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NUTRIGENMICA*

JOS MARA ORDOVAS1, RAFAEL CARMENA2 Y DOLORES CORELLA3


1
Nutrition and Genomics Laboratory, Jean Mayer- U.S. Department of Agriculture,
Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston, Massachussets (EEUU).
2
Departamento de Medicina y Endocrinologa, Hospital Clnico Universitario, Valencia (Espaa).
3
Unidad de Epidemiologa Gentica y Molecular. Departamento de Medicina Preventiva y Salud Pblica.
Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia (Espaa).

Introduccin mica nutricional se utilizan dos trminos: nu-


trigenmica y nutrigentica. La nutrigentica
La genmica nutricional estudia la inte- estudia el efecto de la variacin gentica en la
raccin de los alimentos y sus componentes interaccin entre la dieta y la enfermedad.
con el genoma a nivel molecular, celular y Esto incluye la identificacin y caracteriza-
sistmico; el objetivo es utilizar la dieta para cin de las variantes gnicas asociadas a las
prevenir o tratar la enfermedad. En la gen- diferentes respuestas frente a los nutrientes o

Jos Mara Ordovs es doctor en Bioqumica por la Universidad de Zaragoza. Sus investigaciones se han centrado en los factores
genticos predisponentes a las enfermedades cardiovasculares y su interaccin con los factores ambientales y los hbitos dietti-
cos. Durante casi 20 aos ha participado en el Framingham Heart Study y actualmente est llevando a cabo diferentes estudios
transculturales para determinar el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones de todo el mundo. Ha publicado alrededor de
400 artculos en revistas con sistema peer review, numerosas revisiones y cuatro libros sobre dieta y enfermedad coronaria, die-
ta y gentica y fisiopatologa de la arteriosclerosis.
Pertenece a diferentes Comits Editoriales y Comits de Evaluacin, como el NHLBI Program Projects Parent Committee. Ha cola-
borado como experto en diferentes organizaciones de mbito mundial y ha recibido numerosos reconocimientos. Pertenece al con-
sejo asesor de varias compaas de biotecnologa y nutrigenmica.Es miembro del Institute of Medicines Food and Nutrition Bo-
ard of the National Academies y del comit de expertos en nutrigenmica de la Life Sciences Office, Center for Emerging Issues in
Science (CEIS).
Rafael Carmena es Catedrtico de Medicina de la Universidad de Valencia y Jefe del Servicio de Endocrinologa y Nutricin del Hos-
pital Clnico Universitario de dicha ciudad. Ha trabajado especialmente en el campo de las dislipemias y en los efectos de la dieta
sobre los lpidos plasmticos, la obesidad, diabetes mellitus y sndrome metablico. Es acadmico numerario de la Real Academia
de Medicina de la Comunidad Valenciana, Fellow del American College of Physicians, Fellow Royal College of Physicians Edin-
burgh, Patrono de la Fundacin Salud 2000. Recibi el Premio Rey Jaime I de Medicina Clnica en 2002.
Dolores Corella es Profesora Titular del Departamento de Medicina Preventiva en la Universidad de Valencia. Su investigacin se
ha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente en la etiologa de las enfermedades crnicas, fundamentalmente en
las interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr. Ordovs en los trabajos pioneros en el rea cardiovascular.
*Con el apoyo de la beca HL54776 del NIH/NHLBI, de los contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del U.S. Department of Agri-
culture Research Service, y de las becas CTIDIB/2002/197 de la Oficina de Ciencia y Tecnologa de la Generalitat Valenciana, Es-
paa, y G03/140 del Instituto de Salud Carlos III, Espaa.

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NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

TABLA 1. La Genmica Nutricional definida por varios autores


Genmica nutricional: La aplicacin de tecnologas genmicas2 funcionales de alto rendimiento en la investigacin nu-
tricional. Estas tecnologas pueden ser integradas con las bases de datos de secuencias genmicas y con la variabili-
dad gentica interindividual, permitiendo que el proceso de expresin gnica sea estudiado con muchos miles de genes
en paralelo.
Genmica nutricional o nutrigenmica: La integracin de la biologa de sistemas en la investigacin nutricional5.
Nutrigenmica: La nutrigenmica es el estudio de las relaciones moleculares entre estmulos nutricionales y la
respuesta de los genes1.
Genmica nutricional: Puede ayudar a los cientficos a interpretar la compleja interaccin gen-nutriente y el vnculo en-
tre las anormalidades genticas y la enfermedad, a analizar e integrar los vastos conjuntos de datos que estas tcni-
cas y estudios producen y, despus, a identificar nuevos biomarcadores3.
Nutrigenmica: La aplicacin de herramientas genmicas de alto rendimiento en la investigacin nutricional20. Aplicada
sabiamente, favorecer una mejor comprensin de cmo la nutricin influye en las vas metablicas y en el control ho-
meosttico, de cmo esta regulacin es obstaculizada en la fase temprana de una enfermedad relacionada con la die-
ta, y hasta qu punto los genotipos individuales sensibilizantes contribuyen a tal enfermedad.
Genmica nutricional o Nutrigenmica: Se ocupa de la interaccin entre los nutrientes y la expresin de los genes
utilizando tcnicas como la de las microsecuencias de ADN y la PCR4 en tiempo real. Implica la caracterizacin de los
productos gnicos y de la funcin e interacciones fisiolgicas de sus productos; lo ltimo incluye el cmo los nutrientes
tienen un impacto sobre la produccin y la accin de productos gnicos especficos y cmo estas protenas, a su vez,
afectan a la respuesta frente a los nutrientes.

responsables de ellas. El objetivo de la nutri- como la dieta, no estn todava lo suficiente-


gentica es formular recomendaciones con- mente desarrollados como para ser presenta-
cernientes a los riesgos y a los beneficios de dos al gran pblico. Es cierto que no hay
dietas concretas o de componentes dietticos pruebas basadas en tal examen que permitan
aislados. Tambin se le ha llamado nutricin defender que tiene beneficios para la salud y,
personalizada o nutricin individualizada. por tanto, antes de que este enfoque sea v-
La nutrigenmica aborda el efecto de los lido y clnicamente til, hay que llevar a cabo
nutrientes sobre el genoma, proteoma y me- estudios epidemiolgicos y evaluaciones cl-
taboloma. Dado que se trata de una nueva nicas de tratamientos recomendados, basa-
rea de conocimiento, no es sorprendente que dos en el genotipo, bien diseados.
el concepto se haya articulado a travs de di-
ferentes descripciones1-5 que resumimos en la
tabla 1. La genmica nutricional ha suscitado Pasado, presente y futuro
ya un gran inters y un alto grado de expec- de la nutrigenmica
tacin, y algunos investigadores6 advierten
de que el la definicin del perfil genmico y La principal contribucin prctica a la sa-
su interaccin con los factores ambientales, lud pblica de la investigacin en torno a la

