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Jos Mara Ordovs es doctor en Bioqumica por la Universidad de Zaragoza. Sus investigaciones se han centrado en los factores
genticos predisponentes a las enfermedades cardiovasculares y su interaccin con los factores ambientales y los hbitos dietti-
cos. Durante casi 20 aos ha participado en el Framingham Heart Study y actualmente est llevando a cabo diferentes estudios
transculturales para determinar el riesgo cardiovascular en diferentes poblaciones de todo el mundo. Ha publicado alrededor de
400 artculos en revistas con sistema peer review, numerosas revisiones y cuatro libros sobre dieta y enfermedad coronaria, die-
ta y gentica y fisiopatologa de la arteriosclerosis.
Pertenece a diferentes Comits Editoriales y Comits de Evaluacin, como el NHLBI Program Projects Parent Committee. Ha cola-
borado como experto en diferentes organizaciones de mbito mundial y ha recibido numerosos reconocimientos. Pertenece al con-
sejo asesor de varias compaas de biotecnologa y nutrigenmica.Es miembro del Institute of Medicines Food and Nutrition Bo-
ard of the National Academies y del comit de expertos en nutrigenmica de la Life Sciences Office, Center for Emerging Issues in
Science (CEIS).
Rafael Carmena es Catedrtico de Medicina de la Universidad de Valencia y Jefe del Servicio de Endocrinologa y Nutricin del Hos-
pital Clnico Universitario de dicha ciudad. Ha trabajado especialmente en el campo de las dislipemias y en los efectos de la dieta
sobre los lpidos plasmticos, la obesidad, diabetes mellitus y sndrome metablico. Es acadmico numerario de la Real Academia
de Medicina de la Comunidad Valenciana, Fellow del American College of Physicians, Fellow Royal College of Physicians Edin-
burgh, Patrono de la Fundacin Salud 2000. Recibi el Premio Rey Jaime I de Medicina Clnica en 2002.
Dolores Corella es Profesora Titular del Departamento de Medicina Preventiva en la Universidad de Valencia. Su investigacin se
ha centrado en el estudio de las interacciones gen-ambiente en la etiologa de las enfermedades crnicas, fundamentalmente en
las interacciones gen-dieta, participando junto con el Dr. Ordovs en los trabajos pioneros en el rea cardiovascular.
*Con el apoyo de la beca HL54776 del NIH/NHLBI, de los contratos 53-K06-5-10 y 58-1950-9-001 del U.S. Department of Agri-
culture Research Service, y de las becas CTIDIB/2002/197 de la Oficina de Ciencia y Tecnologa de la Generalitat Valenciana, Es-
paa, y G03/140 del Instituto de Salud Carlos III, Espaa.
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NUTRIGENMICA
nutricin est en definir las mejores reco- cepto de ambiente es amplio y complejo, y
mendaciones dietticas, destinadas a preve- con frecuencia se le ha asociado al consumo
nir la enfermedad y a promover una salud de tabaco y de drogas, a la exposicin a txi-
ptima. A este efecto, y basadas en las mejo- cos, al nivel de formacin y al estatus socioe-
res pruebas cientficas disponibles en el mo- conmico. Pero el factor ambiental al que es-
mento, se han elaborado diferentes guas die- tamos todos expuestos de manera continua es
tticas que tienen como finalidad mejorar la el de la ingesta de alimentos, desde la concep-
salud de la poblacin en general y la de per- cin hasta la muerte. Por ello, los hbitos die-
sonas con un alto riesgo de sufrir ciertas en- tticos conforman el factor ambiental ms im-
fermedades (por ejemplo, enfermedad car- portante en la modulacin de la expresin
diovascular [ECV], cncer, hipertensin y gnica durante la vida de cada persona.
diabetes). El destacado papel que tiene la dieta en la
En cualquier caso, las orientaciones diet- etiologa de la enfermedad fue reconocido en
ticas pasadas y presentes han dejado de tener primera instancia para los casos de enferme-
en cuenta las enormes diferencias que se dan dades monognicas, y ms adelante para las
en la respuesta de cada persona a la ingesta afecciones multifactoriales. El progreso en
de nutrientes. Esta variabilidad de la respues- esta rea se basa en la identificacin de los
ta puede afectar enormemente a la eficacia de genes clave implicados en el desarrollo de la
estas recomendaciones a escala individual. enfermedad y de relevancia para la elucida-
Estamos lejos de tener una comprensin com- cin del impacto de su variacin sobre la sa-
pleta de los mecanismos responsables de las lud y la enfermedad. Este conocimiento lo ha
diferencias interpersonales en la respuesta proporcionado la informacin generada a
diettica. No obstante, durante dcadas se ha partir del Proyecto del Genoma Humano9, 10,
propuesto que existe un componente genti- que est preparando el camino para el descu-
co7, aunque los investigadores no han empe- brimiento de los genes y para una explora-
zado a analizar estas interacciones nutriente- cin ms exhaustiva de las interacciones
gen a nivel molecular hasta hace muy poco. gen-nutriente o gen-dieta.
