Concentracin en el estado

estacionario.
Dr. Osvaldo Daniel Casteln Martnez
 Cintica de la infusin intravenosa
Cuando se indica una infusin intravenosa continua, el ritmo
de ingreso del frmaco es constante.

En la mayor parte de los casos, la eliminacin del frmaco es

de primer orden. Por est razn, el ritmo de egreso de un
frmaco aumenta en forma proporcional al incremento de la
concentracin plasmtica del frmaco.
 Niveles de estabilidad en sangre
Despus del inicio de una administracin IV, la concentracin
plasmtica del frmaco se eleva hasta que su velocidad de
eliminacin logra el equilibrio entre el nivel de ingreso.

De esa forma se alcanza una estabilidad en la que la

concentracin plasmtica de un frmaco se mantiene
constante.
 Niveles de estabilidad en sangre
Entonces, considerando la depuracin total y la concentracin
plasmtica, se pueden formular dos preguntas acerca del alcance
de la estabilidad:

Qu relacin existe entre el ritmo de infusin del frmaco y la

concentracin alcanzada en el estado estable?

Qu tiempo se requiere para alcanzar la concentracin en el

estado estable de un frmaco?
 Influencia del ritmo de infusin de un frmaco
sobre la estabilidad
Un frmaco alcanza una concentracin plasmtica en el estado
estacionario (CEE o CSS, por sus siglas en ingls):

Donde R0 = Velocidad de infusin (mg/min); Ke = Contante de

eliminacin de primer orden del frmaco; Vd = volumen de
distribucin; CLt = es la depuracin total del organismo.
 Influencia del ritmo de infusin de un frmaco
sobre la estabilidad
Debido a que Ke, Vd y CLt son constantes para la mayor parte de los
frmacos que tienen cintica lineal.

Entonces el CSS es directamente proporcional a R0, es decir, que la

concentracin en el estado estable es directamente proporcional a la
velocidad de infusin.

Por ejemplo, si la velocidad de infusin se duplica, la concentracin

en el estado estacionario tambin se duplica.
Efecto del rango
de infusin en la
concentracin
plasmtica del
frmaco en el
estado estable
Porqu
aumenta la
CSS?
 Influencia del ritmo de infusin de un frmaco
sobre la estabilidad
Adems, la concentracin en el estado estable es inversamente
proporcional a depuracin del frmaco.

De esta manera, cualquier factor que reduzca la eliminacin del

frmaco, como una enfermedad heptica o renal, eleva la
concentracin en el estado estable de un frmaco (si y solo si se
asume que el factor no modifica el Vd).
 Tiempo necesario para alcanzar la CSS de un
frmaco
La concentracin de un frmaco aumenta desde cero, al inicio de la
infusin, hasta su nivel definitivo CSS.

La velocidad fraccional de aproximacin al estado estable se logra

mediante un proceso de primer orden.
 Aproximacin exponencial al estado estable

La constante de velocidad para alcanzar la estabilidad es la constante

de eliminacin total del frmaco del organismo, Ke.

De esa manera, el 50% de la concentracin final del estado estable

de un frmaco se consigue una vez que el tiempo transcurrido desde
el momento de la infusin t es igual a t1/2 (vida media).
 Aproximacin exponencial al estado estable

Al permitir el transcurso de otra t1/2 se logra que la concentracin

llegue a 75% del CSS.

El frmaco alcanza el 90% de su CSS al superar 3.3 veces la t1/2.

Es por ello que, por conveniencia, es posible asumir que un frmaco

se estabiliza al rebasar cuatro veces su vida media.
Tiempo en el que la concentracin plasmtica en el estado
estable
 Ejercicio
Un frmaco con vida media de 12 horas se administra por
infusin intravenosa continua. Cunto tiempo debe
transcurrir para el frmaco alcance 90% de su CSS?

t1/2 = 12 * 3.3 = 39.6

 Efecto del ritmo de infusin de un frmaco
El nico determinante de la velocidad a la que un frmaco se
acerca a su estabilidad es la t1/2 o ke y a este ritmo lo
modifican slo los factores que afectan la vida media.

El ritmo de infusin no modifica la velocidad de acercamiento

al estado estable.

Esto se debe a que la CSS de un frmaco se incrementa en

forma proporcional a la velocidad de infusin.
 Ritmo de disminucin de un frmaco al
interrumpir la infusin.

Cuando se suspende una infusin, la concentracin plasmtica

comienza a disminuir (se elimina) hasta ser nula, lo que
ocurre tras un lapso igual al que se observa para la estabilidad
(4 vidas medias).
Tiempo en el que la concentracin plasmtica en el estado
estable
 Dosis de carga.
En la prctica clnica, el retraso para conseguir los niveles
plasmticas deseados de un frmaco puede ser inaceptable.

Para solventar esta circunstancia se puede administrar una

dosis de carga nica para lograr con mayor rapidez el CSS,
seguido por una infusin que permita mantener la CSS (dosis de
mantenimiento.
 Cintica teraputica con base en dosis fija e
intervalos posolgicos predeterminados
El suministro de un frmaco mediante dosis fijas, y no por
infusin continua, puede ser ms conveniente en muchas
ocasiones.

