Apostila 2º Modulo Farmacocinética Clinica 10-12-16

PS-GRADUAO EM
FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
DISCIPLINA
FARMACOCINTICA CLNICA
PROFESSOR
Me. CLUDIO LUS VENTURINI
SINOP MT
DEZEMBRO/2016
CURRCULO RESUMIDO DO PROFESSOR

Possui graduao em Farmcia e Bioqumica pela Universidade Estadual de Ponta Grossa (1988).
Tem experincia na rea de Sade Coletiva, com nfase em Sade Pblica, e na rea de Tecnologia
Farmacutica, Farmcia Magistral e Farmacologia experimental. Atuou como docente por 18 anos
na Universidade de Cuiab. Mestre em Cincias da Sade, rea de Farmacologia, pela Faculdade de
Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso. Atua na rea de Farmacologia de produtos
naturais com ao anti-inflamatria, cicatrizantes e antimicrobianas.
http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4705223H6
EMENTA E BIBLIOGRAFIA
Ementa
Introduo Farmacocintica: administrao, distribuio, biotransformao e eliminao de

frmacos. Fatores que influenciam a ao e efeito de medicamentos. Modelos compartimentais:
administrao IV bolus, administrao por infuso contnua, administrao extravascular. Princpios
de Farmacocintica Aplicados Farmacoterapia: curso temporal do efeito farmacolgico, clculo de
regimes posolgicos e ajuste de dose em pacientes especiais, variabilidade de resposta ao
medicamento. Princpios de monitorao da concentrao teraputica. Anlise farmacocintica e
exerccios simulativos.
INTRODUO
Atualmente difcil vislumbrar a cura de doenas ou alivio de sintomas sem o uso de
tratamentos farmacolgicos. O ato de prescrever medicamentos fundamentado na Farmacologia
aplicada permite uma teraputica de forma cientfica e racional, permitindo a seleo adequada do
frmaco para prevenir, reverter ou atenuar um dado sintoma e/ou processo patolgico, porem
somente esse conhecimento pode no ser suficiente para o sucesso do tratamento. Para que o
FARMACO seja efetivo, seguro, conveniente e garanta a adeso a um regime teraputico
necessrio assegurar que esse atinja concentraes adequadas e sustentadas no TECIDO-ALVO
(local, rgo e/ou sistema suscetvel) resultando no efeito benfico deve-se escolher de forma
criteriosa as doses, seus intervalos e vias de administrao (WANNMACHER; FERREIRA, 2012).
Todos os direitos reservados aos autores dos artigos contidos neste material didtico.
De acordo com a Lei dos Direitos Autorais 9610/98.
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"Uma dose serve para todos?". Assim alm de se conhecer como o frmaco atua em nosso
organismo necessrio que seja estabelecido os esquemas posolgicos, no somente em indivduos
saudveis (fisiolgicos) assim como os ajustes necessrios na presena de alteraes fisiolgicas
(sexo, idade, peso, etnia, gestao), hbitos de vida (sedentarismo, alimentao, hbitos alcolicos
e/ou tabgicos, adeso teraputica) e alteraes patolgicas (alergias, insuficincia cardaca, renal
e heptica) (Tabela 1) (WANNMACHER; FERREIRA, 2012; ARRUDA et al., 2015). Concluindo,
nem todos os indivduos respondem adequadamente a uma dose padro.
Tabela 1: Fatores capazes de influenciar as concentraes sricas de um frmaco
Fatores Geral Neonatologia Observaes
Mesma dose diferentes

nveis sricos para via:
Oral Para alm das
IV bolus anteriores juntar:
Vias de Administrao Volume muito
IV infuso
reduzido por via
IM IV.
SC
Modelos farmacocinticos
com mltiplas variveis:
Posologia Dose e intervalo institudo. idade, peso, superfcie
corporal, clearance e
recentemente massa corporal
sem gordura.
Afetada pelas caractersticas fsico-qumicas, Ateno fraco do
Biodisponibilidade formulao, interaes medicamentosas e pelas frmaco que chega corrente
caractersticas fisiopatolgicas do doente. sangunea aps
administrao extravascular.
Afetada pelas caractersticas:
Distribuio tecidual Farmacocinticas do frmaco;
Fisiopatolgicas do doente.
Afetada pelas Para alm das Resulta da relao das

caractersticas: anteriores juntar: concentraes sricas no
Excreo (Clearance) Farmacocinticas do grande estado de equilbrio e da
frmaco; imaturidade da posologia estabelecida para o
fisiopatolgicas do funo renal. frmaco.
doente.
Os frmacos que comprovadamente so ritmo- Estudos na rea da
dependentes, vo refletir este facto nas suas cronofarmacocintica
Caractersticas caractersticas cinticas ou de biodisponibilidade. mostraram que h frmacos
circadianas H estudos que mostram melhores respostas ao cujo o comportamento
frmaco quando este administrado noite, cintico afetado pelo ritmo
existindo correspondncia dessa eficcia com as de alteraes dos sistemas
concentraes sricas encontradas. biolgicos.
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Fatores Geral Neonatologia Observaes
Dependem do protocolo Possvel Erros metodolgicos capazes

de amostragem aplicado. interferncia de de influenciar o clculo dos
substncias parmetros farmacocinticos:
Metodologia aplicada imunorreativas na inadequados tempos de
determinao srica. amostragem, presena de
Nmero de amostras metabolitos ativos, uso
a efetuar. inadequado de tcnica
analtica.
Os parmetros Uso do peso A clearance vai depender da
farmacocinticos so corporal, ou funo renal, funo heptica
idade-dependentes. combinado com o e ligao s protenas
Caractersticas Variveis genticas ou coeficiente da plasmticas, enquanto o
fisiolgicas tipo de raa alteram o impedncia para volume de distribuio est
comportamento cintico clculo da dose. dependente da frequncia
de um frmaco. cardaca, sistema
circulatrio, peso corporal
seco que so todas elas
covariveis idade-
dependentes.
Doenas que obrigam a Para alm das Os estudos de algumas destas
alteraes de dose so: anteriores juntar: situaes clnicas
Patologias associadas IR, IH e IC. Mas tambm ducto arterioso, envolveram poucos doentes,
neoplasias, infeces apneia de stress do e por isso, necessitam de
agudas graves. recm-nascido, futuras investigaes nesta
enterocolites rea.
necrosante.
IC= insuficincia cardaca; IH =insuficincia heptica, IM=intramuscular; IR=insuficincia renal; IV=intravenosa;
SC=subcutnea. Fonte: MJSP Rocha - 2006, pg 35
Assim, o estudo do trajeto do frmaco no organismo constitui etapa indispensvel do

conhecimento do seu perfil e tambm para a escolha da melhor forma farmacutica que melhor se
adapte obteno dos efeitos teraputicos desejados.
Deste modo com quantidades insuficientes presentes no tecido-alvo, o frmaco certo"

perde a sua eficcia e torna-se ineficaz, assim o frmaco pode ser descartado erroneamente, sendo
que o sucesso teraputico poderia ser alcanado se a dose e/ou o intervalo de administrao e vias
de administrao corretos fossem prescritos. Do mesmo modo, esquemas posolgicos inapropriados
podem produzir concentraes excessivas, o que acarretaria em toxicidade e, mais uma vez, o
frmaco "certo" novamente pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas
concentraes no organismo.
Tecido-alvo: rgo ou stio onde um

determinado frmaco tem efeito.
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A Farmacocintica o caminho que o frmaco faz no organismo. A farmacocintica exerce
um papel importante na promoo da eficcia dos frmacos ao fornecer relaes quantitativas entre
a eficcia e a dose utilizada. H uma relao estreita entre as condies fisiolgicas, genticas,
patolgicas e ambientais de cada paciente e o perfil farmacocintico que apresenta para
determinado frmaco. Desta ntima relao pode resultar a perda de eficcia e/ou segurana do
frmaco.
Normalmente, a clnica controla de uma forma simples a farmacodinmica, com base em

impresses e tradies, atravs de ndices fisiolgicos que expressam a resposta teraputica, como
por exemplo, a glicemia, a presso arterial, testes de coagulao e reaes psicolgicas, porem para
alguns frmacos no existem parmetros fisiolgicos que traduzam clinicamente o seu efeito ou
estes no so suficientemente sensveis, podendo existir uma relao mais estreita entre os seus
nveis sricos e a resposta farmacolgica, do que entre a dose administrada e a resposta clnica.
No entanto, pode-se quantificar a concentrao do frmaco e seus metablitos em diversos

fluidos biolgicos (sangue ou plasma, urina, saliva, etc.) e rgos resultando em informaes sobre
absoro, distribuio, metabolizao e excreo. A absoro, distribuio, metabolizao e
eliminao das drogas so, portanto, determinantes do incio, durao e intensidade
do efeito dos frmacos. Na prtica clnica a monitorizao farmacocintica ou monitorizao
teraputica de frmacos (Therapeutic Drug Monitoring, TDM), um meio auxiliar na optimizao
dos cuidados de sade prestados ao paciente, contudo, necessrio ter em mente que o valor de um
nvel srico no representa uma observao superior clnica, apenas nos d uma viso objetiva de
um aspecto concreto do tratamento (GROSS, 2001; BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN,
2012). Se o paciente continuar a tomar o frmaco, as concentraes do frmaco no sangue em
conjunto com os parmetros clnicos de monitorizao so usadas para modificar o regime de
dosagem, sempre que necessrio (HEDAYA, 2016).
A farmacocintica clnica a aplicao dos princpios bsicos farmacocinticos visando

uma teraputica segura (efeitos adversos e txicos mnimos) e eficaz (efeito teraputico mximo)
em um determinado paciente. As caractersticas especficas do paciente, tais como idade, peso,
sexo, da funo renal, da funo heptica, doenas, estado de hidratao, o uso de frmacos
concomitantes, e quaisquer outros fatores que podem afetar a farmacocintica do frmaco so
utilizadas para prever o comportamento do frmaco no paciente. A forte correlao entre as
concentraes de drogas e as suas respostas farmacolgicas permiti aos mdicos aplicar os
princpios da farmacocintica em situaes reais de pacientes, sendo de grande importncia
21
monitorar esta concentrao. Os locais onde se encontram os receptores so geralmente inacessveis
s nossas observaes ou esto amplamente distribudas no organismo, e, por conseguinte, a
avaliao direta de concentraes da droga nestes locais no prtico.
Conceito de FARMACOCINTICA
O termo, quanto o conceito de FARMACOCINTICA foram empregados pela primeira vez,
no incio do sculo XX, por F. H. Dost, que definiu como A cincia de anlise quantitativa entre o
organismo e o frmaco. O termo CINTICA refere-se a um objeto em movimento, nesse caso
quem est em movimento o frmaco que percorre e distribui-se por todo o organismo. A
farmacocintica um ramo da farmacologia dedicada a determinar o destino das substncias
administradas externamente a um organismo vivo. Essa subdiviso da farmacologia lida com a
forma como a droga caminha no organismo.
Farmacocintica a cincia que estuda a velocidade com que os frmacos ou seus

metablitos atingem o local de ao e so eliminados do organismo, partir do momento em que
administrado, alm dos diferentes fatores que podem influenciar na quantidade de frmaco que
atinge determinado local, isto , a relao dose-concentrao. o estudo da evoluo no tempo da
absoro, distribuio, metabolizao e excreo dos frmacos. O todo desse conjunto de processos
se denomina de ADME. As etapas ocorrem de forma simultnea sendo essa diviso apenas de
carter didtico. (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; KATZUNG; MASTERS;
TREVOR, 2013).
ADME um acrnimo para absoro, distribuio,

metabolizao e excreo"
LADME um acrnimo para liberao, absoro, distribuio,

metabolizao e excreo"
Assim enquanto a Farmacocintica estuda como o organismo atua sobre o frmaco, a