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NUTRIGENMICA

nutricin est en definir las mejores reco- cepto de ambiente es amplio y complejo, y
mendaciones dietticas, destinadas a preve- con frecuencia se le ha asociado al consumo
nir la enfermedad y a promover una salud de tabaco y de drogas, a la exposicin a txi-
ptima. A este efecto, y basadas en las mejo- cos, al nivel de formacin y al estatus socioe-
res pruebas cientficas disponibles en el mo- conmico. Pero el factor ambiental al que es-
mento, se han elaborado diferentes guas die- tamos todos expuestos de manera continua es
tticas que tienen como finalidad mejorar la el de la ingesta de alimentos, desde la concep-
salud de la poblacin en general y la de per- cin hasta la muerte. Por ello, los hbitos die-
sonas con un alto riesgo de sufrir ciertas en- tticos conforman el factor ambiental ms im-
fermedades (por ejemplo, enfermedad car- portante en la modulacin de la expresin
diovascular [ECV], cncer, hipertensin y gnica durante la vida de cada persona.
diabetes). El destacado papel que tiene la dieta en la
En cualquier caso, las orientaciones diet- etiologa de la enfermedad fue reconocido en
ticas pasadas y presentes han dejado de tener primera instancia para los casos de enferme-
en cuenta las enormes diferencias que se dan dades monognicas, y ms adelante para las
en la respuesta de cada persona a la ingesta afecciones multifactoriales. El progreso en
de nutrientes. Esta variabilidad de la respues- esta rea se basa en la identificacin de los
ta puede afectar enormemente a la eficacia de genes clave implicados en el desarrollo de la
estas recomendaciones a escala individual. enfermedad y de relevancia para la elucida-
Estamos lejos de tener una comprensin com- cin del impacto de su variacin sobre la sa-
pleta de los mecanismos responsables de las lud y la enfermedad. Este conocimiento lo ha
diferencias interpersonales en la respuesta proporcionado la informacin generada a
diettica. No obstante, durante dcadas se ha partir del Proyecto del Genoma Humano9, 10,
propuesto que existe un componente genti- que est preparando el camino para el descu-
co7, aunque los investigadores no han empe- brimiento de los genes y para una explora-
zado a analizar estas interacciones nutriente- cin ms exhaustiva de las interacciones
gen a nivel molecular hasta hace muy poco. gen-nutriente o gen-dieta.
En cualquier caso, los resultados de los estu- El concepto de la interaccin gen-dieta
dios orientados a elucidar las interacciones describe la modulacin del efecto de un com-
nutriente-gen para las enfermedades comu- ponente diettico sobre un fenotipo especfi-
nes han sido controvertidos y no concluyen- co (concentraciones de lpidos en plasma,
tes. Aun as, estas enfermedades se potencian obesidad, glucemia, etc.) por un polimorfis-
por las interacciones entre los genes especfi- mo gentico. En ocasiones, esta nocin hace
cos y los factores ambientales8. Estas interac- referencia a la modificacin diettica del efec-
ciones son dinmicas, de manera que empie- to de una variante gentica sobre un rasgo
zan en el momento de la concepcin y fenotpico. En trminos de interacciones gen-
continan a lo largo de la vida adulta. El con- dieta para las enfermedades comunes multi-

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NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

factoriales, el desarrollo ms rpido se ha genoma entero en un solo experimento. La


dado en el mbito del riesgo de ECV, cuyos protemica permite actualmente a los gene-
factores de riesgo se han medido fcilmente tistas estudiar el cultivo completo de prote-
(por ejemplo, las concentraciones plasmticas nas de una clula o tejido, en cualquier mo-
de colesterol). Algunos ejemplos de interac- mento dado, y esto les permitir determinar
ciones gen-dieta preliminares sobre el meta- el papel de las protenas dentro de las clulas,
bolismo lipdico fueron revisados y han sido e incluso el papel de las molculas con las
objeto de recientes estudios11, 12. Los benefi- que ellas interactan. Por ltimo, la metabo-
cios potenciales de aprovechar el poder de la nmica facilitar la investigacin de las vas
genmica para la prevencin diettica de las metablicas, utilizando biomarcadores no in-
enfermedades son enormes, y ste es el enfo- vasivos. Todas estas tcnicas pueden y debe-
que que se considera de futuro para la inves- ran combinarse para llegar a comprender la
tigacin nutricional en la era posgenmica13. influencia de los nutrientes especficos y de
Hoy por hoy, la modificacin gentica en los las pautas dietticas completas sobre el com-
humanos ni es tcnicamente posible ni est portamiento metablico de las clulas, los r-
admitida desde el punto de vista tico14, as ganos y el organismo entero16.
que los genetistas utilizarn su conocimiento Este reto puede ser abordado utilizando la
basado en la genmica para recomendar cam- bioinformtica y la quimiomtrica, que pro-
bios del comportamiento personalizados, que porcionan las herramientas para el manejo de
deberan suponer una prevencin y un trata- las complejas estructuras de datos proporcio-
miento de la enfermedad ms eficaces. nados por la genmica, la transcriptmica, la
La revolucin genmica ha catapultado el protemica y la metabonmica, y constituyen
desarrollo de diferentes nuevas tecnologas lo que conocemos como genmica funcional,
que pueden ser aplicadas a las ciencias nutri- tambin llamada biologa de sistemas5. El de-
cionales. Las tcnicas genmica, protemica, sarrollo de la biologa de sistemas transform
metabonmica y bioinformtica ya estn co- el concepto de la interaccin gen-nutriente,
menzando a despuntar para facilitar el estu- convirtiendo el enfoque que antes se basaba
dio de las interacciones gen-nutriente a nivel en el reduccionismo tradicional, para estudiar
celular, personal y poblacional. En la era pos- el efecto de un nutriente sobre un evento me-
genmica, las tecnologas tradicionales de se- tablico concreto, en un enfoque holstico,
cuenciacin del ADN y de genotipado sern mediante el que una fraccin significativa de
sustituidas por nuevos enfoques que utilicen todos los genes y metabolitos regulados pue-
secuencias de ADN y otras tcnicas de alto de cuantificarse de manera concurrente. Des-
rendimiento15. La transcriptmica es hoy po- de el punto de vista holstico, el todo es la in-
sible mediante la utilizacin de microsecuen- teraccin dinmica de todas las partes. Segn
cias que pueden perfilar las pautas de expre- Hoffmann17, estos objetivos pueden cumplir-
sin gnica de miles de genes, o incluso del se si los cientficos tienen: a) conocimiento de

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NUTRIGENMICA

las partes (nutrientes, alimentos y pautas nal bajo el paraguas de su objetivo general,
dietticas); b) informacin vlida: un adecua- que es el de estudiar las influencias de la nu-
do diseo experimental, evaluaciones dietti- tricin sobre todo el genoma. Por ello, la ge-
cas y mtodos estadsticos; c) herramientas nmica nutricional representa la aplicacin
para estudiar y visualizar modelos e interac- de la biologa de sistemas a la investigacin
ciones ms complejos, y d) una gran potencia nutricional5 y promueve una mayor compren-
informtica para integrar la informacin, y en sin de: a) cmo la nutricin influye en las
caso de que se adopte un enfoque interdisci- vas metablicas y en el control homeostti-
plinar, a travs de la transgresin de los lmi- co, b) cmo esta regulacin se ve alterada en
tes entre y ms all de las disciplinas y de las la fase temprana de una enfermedad relacio-
instituciones. nada con la dieta, y c) hasta qu punto los
Propulsada por estos paradigmas y tecno- genotipos individuales sensibilizadores con-
logas, la ciencia nutricional ha acuado el tribuyen a tal enfermedad20.
nuevo, y todava indefinido, trmino de ge- Comenzaremos revisando el estado actual
nmica nutricional o nutrigenmica. Una de nuestros conocimientos sobre nutrigen-
de las primeras referencias a este trmino en mica a nivel de poblaciones. Como la princi-
la literatura cientfica fue la de DellaPenna18, pal limitacin de la genmica nutricional es la
en 1999, quien define la genmica nutricio- falta de estudios epidemiolgicos bien dise-
nal como el enfoque general al descubrimien- ados y adecuadamente llevados a cabo, lo
to gnico que es, a da de hoy, ms aplicable que ms se pone de relieve es la aplicacin de
a los compuestos de importancia nutricional los principios epidemiolgicos al estudio de la
que son sintetizados o acumulados por las genmica nutricional, no slo para interpre-
plantas y otros organismos. Esta definicin, tar los resultados de los estudios publicados,
que describe la investigacin en la interfaz de sino tambin para proporcionar una gua
la bioqumica vegetal, la genmica y la nutri- para el diseo de nuevas investigaciones en
cin humana, tiene el objetivo concreto de di- esta rea.
seccionar y manipular las vas metablicas en
los vegetales, con objeto de mejorar las cuali-
dades nutricionales de los cultivos en pro de Aspectos metodolgicos
la salud humana. Dos aos despus, Watkins
et al.19 incorporaron el concepto de variacin La genmica nutricional es un concepto
gentica individual en la agricultura, sugi- que podra revolucionar la prevencin y el
riendo que la nutricin personalizada podra tratamiento de la enfermedad. Como se ha in-
definir el valor aadido de la prxima gene- dicado anteriormente, uno de los objetivos de
racin de alimentos y cultivos. Hoy en da, el la genmica nutricional es el de encontrar po-
desarrollo de nuevos alimentos es una de las limorfismos genticos que revelen una signi-
muchas aplicaciones de la genmica nutricio- ficativa interaccin gen-dieta, que a su vez