En cualquier caso, los resultados de los estu- El concepto de la interaccin gen-dieta
dios orientados a elucidar las interacciones describe la modulacin del efecto de un com-
nutriente-gen para las enfermedades comu- ponente diettico sobre un fenotipo especfi-
nes han sido controvertidos y no concluyen- co (concentraciones de lpidos en plasma,
tes. Aun as, estas enfermedades se potencian obesidad, glucemia, etc.) por un polimorfis-
por las interacciones entre los genes especfi- mo gentico. En ocasiones, esta nocin hace
cos y los factores ambientales8. Estas interac- referencia a la modificacin diettica del efec-
ciones son dinmicas, de manera que empie- to de una variante gentica sobre un rasgo
zan en el momento de la concepcin y fenotpico. En trminos de interacciones gen-
continan a lo largo de la vida adulta. El con- dieta para las enfermedades comunes multi-
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las partes (nutrientes, alimentos y pautas nal bajo el paraguas de su objetivo general,
dietticas); b) informacin vlida: un adecua- que es el de estudiar las influencias de la nu-
do diseo experimental, evaluaciones dietti- tricin sobre todo el genoma. Por ello, la ge-
cas y mtodos estadsticos; c) herramientas nmica nutricional representa la aplicacin
para estudiar y visualizar modelos e interac- de la biologa de sistemas a la investigacin
ciones ms complejos, y d) una gran potencia nutricional5 y promueve una mayor compren-
informtica para integrar la informacin, y en sin de: a) cmo la nutricin influye en las
caso de que se adopte un enfoque interdisci- vas metablicas y en el control homeostti-
plinar, a travs de la transgresin de los lmi- co, b) cmo esta regulacin se ve alterada en
tes entre y ms all de las disciplinas y de las la fase temprana de una enfermedad relacio-
instituciones. nada con la dieta, y c) hasta qu punto los
Propulsada por estos paradigmas y tecno- genotipos individuales sensibilizadores con-
logas, la ciencia nutricional ha acuado el tribuyen a tal enfermedad20.
nuevo, y todava indefinido, trmino de ge- Comenzaremos revisando el estado actual
nmica nutricional o nutrigenmica. Una de nuestros conocimientos sobre nutrigen-
de las primeras referencias a este trmino en mica a nivel de poblaciones. Como la princi-
la literatura cientfica fue la de DellaPenna18, pal limitacin de la genmica nutricional es la
en 1999, quien define la genmica nutricio- falta de estudios epidemiolgicos bien dise-
nal como el enfoque general al descubrimien- ados y adecuadamente llevados a cabo, lo
to gnico que es, a da de hoy, ms aplicable que ms se pone de relieve es la aplicacin de
a los compuestos de importancia nutricional los principios epidemiolgicos al estudio de la
que son sintetizados o acumulados por las genmica nutricional, no slo para interpre-
plantas y otros organismos. Esta definicin, tar los resultados de los estudios publicados,
que describe la investigacin en la interfaz de sino tambin para proporcionar una gua
la bioqumica vegetal, la genmica y la nutri- para el diseo de nuevas investigaciones en
cin humana, tiene el objetivo concreto de di- esta rea.