Farmacodinmica estuda a inter-relao da concentrao de um frmaco e o tecido-alvo, e o
respectivo mecanismo de ao, ou seja, estuda como o frmaco atua sobre o organismo. (Figura
01) Resumindo, a Farmacocintica a disciplina descreve e prev a quantidade dos frmacos e/ou
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metabolitos e suas concentraes em vrios fluidos do organismo e as mudanas nestas quantidades
com o tempo atravs de modelos matemticos.
A dose padro de um frmaco no adequada para todos os pacientes uma vez que
baseado em experimentos realizados com voluntrios sadios e pacientes com capacidade mdia de
absorver, distribuir, metabolizar e eliminar o frmaco. Muitos processos fisiolgicos (p. ex.:
neonatos, crianas, idosos) e patolgicos (p. ex., insuficincia cardaca, insuficincia renal) obrigam
ao ajuste da dose em pacientes individuais. Esses processos modificam parmetros farmacocinticos
especficos que passaremos a descrever (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2013).
Figura 01: inter-relao entre a farmacocintica e a farmacodinmica
Fonte: autor
FARMACOCINTICA: ABSORO
Os frmacos podem ter ao tpica ou sistmica. Existem casos em que a absoro no
necessria para a ao farmacolgica no caso de ao tpica ou local (p. ex.: inalao de um
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aerossol, aplicao tpica). Na ao tpica o prprio lugar da aplicao o local de atuao do
frmaco, enquanto que na ao sistmica o local de aplicao diferente do local de ao.
Assim para que tenha efeito o frmaco deve deslocar do local de aplicao e atingir a
circulao sistmica. A simples presena do frmaco na corrente sangunea, contudo, no provoca
uma resposta farmacolgica; assim para que seja eficaz deve concentrar-se no tecido-alvo, deixando
o espao vascular e penetrando nos espaos extracelulares e/ou intracelulares. Desta maneira a
velocidade com que um frmaco atinge seu local de ao depende de dois processos: absoro e de
sua distribuio. Assim a absoro, primeira fase da farmacocintica, assegura a presena do
frmaco no sangue, e a distribuio nos diferentes tecidos e rgos, lugares estes de ao
farmacolgica.
A maioria dos livros textos de farmacologia no definem o processo de absoro, assim

como os rgos regulatrios. O melhor conceito a absoro envolve a passagem das molculas
do frmaco atravs de barreira (s) existente (s) entre o stio de administrao e o compartimento
vascular, sendo essa quase um consenso. (MUNSON; MUELLER; BREESE, 1996). Ressaltando
que compartimento vascular o da circulao local (p.ex.: veias mesentricas na absoro
intestinal) e no da circulao sistmica, assim diferenciando os conceitos de absoro e
biodisponibilidade (Figura 02).
Figura 02: ilustrao esquemtica do processo de absoro no intestino
Fonte: autor
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A absoro pode ser definida como a quantidade de frmaco, que estava em soluo no seu
ponto de administrao, que atinge a circulao geral sem ter sido modificado (LEBLANC et al.,
1997; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2015).
A absoro influencia o perodo entre o aparecimento do efeito farmacolgico e a

administrao do frmaco (LATENCIA) e na dose do frmaco, assim como a escolha da via de
administrao. Para que um frmaco seja capaz de exercer sua ao, deve atravessar das membranas
celulares ou barreiras fisiolgicas que existem no corpo para limitar o acesso das substncias
estranhas. A forma farmacutica e via de administrao so fatores importantes na absoro de
frmaco, pois iro determinar quais barreiras o frmaco dever ultrapassar at atingir a circulao
sangunea. Estas barreiras so basicamente constitudas pelas membranas celulares.
LATNCIA: tempo que vai da administrao ao

incio do efeito.
Basicamente podemos considerar dois stios de administrao de frmacos para avaliao

dos parmetros farmacocinticos: O Intravascular (IV) e Extravascular (EV). No sitio de
administrao intravascular o frmaco administrado diretamente na corrente sangunea, arterial ou
venosa (p. ex.: via endovenosa), no ocorrendo, portanto, a absoro. No stio extravascular inclui-
se os demais stios de administrao (p. ex.: trato gastrointestinal, pele, trato respiratrio,
geniturinrio), sendo que para a ao sistmica necessrio que o frmaco seja absorvido (TOZER;
ROWLAND, 2009). A absoro deve ser considerada para todas as vias de administrao, exceto
para a intravascular (p. ex.: endovenosa).
A absoro nunca total, pois parte do frmaco no conseguir chegar a corrente sangunea,
portanto o frmaco no ficar totalmente disponvel (Figura 03), podendo ser avaliada por quatro
parmetros (farmacocinticos) obtidos a partir da construo de uma curva da concentrao do
frmaco pelo tempo: constante de velocidade de absoro (Ka), concentrao plasmtica
mxima (Cmax), tempo para atingir a concentrao plasmtica mxima, tempo mximo, (tmax) e
rea sob a curva de concentrao plasmtica pelo tempo (ASC). Dessa concluso tiramos o
primeiro conceito fundamental da farmacocintica chamado de BIODISPONIBILIDADE: a
quantidade (frao) de frmaco que introduzida no organismo, chega a circulao sistmica e,
portanto, torna-se disponvel para exercer sua atuao teraputica. Enquanto na administrao
intravascular possibilita biodisponibilidade completa e imediata, 100%, a administrao
extravascular (p. ex.: oral, retal, inalatria, tpica e intramuscular) necessita do rompimento de
vrias barreiras para que o frmaco alcance o tecido-alvo desejado, processo este que pode ser
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influenciado por vrios fatores, no absorvendo a totalidade, sendo esta menor que 100%
(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
As vias de absoro so estruturas orgnicas com as quais o frmaco entre em contato e deve
ultrapassar para atingir a corrente sangunea e desenvolver o seu efeito sistmico. O revestimento
epitelial do trato gastrintestinal e outras membranas mucosas representam um tipo de barreira a ser
transposta na administrao por via oral, retal ou pelas mucosas. Na absoro de alguns frmacos
pela via oral a presena ou ausncia de alimento na luz do trato gastrintestinal por ocasio de sua
administrao pode afetar o efeito farmacolgico (GOLAN et al., 2009), assim como a absoro
intramuscular depende de fluxo sanguneo local e grupo muscular utilizado, observando-se que a
absoro de alguns frmacos maior no msculo deltoide do que no glteo.
A absoro, assim como a distribuio caracterizada pelo transporte reversvel do frmaco

para outros locais dos organismos sendo de vital importncia a constituio das membranas
celulares, o pH do meio, o pKa do frmaco e o transporte transmembrana, que pode ocorrer atravs
de vrios mecanismos (GOLAN et al., 2009).
Figura 03: Biodisponibilidade aps administrao de dose nica de um frmaco.
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Um frmaco administrado por via intravenosa torna-se imediatamente disponvel na circulao. A seguir, o
frmaco distribudo para outros compartimentos corporais e eliminado. Em contrapartida, as outras vias
de administrao (por exemplo, oral, subcutnea e intramuscular) resultam na entrada mais lenta do
frmaco no sangue. Alm disso, as outras vias de administrao devem considerar a biodisponibilidade,
muitos frmacos administrados por via oral no so totalmente absorvidos ou sofrem metabolismo de
primeira passagem no fgado. Se um frmaco tiver uma biodisponibilidade de 100%, a quantidade total do
frmaco que ir alcanar a circulao sistmica ser a mesma para todas as vias de administrao;
entretanto, as vias no-intravenosas iro necessitar de um maior perodo de tempo para alcanar uma
concentrao mxima do frmaco no plasma. Se a biodisponibilidade de uma forma posolgica por via
oral, subcutnea ou intramuscular for inferior a 100%, ser necessrio aumentar a dose do frmaco para
que a quantidade total que ir alcanar a circulao sistmica seja igual quela de uma dose intravenosa.
Observe que a quantidade total de frmaco que alcana a circulao sistmica pode ser quantificada, ao
integrar o grfico da rea sob a curva (ASC) da concentrao plasmtica do frmaco versus tempo.
Fonte: GOLAN et al., 2009, pg 31
Assim, podemos afirmar que a absoro, tal como a distribuio est diretamente
relacionada com a capacidade das drogas de atravessar as membranas.
Passagem e formas de atravessar as membranas

A absoro, a distribuio, o metabolismo, a excreo e assim como a ao de um frmaco
dependem do seu transporte atravs das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os
frmacos atravessam as membranas e as propriedades fsico-qumicas das molculas e das
membranas que influenciam essa transferncia so essenciais para a compreenso da
farmacocintica. Os obstculos ao transporte do frmaco podem constituir-se de uma nica camada
de clulas (p. ex.: epitlio intestinal), ou vrias camadas e protenas extracelulares associadas (p.
ex.: pele), a membrana plasmtica representa a barreira comum (BRUNTON; CHABNER;
KNOLLMANN, 2012).
A membrana consiste de uma camada bimolecular de fosfolipdios com protenas

firmemente embebidas no contedo lipdico (protenas integrais) e outras associadas ao folheto
interno ou externo (protenas perifricas). A membrana plasmtica apresenta caractersticas que a
torna de difcil permeao (passagem, translocao) a certos frmacos, principalmente devido a sua
composio lipoprotica, permitindo que compostos apolares e sem carga eltrica conseguem
atravessar com maior facilidade. A passagem do frmaco atravs da membrana pode ocorrer
principalmente pelos seguintes processos: difuso simples, difuso aquosa, difuso mediada por
carreador e transcitose.
Apesar de algumas substncias serem translocadas por mecanismos de transporte

especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados atravs dos poros
membranosos, a maioria dos compostos exgenos penetra nas clulas mediante difuso atravs das
membranas lipdicas.
21
DIFUSO SIMPLES. Difuso passiva. Difuso lipdica. Difuso passiva de drogas
lipossolveis. O processo de difuso depende do gradiente de concentrao e da distncia a ser
percorrida e consiste na passagem das molculas do frmaco, do local de maior para o local de
menor concentrao, at estabelecer um equilbrio. A membrana funciona como uma estrutura
inerte e porosa, e as molculas do frmaco transpem por simples difuso, sem gasto de energia.
Resumindo a difuso ocorre a favor do gradiente de concentrao, no envolve carregador, no
saturvel e sem gasto de energia.
Para que esse processo ocorra necessrio que as molculas sejam apolares e apresentem
peso molecular compatvel com a camada dupla lipdica a ser atravessada.
o principal mecanismo de transporte dos frmacos, uma vez que no local de administrao
(p. ex.: trato gastrointestinal) existe uma alta concentrao e medida que ela atravessa para a
circulao sistmica e distribuda para os tecidos a concentrao do frmaco no sangue baixa,
existindo um grande gradiente de concentrao. A velocidade de difuso depende dos seguintes
fatores: concentrao da droga; coeficiente de partio leo/gua, concentrao de prtons (pH) e
da rea para difuso do frmaco. Molculas grandes, no lipossolveis ou com presena de cargas
eltricas no conseguem se difundir atravs dessa membrana.
DIFUSO AQUOSA (POLAR). Difuso por poros. Difuso passiva de drogas

hidrossolveis. Difuso inica por canais proteicos. No o principal mecanismo de transporte
de drogas, so canais formados por protenas inseridos na bicamada lipdica permitindo que
molculas com baixo peso molecular e hidrossolveis se movam atravs das membranas. O
dimetro dos canais varivel, nos capilares os canais so grandes (4 a 8 nm), ao passo que no
endotlio intestinal e na maioria das membranas celulares o dimetro de apenas 0,4 nm. O
processo de difuso por poros importante na excreo renal, na remoo de substncias qumicas
do lquido crebro-espinhal e na passagem de substncias qumicas atravs da membrana sinusoidal
heptica. Ocorre principalmente devido presena de capilares fenestrados. Desta forma frmacos
ligados s protenas plasmticas no passam, em condies fisiolgicas, ao lquido intersticial.
S as molculas esfricas de peso molecular inferior a 150 ou lineares de peso molecular

inferior a 400 so capazes de sofrer este tipo de difuso, sendo poucos os medicamentos que esto
nestas condies (RAMOS et al., 2012). So exemplos de frmacos hidrossolveis que penetram
atravs de difuso aquosa: cido acetilsaliclico (180 g/mol), nicotina (162 g/mol), furosemida (100
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g/mol), nicotinamida (Vit. B3, 122 g/mol), sacarina (183 g/mol), cafena (194 g/mol), sulfanilamida
(172 g/mol).
DIFUSO MEDIADA POR CARREADOR. O carreador (molcula transportadora,

protenas transmembranas) aumenta a velocidade de transporte, movendo o frmaco de uma
superfcie da membrana para a outra oposta, ou seja, protenas transmembranas que se ligam a uma
ou mais molculas do frmaco ou ons, sofrem uma modificao na sua conformao e os liberam
do outro lado da membrana. Esse sistema pode operar de modo passivo (difuso facilitada) ou ativo
(transporte ativo). Algumas protenas transmembrana so especficas para o frmaco e molculas
endgenas relacionadas e so pertencentes superfamlia do carreador ligado a solutos (SLC,
solute linked carrier) humano, como as famlias do transportador de nions orgnicos (OAT,
organic anion transporter) e o transportador de ctions orgnicos (OCT, organic cation
transporter) que permitem a passagem de frmacos e molculas polares atravs da membrana.
(GOLAN et al., 2009).
a) Difuso facilitada. Transporte passivo. o transporte mediado por carreador que ocorre
sem gasto de energia e pode haver competio. O frmaco move a favor do gradiente de
concentrao, sendo que a velocidade de difuso consideravelmente maior do que a da difuso
simples. Esse tipo de transporte ocorre normalmente no trato gastrointestinal, tbulos renais e
barreira hematoenceflica. Na difuso facilitada a molcula do frmaco a ser transportada entra no
poro e liga-se ao receptor, em uma frao de segundo, uma mudana qumica ou conformacional
ocorre na protena carreadora de modo que o poro abre agora para o lado oposto da membrana.
Sendo caracterstica deste mecanismo a possibilidade de o frmaco difundir-se para ambos os
lados. A difuso facilitada ocorre principalmente para substncias endgenas, que tm baixa
velocidade de difuso simples pelas membranas, e so exemplos de frmacos transportados desta
forma a penicilinas e o fluorouracil. Entre as substncias importantes que cruzam a membrana
utilizando a difuso facilitada esto a glicose e a maioria dos aminocidos. Esse processo
caracterizado por seletividade e saturao. O mecanismo transporte apenas queles substratos que
possuem uma configurao molecular relativamente especfica e o processo limitado pela
disponibilidade do transportador. Como exemplo para ser absorvida no trato gastrointestinal a L-
dopa utiliza protenas carreadoras de aminocidos.
b) Transporte ativo. o transporte mediado por carreador que ocorre contra o gradiente de
concentrao ou eltrico ou ambos com gasto de energia e tambm caracterizado pela
seletividade e saturabilidade. O frmaco movido por protenas carreadores contra o gradiente de
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concentrao, necessitando de energia derivada da hidrlise de ATP ou de outras ligaes ricas em
energia. Na maior parte dos casos este processo exibe alto grau de especificidade estrutural e
estereoqumica, parece estar limitado a frmacos estruturalmente similares s substncias
endgenas (RAMOS et al., 2012).
Os processos de transporte ativo foram identificados em locais especficos do intestino