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NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

nos proporcionen herramientas para estable- mendaciones sanitarias generales, o las reco-
cer unas recomendaciones ms personaliza- mendaciones especficas para grupos selec-
das y exitosas. Los investigadores acadmi- cionados; el ltimo es un objetivo de la gen-
cos, el pblico y la industria muestran mucho mica nutricional. Por razones ticas se
inters por este cada vez ms popular asun- requiere un alto grado de evidencia de causa-
to. Sin embargo, antes de que estas herra- lidad para los resultados generados a partir
mientas puedan ser aplicadas a la poblacin, de estudios epidemiolgicos antes de su tra-
tienen que ser validadas por datos cientficos duccin en recomendaciones pblicas. El
slidos. Por desgracia, los resultados de la mismo poder probatorio debera exigirse en
mayora de los estudios preliminares que el campo de la genmica nutricional cuando
abordaban las interacciones gen-nutrientes los resultados se utilizan para establecer re-
en las enfermedades multifactoriales rara- comendaciones nutricionales. A continua-
mente han tenido su rplica en estudios de cin, haremos un repaso de los puntos clave
seguimiento, y esto ha empezado a dividir a de la causalidad, los criterios causales, y los
la comunidad cientfica entre los que creen tipos de estudios epidemiolgicos, inferen-
que la genmica nutricional puede aportar los cias estadsticas y errores epidemiolgicos.
beneficios prometidos a nuestro futuro y los
que expresan preocupacin o incredulidad.
Para eliminar, o al menos minimizar, los La causalidad en nutrigenmica:
efectos adversos sobre la confianza tanto de tipos de estudios y errores
la comunidad cientfica como del pblico, que
la actual confusin podra ocasionar, se debe Es importante recordar que las asociacio-
comprender cules son los puntos fuertes y nes estadsticamente significativas (P <0,05)
las limitaciones de los datos publicados. Por no implican causalidad. El concepto de cau-
ello, sera til aplicar los principios de la me- salidad en la genmica nutricional puede ser
dicina basada en la evidencia y de la epide- contemplado desde diferentes perspectivas.
miologa6 a la genmica nutricional cuando la La ms pragmtica hace referencia a la car-
causalidad se deduce a partir de los resulta- ga probatoria que se necesita para determi-
dos de estudios de asociacin. nar que un componente diettico o una pauta
En las ltimas dcadas se ha registrado nutricional sean la causa de una enfermedad;
un gran cambio en la investigacin nutricio- por ejemplo, cuntas pruebas deberan reco-
nal: del enfoque preventivo de las deficien- gerse antes de que se justifique una accin
cias nutricionales se ha pasado al de la pre- clnica. En general, est bien aceptado que
vencin de las enfermedades crnicas. Este cuando se interpretan estudios epidemiolgi-
cambio ha otorgado a la epidemiologa tradi- cos ninguno de ellos por separado puede ser
cional el papel crucial de proporcionar prue- considerado como prueba definitiva de cau-
bas sustanciales en las que apoyar las reco- salidad21.

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NUTRIGENMICA

Adems, en los aos sesenta ya se esta- pecta a la prueba experimental, debera obte-
blecieron varios principios de causalidad que nerse a partir de estudios bien controlados, y
pueden ser adaptados para estudios de inte- especialmente de ensayos aleatorios contro-
raccin y asociacin presentes y futuros. Es- lados. Este tipo de estudios puede apoyar la
tos criterios incluyen el de consistencia y causalidad al demostrar que alterando la
fuerza de la asociacin, as como la respues- causa se altera el efecto22. Sin embargo, las
ta posolgica y la plausibilidad biolgica. La limitaciones ticas y econmicas a menudo
consistencia es una de las medidas ms a restringen la investigacin epidemiolgica y
menudo utilizadas al establecer la inferencia nos abocan a la prctica de estudios no expe-
causal, y representa el grado hasta el que la rimentales.
asociacin es observada bajo, por y en dife- En los diseos experimentales, las condi-
rentes circunstancias, investigadores, dise- ciones de estudio, incluido el grado de expo-
os de estudio y localizaciones. La consisten- sicin del sujeto, son directamente controla-
cia es equivalente a la rplica23. En trminos das por los investigadores. Este control
de fuerza asociativa, Gill22 expuso que las re- minimiza la posibilidad de confusin, un
laciones causales son ms proclives a poner tipo de error que puede falsear los resulta-
de manifiesto asociaciones fuertes que las re- dos y que se da con frecuencia en los estu-
laciones no causales. En cualquier caso, no dios no experimentales (estudios observa-
deberamos suponer que una asociacin fuer- cionales). As, los estudios epidemiolgicos
te indica por s misma causalidad, porque la se clasifican, en primer lugar, de acuerdo a
presencia de otros elementos de confusin su grado de experimentacin, y en segundo,
puede conducir de manera errnea a una aso- de acuerdo a otras caractersticas (vase su-
ciacin fuerte. La relacin posologa-respues- jetos, seleccin y seguimiento): a) estudios
ta entre la exposicin y el resultado propor- observacionales (ecolgicos, transversales,
ciona pruebas de relacin causal. caso-control y estudios de cohorte), y b) es-
La plausibilidad o coherencia biolgica es tudios experimentales (ensayos clnicos y
el grado en el que una asociacin observada comunitarios). El ltimo grupo tiene el gra-
en el marco de estudios epidemiolgicos vie- do ms alto de prueba de causalidad, obte-
ne apoyada (o no) por lo que conocemos so- nida a partir de ensayos de tratamiento ale-
bre el mecanismo de accin y el proceso que atorios controlados24.
subyace a la enfermedad. Otros criterios rele- En la epidemiologa nutricional, el anlisis
vantes de causalidad son la temporalidad y ecolgico (la unidad de anlisis es el grupo)
las pruebas experimentales. Se ha considera- ha proporcionado resultados iniciales sobre
do que la temporalidad es una conditio sine la asociacin entre el consumo de grasa y el
qua non para la causalidad. Para que una ex- cncer; sin embargo, la falacia ecolgica es la
posicin sea causal, su presencia debe prece- principal limitacin de estos estudios. En los
der al desarrollo del resultado. Por lo que res- estudios transversales, la exposicin y la en-