seccionar y manipular las vas metablicas en
los vegetales, con objeto de mejorar las cuali-
dades nutricionales de los cultivos en pro de Aspectos metodolgicos
la salud humana. Dos aos despus, Watkins
et al.19 incorporaron el concepto de variacin La genmica nutricional es un concepto
gentica individual en la agricultura, sugi- que podra revolucionar la prevencin y el
riendo que la nutricin personalizada podra tratamiento de la enfermedad. Como se ha in-
definir el valor aadido de la prxima gene- dicado anteriormente, uno de los objetivos de
racin de alimentos y cultivos. Hoy en da, el la genmica nutricional es el de encontrar po-
desarrollo de nuevos alimentos es una de las limorfismos genticos que revelen una signi-
muchas aplicaciones de la genmica nutricio- ficativa interaccin gen-dieta, que a su vez
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nos proporcionen herramientas para estable- mendaciones sanitarias generales, o las reco-
cer unas recomendaciones ms personaliza- mendaciones especficas para grupos selec-
das y exitosas. Los investigadores acadmi- cionados; el ltimo es un objetivo de la gen-
cos, el pblico y la industria muestran mucho mica nutricional. Por razones ticas se
inters por este cada vez ms popular asun- requiere un alto grado de evidencia de causa-
to. Sin embargo, antes de que estas herra- lidad para los resultados generados a partir
mientas puedan ser aplicadas a la poblacin, de estudios epidemiolgicos antes de su tra-
tienen que ser validadas por datos cientficos duccin en recomendaciones pblicas. El
slidos. Por desgracia, los resultados de la mismo poder probatorio debera exigirse en
mayora de los estudios preliminares que el campo de la genmica nutricional cuando
abordaban las interacciones gen-nutrientes los resultados se utilizan para establecer re-
en las enfermedades multifactoriales rara- comendaciones nutricionales. A continua-
mente han tenido su rplica en estudios de cin, haremos un repaso de los puntos clave
seguimiento, y esto ha empezado a dividir a de la causalidad, los criterios causales, y los
la comunidad cientfica entre los que creen tipos de estudios epidemiolgicos, inferen-
que la genmica nutricional puede aportar los cias estadsticas y errores epidemiolgicos.
beneficios prometidos a nuestro futuro y los
que expresan preocupacin o incredulidad.
Para eliminar, o al menos minimizar, los La causalidad en nutrigenmica:
efectos adversos sobre la confianza tanto de tipos de estudios y errores
la comunidad cientfica como del pblico, que
la actual confusin podra ocasionar, se debe Es importante recordar que las asociacio-
comprender cules son los puntos fuertes y nes estadsticamente significativas (P <0,05)
las limitaciones de los datos publicados. Por no implican causalidad. El concepto de cau-
ello, sera til aplicar los principios de la me- salidad en la genmica nutricional puede ser
dicina basada en la evidencia y de la epide- contemplado desde diferentes perspectivas.
miologa6 a la genmica nutricional cuando la La ms pragmtica hace referencia a la car-
causalidad se deduce a partir de los resulta- ga probatoria que se necesita para determi-
dos de estudios de asociacin. nar que un componente diettico o una pauta
En las ltimas dcadas se ha registrado nutricional sean la causa de una enfermedad;
un gran cambio en la investigacin nutricio- por ejemplo, cuntas pruebas deberan reco-
nal: del enfoque preventivo de las deficien- gerse antes de que se justifique una accin
cias nutricionales se ha pasado al de la pre- clnica. En general, est bien aceptado que
vencin de las enfermedades crnicas. Este cuando se interpretan estudios epidemiolgi-
cambio ha otorgado a la epidemiologa tradi- cos ninguno de ellos por separado puede ser
cional el papel crucial de proporcionar prue- considerado como prueba definitiva de cau-
bas sustanciales en las que apoyar las reco- salidad21.
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NUTRIGENMICA
Adems, en los aos sesenta ya se esta- pecta a la prueba experimental, debera obte-
blecieron varios principios de causalidad que nerse a partir de estudios bien controlados, y
pueden ser adaptados para estudios de inte- especialmente de ensayos aleatorios contro-
raccin y asociacin presentes y futuros. Es- lados. Este tipo de estudios puede apoyar la
tos criterios incluyen el de consistencia y causalidad al demostrar que alterando la
fuerza de la asociacin, as como la respues- causa se altera el efecto22. Sin embargo, las
ta posolgica y la plausibilidad biolgica. La limitaciones ticas y econmicas a menudo
consistencia es una de las medidas ms a restringen la investigacin epidemiolgica y
menudo utilizadas al establecer la inferencia nos abocan a la prctica de estudios no expe-
causal, y representa el grado hasta el que la rimentales.