delgado para vrios ons, vitaminas, acares e aminocidos. So poucos os frmacos absorvidos
por transporte ativo, sendo os cardiotnicos, ferro, riboflavina (vitamina B2) e cido ascrbico os
mais conhecidos, sendo que a natureza das refeies pode influenciar de modo significativo a
absoro, uma vez que os nutrientes so absorvidos preferencialmente por este mecanismo de
transporte (MOURA; REYES, 2002).
TRANSPORTE VESICULAR. O transporte atravs da membrana plasmtica com o

uso de protenas canais ou carreadoras especficas uma opo para o transporte de ons e pequenas
molculas, enquanto o transporte por meio de vesculas (endocitose) empregado em caso de
volumes maiores, sejam lquidos (pinocitose) ou slidos (fagocitose). A ENDOCITOSE envolve a
invaginao de uma parte da membrana, formando uma pequena vescula contendo componentes
extracelulares. Em seguida, o contedo da vescula pode ser liberado no interior da clula. Exigem
energia celular e no utilizam transportadores. Esse processo importante, por exemplo, para a
passagem da insulina pela barreira hematoenceflica e no transporte de algumas macromolculas e
apresenta um papel menor no mecanismo de transporte de frmacos, exceto para drogas em forma
de protena.
PASSAGEM ATRAVS DE LACUNAS INTERCELULARES. a passagem de

substncias pela via paracelular, ou seja, atravs das junes apertadas entre as clulas. Estas
lacunas intercelulares so suficientemente grandes para que a difuso atravs da maioria dos
capilares seja limitada pelo fluxo sanguneo, e no pela lipossolubilidade ou pH (no precisa ocorrer
passagem pelas membranas). Essa passagem importante na filtrao pelos glomrulos nos rins e
na absoro de frmacos administradas por via intramuscular (IM) e subcutnea (SC), com exceo
do Sistema Nervoso Central.
TRANSPORTADORES DE ELIMINAO. Alm desses transportadores que facilitam a

absoro existem outros que so transportadores de efluxo transmembrana, cuja a funo
proteger o organismo de substncias nocivas por remoo de frmacos absorvido no intestino de
volta a luz intestinal, manter a integridade da barreira hematoenceflica e reduzir a exposio do
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feto (barreira placentria), eliminar frmacos dos rins e fgado para a urina e bile, respectivamente,
assim como nas clulas tumorais. A principal protena transportadora de efluxo a Glicoprotena
P, um produto do gene de multirresistncia frmacos (MDR1) que atua como uma bomba de
efluxo ATP-dependente. Est parcialmente envolvida no processo de absoro, distribuio,
metabolismo e excreo de diferentes frmacos, como os agentes quimioterpicos, glicosdeos
cardacos, inibidor de protease HIV-1 e ciclosporina (AZEREDO; UCHA; COSTA, 2009).
Concluindo, a passagem de um frmaco atravs de uma membrana dependente de

caractersticas, como: tamanho, peso molecular, lipofilicidade e carga, para que possa difundir
passivamente pela membrana, porm certos compostos podem ser substrato para transportadores de
efluxo limitando sua absoro atravs da membrana. Grandes compostos, com caractersticas
polares ou carregados, que tem limitaes de permeao nas bicamadas lipdicas da membrana
celular, podem utilizar transporte ativo para absoro, com consumo de energia (BRUNTON;
CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Fatores especficos aos locais de administrao interferem diretamente nesses

processos. O trato gastrointestinal (TGI) o local mais extensivamente utilizado para a introduo
do frmaco no organismo, sendo a via oral, a mais utilizada para a administrao de medicamentos,
devido maior facilidade de utilizao e adeso do paciente (WATERBEEMD et al., 2001; FAN;
LANNOY, 2014). Todavia comparada com outros locais de administrao apresenta maior
dificuldade para absoro devido o pH gstrico, o tempo de esvaziamento gstrico, a colonizao
bacteriana intestinal, a produo de suco biliar e a perfuso gastrointestinal e variabilidade
interindividual podendo inclusive degradar o frmaco, gerando diferenas significativas na
velocidade e extenso de absoro (quadro 01 e 02). (SHARGEL; YU, 2015).
Quadro 01 - Propriedades Fisiolgicas do TGI em estado de jejum

Regio pH Tempo de permanncia
Estmago 1.5-2 0-3 horas
Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas
Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas
leo 6.5-7.4 3-4 horas
Clon 7.4 mais que 18 horas
Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm
Quadro 02 - Alteraes na fisiologia GI devido idade ou a doenas
Situao Mudanas na fisiologia GI
21
Idade avanada diminuio da taxa de secreo cida e aumento do pH gstrico
Irritao ou doenas intestinais aumento do transporte paracelular e diminuio de transporte
inflamatrias mediado por transportadores especficos
Remoo cirrgica do trato GI Diminuio da rea de absoro
Fibrose cstica Diminuio do pH intestinal
AIDS Diminuio da secreo cida e aumento no pH gstrico
Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm
A absoro oral est relacionada ao processo de liberao do frmaco a partir da forma

farmacutica (desintegrao/dissoluo/solubilidade) nos lquidos corpreos e permeabilidade da
atravs das membranas. Portanto, as etapas de solubilidade e permeabilidade so fundamentais para
o processo de absoro (CUSTODIO; WU; BENET, 2008).
Ao passar pelo TGI o frmaco pode ser degradado, principalmente pelo efeito de primeira
passagem, que envolve a decomposio e metabolizao enzimtica no lmen gastrointestinal ou
mesmo pelo metabolismo heptico, antes de sua absoro e consequente distribuio. Nos casos em
que essa degradao seja muito extensa observa-se que o medicamento necessita de doses orais
bastante superiores s intravenosas para alcanar o mesmo efeito teraputico (TOZER;
ROWLAND, 2009).
O intestino delgado (duodeno, jejuno e leo) o local de maior absoro do TGI (quadro 02)
devido presena de vilosidades e microvilosidades na parede do lmen intestinal, que apresenta
uma rea superficial de aproximadamente 200 m2, alm da alta perfuso sangunea na regio. O
movimento peristltico permite que o frmaco entre em contato com as clulas da mucosa intestinal
e, em funo do tempo de contato, seja absorvido (WATERBEEMD et al., 2001; SHARGEL; YU,
2015).
Os frmacos podem atravessar a membrana intestinal pela via paracelular, que influenciada
pela tenso das junes celulares, e pela via transcelular. Na via transcelular o transporte pode
ocorrer por difuso simples (mais comum de transporte) ou por transporte ativo (figura 04)
(TOZER; ROWLAND, 2009)
Caractersticas do frmaco que influenciam na absoro
SOLUBILIDADE. LIPOSSOLUBILIDADE. A propriedade fsico-qumica que determina

a lipossolubilidade o coeficiente de partio leo-gua (O/A). Este coeficiente indica a tendncia
preferencial do frmaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa. O logaritmo desse coeficiente
chamado de logP. Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o composto possui
21
afinidade igual para as duas fases (oleosa e aquosa); se logP < 0, significa que P < 1, assim a
solubilidade maior na fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem
afinidade maior pela fase oleosa.
Quanto maior o valor de logP mais hidrofbico e lipossolvel ser o frmaco. O valor de
logP pode variar entre -3 e 7. Para os frmacos o valor ideal fica entre 2 a 5, pois valores abaixo
dificultam a permeao pela membrana plasmtica, enquanto que frmaco com logP maior que 5
podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. Desta forma, o coeficiente de
partio O/A determina a quantidade de frmaco absorvido pelo processo de difuso passiva.
. Tambm, para o frmaco ser absorvido necessita estar solubilizado no liquido (p. ex.: suco
gstrico, suco entrico) dessa forma deve apresentar alguma propriedade hidroflica uma vez que as
substncias que so exclusivamente lipossolveis, no so absorvidas. Assim muitos frmacos so
administrados na forma de sais ionizados (polares) como cloridrato de difenidramina (base fraca) e
o cido acetilsaliclico.
Alm do coeficiente de partio O/A, dependendo da classe de frmacos considerada,

tambm o so importantes os coeficientes de partio tecido/sangue, gua/gs, leo/gs e
sangue/gs, este ltimo conhecido como coeficiente de Ostwald
Figura 04: Representao esquemtica do epitlio intestinal e das vias disponveis para a
absoro do frmaco.
21
a) via transcelular (atravs das clulas epiteliais). b) via paracelular (entre clulas adjacentes). Apenas
molculas pequenas (massa molecular <100-200 daltons) e hidroflilas so absorvidos por essa via.
Mesmo nesses casos, a absoro limitada pois compreende uma percentagem muito pequena da rea total
de superfcie epitelial. Para macromolculas, necessrio modificar ou perturbar as junes entre as
clulas. c) Transcitose e endocitose mediada por receptores. d) A absoro para a circulao linftica
atravs de clulas M da placa de Peyer. Fonte: GOLDBERG; GOMEZ-ORELLANA, 2003.
GRAU DE IONIZAO. Outra caracterstica ligada ao frmaco que pode afetar a

absoro a carga eltrica do frmaco, pois substncias com carga eltrica tendem a permear mais
dificilmente, seja por atrao ou repulso com a carga existente na membrana. Assim, o ideal que
o frmaco no possua carga eltrica no momento de sua absoro, ou ele esteja em sua forma no
ionizada. No contexto farmacolgico, as drogas que no se ionizam (HA), so as lipossolveis.
Na difuso passiva a absoro tanto maior quanto menos ionizado estiver o frmaco. A
maioria dos frmacos so sais de cidos orgnicos ou bases orgnicas fracas, ou seja, eletrlitos
fracos e o grau de ionizao depende do seu pKa que corresponde ao logaritmo do inverso da
constante de ionizao. Os grupos ionizveis presentes, em nmero varivel, so os grupos
carboxlicos (-COOH) e as aminas (-NH2). O pKa corresponde ao pH dos sistemas tampo, no qual
a forma ionizada e a no ionizada tm concentraes equimolares (partes iguais). Os cidos com
pKa entre 3 e 7,5 tm um grau de ionizao dependente do meio, assim como as bases a sua zona
crtica est situada entre valores de pKa de 5 a 11. O pH do meio um fator sine qua non para o
processo de absoro, distribuio e excreo de frmacos, pois a maioria dos frmacos se se
dissociam em soluo segundo ele. Assim o grau de sequestro de um frmaco em um dos lados da
membrana determinado pela constante de dissociao de cido (pKa) do frmaco e pelo gradiente
de pH atravs da membrana (figura 05).
Figura 05: Sequestro pelo pH atravs de duplas camadas lipdicas
21
No exemplo ilustrado, considere um frmaco hipottico com pKa = 4. Embora este frmaco seja um cido
fraco, ele est em grande parte protonado no ambiente altamente cido do estmago. Se o pH do estmago for
de aproximadamente 1, para cada 1.001 molculas de frmaco, 1.000 molculas estaro protonadas (e neutras)
e apenas 1 estar desprotonada (e com carga negativa). A forma ou protonada ou neutra do frmaco capaz de
difundir-se atravs da barreira mucosa gstrica para o sangue. Como o plasma sanguneo possui um pH de
cerca de 7 (na realidade, de 7,4), e o frmaco possui uma pKa de 4, a maior parte do frmaco encontra-se,
agora, na forma desprotonada (com carga negativa): para cada 1.001 molculas do frmaco, apenas uma
molcula est protonada (e neutra), enquanto 1.000 molculas esto desprotonadas (e com carga negativa). A
forma do frmaco com carga negativa perdeu a capacidade de difundir-se atravs das duplas camadas lipdicas
da mucosa gstrica, e o frmaco est efetivamente sequestrado no plasma. Fonte: GOLAN et al., 2009
pg 30.
Alguns fatores podem influenciar no processo de absoro por modificar o pH do local de

absoro, como acloridria, doena celaca e de Crohn, assim como a modificao do pH do TGI por
ao de medicamentos (iatrognica). Fatores fisiolgicos tambm podem influenciar a absoro
como a alimentao pode aumentar o pH gstrico (fica menos cido) o que melhora a absoro de
frmacos bsicos e diminui a dos cidos, assim como a natureza do alimento, lipdicos, bebidas
cidas (sucos de frutas, vinho, cerveja) que podem favorecer ou reduzir a absoro. As bebidas de
baixo teor alcolico, como a cerveja e o vinho, estimulam a secreo cida, entretanto, as de
elevado teor alcolico provocam uma diminuio da acidez (RAMOS, 2012).
Pode-se estudar a relao entre pKa do frmaco e pH do meio pela equao de Handerson-
Hasselbach, essa equao ser descrita da seguinte forma:
Para cidos: pH = pKa + log [A-]/[HA] [A-] ionizado [HA] No ionizado
Para bases: pOH = pKb + log [B]/[BH+] [B] No ionizado [BH+] Ionizado
O cido acetilsaliclico, p. ex., ser mais bem absorvido no estmago (pH 1 a 3) do que no
duodeno (pH 5 a 7), enquanto com ao cloridrato de difenidramina (base fraca) o inverso. Porem
estmago no parece ser o maior stio de absoro para os cidos fracos. No caso especfico do
cido acetilsaliclico, mesmo em pH 3, 5, a velocidade da absoro gstrica menor que a
observada na absoro intestinal, pois esse possui uma maior superfcie de contato.
TAMANHO E FORMATO DA MOLCULA DO FARMACO. O tamanho e formato

pode interferir na absoro principalmente no processo de difuso por poros e filtrao onde o
frmaco deve transportar os poros dos capilares. Neste caso, as molculas de formato mais globular
se permeiam com mais facilidade em relao s outras. Quanto menor for a peso molecular mais
facilmente o frmaco absorvido. Assim frmacos com peso molecular abaixo de 500 Da (500
21
g/mol) atravessam com mais facilmente a membrana plasmtica. Assim se desejamos realizar o
tratamento de infees no trato gastrointestinal pode-se usar a vancomicina forma de comprimidos,
porem se for para tratamento sistmico, devemos usar a via parenteral, pois a vancomicina
apresenta massa molar de 1250 g/mol, no sendo absorvida quando administrado por via oral,
atuando apenas topicamente.
Quanto ao tamanho da molcula e sua polaridade (figura 06) podemos fazer a seguinte
generalizao:
Molcula grande e hidrossolvel (Polar) Menor absoro.