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NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

fermedad se evalan concurrentemente en distribucin de fenotipos en las personas y


los individuos seleccionados entre una pobla- sus familias y no en ninguna medida directa
cin determinada. En los estudios caso-con- de variacin del ADN.
trol, la informacin sobre la dieta se obtiene A da de hoy, el enfoque genotpico mesu-
a partir de pacientes que sufren la enferme- rado es el mtodo estandarizado para detec-
dad y se compara con los controles. tar las interacciones gen-nutriente. Estos es-
Este diseo proporciona informacin de tudios requieren muestras ms grandes, con
manera ms rpida que los estudios de co- objeto de minimizar los errores aleatorios
horte, pero es retrospectivo y est sujeto a un (tipo I y tipo II), que los estudios de asocia-
alto grado de error. Los estudios de cohorte cin tradicionales. Para una revisin ms de-
prospectivos conforman el mejor diseo ob- tallada de los errores aleatorios de confusin
servacional. En este tipo de estudio, los gene- y de las limitaciones de estos estudios, vase
tistas identifican a un grupo de individuos y el reciente trabajo de Fraser27. Por ltimo, se
miden su grado de exposicin a los factores ha propuesto el metaanlisis como alternati-
dietticos y a otros factores de riesgo notable. va potencialmente viable28 para evaluar la re-
La evaluacin de las exposiciones a la die- plicacin de los interestudios y para obviar
ta puede incluir tanto las prcticas dietticas los problemas que suponen las muestras ms
pasadas como las presentes. Estos individuos pequeas.
son, entonces, sometidos a un seguimiento
que perdura en el tiempo para identificar a los
que de entre ellos desarrollan la enfermedad; Valoracin diettica
las exposiciones mesuradas se utilizan para
determinar los elementos predictivos del ries- La evaluacin diettica desempea un pa-
go de enfermedad21, 25. En la genmica nutri- pel crucial, que se vincula directamente a
cional se pueden medir las interacciones gen- nuestra capacidad para detectar relaciones
nutriente utilizando cualquier tipo de estudio entre la exposicin diettica y la causacin de
de asociacin en el que el genotipo individual la enfermedad. Por tanto, una informacin
de un participante puede ser determinado26. diettica de gran calidad es la clave para es-
Este procedimiento, a travs del cual se obtie- tablecer la causalidad en genmica nutricio-
nen los datos genotpicos, es referido como nal. La mejor estrategia que se puede adoptar
enfoque genotpico mesurado, y ha sido para determinar cul es la verdadera ingesta
siempre vinculado a la epidemiologa molecu- diettica se halla en el contexto de los estu-
lar. En cualquier caso, la epidemiologa gen- dios de tratamiento diettico prospectivos,
tica, a travs de estudios de segregacin, es- llevados a cabo en condiciones altamente
tudiaba las interacciones gen-dieta por el controladas. Sin embargo, estos estudios die-
enfoque genotpico no mesurado. Este en- tticos bien controlados se han encontrado
foque se basa en el anlisis estadstico de la con bastantes e importantes limitaciones lo-

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NUTRIGENMICA

gsticas29, entre ellas su coste, el pequeo n- pretacin de los estudios nutricionales podra
mero de participantes y la breve duracin de ser mucho mayor de lo que previamente se
los tratamientos. Por ello, una parte conside- haba estimado. Pero la influencia de estos
rable de nuestros conocimientos que relacio- errores depende del diseo epidemiolgico
nan la ingesta diettica con los fenotipos y el especfico y de su correspondiente hiptesis.
riesgo de enfermedad deriva de estudios po- Por esto, es fundamental demostrar la repro-
blacionales que utilizan, en su mayor parte, ducibilidad y la validez de cualquier cuestio-
cuestionarios dietticos autoinformados. Los nario antes de que se aplique a un nuevo es-
registros dietticos, los cuestionarios relacio- tudio. Recientemente, algunos estudios han
nados con la historia diettica, los registros empezado a poner en prctica el procedimien-
de 24 horas, o los cuestionarios de frecuencia to de calibracin34. La calibracin regresiva es
diettica (CFD) son los mtodos ms habitua- una nueva tcnica que utiliza un subestudio
les para determinar ingestas dietticas indivi- de calibracin para proporcionar informacin
duales30. Cada mtodo tiene sus puntos fuer- sobre los errores y corregir los resultados del
tes y dbiles. Por ejemplo, debido a la gran estudio principal. Corrige los sesgos de dilu-
cantidad de variaciones de la ingesta dietti- cin de la atenuacin y la regresin en esti-
ca que se dan para cada persona o en el da a maciones de riesgo relativo, dependiendo de
da, un registro de 24 horas o un registro die- la correlacin del CFD con diferentes mtodos
ttico no se consideran una estimacin vlida complementarios para medir la verdadera in-
de la ingesta habitual de un individuo. Hasta gesta diettica27.
la fecha, el CFD es el mtodo de evaluacin Hay cuestiones importantes relativas a los
diettica ms a menudo utilizado en los estu- estudios de epidemiologa nutricional relacio-
dios a gran escala, principalmente porque es nados con la genmica nutricional: Qu tipo
fcil de administrar y menos costoso que de informacin diettica es ms relevante?
otros mtodos de evaluacin diettica, y por- Deberamos seguir pautas alimenticias nutri-
que proporciona una estimacin rpida de la tivas o dietticas? Los alimentos son directa-
ingesta habitual. En cualquier caso, estudios mente mesurados a travs de un instrumento
recientes destacan la baja correlacin de este diettico. Inversamente, los nutrientes son
mtodo con otros que utilizan medidas de la examinados a partir de clculos derivados de
ingesta ms directas, tales como las que mi- las bases de datos alimenticias. Por ello, se
den biomarcadores relevantes31, las que ana- necesitan bases de datos de composicin ali-
lizan qumicamente la verdadera ingesta a menticia adecuadas, con datos nutritivos vli-
travs de estudios metablicos32, y las que dos, para convertir la informacin sobre la in-
hacen uso de registros dietticos33. Esta in- gesta diettica en datos sobre la ingesta
formacin sugiere que el impacto del error en nutritiva35. Los mtodos de preparacin de los
la medicin que presentan algunos instru- alimentos y la forma de cocinarlos pueden
mentos de evaluacin diettica sobre la inter- afectar de manera importante al contenido

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NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

nutritivo final de los alimentos. Los prepara- alizacin necesaria, cofactor o elemento de-
dos alimenticios contienen miles de compues- terminante de la estructura/funcin molecular
tos qumicos especficos, algunos conocidos y normal y/o un promotor de la integridad celu-
bien cuantificados, otros pobremente descri- lar y orgnica.
tos, y otros que estn sujetos a la variabilidad Sin embargo, describir la dieta en trmi-
geogrfica y estacional o estn todava por nos de alimentos o grupos de alimentos po-
definir. Por todo ello, al margen del concepto dra conducirnos a nuevas hiptesis que per-
tradicional de nutriente (una sustancia qumi- mitan el descubrimiento de efectos asociados
ca obtenida a partir de los alimentos y que el a un compuesto qumico en particular. El es-
organismo necesita para el crecimiento, el tudio de las pautas dietticas se ha llevado a
mantenimiento, y la reparacin tisular), los cabo mediante los anlisis de compuestos
alimentos contienen tambin compuestos no principales, los anlisis agrupados, y otras
nutritivos pero s bioactivos, como las sus- tcnicas. Jacobs et al.38 propusieron la meto-
tancias fitoqumicas naturales (flavonoides, dologa de investigacin complementaria, por
isoflavonas, carotenoides, etc.) aditivos, toxi- la que el estudio de los alimentos, de las pau-
nas y sustancias qumicas producidas duran- tas alimentarias y de los nutrientes indivi-
te el procesamiento y preparado culinario de duales de los componentes alimentarios son
los alimentos36. Si la dieta se describe nica- considerados de manera conjunta. Este enfo-
mente en trminos de nutrientes o componen- que integrador podra ser de utilidad en ge-
tes alimenticios, es posible que se pierda im- nmica nutricional y est siendo usado a da
portante informacin escondida tras de hoy en estudios que todava no han con-
componentes alimenticios menos conocidos. cluido, entre ellos el Framingham Heart
Teniendo en cuenta el creciente conocimiento Study, en el que la ingesta diettica se mide
sobre el papel que desempean los nutrientes en trminos de alimentos, nutrientes y pau-
y los componentes bioactivos en la expresin tas dietticas, para explorar la influencia de la
gnica y la respuesta celular, la genmica nu- dieta y la posible modulacin gentica en el
tricional necesita una nueva definicin de nu- sndrome metablico y en la ECV. Este enfo-
triente. Young37 defini el nutriente en la era que integrador de la evaluacin diettica pue-
posgenmica como un constituyente de la de mejorarse todava ms midiendo algunos
dieta completamente caracterizado (fsico, indicadores bioqumicos para representar las
qumico o fisiolgico), natural o diseado, medidas ms objetivas de ingesta diettica
que sirve como importante sustrato energti- para nutrientes concretos39. Estos biomarca-
co o precursor de la sntesis de macromolcu- dores de la ingesta diettica consisten en de-
las o de otros componentes necesarios para la terminaciones bioqumicas en la sangre, la
correcta diferenciacin, el correcto crecimien- orina, la grasa u otros tejidos de compuestos
to, la renovacin, reparacin, defensa y/o que estn relacionados con la ingesta de de-
mantenimiento celular; o una molcula de se- terminados componentes alimenticios40. Sin