Sin embargo, las dosis fijas que se administran a intervalos

establecidos producen fluctuaciones temporales de los niveles
circulantes del frmacos.
 Administracin IV, inyeccin nica
Para simplificar la informacin, hay que asumir que el frmaco
inyectado se distribuye con rapidez es un solo compartimiento
corporal.

Debido a que, la mayora de las veces, la velocidad de eliminacin

es de primer orden en relacin con la concentracin del frmaco,
su nivel circulante decrece en forma exponencial al pasar el
tiempo.
 La t1/2 no
depende de la
dosis del
frmaco
administrado
 Administraciones intravenosas mltiples
Cuando se repite el suministro de un agente a intervalos
regulares la concentracin en el plasma se incrementa hasta
alcanzar el estado estable.

La mayora de los frmacos se administran a intervalos menores

de cinco vidas medias y se elimina en forma exponencial al
transcurrir el tiempo, cierta cantidad del frmaco suministrado
en la primera dosis aun se mantiene en el organismo cuando se
aplica la segunda dosis, y as de manera sucesiva
 Administraciones intravenosas mltiples

De esta manera, el frmaco se acumula hasta un ritmo de

eliminacin (inducido por su elevada concentracin plasmtica)
se equipara a la velocidad de administracin durante los
intervalos de dosificacin, es decir llega a la CSS.
 Efecto de la frecuencia posolgica
La concentracin del frmaco presenta oscilaciones alrededor
de un nivel medio.

Al utilizar dosis menores a intervalos ms cortos, se reduce la

amplitud de las fluctuaciones de la concentracin.

Sin embargo, la CSS y el ritmo al que se alcanza la estabilidad

no se modifican con una mayor frecuencia posolgica.
Prediccin de las
concentraciones
plasmticas de un
frmaco dado:
a) Infusin continua
b) Administracin IV 2
veces al da.
c) administracin IV 1
vez al da.
 Administracin oral
Los pacientes ambulatorio, usualmente reciben frmaco que
se administran por va oral, en tratamientos que utilizan dosis
fijas a intervalos predeterminados. Ej. Una dosis consumida
dos o tres veces al da.

A diferencia con la administracin IV, los frmacos

suministrados por va oral se pueden absorber con lentitud y
su concentracin plasmtica se altera por el ritmo de
absorcin y la velocidad de eliminacin.
Concentraciones
plasmtico
predichas de un
frmaco
administrado de
forma oral en
varias ocasiones.
 Regmenes de dosificacin
El calculo del rgimen de dosificacin requiere el conocimiento de
la concentracin plasmtica teraputica y de los parmetros
farmacocinticas para el frmaco en el paciente.

La dosis de carga debe llenar el volumen de distribucin del

frmaco (Vd) para alcanzar la concentracin plasmtica efectora
(Cp):
 Regmenes de dosificacin
La dosis de mantenimiento debe sustituir al frmaco que se
elimine del cuerpo a travs del tiempo para mantener una
concentracin plasmtica efectora estable (Cp), lo cual involucre a
la depuracin (Cl):

Intravenoso

Oral
 Regmenes de dosificacin
El intervalo en la dosificacin para un rgimen de dosis de
mantenimiento por lo general se basa en la vida media del frmaco,
de tal manera que las concentraciones pico y estacionarias no varen
en exceso de la Cp efectora.

La mayor parte de los frmacos orales se administran una o ms

veces al da, rara vez ms de cuatro veces.

Los frmacos con vida media muy corta se administran por una va
diferente (ej. IV) o en frmulas de liberacin lenta o prolongada.
 Ejercicio
Un nio de 35Kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento
inmediato con un frmaco antiarrtmico, la procainamida. Los
valores farmacocinticos para la procainamida en una persona de
70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, biodisponibilidad oral: 83% y
concentracin teraputica: 5 mg/L.

1) Qu dosis intravenosa de carga debe administrarse?

2) Qu infusin intravenosa debe utilizarse para mantener la
concentracin teraputica de 5 mg/L?
3) Cul es la vida media de la procainamida prevista en este nio?
 Qu dosis intravenosa de carga debe
administrarse?
El paciente tiene la mitad del peso de los adultos promedio, al
que le corresponden los valores de farmacocintica dados. Por
tanto, el Vd y CL en este nio corresponden a la mitad de estos
valores. El frmaco se administra por va intravenosa, as que
la biodisponibilidad oral es irrelevante.

Dosis de carga = Vd X Cp (blanco) = (130 L /2) X 5 mg/L

= 325 mg
 Qu infusin intravenosa debe utilizarse para
mantener la concentracin teraputica de 5 mg/L?

Para mantener una concentracin plasmtica constante, la

tasa de administracin debe igualar a la eliminacin.

Dosis de mantenimiento = CL X Cp (blanco) = (18 L/h) X 5 mg/L

= 90 mg/h
Cul es la vida media de la procainamida
prevista en este nio?

T1/2 = 0.693 X (Vd/CL) = 0.693 X (130L / 36 Lh-1)

= 2.5 h