Molcula pequena e hidrossolvel (Polar) Fcil absoro.
Molcula grande e lipossolvel (Apolar) Fcil absoro.
Molcula pequena e lipossolvel (Apolar) Maior absoro.
Podemos concluir que a polaridade da molcula ou sua lipossolubidade est mais

correlacionada com a sua capacidade de atravessar as barreiras do que simplesmente o tamanho ou
a peso molecular.
A velocidade e a extenso com que ocorre a absoro de um frmaco podem ser afetadas por
diversos fatores que so especficos situao do tratamento (Figura 06).
Em geral, uma dose mais alta e/ou administrada mais rapidamente resulta em maior
concentrao local do frmaco, aumentando a tendncia sofrer difuso atravs das membranas ou
no sangue, com consequente diminuio na concentrao no local de administrao do frmaco. Os
fatores que aumentam a velocidade de distribuio do frmaco diminuem a probabilidade de que a
concentrao do frmaco alcance um equilbrio entre as membranas biolgicas, por conseguinte
melhorando a absoro. Assim o fluxo sanguneo regional possui o grande efeito nesse aspecto; em
uma regio altamente irrigada, as molculas do frmaco que penetram nesse compartimento so
rapidamente removidas. Esse efeito mantm a concentrao do frmaco em baixos nveis no
compartimento, permitindo que a difuso do frmaco no compartimento permanea alta. Pacientes
com maior massa corporal, os quais apresentam um aumento da rea de superfcie atravs da qual
pode ocorrer difuso, bem como um maior volume tecidual no qual o frmaco pode distribuir-se.
Ambos os fatores aumentam a tendncia de um frmaco a ser absorvido (GOLAN et al., 2009).
Podemos ento postular que:
1. Quanto maior for o fluxo sanguneo no local de absoro, maior e mais rpido ser a
absoro do frmaco;
21
2. Quanto maior a superfcie de contato do frmaco com a superfcie capilar, maior
ser a capacidade de absoro;
3. A velocidade de absoro e a quantidade absorvida inversamente proporcional ao

nmero de barreiras que devem ser transpostas pelo farmaco at alcanar o leito
capilar.
Figura 06: Efeito de propriedades fsico-qumicas dos frmacos sobre a absoro.
Fonte:https://farmacologiauefs.files.wordpress.com/2013/05/absorc3a7c3a3o222-001.jpg?w=595&h=446
No quadro 03, uma sinopse dos fatores que influenciam a absoro de frmacos.
Embora a absoro do frmaco constitua um pr-requisito para atingir nveis plasmticos

adequados, ele tambm precisa alcanar seu tecido-alvo em concentraes teraputicas para exercer
o efeito desejado sobre determinado processo fisiopatolgico (figura 07 e 08).
RESUMINDO, a absoro um processo no qual o frmaco deixa o local de absoro e

entre na corrente sangunea local. Na administrao intravascular no existe absoro j que o
frmaco e administrado diretamente na corrente sangunea sistmica. As outras vias de
administrao extravascular o frmaco dever atravessar diversa barreira entrando na corrente
sangunea local e ascendendo a circulao sangunea sistmica. Na fase de absoro nem todo o
frmaco administrado absorvido e fica disponvel na corrente sangunea (CARDOSO, 2012).
A libertao (fase farmacutica) e a absoro so caracterizadas pelos parmetros

farmacocinticos: fator de biodisponibilidade (F) e constante de absoro (Ka). A
biodisponibilidade consiste numa medida da velocidade e extenso de absoro da substncia ativa
que fica disponvel para exercer efeito biolgico, e em que, o fator de biodisponibilidade representa
21
a percentagem ou a frao de dose (Q) administrada que atinge a circulao sistmica (CARDOSO,
2012).
Quadro 03 : Fatores que influenciam absoro de frmacos
Fator Maior absoro Menor absoro
Referentes ao frmaco
Concentrao (dosagem)
Maior Menor
Peso molecular
Pequeno Grande
Solubilidade
Lipossolubilidade a Hidrossolubilidade
Ionizao (Eletrlitos de cido e base fracos)

Forma no-ionizada Forma ionizada
Forma farmacutica
Liquida b Slida
Dissoluo das formas farmacuticas slidas

Grande c Pequena
Referentes ao individuo
21
pH local de absoro - Acido
cidos fracos Bases fracas
pH local de absoro - Alcalino

Bases fracas Bases fracas
rea absortiva
Grande Pequena
Espessura de membrana absortiva

Menor Maior
Circulao local
Grande d Pequena
Condies fisiolgicas
Menstruao e Puerprio
Condies patolgicas
Inflamao, Ulcerao, Edema, Choque
Queimaduras
a - A Lipossolubilidade a aumentada com o uso de veculos que so solventes orgnicos ou detergentes.

b - As solues aquosas so absorvidas mais rapidamente que as oleosas, e essas mais que as suspenses.
c - Sais sdicos ou potssicos de frmacos puros, aumentam sua dissoluo.
d - O fluxo sanguneo pode ser aumentado por vasodilatadores, calor e massagem locais, diminudo por
vasoconstritores
A constante de absoro (Ka) indica a frao da quantidade de frmaco presente no local de

absoro que absorvida em cada momento. O tempo entre a administrao e o aparecimento do
efeito teraputico, atingindo a concentrao mnima efetiva no angue designa-se de tempo de
latncia (t0) ou, na terminologia inglesa, lag-time. Tempo esse que representa o atraso no efeito
teraputico desejado depois que o frmaco administrado (CARDOSO, 2012).
Em um estado fisiolgico normal, um frmaco administrado por via oral pode sofrer
metabolizao no fgado, ou ser excretado no ar expirado, antes de alcanar a circulao sistmica
geral. Este trajeto conhecido por metabolismo pr-sistmico ou efeito de primeira passagem
(CARDOSO, 2012).
Dessa forma, para um frmaco administrado por via extravascular, a biodisponibilidade

determinada pela frao absorvida e pela frao que, aps absoro, escapa ao efeito de primeira
passagem. A extenso e a velocidade de absoro afetam o perfil de concentrao de um frmaco
(CARDOSO, 2012).
21
O parmetro farmacocintico utilizado para caracterizar a absoro a rea sob a curva
concentrao-tempo (AUC - area under the curve) que um indicador sensvel da quantidade de
frmaco que chega circulao sistmica (extenso de absoro). A sua magnitude diretamente
proporcional quantidade absorvida (CARDOSO, 2012).
Figura 07: Efeito da velocidade de absoro sobre a concentrao plasmtica mxima de um

frmaco e sobre a durao de ao do frmaco.
A durao de ao e a concentrao plasmtica mxima de um frmaco podem ser afetadas acentuadamente pela
sua velocidade de absoro. Neste exemplo, trs frmacos com biodisponibilidade, volume de distribuio e
depurao idnticas so administrados em doses idnticas. Os frmacos exibem diferentes taxas de absoro o
frmaco A absorvido rapidamente e o frmaco C sofre absoro lenta, enquanto a velocidade de absoro do
frmaco B situa-se entre as dos frmacos A e C. O frmaco A alcana a maior concentrao plasmtica mxima,
visto que todo o frmaco absorvido antes que possa ocorrer uma eliminao significativa. O frmaco C
absorvido lentamente e nunca alcana uma concentrao plasmtica elevada; entretanto, persiste no plasma por
mais tempo do que os frmacos A ou B, visto que a sua absoro continua durante a fase de eliminao. Convm
assinalar que todos os frmacos hipotticos A, B e C poderiam ser o mesmo frmaco administrado por trs vias
diferentes. Por exemplo, a curva A poderia representar a administrao intravenosa de glicocorticides; a curva
B, uma injeo intramuscular de depsito, e a curva C, uma formulao subcutnea de liberao ultralenta do
mesmo frmaco. Fonte: GOLAN et al., 2009 pg 33.
FARMACOCINTICA: DISTRIBUIO
A DISPOSIO definida como todo processo cintico que ocorre com o frmaco aps
sua absoro sistmica, quando a administrao ocorre por via EV ou aps a aplicao, nos casos
em que a introduo foi IV, podendo ser em dois eventos cinticos distintos, a distribuio e a
eliminao (TOZER; ROWLAND, 2009).
A DISTRIBUIO de um frmaco ocorre primariamente atravs do sistema circulatrio,

enquanto o sistema linftico contribui com um componente menor. A concentrao do frmaco no
plasma frequentemente utilizada para definir os nveis teraputicos do frmaco e monitor-los,
visto que difcil medir a quantidade de frmaco que realmente captada pelo tecido-alvo. Em
alguns casos, a concentrao plasmtica de um frmaco pode representar uma medida relativamente
precria de sua verdadeira concentrao tecidual. Entretanto, na maioria dos casos, o efeito do
21
frmaco no tecido-alvo correlaciona-se bem com a sua concentrao plasmtica (GOLAN et al.,
2009).
Cada frmaco distribudo de uma maneira nica no corpo. Para podermos falar da
distribuio dos frmacos atravs dos tecidos devemos compreender os compartimentos corporais.
A gua corporal total representa cerca de 60% do peso corporal. O lquido intracelular (LIC) (40%)
compreende a soma do contedo de todas as clulas do corpo humano. O lquido extracelular (LEC)
compreende o lquido intersticial (16%), plasma sanguneo (4%) e linfa (1%). Lquido transcelular
(2,5%) inclui os lquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritonial, pleural, sinovial e as secrees
digestivas. No caso de mulheres gravida o feto pode ser considerado como um tipo especial de
compartimento extracelular.
Figura 08: Correlaes entre absoro, distribuio, ligao, metabolismo e excreo de um

frmaco e sua concentrao nos locais de ao.
A figura no mostra a possvel distribuio e ligao dos metablitos, com relao s suas aes potenciais nos
receptores. Fonte: BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012 pg 18.
Em termos prticos, os principais compartimentos so o plasma (4-5% do peso corporal),

lquido intersticial (16%), lquido intracelular (35-40%), lquido transcelular (2%) e tecido adiposo
(20%), sendo que os frmacos hidrossolveis se encontram em grande parte no plasma e no lquido
intersticial e os lipossolveis chegam a todos os compartimentos podendo acumular-se no tecido
adiposo. Nos compartimentos o frmaco pode estar na forma livre ou na forma ligada, alm disso,
como os frmacos normalmente so eletrlitos fracos, elas podem estar associadas ou dissociadas
dependendo do valor de pH dentro do compartimento especfico.
21
A difuso depende de alguns fatores fisiolgicos e das propriedades fsico-qumicas de cada
frmaco. O dbito cardaco, fluxo sanguneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual
determinam a taxa de liberao e a quantidade potencial do frmaco distribudo aos tecidos.
Inicialmente, os rgos mais irrigados, como o fgado, os rins, o crebro, recebem a maior
quantidade do frmaco; a liberao aos msculos, maioria das vsceras, pele e aos tecidos
adiposos ocorre lentamente e esta segunda fase de distribuio pode demorar de alguns minutos a
vrias horas, antes que a concentrao do frmaco nos tecidos esteja em equilbrio com o nvel
sanguneo. A segunda fase tambm envolve uma frao muito maior da massa corporal (p. ex.,
msculo) do que a fase inicial e, em geral, responsvel pela maior parte do frmaco distribudo ao
espao extravascular. (Figura 09) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Figura 09: Compartimentos para distribuio de frmacos.
. Fonte: LLLMANN et al., 2000, pg 29
A passagem (difuso) do frmaco para o lquido intersticial ocorre de modo rpido, tendo
em vista a natureza altamente permevel da membrana endotelial dos capilares, com exceo do
crebro e alguns outros rgos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).
Basicamente podemos reconhecer trs barreiras importantes para os frmacos: barreira

hematoenceflica (presena de capilares no fenestrados), barreira hematotesticular, barreira
placentria. Os frmacos que atravessam a placenta fazem-no basicamente por difuso simples,
21
assim os agentes lipossolveis no-ionizados penetram facilmente no sangue fetal a partir da
circulao materna, sendo que frmacos com dissociao elevada e baixa lipossolubilidade
apresentam, baixa difuso. A transferncia potencial dos frmacos atravs da placenta importante
porque eles podem provocar anomalias congnitas, como o uso de anticonvulsivantes, cuja
incidncia de malformaes em recm-nascidos expostos duas vezes maior, que nos no-expostos.
O fentanil, anestsico opiide, utilizado por via epidural em cesariana, na dose de 0,10 mg,
apresenta taxa de transferncia placentria na ordem de 90%, o que indica cautela no uso de doses
repetidas em analgesia durante o trabalho de parto.
Muitos frmacos presentes no sangue da lactante so detectveis em seu leite, assim a

distribuio dos frmacos no leite materno tambm importante, no somente pela quantidade
eliminada, mas porque os frmacos excretados so possveis causas de efeitos farmacolgicos
indesejados no lactente. A concentrao do frmaco no leite depende de muitos fatores, incluindo a
quantidade de frmaco no sangue materno, sua lipossolubilidade, grau de ionizao e o volume
secreo ativa.
A alterao na integridade da barreira hematoenceflica, com a presena de inflamao, p.