30
NUTRIGENMICA

embargo, todava no disponemos de biomar- tos (rea geogrfica, gnero, edad, exposicio-
cadores de nutrientes importantes. nes ambientales, momento de inclusin, vali-
Las actuales limitaciones podran resol- dez analtica del genotipado, estratificacin
verse de manera satisfactoria con la incorpo- de la poblacin, y elementos de confusin y
racin de nuevas tcnicas analticas y bioin- estadsticos). Los autores destacan que un
formticas. Uno de los objetivos de la reciente informe sobre 40 estudios en los que
genmica nutricional es identificar los marca- se utilizaron tcnicas de gentica molecular
dores que proporcionarn una mejor orienta- puso de manifiesto la necesidad de establecer
cin en el estudio de la relacin entre la nu- estndares universales de control de calidad.
tricin y la salud. Por este motivo, la Con la aplicacin de mtodos de alto rendi-
aplicacin de la biologa de sistemas a la ge- miento, parte de los cuales estn en desarro-
nmica nutricional nos ofrecer interesantes llo, los procedimientos de control de calidad
oportunidades para construir el conocimiento son particularmente importantes en el mbi-
necesario. La biologa de sistemas facilitar el to del laboratorio. Hacer una mala clasifica-
dilogo transversal entre diferentes discipli- cin del genotipo (por ejemplo, que un con-
nas y tipos de experiencia en orden a crear junto de datos sea reproducible en menos de
modelos que integrarn la informacin sobre un 95%) puede sesgar la medida de asocia-
la ingesta, los polimorfismos gnicos, la ex- cin entre el genotipo y la enfermedad y afec-
presin gnica, los fenotipos, las enfermeda- tar ampliamente a las interacciones gen-nu-
des, los biomarcadores de efecto y los bio- triente. Las medidas de control de calidad,
marcadores de susceptibilidad. entre ellas la validacin interna, el mtodo a
ciegas, los duplicados, la tasa de error de los
exmenes, la inspeccin de si las frecuencias
Genotipado y medidas de control de calidad genotpicas estn conformes al equilibrio de
Hardy-Weinberg, y la entrada de datos
Los estudios de genmica nutricional de- ciegos, deben ser referidas en la seccin me-
ben contar con adecuadas mediciones de la todolgica. Otro avance es el uso de haploti-
dieta lo mismo que con un buen control de pos42, en lugar de polimorfismos indivi-
calidad de las determinaciones genticas. Re- duales, para el anlisis genmico. Se han
cientemente, Little et al.41 propusieron un lis- desarrollado varios algoritmos estadsticos
tado de control para los estudios de comuni- para estimar los haplotipos de los datos ge-
cacin y obtencin de datos sobre la notpicos. A causa de que estos mtodos es-
prevalencia genotpica y sobre las asociacio- tadsticos se utilizan generalmente con indi-
nes gen-enfermedad, centrndose en la de- viduos no relacionados, tales datos consisten
terminacin del diseo de estudio, la selec- en genotipos no fsicos que dan como resul-
cin de los participantes en el estudio, y la tado ambigedad haplotpica y contienen di-
anotacin de las caractersticas de estos suje- ferentes resultados43.

31
NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

Por todo ello, se necesitar una estandari- teracciones gen-nutriente en la enfermedad


zacin adecuada para llevar a cabo compara- humana. Las pruebas en lo que respecta a en-
ciones vlidas a travs de diferentes estudios fermedades monognicas son mucho ms
que impliquen el anlisis haplotpico y la ge- convincentes que las relativas a enfermedades
nmica nutricional. Una preocupacin similar multifactoriales. Sin embargo, a pesar del limi-
tiene que ver con el uso de microsecuencias tado nmero de estudios y de los defectos de
en nutrigenmica. En cualquier caso, pone- sus diseos experimentales, las pruebas preli-
mos de relieve la necesidad de estandariza- minares sobre las interacciones gen-dieta para
cin, de control de la calidad de los datos, y la ECV y el cncer son igualmente reveladoras
del anlisis de los datos para generar infor- y prometedoras, y ya se ha anticipado que en
macin vlida y comparable. Page et al.44 y el curso de esta dcada conseguiremos el gra-
Potter45 revisaron los aspectos cruciales de la do ms alto de evidencia. Actualmente, esta
experimentacin con microsecuencias en nu- rea de investigacin est centrada, en primer
trigenmica, que debe ser considerada antes lugar, en identificar los genes responsables de
y en el transcurso de la investigacin, inclu- estos efectos interactivos y, en segundo lugar,
yendo el diseo experimental, el tamao de la en caracterizar los mecanismos responsables
muestra, el anlisis estadstico, la verifica- de las interacciones gen-nutriente.
cin de datos, el manejo de los datos y la
interpretacin experimental. La creciente dis-
ponibilidad de las tcnicas genmicas, trans- Grados de interaccin
criptmicas, protemicas y metabonmicas
promover su aplicacin en la genmica nu- Como se ha indicado anteriormente, es
tricional, pero la complejidad y cantidad de la importante considerar la naturaleza dinmica
informacin generada por estos enfoques, y de estas interacciones a lo largo de la vida.
la necesidad de compartir bases de datos en- En primer lugar, el desarrollo del feto y las
tre mltiples investigadores, requerir la im- condiciones in utero seran esenciales para
plementacin de medidas de control de la ca- producir las primeras interacciones gen-nu-
lidad y de validacin mucho ms complejas triente. En segundo lugar, en algunos casos,
que las utilizadas a da de hoy en la investi- como en los de defectos metablicos congni-
gacin nutricional convencional. tos, la nutricin en los primeros aos de vida
es un determinante clave del estado de salud
o de enfermedad. En tercer lugar, en el caso
Las interacciones gen-nutriente de las enfermedades multifactoriales, como la
en la salud y en la enfermedad arteriosclerosis y el cncer, sera necesario un
largo perodo de exposicin a las mismas
Tratamos de resumir aqu la evidencia ac- pautas dietticas para desarrollar este fenoti-
tualmente disponible sobre el papel de las in- po de enfermedad46.

32
NUTRIGENMICA

El ambiente hormonal podra ser tambin plimiento ms fcil en las enfermedades mono-
un determinante esencial de la interaccin, y gnicas que en las polignicas. Por esto, la com-
esto es especialmente importante para la salud prensin de las interacciones genticas que de-
de la mujer, y podra ser la base de unas futu- terminan el fenotipo de las enfermedades
ras recomendaciones especficas segn la edad monognicas tradicionales debera ayudarnos a
y el sexo, basadas en su composicin gentica. ganar terreno en el campo de las interacciones
ms complejas entre varios genes y factores
ambientales implicados en la expresin fenot-
Enfermedades monognicas frente pica de enfermedades multifactoriales.
a enfermedades multifactoriales

