por semana
< 10mg/dia 2,5 mg a cada 2 semanas
Kountz22 (1997) props um esquema de retirada
que se baseia na recuperao do eixo, testada por
estmulo com ACTH, como pode ser visto no
algoritmo abaixo:
2b. Se < 6g/dL e/ou
Cortisol < 20 g/dL
Resposta normal
Suspender
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Pediatria (So Paulo) 2001;(1):71-82
Em algumas situaes, com a retirada do GC ocor-
re um quadro sindrmico, caracterizado por letargia,
anorexia, nusea, perda de peso, descamao de
pele, febre, artralgia, cefalia, vmitos, mialgia,
hipotenso, taquicardia, hipotermia, hipoglicemia, que
se reverte com o aumento da dose do GC. Tal
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Endereo para correspondncia:
Prof. Dr. Durval Damiani
R. Bela Cintra 2117, apto 9, Cerqueira Csar
CEP 01415-002 So Paulo SP Brasil
Fax: (11) 3064-0012
E-mail: durvald@csf.com.br
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Corticoterapia e suas repercusses
Damiani D, et al.
sndrome conhecida como sndrome da retirada
do glicocorticide e sempre que se manipulam as
doses de GC deve-se dar ateno para essa possi-
bilidade. Outras vezes poder ocorrer um quadro
clnico compatvel com insuficincia supra-renal, prin-
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Recebido para publicao: 04/10/2000
Aceito para publicao: 15/12/2000