ex. meningite, pode facilitar a penetrao e influenciar as concentraes do frmaco no liquido
cefalorraquidiano, enquanto durar o processo.
A distribuio pode ser ento definida como o processo pelo qual um frmaco deixa
reversivelmente a corrente sangunea, passando para o interstcio e/ou interior das clulas,
sendo depende do fluxo sanguneo, da permeabilidade capilar, das caractersticas qumicas
(polaridade/lipossolubilidade) e do grau de ligao do frmaco s protenas plasmticas
(Figura 08).
O frmaco pode ser encontrado na forma livre ou ligadas em cada compartimento de lquido
corporal, porm apenas o frmaco livre capaz de mover-se entre os compartimentos e exercer seus
efeitos farmacolgicos, ser metabolizado e excretado. (WINTER, 2009).
Os compartimentos nos quais o frmaco se acumula so seus reservatrios potenciais.

Quando um frmaco no reservatrio est em equilbrio com sua concentrao plasmtica ele
liberado medida que a concentrao plasmtica cai, assim, a concentrao plasmtica do frmaco
no seu local de ao se mantem constante e os seus efeitos farmacolgicos so prolongados.
21
Entre os reservatrios dos frmacos citam-se as protenas plasmticas, os reservatrios
celulares (musculatura e outras clulas), o tecido adiposo, os ossos e os componentes transcelulares
(licor cefalorraquidiano (LCR), humor aquoso, lquidos articulares).
Os dois tipos principais de protenas plasmtica so a albumina e a alfa-1-glicoprotena

cida, outros exemplos de protenas incluem as protenas de membranas dos eritrcitos,
lipoprotenas circulantes, leuccitos, plaquetas e transportadores especficos como a globulina e
transferrina.
A ligao dos frmacos s protenas plasmticas reversvel, pois no seletivo, muitos

frmacos com caractersticas fsicas semelhantes podem competir uns com os outros assim com
substncias endgenas pelos locais de ligao. O sangue pode se tornar um reservatrio se a taxa de
ligao frmaco-protena for alta, j que as protenas no atravessam o endotlio vascular, desta
forma, frmacos ligados a elas, no permeiam pela membrana endotelial, ficando retidos na corrente
sangunea no chegando, portanto, ao lquido extravascular.
medida que o frmaco livre eliminado do organismo, outra quantidade de frmaco

deslocada e ser distribudo para substituir o frmaco livre eliminado. A frao total do frmaco no
plasma que est ligada s protenas plasmticas determinada pela concentrao do frmaco, por
sua afinidade pelos locais de ligao e pelo nmero de locais de ligao.
A albumina est na forma aninica em pH plasmtico dessa forma liga-se a frmacos de

natureza cida, enquanto que frmacos bsicos, ligam-se, preferivelmente, a alfa-1-glicopretena
cida., atravs de ligaes inicas (fracas), eletrostticas, hidrofbicas, pontes de hidrognio e de
dipolo induzido (tabela 02).
Pode ocorrer competio entre frmacos ou outras substncias, por este stio de ligao,
sendo que, o composto de maior afinidade ir deslocar o composto de menor afinidade, com isso, a
frao livre do composto de menor afinidade poder aumentar. Est caracterstica relacionada ao
grau de afinidade muito importante no momento em que se associa dois ou mais frmacos, no
entanto, para que o deslocamento tenha importncia clnica necessrio observar os seguintes
fatores: A) Taxa de ligao; B) Ordem do processo cintico.
O frmaco que possui taxa de ligao a protenas plasmticas superior a 85% apresenta
significncia clnica se for associado com um outro frmaco com maior afinidade, por exemplo:
tem-se dois frmacos (A e B), sendo que A com taxa de ligao de 20% e B com 97%, ao se
21
associar um outro frmaco (C), que possui taxa de ligao de 98%, caso ocorra uma utilizao
concomitante de A e C, e devido a maior afinidade de C pelas protenas ocorra um
deslocamento, terico, de 1% da frao ligada de A, ou seja o frmaco A passou a ter 19%
ligado a protenas e 81% livre; ao se fazer a mesma anlise com o B, este passou a apresentar
96% ligado e 4% livre, percebe-se ento que o incremento de 1% na frao livre mais
significativo, quando a frao ligada for alta, desta forma, pequenos deslocamentos podem provocar
aumento significativo na frao farmacologicamente ativa, o que pode resultar em efeitos
indesejveis ou mesmo txicos..
Tabela 02: Extenso da ligao a protenas no plasma para frmacos selecionados

Frmaco % Ligada % No-ligada
Varfarina 99,5 0,5
Diazepam 99,0 1,0
Furosemida 96,0 4,0
Dicloxacilina 94,0 6,0
Propranolol* 93,0 7,0
Fenitona 89,0 11,0
Quinidina* 71,0 29,0
Lidocana* 51,0 49,0
Digoxina 25,0 75,0
Gentamicina 3,0 97,0
Atenolol ~0 ~100
Legenda: * =Ligao significante a glicoprotena e/o lipoproteinas 1-acida
Fonte: http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao_22/images/tabela-
298-1.jpg
A ordem do processo cintico tambm deve ser levada em conta no momento de se avaliar
possveis deslocamentos de protenas plasmticas, principalmente se o metabolismo ou a excreo,
obedeam uma cintica de ordem zero, o deslocamento possuir uma alta significncia clnica,
pois os processos de metabolismo e excreo apresentam velocidades constantes, e como a
concentrao plasmtica do frmaco deslocado aumentou, no ocorrer maior metabolismo e
excreo, assim, esse excedente permanecer no organismo podendo provocar aumento no efeito
farmacolgico e at mesmo o surgimento de efeitos txicos.
A variabilidade individual nas protenas plasmticas tambm passvel de ocorrer,

contribuindo, assim, para a diferenas na resposta clnica, como por exemplo a dificuldade de ser
correlacionar os nveis plasmticos de antidepressivos a resposta clnica, pois a frao livre de
imipramina pode variar de 5,4 a 21% em pacientes deprimidos.
21
Fatores patolgicos (distrbios hepticos, renais, cardacos e tiroidianos) e fisiolgicos
(idade, gravidez) podem modificar a quantidade de protena total do organismo e
consequentemente, afetar a distribuio de frmacos.
Alguns frmacos se acumulam, produzindo concentraes maiores nas clulas porque elas se
ligam a protenas, fosfolipdios ou cidos nuclicos. Os medicamentos antimalricos (p. ex.:
cloroquina) produzem concentraes dentro dos leuccitos e clulas hepticas, milhares de vezes
maiores do que no plasma.
A velocidade de transporte varia conforme a constante de velocidade de distribuio (K D) e

sofre interferncia de fatores fisiolgicos assim como das propriedades fsico-qumicas do frmaco
como j comentado.
Para quantificar o processo de distribuio de um frmaco, calcula-se volume de

distribuio aparente (VD) pode ser definido como o volume em que se deve dissolver todo o
frmaco contido no corpo para que ele apresente a mesma concentrao no plasma, ou ainda, o
volume de lquido necessrio para conter a quantidade total do frmaco no corpo na mesma
concentrao presente no plasma. a relao entre a quantidade do frmaco no corpo e a
quantidade existente no plasma. Quanto maior o VD, maior a concentrao da droga nos tecidos
extravasculares.
Assim, quando o VD alto significa que a concentrao do frmaco na corrente sangunea

baixa e o frmaco est diludo, em funo da distribuio do frmaco para outros compartimentos,
sendo esse provavelmente muito lipossolvel. Se por outro lado a substncia demonstra V D baixo
porque a quantidade no sangue permaneceu alta, o que caracteriza um frmaco hidrossolvel. Da
mesma forma, frmacos que se ligam fortemente a protenas plasmticas permanecem
principalmente no compartimento plasmtico apresentando um volume de distribuio pequeno, j
para frmacos que se acumulam fora do compartimento plasmtico, no tecido adiposo ou em outro
tecido, o volume de distribuio pode ultrapassar o volume corporal total. (FERNANDES, 1994)
A determinao experimental do volume de distribuio complicada, porque a quantidade

do frmaco presente no corpo, no permanece constante durante o perodo necessrio para sua
distribuio entre os diversos compartimentos corporais, que contribuem para o volume de
distribuio global. Isso, devido ao metabolismo e excreo. Ele tem, portanto, que ser calculado
indiretamente com base em uma srie de medidas da concentrao plasmtica em funo do tempo.
21
O volume real de distribuio leva em conta a capacidade do frmaco de se dissolver em
toda gua corporal. A gua corporal total representa cerca de 60% do peso do adulto normal.
Para efeitos prticos consideraremos o Volume aparente de Distribuio (VAD) ou

simplesmente Volume de Distribuio (VD), geralmente expresso em litros (L/kg), pode ser
calculado a partir da seguinte equao: (WINTER, 2009).
Q(mg/kg)
V D=
Cp(mg/ L)
Onde:
Q: Quantidade (dose) intravenosa (i.v) em miligramas/quilograma
Cp ou Co: Concentrao plasmtica em miligramas/litro.
O volume aparente de distribuio, no corresponde a um espao fisiolgico, sendo esse

volume simplesmente uma constante de proporcionalidade, um conceito matemtico, utilizado
para explicar as concentraes observadas dos medicamentos com base na quantidade de frmaco
presente no organismo e varia de 1 a 40 L/kg de peso (Tabela 03).
Assim, o VD total a somatria dos VDs de distribuio central e perifrico. Em associao

com a concentrao alvo, o VD pode ser utilizado para calcular a dose de ataque e a quantidade do
frmaco no organismo em qualquer momento, e para estimar a viabilidade de se utilizar as tcnicas
de hemoperfuso ou hemodilise na remoo de frmacos do organismo (BOROUJERDI, 2002).
Tabela 03: Estimativas relacionadas ao volume de distribuio para adultos, sem anomalias
quanto ao peso ou estatura, e os locais de distribuio no organismo
21
Porcentagem em relao ao
VD (L) Tecidos abrangidos
peso corporal (%)
Distribuio somente no
3-5 4,3 sistema circulatrio
(Plasma)
Distribuio pelo fluido
10 - 20 15 27
extracelular
Distribuio pelo fluido
25 -30 35 - 42
intracelular
40 - 70 60 Todos os fluidos corporais
Acumulo em territrio
> 70 -
extravascular
Fonte: FUCHS; WANNMACHER, 2010 FUCS.
RESUMINDO, uma vez atingida a circulao sistmica, o frmaco distribudo aos tecidos
e simultaneamente eliminado. Alguns frmacos ligam-se s protenas plasmticas (albumina, -1-
glicoprotena cida) e aos tecidos perifricos. S o frmaco no ligado, ou seja, livre, est
disponvel para ser distribudo aos tecidos, e interagir com o receptor para exercer efeito biolgico e
eliminado, metabolizado e/ou excretado (WINTER, 1994). O parmetro farmacocintico utilizado
para caracterizar a distribuio de um frmaco no organismo o volume de distribuio (VD).
Este volume no corresponde necessariamente a um espao fisiolgico. O V D corresponde a um
volume hipottico que relaciona a concentrao srica do frmaco no organismo com a quantidade
administrada (CARDOSO, 2012).
FARMACOCINTICA: METABOLIZAO
(BIOTRANSFORMAO)
A velocidade com que frmaco perde a sua ao, ou seja, ELIMINADO, funo tanto
de sua velocidade de biotransformao (metabolizao) quanto de sua velocidade de excreo
(renal, biliar, pulmonar).
Alguns autores diferenciam os termos metabolizao e biotransformao, assim