Tradicionalmente, las enfermedades han Nutrigenmica y enfermedades


sido clasificadas como monognicas, cuando monognicas
estn determinadas por un solo gen, o como
multifactoriales, cuando su expresin est de- El concepto clsico de las enfermedades mo-
terminada por una combinacin de varios ge- nognicas es, muy probablemente, una simpli-
nes y otros factores no genticos. En cualquier ficacin de la realidad biolgica. En primer lu-
caso, esta clasificacin es una simplificacin gar, porque alguna de ellas implica a ms de un
excesiva, y estamos lejos de tener una com- gen y, en segundo lugar, porque puede haber
prensin plena de la realidad. Esto lo evidencia influencias ambientales que modulen, de forma
la enorme diversidad fenotpica de las as lla- significativa, la expresin del fenotipo. Sin em-
madas enfermedades monognicas clsicas, bargo, desde un punto de vista didctico, es
que reflejan la heterogeneidad de las mutacio- conveniente mantener este concepto.
nes en el locus principal, la accin de algunos La dieta tiene un papel determinante en el
modificadores secundarios y terciarios, y la in- fenotipo final de enfermedades como la fenil-
fluencia de un gran abanico de factores am- cetonuria, la galactosemia, la intolerancia a la
bientales. Por ello, la mayora de los rasgos lactosa, la enfermedad celaca y la hipercoles-
monognicos estn compartidos con los encon- terolemia familiar. Por ello, las modificacio-
trados en las enfermedades multifactoriales. nes dietticas se han usado, desde tiempos
La dieta puede ser el factor ambiental modu- remotos, para prevenir el desarrollo de estas
lador de los fenotipos, tanto para las enferme- enfermedades. Conviene aclarar que, si bien
dades monognicas como para las multifacto- el componente gentico de estas enfermeda-
riales. La genmica nutricional proporciona las des est ampliamente reconocido, en alguna
herramientas y la evidencia para modular la ex- de ellas, ni el gen responsable ni sus muta-
presin fenotpica de estas enfermedades. Des- ciones han sido caracterizados todava. Pero,
de un punto de vista pragmtico, los objetivos indiscutiblemente, la dieta influye de forma
de la genmica nutricional podran ser de cum- muy importante sobre la expresin fenotpica

33
NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

de todas ellas. Queda fuera de los objetivos ricin de CI en los varones HF es de entre 40
de esta monografa la exposicin detallada de y 45 aos; en el caso de las mujeres, es una
cada uno de estos procesos, de manera que dcada ms tarde.
nos limitaremos a hacer una sucinta relacin Aunque la HF es monognica, la expre-
de las interacciones gen-dieta en la hiperco- sin fenotpica vara considerablemente en
lesterolemia familiar, dada su relevancia para trminos de aparicin y gravedad de la enfer-
las enfermedades cardiovasculares, a las que medad aterosclertica. Una explicacin para
dedicamos otro captulo. ello es que esta variabilidad puede deberse a
la gravedad del defecto especfico dentro del
gen LDLR que codifica el receptor LDL. Se
Hipercolesterolemia familiar piensa que la clase de mutacin del LDLR
puede influir en la expresin fenotpica de la
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un enfermedad. De hecho, los efectos del tipo de
trastorno autosmico dominante del metabo- mutacin sobre las concentraciones plasmti-
lismo de las lipoprotenas de baja densidad cas de LDL-C han sido ampliamente estudia-
(LDL) muy frecuente, y constituye un buen dos48, 49, 50. Un resultado interesante ha sido
ejemplo de cmo la dieta y otros factores am- constatar que la presentacin y manifestacio-
bientales influyen sobre la expresin de una nes clnicas de la HF difieren significativa-
enfermedad monognica. Est causada por mente incluso entre los individuos que com-
mltiples mutaciones en el gen que codifica el parten un mismo tipo de mutacin del
receptor de las lipoprotenas de baja densidad LDLR51. Cabe pensar, por tanto, en la existen-
(LDLR), localizado en el cromosoma 19. cia de otros factores que influyen en el curso
Como consecuencia de dichas mutaciones, de la HF y son responsables de las variacio-
hay un nmero anormalmente reducido (he- nes en la expresin del fenotipo. En apoyo de
terocigotos, 1 por cada 500 habitantes) o au- esta idea, algunos estudios han demostrado
sencia total (homocigotos, 1 por milln de que, a partir de los 70 aos, el exceso de ries-
habitantes) de receptores LDL, con la consi- go cardiovascular de los sujetos con HF dis-
guiente elevacin de las concentraciones minuye y se acerca al de la poblacin general
plasmticas del colesterol transportado por de la misma edad52. Este hecho sugiere que
las LDL (LDL-C)47. existe una supervivencia seleccionada y que
La principal manifestacin clnica de la HF los sujetos HF ms susceptibles a los estra-
es la arteriosclerosis prematura y acelerada, gos cardiovasculares del impacto gentico
que se traduce en una alta incidencia de en- son los que mueren a edades tempranas.
fermedades cardiovasculares, especialmente Todo ello sugiere que existen interacciones
cardiopata isqumica (CI). El 75% de los va- gen-ambiente (dieta) y gen-gen que protegen
rones HF no tratados padecen CI antes de los frente a la aterosclerosis prematura a los su-
60 aos de edad (12). La edad media de apa- jetos HF menos susceptibles. Hay numerosos

34
NUTRIGENMICA

datos de estudios llevados a cabo en Estados Por ello, los heterocigotos HF chinos residen-
Unidos53, Europa51 y Asia54, 55 que apoyan tes en Canad mostraban un fenotipo similar
esta teora. al de otros pacientes HF pertenecientes a so-
Por razones de espacio, comentaremos so- ciedades occidentales. La diferencia entre los
lamente los estudios llevados a cabo en po- pacientes que vivan en Canad y los que vi-
blacin asitica54, 55. Los HF heterocigotos en van en China podra obedecer a las diferen-
China no suelen tener concentraciones plas- cias en el consumo de grasa y en la actividad
mticas de LDL-C tan elevadas como los de fsica, lo que de nuevo pone de manifiesto
los pases occidentales, lo que en principio que los factores ambientales como la dieta
podra interpretarse como debido a que las desempean un importante papel en la mo-
mutaciones del LDLR en China son menos dulacin del fenotipo de los heterocigotos HF.
graves que las halladas en otros grupos tni- En resumen, los pacientes con HF tienen
cos. No parece, sin embargo, que sea sta la un mayor riesgo de ECV; este riesgo podra
explicacin, ya que muchas de las mutacio- ser alrededor de 100 veces mayor, ya al co-
nes identificadas en China dan lugar a un fe- mienzo de la vida, que el de los individuos
notipo con ausencia total del receptor LDL. normales. Los factores ms importantes que
Cabe pensar que la falta de expresin clnica pueden determinar los eventos graves y pre-
en los chinos heterocigotos HF, con un estilo maturos son la edad, el sexo, las concentra-
de vida tradicional, no se deba a mutaciones ciones de colesterol LDL y una historia fami-
leves en el LDLR sino a factores ambientales liar positiva de aterosclerosis prematura. En
como la dieta. cualquier caso, el fenotipo clnico es altamen-
En Canad, Pimstone et al. analizaron te modificable por los factores ambientales, el
esta hiptesis sobre los heterocigotos HF chi- tipo de mutacin del receptor de LDL y la he-
nos que vivan en Canad, que fueron moni- rencia de otros factores genticos. La variabi-
torizados para observar las mutaciones que lidad del fenotipo clnico del HF demuestra
haban sido previamente descritas en pacien- que los factores ambientales y genticos de-
tes HF que vivan en China54. Estos investi- sempean papeles igualmente importantes,
gadores encontraron concentraciones de co- incluso en las enfermedades monognicas
lesterol LDL significativamente ms altas en comunes. Por ello, la HF proporciona un ex-
los heterocigotos HF con determinadas muta- celente modelo para estudios futuros sobre
ciones que vivan en Canad, que en los que las complejas interacciones gen-gen y gen-
vivan en China. Alrededor del 40% de los ambiente. Adems, hay otros casos en los
heterocigotos HF que residan en Canad pre- que la predisposicin monognica a la CHD
sentaban xantomas tendinosos y un 25% te- est influida por el ambiente56. Esta suma de
na una historia de coronariopata prematura, evidencias proporciona una fuerte base para
mientras que ninguno de los que viva en proponer que el efecto del ambiente debera
China presentaba ninguna de las dos cosas. ser incluso mayor en sujetos cuyos factores