asociacin es observada bajo, por y en dife- En los diseos experimentales, las condi-
rentes circunstancias, investigadores, dise- ciones de estudio, incluido el grado de expo-
os de estudio y localizaciones. La consisten- sicin del sujeto, son directamente controla-
cia es equivalente a la rplica23. En trminos das por los investigadores. Este control
de fuerza asociativa, Gill22 expuso que las re- minimiza la posibilidad de confusin, un
laciones causales son ms proclives a poner tipo de error que puede falsear los resulta-
de manifiesto asociaciones fuertes que las re- dos y que se da con frecuencia en los estu-
laciones no causales. En cualquier caso, no dios no experimentales (estudios observa-
deberamos suponer que una asociacin fuer- cionales). As, los estudios epidemiolgicos
te indica por s misma causalidad, porque la se clasifican, en primer lugar, de acuerdo a
presencia de otros elementos de confusin su grado de experimentacin, y en segundo,
puede conducir de manera errnea a una aso- de acuerdo a otras caractersticas (vase su-
ciacin fuerte. La relacin posologa-respues- jetos, seleccin y seguimiento): a) estudios
ta entre la exposicin y el resultado propor- observacionales (ecolgicos, transversales,
ciona pruebas de relacin causal. caso-control y estudios de cohorte), y b) es-
La plausibilidad o coherencia biolgica es tudios experimentales (ensayos clnicos y
el grado en el que una asociacin observada comunitarios). El ltimo grupo tiene el gra-
en el marco de estudios epidemiolgicos vie- do ms alto de prueba de causalidad, obte-
ne apoyada (o no) por lo que conocemos so- nida a partir de ensayos de tratamiento ale-
bre el mecanismo de accin y el proceso que atorios controlados24.
subyace a la enfermedad. Otros criterios rele- En la epidemiologa nutricional, el anlisis
vantes de causalidad son la temporalidad y ecolgico (la unidad de anlisis es el grupo)
las pruebas experimentales. Se ha considera- ha proporcionado resultados iniciales sobre
do que la temporalidad es una conditio sine la asociacin entre el consumo de grasa y el
qua non para la causalidad. Para que una ex- cncer; sin embargo, la falacia ecolgica es la
posicin sea causal, su presencia debe prece- principal limitacin de estos estudios. En los
der al desarrollo del resultado. Por lo que res- estudios transversales, la exposicin y la en-
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NUTRIGENMICA
gsticas29, entre ellas su coste, el pequeo n- pretacin de los estudios nutricionales podra
mero de participantes y la breve duracin de ser mucho mayor de lo que previamente se
los tratamientos. Por ello, una parte conside- haba estimado. Pero la influencia de estos
rable de nuestros conocimientos que relacio- errores depende del diseo epidemiolgico
nan la ingesta diettica con los fenotipos y el especfico y de su correspondiente hiptesis.
riesgo de enfermedad deriva de estudios po- Por esto, es fundamental demostrar la repro-
blacionales que utilizan, en su mayor parte, ducibilidad y la validez de cualquier cuestio-
cuestionarios dietticos autoinformados. Los nario antes de que se aplique a un nuevo es-
registros dietticos, los cuestionarios relacio- tudio. Recientemente, algunos estudios han
nados con la historia diettica, los registros empezado a poner en prctica el procedimien-
de 24 horas, o los cuestionarios de frecuencia to de calibracin34. La calibracin regresiva es
diettica (CFD) son los mtodos ms habitua- una nueva tcnica que utiliza un subestudio
les para determinar ingestas dietticas indivi- de calibracin para proporcionar informacin
duales30. Cada mtodo tiene sus puntos fuer- sobre los errores y corregir los resultados del
tes y dbiles. Por ejemplo, debido a la gran estudio principal. Corrige los sesgos de dilu-
cantidad de variaciones de la ingesta dietti- cin de la atenuacin y la regresin en esti-
ca que se dan para cada persona o en el da a maciones de riesgo relativo, dependiendo de
da, un registro de 24 horas o un registro die- la correlacin del CFD con diferentes mtodos
ttico no se consideran una estimacin vlida complementarios para medir la verdadera in-
de la ingesta habitual de un individuo. Hasta gesta diettica27.
la fecha, el CFD es el mtodo de evaluacin Hay cuestiones importantes relativas a los
diettica ms a menudo utilizado en los estu- estudios de epidemiologa nutricional relacio-
dios a gran escala, principalmente porque es nados con la genmica nutricional: Qu tipo
fcil de administrar y menos costoso que de informacin diettica es ms relevante?