METABOLIZAO o processo que ocorre com substncias de origem endgena e
BIOTRANSFORMAO o processo que ocorre com substncias de origem exgena.
Quantidades considerveis de certos frmacos podem ser eliminadas de forma inalterada, sem sofrer
biotransformao (tabela 04).
21
Tabela 04: Exemplos de frmacos que so eliminados em grande parte de forma
inalterada na urina
Porcentagem de Eliminao (%) Frmacos
Amilorida, furosemida, clorotiazida, metotrexato, atenolol,
100 75
ampicilina e digoxina
Carbenicilina, benzilpenicilina, cimetidina, cefaloridina e
75 - 50
neostigmina
Menor que 50 Ampicilina, propantelina e tubocurarina
Fonte: RANG et al., 1997
A biotransformao de frmacos um dos principais mecanismos atravs dos quais

ELIMINADO, interrompendo assim a ao de um frmaco, sendo que a velocidade de
metabolizao um dos determinantes bsicos da durao e intensidade da ao do frmaco. A
biotransformao submete o frmaco a reaes qumicas, geralmente mediadas por enzimas, que o
convertem em um produto diferente (metablitos) do originalmente administrado, geralmente
inativos, podendo ser ativos, com atividade farmacolgica ou toxica. Assim o Midazolam, depressor
do sistema nervoso central (SNC), quando metabolizado, perde o efeito, entretanto o Diazepam
quando biotransformado gera um metablito ativo, assim o efeito continua sendo um
frmaco de efeito prolongado. O metabolito ativo poder exercer uma ao diferente
do frmaco, p. ex. a Codena utilizada como antitussgeno, medida que
metabolizada apresenta um baixo efeito analgsico devido ao seu metablito, Morfina.
Um frmaco pode sofrer uma ou mais transformaes at que se produza um metabolito com
possibilidade de excreo. A maioria dos frmacos possui carter lipoflico e, em pH fisiolgico,
permanecem no ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas caractersticas, os mesmos
tenderiam a permanecer no organismo, j que seriam reabsorvidos nos rins, aps a filtrao
glomerular.
A biotransformao consiste em carregar eletricamente o frmaco, metabolitos polares,

resultando em uma reabsoro tubular renal reduzida, e consequentemente, em uma velocidade
maior da excreo da droga. Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no
sentido de tornar os agentes exgenos mais polares, favorecendo sua eliminao.
Quanto mais lipossolvel for um frmaco maior a necessidade de ser metabolizado
(figura 10).
As Enzimas responsveis pela biotransformao de muitos frmacos esto

localizadas no retculo endoplasmtico liso do fgado (frao microssmica). Tais
enzimas tambm so encontradas em outros rgos, como rins, pulmes e epitlio
21
gastrointestinal, embora em menor concentrao. Os frmacos absorvidos pelo
intestino esto, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem (figura 11).
As enzimas envolvidas na biotransformao de xenobiticos so distintas

daquelas que participam do metabolismo de carboidratos, protenas e lipdios.
Os frmacos e outros xenobiticos sofrem quatro reaes de biotransformao

bsicas: (1) oxidao, (2) reduo, (3) hidrlise e (4) conjugao. Devido ao tamanho e
a relativa abundncia de enzimas, o fgado nitidamente rgo dominante no
metabolismo dos frmacos. Outros tecidos incluindo o pulmo, o rim, a mucosa
intestinal, a suprarrenal, a pele e a placenta tambm possuem nveis significativos de
atividade metabolizadora de frmaco.
Figura 10: Efeito da metabolizao de frmacos na excreo.
21
Os frmacos lipoflicos so metabolizados formando metablitos relativamente mais hidrossolveis que
frmaco, e esses metablitos, portanto so mais facilmente excretados. Fonte: WEINSHILBOUM, 2003.
Os leuccitos, flora intestinal, gnadas, bao, olho e crebro tambm

apresentam atividade metabolizadora mensurveis, porm bem baixas.
Independentemente do local onde ocorra a biotransformao, o frmaco sofre

vrias etapas de metabolizao.
Os processos de metabolizao de frmacos quase sempre ocorrem em

sequncia e so denominadas de reaes de fase I e de fase II (figura 12).
Figura 11: Metabolismo de primeira passagem aps administrao oral de um frmaco (ex.:
filodipina) e interao, por exemplo, com sumo de toranja.
21
As enzimas Citocromo P450 (CYP), p. ex.: CYP3A4, presente em entercitos no epitlio intestinal metabolizam,
por exemplo a felodipina, durante a sua absoro, e em mdia, apenas 30 por cento da dose administrada entra na
veia porta (linha cheia). Em seguida as enzimas CYP3A presente no fgado tambm a metabolizam (felodipina),
de modo a que apenas 15 por cento da dose biodisponvel e finalmente atinge a circulao sistmica e capaz
de exercer os seus efeitos. O suco de toranja ao inibir seletivamente a CYP3A, no entercito, aumenta a
biodisponibilidade oral da felodipina em um fator de trs, indicada pelos asteriscos e linhas tracejadas. Fonte:
adaptado de WILKINSON, 2005
Figura 12: Via de metabolizao de frmacos.
21
Fonte: NEAL, 2012
As reaes de fase I, catablicas, consistem em reaes de oxidao, reduo

ou hidrlise, que normalmente introduzem um grupo funcional na molcula o qual
serve de suporte para uma posterior conjugao, sendo frequentemente mais reativos
e txicos que as molculas originais.
No caso de administrao de pr-frmacos, a fase I vai ser fundamental para

originar a substncia farmacologicamente ativa.
O termo PR-FRMACO descreve um composto

que, em si mesmo, apresenta pouca ou
nenhuma atividade biolgica, mas quando
metabolizado torna-se farmacologicamente
ativa.
Nas reaes de fase II, anablicas, consistem em reaes de conjugao com

cido glicurnico (glicuronidao), sulfato (sulfatao) ou acetato (acetilao)
produzindo metablitos menos reativos e consequentemente menos txicos. Porm,
assim como nas reaes de fase I, existem alguns produtos das reaes de fase II que
continuam ativos, mesmo depois da conjugao, como exemplo o morfina-6-
glicuronideo, um metablito ativo da morfina. Os principais grupamentos da reao de
fase 2 so o glicuronil, sulfato, metil e acetil (figura 12).
21
As reaes de fase I e fase II normalmente ocorrem no fgado, como comentado
acima, com exceo de alguns frmacos que so metabolizadas no plasma como
alguns bloqueadores neuromusculares, nos pulmes como as prostaglandinas ou no
intestino como o salbutamol.
Os processos das fases I e II so independentes, ou seja, o frmaco pode sofrer

apenas reaes de fase I ou de fase II, ou as duas, sequencialmente.
Entre as enzimas que participam da metabolizao de frmacos, destacam-se

as mono-oxigenases do complexo enzimtico do citocromo P450 (CYP), as redutases,
as esterases e as transferases (STRECK; COSTA, 1999). O CYP o principal
responsvel pela biotransformao de frmacos no organismo humano, estando
presente principalmente no retculo plasmtico liso (frao microssmal) dos
hepatcitos, sendo encontrado em outros rgos, como pulmes e rins. O CYP uma
protena com um grupo prosttico heme (ou grupo ferro-porfirina) pertencente ao
grupo das mono-oxigenases, que so enzimas que catalisam reaes nas quais um
tomo de oxignio da molcula de O2 incorporado na molcula do substrato orgnico
(endgeno ou xenobitico), o outro tomo reduzido a H 2O. As mono-oxigenases
requerem dois substratos que funcionam como redutores dos dois tomos de oxignio
do O2. O substrato principal (no caso o frmaco) recebe um dos dois tomos de
oxignio e o co-substrato (no caso do CYP a nicotinamida adenina dinucleotdeo
fosfato - NADPH) fornece tomos de hidrognio para reduzir o segundo tomo de
oxignio a gua.
A velocidade de biotransformao depende da concentrao de CYP, da

proporo das isoformas, da afinidade pelo substrato, da reduo do complexo
frmaco-CYP e da competio entre substratos endgenos e exgenos. Estima-se que
o CYP apresente de 20 a 200 isoformas. Quatro delas (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e
CYP1A2) esto mais relacionadas com a biotransformao de frmacos sendo as mais
estudadas.
Diversos frmacos so metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina

(Lpitor), cimetidina (Tagamet), diazepam (Valium), lovastatina (Mevacor),
omeprazol (Losec), ritonavir (Norvir), sildenafila (Viagra) e triazolam (Halcion).
Alguns frmacos so extensivamente metabolizados, como exemplo a felodipina
(figura 11) e a atorvastatina, dessa apenas 14% da dose inicialmente administrada por
via oral alcanam a circulao sistmica na forma intata. Os frmacos interagem com
as CYP de trs formas principais: (i) como substratos, sendo susceptveis as reaes
21
de oxidao, hidroxilao, reduo e hidrlise, transformando-os em metablitos mais
facilmente excretados pelo organismo; (ii) como inibidores, impedindo o metabolismo
de substratos; ou (iii) como indutores, estimulando o metabolismo de substratos.
(SOARES, 2013)
A maioria das interaes medicamentosas que ocorrem na biotransformao

est relacionada com a estimulao (induo) ou inibio do sistema CYP microssomal
heptico.
Os frmacos a seguir inibem as CYP: eritromicina, ciprofloxacina,

anticoncepcionais orais, bloqueadores dos canais de clcio (p. ex.: nifedipina),
fluconazol e cimetidina. Eles diminuem a biotransformao e a eliminao de outros
frmacos podendo provocar toxicidade graves ou at morte. Assim necessrio o
ajuste da dosagem (diminuir a dose) dos seguintes frmacos teofilina, nifedipina,
propranolol, diltiazem e medicamentos coagulantes
Existem frmacos cujo metabolismo independente do sistema microssomal. O

etanol, por exemplo, metabolizado pela desidrogenase alcolica que uma enzima
solvel no citoplasma do hepatcito, alm da 6-mercaptopurina um quimioterpico
citotxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a qual est tambm
envolvida na sntese do cido rico. Alm desses exemplos podemos citar as enzimas
que metabolizam as catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).
As reaes que envolvem processos de reduo so menos comuns, como

exemplos citamos o caso dos anticoagulantes cumarnicos como a varfarina e alguns
corticosteroides.
A velocidade da biotransformao pode ser modificada fatores genticos

(polimorfismos), fisiolgicos (doena, estado clnico, idade, sexo) e ambientais
(poluentes e substncias qumicas industriais), assim como o uso concomitante de
outros frmacos. Esses fatores podem levar a duas consequncias antagnicas:
inibio ou induo na velocidade de biotransformao, de extrema importncia no
estabelecimento das doses e regimes teraputicos (posologia).
FARMACOCINTICA: EXCREO
21
O processo de eliminao inicia-se no momento da absoro do frmaco, que
pode sofrer efluxo do organismo de forma inalterada ou ser metabolizado pelas
enzimas presentes no entercito (figura 11).
A excreo no tem o mesmo significado do termo eliminao, pois, alm da

excreo, os processos do metabolismo e redistribuio da droga nos tecidos tambm
fazem parte da eliminao do frmaco.
A remoo de um frmaco do organismo humano pode ocorrer atravs de vrias

vias: renal, biliar, intestinal, pulmonar, alm do suor, saliva, secreo nasal, e, leite em
mes que amamentam. A via renal a mais importante, mas, alguns frmacos so
excretados predominantemente atravs da bile e das fezes.
RESUMINDO no processo de ELIMINAO a maior parte do metabolismo efetuado no

fgado, mas, outros locais, tambm podem contribuir, dando origem geralmente a metabolitos mais
polares e, portanto, mais fceis de serem excretados atravs da blis, fezes, ou pelo rim, pela urina.
Habitualmente esses metabolitos so inativos, mas tambm podem ser formas ativas e esse
fenmeno ser explorado com fins teraputicos (pr-frmacos). O metabolismo catalisado
principalmente por um sistema enzimtico conhecido por citocromo P-450 (CYP). O CYP
responsvel por diversas interaes medicamentosas, uma vez que, alguns frmacos podem
competir para o mesmo sistema enzimtico, e induzir ou inibir algumas enzimas, afetando assim o
seu prprio metabolismo ou o de outros frmacos (CARDOSO, 2012).
Os frmacos e/ou seus metabolitos excretados pela blis so armazenados na vescula biliar.
Quando esta esvaziada para o intestino, parte do frmaco pode ser reabsorvido, completando o
processo conhecido como ciclo entero-heptico. Como a ingesto de alimentos um estimulador do
esvaziamento da vescula, podem ser observados picos de concentrao secundrios, de frmaco ou
metabolitos, aps as refeies (CARDOSO, 2012).
O rim o principal rgo responsvel pela excreo de produtos endgenos e xenobiticos.