35
NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

de riesgo fenotpico y/o predisposicin a la tficas que apoyen estas acciones. Pocas du-
enfermedad obedezcan a la combinacin de das caben sobre que el mejor enfoque para
pequeas contribuciones derivadas de varios conseguir el objetivo del envejecimiento sa-
factores genticos y no genticos, como fre- ludable es la prevencin de la enfermedad,
cuentemente ocurre en algunas enfermeda- que para una vasta proporcin de la pobla-
des crnicas. cin podra conseguirse con unos cambios
dietticos y otros relacionados con el com-
portamiento.
Interacciones gen-dieta en las En otros captulos de esta monografa se
enfermedades crnicas multifactoriales abordan especficamente los temas que rela-
relacionadas con la edad cionan la nutrigenmica con el cncer, las en-
fermedades cardiovasculares y el sndrome
Las enfermedades multifactoriales como metablico. Nos limitaremos, para concluir
la ECV, el cncer, la osteoporosis y las enfer- este captulo a un breve comentario sobre las
medades neurolgicas se asocian habitual- conclusiones alcanzadas en la conferencia ti-
mente al proceso de envejecimiento. Por ello tulada Nutritional Genomics and Proteomics
constituyen el mayor problema sanitario en in Cancer Prevention, celebrada en septiem-
un mundo en el que la poblacin est hacin- bre de 2002, y en la que se propusieron algu-
dose mayor. Alrededor de un 19% de las per- nas directrices generales para futuras inves-
sonas en los pases desarrollados tienen ms tigaciones en el campo de la genmica
de 60 aos, mientras que 50 aos atrs esta nutricional del cncer. Como recapitul Mil-
cifra era de slo un 8%, y las predicciones ac- ner74, las principales necesidades de investi-
tuales estiman que hacia el ao 2050 la po- gacin reconocidas por el panel de participan-
blacin que sobrepase los 60 aos de edad tes fueron: a) la identificacin y validacin de
ser ms del doble de la actual57. los biomarcadores para el cncer; b) la inves-
Se considera que el declive fisiolgico es el tigacin de la relacin expositivo-temporal
camino normal hacia la vejez. Sin embargo, entre los nutrientes (componentes alimenti-
la cada vez mayor fragilidad a la que llama- cios bioactivos) y la prevencin del cncer; c)
mos senescencia podra no ser el destino el anlisis de una posible especificidad tisular
obligado del ser humano envejecido58. como respuesta a los componentes alimenti-
Aunque es una utopa la completa elimi- cios; d) la definicin de las interacciones en-
nacin del declive relacionado con la edad, tre los componentes alimenticios en tanto que
esperamos realizar importantes esfuerzos determinantes de la respuesta; e) los meca-
para reducir la distancia entre el envejeci- nismos de accin (objetivos) de los compo-
miento normal y el ideal. Para conseguirlo, nentes alimenticios. Para obtener ms infor-
se han de tomar medidas a edades tempra- macin sobre los resultados de la conferen-
nas, y deben aportarse slidas pruebas cien- cia puede consultarse www3.cancer.gov/pre-

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NUTRIGENMICA

TABLA 2. Ejemplos de interacciones gen-dieta en nutrigenmica del cncer


1. Interaccin entre variaciones en el gen de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTFHR) y la ingesta de folatos en
el riesgo de cncer
La variante C677>T en el gen de la MTFHR se asocia a menor actividad de esta enzima y a mayores concentraciones
plasmticas de homocistena75. Aunque el alelo T se ha asociado por ello a un mayor riesgo cardiovascular, paradjica-
mente el alelo T se asocia a un menor riesgo de cncer76, 77, posiblemente relacionado con los procesos de metilacin
del ADN78. Adems, esta proteccin slo se ha visto cuando la ingesta de cido flico en los portadores T es normal,
de manera que el riesgo aumenta cuando la ingesta de folato es baja. Son varios los estudios epidemiolgicos que han
replicado estos resultados, sobre todo para el cncer colorrectal79, 80. Tambin se ha descrito de manera constante que
el consumo de alcohol incrementara fuertemente el riesgo de cncer colorrectal en personas TT con baja ingesta de ci-
do flico77.
2. Interaccin de la dieta con los genotipos de la N-acetil-transferasa (NAT)
La NAT es una enzima detoxificadora de metabolitos de carcingenos de la dieta. Existen dos isoformas, la NAT1 y la
NAT2. El polimorfismo NAT2 se asocia a menor capacidad de acetilacin y detoxificacin81. Se han realizado mltiples
estudios en distintas localizaciones de cncer con resultados diversos, si bien existe mayor consistencia en los estu-
dios que relacionan el genotipo NAT2 con un mayor riesgo de cncer colorrectal slo si el consumo de carne es eleva-
do82,83.
3. Interaccin de la dieta con los polimorfismos de las glutatin-S-transferasas (GSTs)
Las GSTs son enzimas citoslicas que intervienen en la detoxificacin de carcingenos. Existen varias clases: alfa
(GSTA), pi (GSTP), mu (GSTM) y theta (GSTT), con distintas variantes84. En relacin con el riesgo de cncer, los genes
ms estudiados son GSTM1, GSTT1 y GSTP1, y se ha sugerido que los efectos protectores de un mayor consumo de
verduras podran deberse a una mayor activacin de estas enzimas. Existen varios ejemplos de interacciones concretas
con alimentos. As, Lin et al.85 encontraron una interaccin significativa entre la ingesta de crucferas vegetales y el po-
limorfismo GSTM1 en el riesgo de cncer de colon.

vention/ngpcp2002/index.html y www3.can- nas. Adems de estos ejemplos, dos excelen-


cer.gov/prevention/ngpcp2002/index.html. tes revisiones11,74 abordan con detalle los dis-
Los resultados de estos estudios sern de tintos procesos y las diferentes tecnologas
extrema utilidad para las futuras investiga- que se estn aplicando actualmente en la elu-
ciones sobre las interacciones gen-nutriente cidacin de los efectos biolgicos de los com-
a escala poblacional. Adems, durante la l- ponentes de la dieta sobre la funcin celular
tima dcada, algunos estudios han revelado y la expresin gnica en la iniciacin y pro-
interesantes y prometedoras interacciones gresin tumoral.
gen-nutriente que estn sirviendo de orienta-
cin a las investigaciones actuales. En la ta-
bla 2 se resumen algunos de los ejemplos Conclusiones
ms relevantes sobre interacciones gen-dieta
en la nutrigenmica del cncer, mbito en el La genmica nutricional es un rea de in-
que existe un grado de integracin de las dis- vestigacin en rpido desarrollo con un tre-
tintas micas mayor que en otras discipli- mendo potencial de aportar resultados que