otros mtodos de evaluacin diettica, y por- Deberamos seguir pautas alimenticias nutri-
que proporciona una estimacin rpida de la tivas o dietticas? Los alimentos son directa-
ingesta habitual. En cualquier caso, estudios mente mesurados a travs de un instrumento
recientes destacan la baja correlacin de este diettico. Inversamente, los nutrientes son
mtodo con otros que utilizan medidas de la examinados a partir de clculos derivados de
ingesta ms directas, tales como las que mi- las bases de datos alimenticias. Por ello, se
den biomarcadores relevantes31, las que ana- necesitan bases de datos de composicin ali-
lizan qumicamente la verdadera ingesta a menticia adecuadas, con datos nutritivos vli-
travs de estudios metablicos32, y las que dos, para convertir la informacin sobre la in-
hacen uso de registros dietticos33. Esta in- gesta diettica en datos sobre la ingesta
formacin sugiere que el impacto del error en nutritiva35. Los mtodos de preparacin de los
la medicin que presentan algunos instru- alimentos y la forma de cocinarlos pueden
mentos de evaluacin diettica sobre la inter- afectar de manera importante al contenido
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nutritivo final de los alimentos. Los prepara- alizacin necesaria, cofactor o elemento de-
dos alimenticios contienen miles de compues- terminante de la estructura/funcin molecular
tos qumicos especficos, algunos conocidos y normal y/o un promotor de la integridad celu-
bien cuantificados, otros pobremente descri- lar y orgnica.
tos, y otros que estn sujetos a la variabilidad Sin embargo, describir la dieta en trmi-
geogrfica y estacional o estn todava por nos de alimentos o grupos de alimentos po-
definir. Por todo ello, al margen del concepto dra conducirnos a nuevas hiptesis que per-
tradicional de nutriente (una sustancia qumi- mitan el descubrimiento de efectos asociados
ca obtenida a partir de los alimentos y que el a un compuesto qumico en particular. El es-
organismo necesita para el crecimiento, el tudio de las pautas dietticas se ha llevado a
mantenimiento, y la reparacin tisular), los cabo mediante los anlisis de compuestos
alimentos contienen tambin compuestos no principales, los anlisis agrupados, y otras
nutritivos pero s bioactivos, como las sus- tcnicas. Jacobs et al.38 propusieron la meto-
tancias fitoqumicas naturales (flavonoides, dologa de investigacin complementaria, por
isoflavonas, carotenoides, etc.) aditivos, toxi- la que el estudio de los alimentos, de las pau-
nas y sustancias qumicas producidas duran- tas alimentarias y de los nutrientes indivi-
te el procesamiento y preparado culinario de duales de los componentes alimentarios son
los alimentos36. Si la dieta se describe nica- considerados de manera conjunta. Este enfo-
mente en trminos de nutrientes o componen- que integrador podra ser de utilidad en ge-
tes alimenticios, es posible que se pierda im- nmica nutricional y est siendo usado a da
portante informacin escondida tras de hoy en estudios que todava no han con-
componentes alimenticios menos conocidos. cluido, entre ellos el Framingham Heart
Teniendo en cuenta el creciente conocimiento Study, en el que la ingesta diettica se mide
sobre el papel que desempean los nutrientes en trminos de alimentos, nutrientes y pau-
y los componentes bioactivos en la expresin tas dietticas, para explorar la influencia de la
gnica y la respuesta celular, la genmica nu- dieta y la posible modulacin gentica en el
tricional necesita una nueva definicin de nu- sndrome metablico y en la ECV. Este enfo-
triente. Young37 defini el nutriente en la era que integrador de la evaluacin diettica pue-
posgenmica como un constituyente de la de mejorarse todava ms midiendo algunos
dieta completamente caracterizado (fsico, indicadores bioqumicos para representar las
qumico o fisiolgico), natural o diseado, medidas ms objetivas de ingesta diettica
que sirve como importante sustrato energti- para nutrientes concretos39. Estos biomarca-
co o precursor de la sntesis de macromolcu- dores de la ingesta diettica consisten en de-
las o de otros componentes necesarios para la terminaciones bioqumicas en la sangre, la
correcta diferenciacin, el correcto crecimien- orina, la grasa u otros tejidos de compuestos
to, la renovacin, reparacin, defensa y/o que estn relacionados con la ingesta de de-
mantenimiento celular; o una molcula de se- terminados componentes alimenticios40. Sin
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NUTRIGENMICA
embargo, todava no disponemos de biomar- tos (rea geogrfica, gnero, edad, exposicio-
cadores de nutrientes importantes. nes ambientales, momento de inclusin, vali-
Las actuales limitaciones podran resol- dez analtica del genotipado, estratificacin
verse de manera satisfactoria con la incorpo- de la poblacin, y elementos de confusin y
racin de nuevas tcnicas analticas y bioin- estadsticos). Los autores destacan que un
formticas. Uno de los objetivos de la reciente informe sobre 40 estudios en los que
genmica nutricional es identificar los marca- se utilizaron tcnicas de gentica molecular
dores que proporcionarn una mejor orienta- puso de manifiesto la necesidad de establecer
cin en el estudio de la relacin entre la nu- estndares universales de control de calidad.