Parte deste processo mediado por transportadores especficos, como a glicoprotena-P, cuja
atividade potencialmente saturvel (CARDOSO, 2012).
A creatinina um composto endgeno excretado por filtrao glomerular. A clearance renal

da creatinina considerada um marcador da funo renal. Assim, na insuficincia renal, a
clearance da creatinina um parmetro muito til no ajuste posolgico pois permite estabelecer um
paralelismo com a clearance de um frmaco eliminado por via renal (CARDOSO, 2012).
21
A eliminao do frmaco ocorre habitualmente por um processo de cintica linear. Neste
tipo de cintica, a constante de eliminao (Kel) um parmetro, tal como a clearance,
independente da concentrao, que representa a frao de frmaco que eliminada por unidade de
tempo em cada momento (CARDOSO, 2012).
O tempo de meia-vida (t ), que corresponde ao tempo necessrio para que a concentrao

do frmaco se reduza a metade, outro parmetro importante, pois, determina o intervalo de
administrao do frmaco e o tempo necessrio para atingir o estado estacionrio num regime de
doses mltiplas (CARDOSO, 2012).
No entanto, alguns frmacos tm cintica de eliminao no linear, uma vez que as enzimas
responsveis pela metabolizao (e transporte) ficam saturadas para a gama de concentraes da
margem teraputica (CARDOSO, 2012).
Quando se atinge a capacidade (velocidade) mxima de metabolizao (V mx), medida que

a concentrao do frmaco aumenta, a capacidade enzimtica de metabolizao mantm-se e, por
isso, h uma reduo da clearance (CARDOSO, 2012).
O parmetro KM (constante de Michaelis-Menten), representa a concentrao a partir da qual

se observa saturao dos sistemas enzimticos e definido como a concentrao de frmaco no
organismo correspondente a metade de Vmx (CARDOSO, 2012).
Na cintica no linear, o VD no afetado. No entanto, como a clearance, e

consequentemente o tempo de meia-vida, dependente da concentrao, a utilidade, quer da
clearance quer do tempo de meia-vida, so limitados limitada (CARDOSO, 2012).
Existe uma grande variabilidade relativamente expresso qualitativa e quantitativa dos

sistemas enzimticos, pelo que, frmacos deste tipo so difceis de monitorizar. Alm disso, um
frmaco com cintica linear, na faixa de concentraes teraputicas, pode apresentar cintica no
linear em uma situao de intoxicao (CARDOSO, 2012).
Os parmetros farmacocinticos utilizados para caracterizar a eliminao so: clearance,

constante de eliminao, meia-vida, velocidade mxima de metabolizao e constante de Michaelis-
Menten (CARDOSO, 2012).
21
Cintica de Primeira Ordem. As transformao metablica da droga catalisada por
enzimas e a maioria das reaes obedece cintica de Michaellis-Menten, na qual a velocidade do
metabolismo da droga diretamente proporcional concentrao da droga livre. Isso significa que
uma frao constante da droga metabolizada por unidade de tempo.
Cintica de Ordem Zero. Alguns poucos frmacos, tais como a aspirina, o etanol, e a
fenitona, as doses so muito altas, de maneira que [C] muito maior que Km. A enzima saturada
pela alta concentrao de frmaco livre, e a velocidade de metabolismo permanece constante com o
tempo. Esta cintica denominada de ordem zero ou cintica no linear. Uma quantidade constante
do frmaco metabolizada por unidade de tempo.
Resumindo: Na cintica de primeira ordem a porcentagem constante do

farmaco metabolizada na unidade de tempo. No sofre saturao. Na Cintica de
ordem zero a quantidade constante da droga metabolizada na unidade de tempo.
Sofre saturao.
FARMACOCINTICA: MODELOS COMPARTIMENTAIS

Para melhor compreenso ler artigo 1: Farmacocintica dos Anestsicos Venosos.
Uma vez que no h uniformidade entre os tecidos, no que concerne perfuso e

capacidade para captar frmacos, e que a eliminao tambm est condicionada a uma srie de
variveis, procurou-se criar modelos compartimentais para facilitar o estudo farmacocintico dos
frmacos. Esses modelos so idealizados como espaos tericos, concebidos em funo do fato de
que os frmacos se distribuem para os diversos tecidos em velocidades diferentes.
PRINCPIOS DA FARMACOCINTICA APLICADOS FARMACOTERAPIA
Os diferentes efeitos e reaes dos frmacos entre os pacientes um fato clnico conhecido e
um grave problema na medicina advindo de diversos fatores tais como doenas secundrias e meio
ambiente, sendo as variaes genticas a maior causa da variabilidade na resposta aos frmacos.
Estes fatores afetam a absoro, distribuio, metabolizao e excreo dos frmacos podendo
levar, habitualmente, ocorrncia de reaes adversas. Estas so responsveis por milhes de
hospitalizaes e milhares de mortes por ano apenas nos Estados Unidos. Para muitos frmacos os
polimorfismos nos genes que codificam enzimas transportadoras e metabolizadoras dos frmacos
determinam a sua eficcia e a segurana (BROCKMLLER; TZVETKOV, 2008).
21
Segundo esta variabilidade gentica, as populaes podem ser classificadas de acordo com o
seu perfil metablico em quatro fentipos (para melhor compreenso ler artigo2:
O METABOLIZADOR NORMAL OU EXTENSIVO, mais frequente (63 % da populao),

para essas pessoas que so determinadas e recomendadas as doses mdias a serem usadas de cada
medicamento. Assim prescritas, essas doses faro o efeito esperado em seu organismo ( SOUZA,
2013).
O METABOLIZADO INTERMEDIRIO, 12 % da populao, apresenta variaes das

CYPs que metabolizam os frmacos mais lentamente que os normais. Nesses as doses mdias do
frmaco podero desempenhar seu efeito teraputico, porm com o frmaco eliminado mais
lentamente, o medicamento acumula no corpo e poder causar efeitos colaterais. Assim o controle
das concentraes dos frmacos sangue (monitorizao) evita os efeitos indesejveis ( SOUZA,
2013).
O METABOLIZADOR LENTO ou POBRE, 17 % da populao, para essas pessoas as

doses habituais causam efeitos colaterais e principalmente efeitos txicos. So extremamente
sensveis mesmo em doses baixas ou medias dos frmacos, nesses casos, a monitorizao do
frmaco permite o ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao mximo os efeitos teraputicos e
evitando os efeitos txicos e colaterais, pois apresentam deficincia funcional da enzima ( SOUZA,
2013).
O METABOLIZADOR ULTRARRAPIDO, 8% da populao, para essas pessoas o frmaco

inativado e eliminado to rapidamente que em doses normais praticamente no tem como exercer
o seu efeito teraputico completo. Eles eram chamados de resistentes terapia. Assim com a
monitorizao teraputica de frmacos pode-se ajustar a dose, gradativamente, at atingir doses
responsivas, que exercem a ao, mesmo sendo essas toxicas para a populao normal ( SOUZA,
2013).
Nestes casos, orientados pela monitorizao do medicamento no sangue, podemos aumentar

gradativamente a dose, atingindo ou mesmo ultrapassando a dose mxima recomendada para
metabolizadores normais. O ajuste da dose tem transformado muitos desses pacientes resistentes
em bons respondedores ao tratamento personalizado (SOUZA, 2013).
Esses perfis metablicos alm de influenciar a resposta aos frmacos influenciam tambm,
de forma oposta, a resposta aos pr-frmacos. Os pr-frmacos precisam ser metabolizados pelas
21
CYPs para, s ento, se tornarem ativos, como muitos analgsicos opiides que devem ser ativados
pelo CYP2D6. No entanto, 2% a 10% da populao so metabolizadores lentos que possuem um
alelo da enzima CYP2D6 no funcional, havendo assim, uma resistncia aos efeitos analgsicos
destes medicamentos. No caso de metabolizadores rpidos os pr-frmacos so rapidamente
tornados ativos devido elevada metabolizao, podendo levar ao aumento da concentrao
(FONSECA, 2014).
As variaes no metabolismo do frmaco vo levar a uma alterao da clearance, no tempo

de meio-vida e na concentrao mxima. Essas diferenas na farmacocintica devem levar
considerao do ajustamento da dose. Estes ajustamentos da dose podem ser calculados de acordo
com os princpios da bioequivalncia, da atividade dos metabolitos, e da janela teraputica
(FONSECA, 2014).
Entretanto, nem todos os frmacos so adequados para a realizao deste ajuste e otimizao
da dose como os frmacos que possuem janela teraputica grande no justificam o esforo e os
custos associados ao ajustamento da dose. Por outro lado, existem tratamentos onde a dosagem deve
ser cuidadosamente administrada e calculada de forma individualizada. Para dar um exemplo, o
tratamento de insuficincia cardaca com -Bloqueadores exige, mesmo em concentraes baixas,
um ajustamento da dose, uma vez que, as variaes individuais levam a diferenas no metabolismo
do frmaco, podendo fazer com que a concentrao ultrapasse a janela teraputica, assim como a
utilizao do anticoagulante varfarina, que apresenta baixo ndice teraputico e uma grande
variabilidade individual na resposta clnica, sendo considera um modelo bem adaptado medicina
individualizada ou personalizada (FONSECA, 2014).
Variabilidade individual na resposta aos medicamentos

Fonte: http://www.wimerbottura.com.br/reducao-de-riscos-com-uso-de-
medicamentos-finalmente-uma-boa-novidade-no-tratamento-de-
manifestacoes-psiquiatricas/
A Farmacogentica estuda a relao da herana gentica de um indivduo (DNA) em sua

variabilidade individual de resposta a medicamentos.
A variabilidade gentica pode desempenhar papel importante na absoro, distribuio,

metabolismo (degradao) e excreo de um medicamento (farmacocintica); e na relao entre a
sua concentrao e seu efeito (farmacodinmica).
21
O objetivo da Farmacogentica aperfeioar o tratamento atravs da personalizao teraputica,
conforme as caractersticas genticas de cada indivduo. A anlise farmacogentica vem para
contornar um antigo problema que todo mdico conhece muito bem: a variabilidade individual na
resposta aos medicamentos. O objetivo principal encurtar o tempo entre o incio do tratamento e
o desfecho clnico desejado, evitando a sucesso de tentativas e erros com diferentes medicamentos,
em diferentes doses, que podem resultar no somente em falha teraputica, mas tambm, e o que
bem pior, em efeitos adversos indesejveis e at mesmo graves em alguns casos, alm de mais
sofrimento do paciente e de seus familiares. Outro aspecto importante a economia de recursos que
hoje so desperdiados em drogas que no so eficazes em determinados pacientes ou em
internaes e procedimentos necessrios para remediar as complicaes que resultam do seu uso.As
possibilidades de aplicao da farmacogentica so amplas e incluem o desenvolvimento de testes
genticos para a escolha de medicamentos e a reviso de esquemas posolgicos, a identificao de
novos alvos teraputicos e a otimizao dos protocolos de farmacologia clnica. A aplicao clnica
da farmacogentica vem sendo descrita como medicina personalizada, pois busca identificar
genes que modulem respostas aos medicamentos, afete a farmacocintica e farmacodinmica de
medicamentos e estejam associados a reaes adversas a medicamentos. A farmacogentica baseia-
se nas informaes genticas de cada indivduo.
Muita gente no mundo enfrenta (ou conhece algum em) situao na qual medicamentos
antidepressivos, antipsicticos, ou outras drogas que atuam no sistema nervoso central, no
promovem o resultado esperado para tratar distrbios como depresso, transtorno de ansiedade
generalizada (TAG), sndrome do pnico, transtorno bipolar, esquizofrenia, entre outros. H muitos
casos ainda em que o uso ou dosagens erradas dessas drogas pioram o quadro clnico das pessoas,
podendo lev-las a sofrimentos pessoais e familiares por longos perodos. s vezes, erros como
esses podem levar, inclusive, ao suicdio.
A variabilidade gentica pode desempenhar um papel importante na farmacocintica, ou seja, na

absoro, distribuio, metabolismo e excreo de um medicamento, assim como na sua
farmacodinmica, na relao entre a sua concentrao e seu efeito, observa o mdico psiquiatra e
diretor mdico da GnTech Tests, Guido Boabaid May.
Os testes farmacogenticos na rea de Crebro & Comportamento realizados pela empresa

americana AssureRx Health, que chegam ao Brasil pela GnTech Tests, envolvem os medicamentos
antidepressivos e antipsicticos, os usados para TDAH (Dficit de Ateno) e os analgsicos
opiides para tratamentos de quadros de DOR crnica ou aguda.
21
Antidepressivos e antipsicticos Apesar do grande avano nesta rea e do desenvolvimento de
novas classes de agentes antidepressivos, os profissionais envolvidos com o manejo desses
frmacos ainda se defrontam com algumas dificuldades. Infelizmente, cerca de 30% a 40% dos
pacientes no respondem adequadamente ao tratamento inicial e pode-se levar cerca de seis
semanas para se caracterizar que um determinado medicamento no efetivo para aquele caso,
afirma o Dr Guido. Este teste analisa seis genes CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2,
SLC6A4 e HTR2A, sendo quatro farmacocinticos da famlia do citocromo P450 e dois
farmacodinmicos especificamente relacionados com o sistema da Serotonina. Esses genes esto
envolvidos com metabolizao/ativao de enzimas que podem afetar a resposta de um paciente aos
principais antidepressivos e antipsicticos em uso na atualidade.
TDAH O Transtorno do Dficit de Ateno com Hiperatividade (TDAH) uma perturbao