37
NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

podran cambiar la manera en que se esta- objetivo de la nutrigentica es el de detectar


blezcan y se lleven a cabo las orientaciones la predisposicin a todas las enfermedades
dietticas y las recomendaciones personales que tengan un componente gentico, y pro-
en el futuro. La idea es que la nutrigentica porcionar las herramientas para su preven-
proporcionar la base para unas recomenda- cin dcadas antes de que puedan manifes-
ciones dietticas personalizadas basadas en tarse, en lugar de detectar y prevenir las
la composicin gentica de cada individuo y enfermedades monognicas con una preva-
en la informacin derivada de otros factores lencia muy escasa. Queda todava por saber
ambientales. Esto requerir, probablemente, si esto es o no factible. Por ahora, este cono-
asegurarse de manera individual de todos los cimiento se ha desarrollado a partir de mlti-
SNP informativos o, como ya han predicho ples y pequeos estudios de intervencin que
otros, la completa secuenciacin del genoma. proporcionan un cuerpo de hallazgos obser-
Los genetistas utilizarn estos datos para vacionales que, por lo general, muestran poca
predecir la predisposicin gentica futura a la coherencia. La nutrigentica necesita avanzar
enfermedad, y esto guiar la implementacin junto con la nutrigenmica para traducir los
de las medidas preventivas adecuadas. Du- hallazgos observacionales en mecanismos
rante varias dcadas ha ido implementndo- moleculares. Para conseguir estos ambiciosos
se en muchos pases una versin muy simpli- objetivos, ser necesario adoptar estrategias
ficada de este concepto. que hagan uso de los hallazgos mas slidos,
A travs de programas diseados para de- algunos de los cuales presentamos a conti-
tectar defectos metablicos congnitos, millo- nuacin.
nes de bebs han sido analizados para descar- 1. Necesitamos ms y mejores fenotipos.
tar la presencia de enfermedades monognicas Muchos estudios observacionales estn ba-
arras y, sobre la base de esos resultados, mu- sados en una nica medida, y la mayora de
chos de los afectados han sido liberados de las los rasgos fenotpicos (por ejemplo concen-
consecuencias a veces letales de su defecto ge- traciones de lpidos, presin arterial) experi-
ntico. En muchos casos, la solucin pasa por mentan una significativa alteracin biolgica
algo tan simple como proporcionarles la co- a diario, as como una variacin metodolgi-
rrecta combinacin diettica. Desde un punto ca inherente al instrumento o tcnica utiliza-
de vista gentico, todava queda mucho traba- dos para su medicin.
jo por hacer, incluso para los casos de enfer- La solucin es simple pero costosa. Los
medades relativamente simples, pero existen estudios observacionales y de intervencin
pruebas excelentes de que la idea funciona. que tratan de estudiar las interacciones gen-
Desde el punto de vista conceptual, la si- dieta tienen que incluir un muestreo y una
tuacin que implica enfermedades multifac- medicin repetidos para proporcionar una
toriales es ms compleja. Sin embargo, el al- medida precisa de los fenotipos. Necesitamos
cance y la complejidad son muy diferentes; el ms biomarcadores informativos; algunos de

38
NUTRIGENMICA

ellos pueden derivarse de la investigacin en nal no deberan ignorar estos mecanismos


desarrollo en campos como la metabonmica potencialmente importantes de regulacin de
y la lipmica. la expresin gnica modulada por factores
2. Adems de los fenotipos, hay dos pie- nutricionales.
zas clave obvias de carcter informativo que 4. En el pasado, el coste del genotipado
hay que determinar cuando se examinan las supona una fuerte limitacin para la prctica
interacciones gen-dieta: la medida precisa de de los estudios genticos en poblaciones. Con
las variantes gnicas y de la ingesta diettica. la disponibilidad de tcnicas de alto rendi-
La primera es fcil, aunque histricamente no miento y la reduccin del coste del genotipa-
se haya prestado suficiente atencin a los do, las limitaciones han desaparecido y hoy es
asuntos del control de la calidad en la inves- posible fenotipar adecuadamente grandes
tigacin gentica. La evaluacin de la ingesta muestras de poblacin. Para elucidar las inte-
y/o de los hbitos dietticos es ms compleja. racciones gen-ambiente, y especficamente
Necesitamos bases de datos ms completas gen-dieta, necesitamos muestras de poblacin
que reflejen la informacin actualizada sobre notablemente ms grandes que las que se uti-
los nutrientes y los preparados alimenticios lizan actualmente en el caso de las enferme-
locales, as como instrumentos que capturen dades multifactoriales comunes. Esto requeri-
de manera fehaciente los hbitos dietticos a r esfuerzos similares a nivel nacional, como
largo plazo. ste ha sido el principal taln de los que ya se han llevado a cabo en Islandia y
Aquiles en la investigacin nutricional, espe- el Reino Unido, y los que estn en fase de de-
cialmente en los estudios observacionales. sarrollo en los Estados Unidos. Una mejor op-
3. La mayor parte del esfuerzo est dedi- cin sera crear consorcios internacionales
cada a identificar las variantes genticas en el construidos sobre los modelos de los estudios
ADN nuclear, pero las mutaciones del ADN EPIC o del Proyecto del Genoma Humano.
mitocondrial pueden tambin tener un im- Esto no significa que los estudios de menor
pacto sobre las enfermedades relacionadas envergadura no tengan futuro en la genmica
con la edad. Otra idea que atrae la atencin nutricional; stos podran hacerse a medida
de muchos investigadores, pero que tambin para dar respuesta a cuestiones especficas o
aade otra capa de complejidad, es la epige- para generar hiptesis que deban ser exami-
ntica, que abarca las sutiles modificaciones nadas con ms detalle en otros estudios.
del genoma que no alteran su secuencia de 5. Estos consorcios sern capaces de coor-
ADN. Las modificaciones ms conocidas son dinar los estudios transculturales/tnicos y
la metilacin del ADN y la remodelacin de la sern extremadamente tiles a la hora de
cromatina, que son expresiones gnicas mo- describir las interacciones gen-ambiente. La
duladas a lo largo del genoma y que pueden hiptesis actual es que el enorme incremento
ser moduladas por los factores dietticos. Por de la morbilidad y de la mortalidad debidas a
ello, los estudios sobre la genmica nutricio- ECV y a otras enfermedades relacionadas con

39
NUTRIGENTICA Y NUTRIGENMICA

la edad, que la poblacin mundial ha estado ocurrir probablemente bajo el paraguas de la


sufriendo durante los ltimos aos, se debe bioinformtica o de la biologa computacio-
en parte a una mayor frecuencia de alelos de- nal.
letreos que predisponen a ciertos grupos t- En resumen, la genmica nutricional ser
nicos a ser especialmente sensibles a la in- la fuerza conductora de la investigacin nu-
fluencia de los factores de riesgo ambientales tricional futura, y tiene la capacidad de cam-
de ECV, como la dieta y el estilo de vida se- biar la prevencin y el tratamiento de la en-
dentario. Es por eso que la elucidacin de es- fermedad mediante la dieta y un enorme
tos marcadores genticos tnicos especficos impacto sobre la salud pblica. Hay que sa-
ser importante para la prevencin eficaz de ber, sin embargo, que la complejidad de este
las enfermedades crnicas en los pases en conjunto de objetivos de la genmica nutri-
los que est producindose la adopcin de un cional es enorme y que su cumplimiento re-
estilo de vida occidental. querir romper muchos de los moldes de la
6. Los hallazgos observacionales tendrn investigacin tradicional y buscar la integra-
que ser sometidos a seguimiento a travs de cin de mltiples disciplinas y la colaboracin
experimentos in vitro o in vivo, que nos con- de los laboratorios entre s. A pesar de las di-
ducirn hasta los mecanismos moleculares ficultades descritas, las pruebas preliminares
responsables de las interacciones observa- apuntan claramente a que la idea funcionar
das. Esto quedar dentro del mbito de la nu- y a que, utilizando herramientas del compor-
trigenmica e implicar la experimentacin in tamiento basadas en la nutricin, seremos
vitro, in vivo e in silico. Todo ello estar en- capaces de abordar la informacin contenida
vuelto por la idea de la biologa de sistemas o en nuestros genomas para conseguir un en-
de la genmica funcional. vejecimiento exitoso.
7. Las complejas interacciones fenotpicas
y genotpicas requieren un anlisis de sus
efectos combinados. Las herramientas esta- Referencias bibliogrficas
dsticas actuales estn limitadas en su capa-
1. Chavez A, Munoz de Chavez M. 2003. Nutrigeno-
cidad para hacer frente a esta complejidad.
mics in public health nutrition: short-term pers-
Por ello, ser indispensable desarrollar herra- pectives. Eur J Clin Nutr 2003; 57(Suppl. 1): 97-
mientas estadsticas adecuadas para analizar 100.
y comprender los efectos de las variaciones 2. Elliott R, Ong TJ. Nutritional genomics. Br Med J
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