tricin y la salud. Por este motivo, la Con la aplicacin de mtodos de alto rendi-
aplicacin de la biologa de sistemas a la ge- miento, parte de los cuales estn en desarro-
nmica nutricional nos ofrecer interesantes llo, los procedimientos de control de calidad
oportunidades para construir el conocimiento son particularmente importantes en el mbi-
necesario. La biologa de sistemas facilitar el to del laboratorio. Hacer una mala clasifica-
dilogo transversal entre diferentes discipli- cin del genotipo (por ejemplo, que un con-
nas y tipos de experiencia en orden a crear junto de datos sea reproducible en menos de
modelos que integrarn la informacin sobre un 95%) puede sesgar la medida de asocia-
la ingesta, los polimorfismos gnicos, la ex- cin entre el genotipo y la enfermedad y afec-
presin gnica, los fenotipos, las enfermeda- tar ampliamente a las interacciones gen-nu-
des, los biomarcadores de efecto y los bio- triente. Las medidas de control de calidad,
marcadores de susceptibilidad. entre ellas la validacin interna, el mtodo a
ciegas, los duplicados, la tasa de error de los
exmenes, la inspeccin de si las frecuencias
Genotipado y medidas de control de calidad genotpicas estn conformes al equilibrio de
Hardy-Weinberg, y la entrada de datos
Los estudios de genmica nutricional de- ciegos, deben ser referidas en la seccin me-
ben contar con adecuadas mediciones de la todolgica. Otro avance es el uso de haploti-
dieta lo mismo que con un buen control de pos42, en lugar de polimorfismos indivi-
calidad de las determinaciones genticas. Re- duales, para el anlisis genmico. Se han
cientemente, Little et al.41 propusieron un lis- desarrollado varios algoritmos estadsticos
tado de control para los estudios de comuni- para estimar los haplotipos de los datos ge-
cacin y obtencin de datos sobre la notpicos. A causa de que estos mtodos es-
prevalencia genotpica y sobre las asociacio- tadsticos se utilizan generalmente con indi-
nes gen-enfermedad, centrndose en la de- viduos no relacionados, tales datos consisten
terminacin del diseo de estudio, la selec- en genotipos no fsicos que dan como resul-
cin de los participantes en el estudio, y la tado ambigedad haplotpica y contienen di-
anotacin de las caractersticas de estos suje- ferentes resultados43.
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El ambiente hormonal podra ser tambin plimiento ms fcil en las enfermedades mono-
un determinante esencial de la interaccin, y gnicas que en las polignicas. Por esto, la com-
esto es especialmente importante para la salud prensin de las interacciones genticas que de-
de la mujer, y podra ser la base de unas futu- terminan el fenotipo de las enfermedades
ras recomendaciones especficas segn la edad monognicas tradicionales debera ayudarnos a
y el sexo, basadas en su composicin gentica. ganar terreno en el campo de las interacciones
ms complejas entre varios genes y factores
ambientales implicados en la expresin fenot-
Enfermedades monognicas frente pica de enfermedades multifactoriales.
a enfermedades multifactoriales
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de todas ellas. Queda fuera de los objetivos ricin de CI en los varones HF es de entre 40
de esta monografa la exposicin detallada de y 45 aos; en el caso de las mujeres, es una
cada uno de estos procesos, de manera que dcada ms tarde.
nos limitaremos a hacer una sucinta relacin Aunque la HF es monognica, la expre-
de las interacciones gen-dieta en la hiperco- sin fenotpica vara considerablemente en
lesterolemia familiar, dada su relevancia para trminos de aparicin y gravedad de la enfer-
las enfermedades cardiovasculares, a las que medad aterosclertica. Una explicacin para
dedicamos otro captulo. ello es que esta variabilidad puede deberse a
la gravedad del defecto especfico dentro del
gen LDLR que codifica el receptor LDL. Se
Hipercolesterolemia familiar piensa que la clase de mutacin del LDLR
puede influir en la expresin fenotpica de la
La hipercolesterolemia familiar (HF) es un enfermedad. De hecho, los efectos del tipo de
trastorno autosmico dominante del metabo- mutacin sobre las concentraciones plasmti-
lismo de las lipoprotenas de baja densidad cas de LDL-C han sido ampliamente estudia-
(LDL) muy frecuente, y constituye un buen dos48, 49, 50. Un resultado interesante ha sido
ejemplo de cmo la dieta y otros factores am- constatar que la presentacin y manifestacio-
bientales influyen sobre la expresin de una nes clnicas de la HF difieren significativa-
enfermedad monognica. Est causada por mente incluso entre los individuos que com-
mltiples mutaciones en el gen que codifica el parten un mismo tipo de mutacin del
receptor de las lipoprotenas de baja densidad LDLR51. Cabe pensar, por tanto, en la existen-
(LDLR), localizado en el cromosoma 19. cia de otros factores que influyen en el curso
Como consecuencia de dichas mutaciones, de la HF y son responsables de las variacio-
hay un nmero anormalmente reducido (he- nes en la expresin del fenotipo. En apoyo de
terocigotos, 1 por cada 500 habitantes) o au- esta idea, algunos estudios han demostrado
sencia total (homocigotos, 1 por milln de que, a partir de los 70 aos, el exceso de ries-
habitantes) de receptores LDL, con la consi- go cardiovascular de los sujetos con HF dis-
guiente elevacin de las concentraciones minuye y se acerca al de la poblacin general
plasmticas del colesterol transportado por de la misma edad52. Este hecho sugiere que
las LDL (LDL-C)47. existe una supervivencia seleccionada y que
La principal manifestacin clnica de la HF los sujetos HF ms susceptibles a los estra-
es la arteriosclerosis prematura y acelerada, gos cardiovasculares del impacto gentico
que se traduce en una alta incidencia de en- son los que mueren a edades tempranas.
fermedades cardiovasculares, especialmente Todo ello sugiere que existen interacciones
cardiopata isqumica (CI). El 75% de los va- gen-ambiente (dieta) y gen-gen que protegen
rones HF no tratados padecen CI antes de los frente a la aterosclerosis prematura a los su-
60 aos de edad (12). La edad media de apa- jetos HF menos susceptibles. Hay numerosos
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NUTRIGENMICA
datos de estudios llevados a cabo en Estados Por ello, los heterocigotos HF chinos residen-
Unidos53, Europa51 y Asia54, 55 que apoyan tes en Canad mostraban un fenotipo similar
esta teora. al de otros pacientes HF pertenecientes a so-
Por razones de espacio, comentaremos so- ciedades occidentales. La diferencia entre los
lamente los estudios llevados a cabo en po- pacientes que vivan en Canad y los que vi-
blacin asitica54, 55. Los HF heterocigotos en van en China podra obedecer a las diferen-
China no suelen tener concentraciones plas- cias en el consumo de grasa y en la actividad
mticas de LDL-C tan elevadas como los de fsica, lo que de nuevo pone de manifiesto
los pases occidentales, lo que en principio que los factores ambientales como la dieta
podra interpretarse como debido a que las desempean un importante papel en la mo-
mutaciones del LDLR en China son menos dulacin del fenotipo de los heterocigotos HF.
graves que las halladas en otros grupos tni- En resumen, los pacientes con HF tienen
cos. No parece, sin embargo, que sea sta la un mayor riesgo de ECV; este riesgo podra
explicacin, ya que muchas de las mutacio- ser alrededor de 100 veces mayor, ya al co-
nes identificadas en China dan lugar a un fe- mienzo de la vida, que el de los individuos
notipo con ausencia total del receptor LDL. normales. Los factores ms importantes que
Cabe pensar que la falta de expresin clnica pueden determinar los eventos graves y pre-
en los chinos heterocigotos HF, con un estilo maturos son la edad, el sexo, las concentra-
de vida tradicional, no se deba a mutaciones ciones de colesterol LDL y una historia fami-
leves en el LDLR sino a factores ambientales liar positiva de aterosclerosis prematura. En
como la dieta. cualquier caso, el fenotipo clnico es altamen-
En Canad, Pimstone et al. analizaron te modificable por los factores ambientales, el
esta hiptesis sobre los heterocigotos HF chi- tipo de mutacin del receptor de LDL y la he-
nos que vivan en Canad, que fueron moni- rencia de otros factores genticos. La variabi-
torizados para observar las mutaciones que lidad del fenotipo clnico del HF demuestra
haban sido previamente descritas en pacien- que los factores ambientales y genticos de-
tes HF que vivan en China54. Estos investi- sempean papeles igualmente importantes,
gadores encontraron concentraciones de co- incluso en las enfermedades monognicas
lesterol LDL significativamente ms altas en comunes. Por ello, la HF proporciona un ex-
los heterocigotos HF con determinadas muta- celente modelo para estudios futuros sobre
ciones que vivan en Canad, que en los que las complejas interacciones gen-gen y gen-
vivan en China. Alrededor del 40% de los ambiente. Adems, hay otros casos en los
heterocigotos HF que residan en Canad pre- que la predisposicin monognica a la CHD
sentaban xantomas tendinosos y un 25% te- est influida por el ambiente56. Esta suma de
na una historia de coronariopata prematura, evidencias proporciona una fuerte base para
mientras que ninguno de los que viva en proponer que el efecto del ambiente debera
China presentaba ninguna de las dos cosas. ser incluso mayor en sujetos cuyos factores
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de riesgo fenotpico y/o predisposicin a la tficas que apoyen estas acciones. Pocas du-
enfermedad obedezcan a la combinacin de das caben sobre que el mejor enfoque para
pequeas contribuciones derivadas de varios conseguir el objetivo del envejecimiento sa-
factores genticos y no genticos, como fre- ludable es la prevencin de la enfermedad,
cuentemente ocurre en algunas enfermeda- que para una vasta proporcin de la pobla-
des crnicas. cin podra conseguirse con unos cambios
dietticos y otros relacionados con el com-
portamiento.
Interacciones gen-dieta en las En otros captulos de esta monografa se
enfermedades crnicas multifactoriales abordan especficamente los temas que rela-
relacionadas con la edad cionan la nutrigenmica con el cncer, las en-
fermedades cardiovasculares y el sndrome
Las enfermedades multifactoriales como metablico. Nos limitaremos, para concluir
la ECV, el cncer, la osteoporosis y las enfer- este captulo a un breve comentario sobre las
medades neurolgicas se asocian habitual- conclusiones alcanzadas en la conferencia ti-
mente al proceso de envejecimiento. Por ello tulada Nutritional Genomics and Proteomics
constituyen el mayor problema sanitario en in Cancer Prevention, celebrada en septiem-
un mundo en el que la poblacin est hacin- bre de 2002, y en la que se propusieron algu-
dose mayor. Alrededor de un 19% de las per- nas directrices generales para futuras inves-
sonas en los pases desarrollados tienen ms tigaciones en el campo de la genmica
de 60 aos, mientras que 50 aos atrs esta nutricional del cncer. Como recapitul Mil-
cifra era de slo un 8%, y las predicciones ac- ner74, las principales necesidades de investi-
tuales estiman que hacia el ao 2050 la po- gacin reconocidas por el panel de participan-
blacin que sobrepase los 60 aos de edad tes fueron: a) la identificacin y validacin de
ser ms del doble de la actual57. los biomarcadores para el cncer; b) la inves-
Se considera que el declive fisiolgico es el tigacin de la relacin expositivo-temporal
camino normal hacia la vejez. Sin embargo, entre los nutrientes (componentes alimenti-
la cada vez mayor fragilidad a la que llama- cios bioactivos) y la prevencin del cncer; c)
mos senescencia podra no ser el destino el anlisis de una posible especificidad tisular
obligado del ser humano envejecido58. como respuesta a los componentes alimenti-
Aunque es una utopa la completa elimi- cios; d) la definicin de las interacciones en-
nacin del declive relacionado con la edad, tre los componentes alimenticios en tanto que
esperamos realizar importantes esfuerzos determinantes de la respuesta; e) los meca-
para reducir la distancia entre el envejeci- nismos de accin (objetivos) de los compo-
miento normal y el ideal. Para conseguirlo, nentes alimenticios. Para obtener ms infor-
se han de tomar medidas a edades tempra- macin sobre los resultados de la conferen-
nas, y deben aportarse slidas pruebas cien- cia puede consultarse www3.cancer.gov/pre-
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