neurobiolgica. Embora suas causas no estejam totalmente esclarecidas, estudos evidenciam que
os fatores genticos desempenham um papel importante na doena, que se manifesta na infncia e,
em mais da metade dos casos, costuma acompanhar o indivduo na sua vida adulta. Os seus
principais sintomas so a desateno, a impulsividade e a inquietude, esse ltimo, normalmente, se
torna mais brando no caso dos adultos. Trata-se do transtorno mais comum em crianas e
adolescentes reconhecido pela OMS e ocorre em 3 a 5% das crianas nas regies j pesquisadas
pela organizao no mundo, diz a ABDA Associao Brasileira do Dficit de Ateno
(www.tdah.org.br). O Teste de TDAH oferecido pela GnTech Tests analisa os genes CYP2D6,
COMT e ADRA2A, envolvidos com metabolizao/ativao de medicamentos utilizados no
tratamento do distrbio. Os psiquiatras clnicos que atuam na rea da infncia e adolescncia
freqentemente so procurados por pais de crianas e adolescentes com TDAH apresentando,
muitas vezes, quadros complexos que colocam o mdico diante de dilemas clnicos e teraputicos,
diz o Dr Guido. O diagnstico, bem como o uso da medicao correta so fundamentais para
permitir a reduo dos sintomas relacionados ao transtorno e dos sintomas associados s
comorbidades (ocorrncia simultnea de dois ou mais problemas de sade em um mesmo
indivduo). Os testes farmacogenticos so a melhor ferramenta que se tm at o momento para
isso, completa o mdico psiquiatra.
Analgsicos De acordo com a Sociedade Brasileira para Estudos da Dor (www.dor.org.br), entre
30 e 40% da populao mundial sofre de dor crnica, aquela que perdura por mais de trs meses.
Um dado alarmante, indicando que cerca de 2,8 bilhes de pessoas no mundo tm as suas atividades
dirias afetadas e usam constantemente medicamentos para alvio desse distrbio. Muitos
pacientes inclusive necessitam de opiides potentes (grupo de substncias naturais ou sintticas
21
derivadas do pio) para alvio da dor, seja aguda ou crnica. Contudo, h variantes genticas
importantes que podem influenciar na metabolizao e ao desses frmacos, tendo um grande
impacto na resposta teraputica individual, observa o mdico diretor da GnTech Tests. Segundo
ele, a compreenso do metabolismo dos opiides analgsicos cada vez mais importante para o
estudo das diferentes sensibilidades terapia analgsica. E os avanados testes farmacogenticos
so uma ferramenta essencial para que se possa identificar quais desses medicamentos so
indicados ou no nos tratamentos. Os genes analisados nos testes farmacogenticos para
Analgsicos so o CYP2D6 e o OPRM1. As medicaes opiides mais utilizadas para o efeito
analgsico so: buprenorfina (Temgesic, Suboxone), metadona (Mytedon, Dolophine),
fentanil (Duragesic), hydrocodone (Vicodin), morfina (Dimorf, Avinza), oxicodona
(Oxycontin), codena (Tylex, Codaten, Codeine Contin), tramadol (Tramal, Ultram).
CALCULO DA DOSE E REGIME POSOLGICOS EM PEDIATRIA.
Em pediatria, as crianas so classificadas nos seguintes grupos etrios: de 0 a um ms,

recm-nascidos; de um ms a um ano, lactentes; de um ano a dez anos, criana, de 11 a 17 anos,
adolescente. Inicialmente deve-se consultar a posologia peditrica em fontes adequadas e bases de
dados acreditadas e publicadas por instituies cientficas.
No processo de desenvolvimento dos frmacos, os estudos clnicos de fase III, que so

conduzidos para produzir dados sobre sua eficcia (indicao) e segurana (efeitos adversos)
geralmente no incluem crianas, principalmente por razes ticas, mas tambm por dificuldade de
obteno de amostra homognea e significativa, em virtude da estratificao das faixas etrias a e
dificuldade em conduzir um estudo por longo perodo, notadamente quando se envolve doenas
raras.
As crianas no devem ser tratadas como adultos pequenos porque a farmacocintica e a

farmacodinmica de um frmaco podem ser diferentes em um paciente peditrico. Os processos
21
farmacocinticos de absoro, distribuio, metabolizao e eliminao sofrem modificaes
notrias durante a maturao biolgica (PINTO; BARBOSA, 2008).
A categoria de crianas mais frequentemente susceptvel so recm-nascidos; neste grupo, o

risco de toxicidade mais elevado pela velocidade reduzida de eliminao do frmaco e diferena
na sensibilidade dos tecido-alvo. A suscetibilidade de pacientes peditricos a reaes adversas pode
sofrer alteraes durante as diversas fases do seu desenvolvimento e crescimento, notadamente em
casos de tratamentos crnicos, podendo resultar em reaes adversas no observadas na populao
adulta, em virtude do processo de desenvolvimento do paciente (PINTO; BARBOSA, 2008).
Ainda pela falta de posologia adequada ou no estabelecida, as crianas so mais propensas

receber super ou subdose do frmaco, resultando no aumento da incidncia de reaes adversas do
ou falta de efeito teraputico, respectivamente. Quando no existe dados provenientes de ensaios
clnicos, a dose a administrar calculada com base em equaes matemticas que tm em conta a
idade e o peso corporal da criana, e, ainda, a dose usada no adulto. Alguns autores acham que
mais rigoroso proceder ao clculo das doses peditricas com base na superfcie corporal, embora
outros refiram que este mtodo no apresenta vantagens relativamente ao clculo baseado na idade
e no peso corporal. O estabelecimento de doses peditricas, com base nas equaes, deve constituir
o ltimo recurso, j que nenhum mtodo baseado na extrapolao adequado para todos os grupos
etrios. Para alguns autores, o clculo das doses baseado no peso corporal constitui a opo mais
correta para recm-nascidos e para crianas pequenas, enquanto o que tem por base a superfcie
corporal mais adequado para crianas com mais idade (PINTO; BARBOSA, 2008).
Normalmente utiliza-se a superfcie corporal quando o peso da criana superior a 10 kg.

Quando for inferior a esse valor, o prprio peso utilizado. Desse modo, a dose do medicamento
apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia. Assim, no devem ser utilizadas se o fabricante fornecer a
dose peditrica.
Para se calcular a dose ideal em pediatria, podem-se utilizar as seguintes frmulas (CARMO
et al., 2009):
a) De acordo com a Superfcie Corporal
(Peso x 4)+7
Superficie Corporal da criana=
peso+ 90
21
DA x superfcie corporal da criana
Dose peditrica=
superficie corporal do aduto(1,73 m2)
b) De acordo com o peso corporal: Regra de Clark (< 30 kg)
DA x peso (kg)
DP=
70 kg
c) De acordo com a idade:
DA x idade da criana( meses)

Regra de Law (< 1 ano de idade) => DP=
150
DA x idade da criana(anos)
Frmula de Young => DP=
idade da criana+12
Legenda: DA= Dose do adulto j estabelecida, DP= Dose peditrica
Na tabela abaixo alguns exemplos de medicamentos utilizados em pediatria (tabela 05).
Tabela 05: Frmacos mais comumente empregados em Odontologia, seu nome comercial,
nome genrico, apresentao e dose peditrica recomendada
Nome Nome
Apresentao Dose peditrica recomendada
comercial genrico
11 15 Kg= Dose: 5 mL
Suspenso Oral 32
16 21 Kg= Dose: 7,5 mL
mg.mL1 (frasco plstico
Analgsico Tylenol Paracetamol 22 26 Kg= Dose: 10 mL
contendo 60 mL)
27 31 Kg= Dose: 12,5 mL
Acompanha copo-medida
32 43 Kg= Dose: 15 mL
Gotas 50 mg.mL1 1 gota (2,5 mg.kg1) a cada
AINES Nimesilam Nimesulida
(frasco contendo 15 mL) 12 horas
125 mg a cada 8 horas
Antibiticos Amoxil Amoxicilina Cpsulas de 125 e 250 mg Infeces mais graves = 250 mg
a cada 8 horas
Suspenso Oral 100.000 a dose varia de 1 a 6 mL
UI.mL1 (frasco de vidro (100.000 a 600.000 U.I. de
Antifngico Micostatin Nistatina
contendo 50 mL) nistatina)
Acompanha conta-gotas a cada 6 horas
Ampolas de 3 mL/15 mg 0,3 a 0,5 mg.kg1 de peso
Ansioltico Dormonid Midazolam e Corporal 30 a 45 minutos antes do
5 mL/5 mg procedimento odontolgico
21
Fonte: Carmo et al. (2009)
A FARMACOCINETICA EM PACIENTES GERIATRICOS. A farmacoterapia para os

idosos (tabela 06) possui peculiaridades devido diminuio da massa muscular e da gua corprea
com o envelhecimento, alm do comprometimento do metabolismo heptico, da homeostasia, da
capacidade de filtrao, e da excreo renal, que so importantes para estabelecer a farmacocintica
dos frmacos, j que os idosos apresentam trs vezes maior probabilidade de apresentar reao
adversa a medicamentos que os jovens (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
As concentraes sricas de vrios frmacos tendem a aumentar em idosos, com risco

especial, para a administrao de cimetidina e de ranitidina, que podem alcanar nveis txicos se
administradas nas doses usadas em adultos, e para a aminofilina e a teofilina, que requerem a
reduo de 50% da sua dose devido ao risco de serem atingidas concentraes txicas.
(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Tabela 06: Otimizao de algumas classes teraputicas no idoso.

Classes Alteraes no idoso Consequncias Otimizao do
teraputicas Frmaco
Aumento das Aumento de reaes Diminuio da

concentraes adversas dose administrada
plasmticas medicamentosas Diminuio do
Hipnticos e Diminuio da clearance como confuso, perodo de
Sedativos quedas e fraturas
Aumento da tratamento
sensibilidade Aumento do efeito de
Aumento do tecido ressaca
adiposo
Diminuio do fluxo Aumento do risco de Diminuio da

heptico ocorrer delrio e dose
Alteraes do SNC confuso Aumento do
Funo renal diminuda tempo entre cada
Opiides toma
Aumento da semivida do
frmaco
Antidepressivos
Aumento da massa gorda Nos antidepressivos Comear com
Diminuio dos nveis tricclicos ocorre metade da dose
sricos de albumina aumento de habitual para
Diminuio das funes metabolitos ativos adultos e aumentar
renais e hepticas Os inibidores lentamente at
21
seletivos da obter o efeito
recaptao de teraputico
Seretonina
apresentam maior
risco de ocorrncia de
hiponatrmia,
confuso e fadiga
Ocorre uma diminuio Aumento do nmero Diminuio da

da clearance e de casos em que dose
Antiarrtmicos consequente aumento do ocorre toxicidade
tempo de semivida do
frmaco
Diminuio da absoro, A toma de 2, 4 e 7 ou Diminuio da

Volume de distribuio e mais frmacos dose
filtrao glomerular aumenta em 13%, Monitorizao
O idoso est 38% e 70%, constante
frequentemente sujeito a respetivamente, a Em caso de
polifarmcia ocorrncia de reaes insuficincia renal:
adversas o Reduzir a
Maior risco de dose sem
neurotoxicidade e modificar
cardiotoxicidade o tempo
Antineoplsicos entre cada
toma
o Aumentar
o tempo
entre cada
toma sem
reduzir a
dose
o Reduzir a
dose e
aumentar
o tempo
entre cada
toma
Antiagregantes
Plaquetrios e Idoso apresenta maior No caso da aspirina No caso da
Anticoagulantes resistncia a aspirina observa-se uma aspirina o aumento
Diminuio do volume diminuio do da dose para
de distribuio provoca potencial teraputico valores superiores
maior sensibilidade para No caso da varfarina a 150mg por dia
a varfarina ocorre o aumento do no se revela
Uso de varfarina em nmero de casos de favorvel. Nestes
simultneo com hemorragia casos recorre-se
antibiticos provoca associao de
aumento de risco de doses baixas de
hemorragia aspirina com
clopidogrel, ou
ento substituio
total da aspirina
pelo clopidogrel
21
Prasugrel
apresenta baixa
segurana e deve
ser considerado
frmaco de ltima
escolha.
O idoso apresenta a nvel Uso de AINEs com Uso de AINEs
gastrointestinal menor Aspirina aumenta a deve ser o mais
mecanismo de defesa possibilidade de limitado possvel.
Anti-inflamatrios
no esteroides O idoso est toxicidade gastro Uso de Inibidores
normalmente sujeito a intestinal da bomba de
(AINEs)
polifarmcia. Aumento do nmero protes.
de casos de lcera
pptica
Fonte: TEIXEIRA (2015)
A administrao de qualquer medicamento no idoso requer a avaliao das caractersticas de

sua absoro, distribuio, metabolismo e excreo, ou seja, sua farmacocintica. As alteraes
farmacocinticas observadas em idosos associam-se as mudanas em sua capacidade de absoro;
diminuio na depurao renal dos frmacos devido reduo do fluxo plasmtico e da taxa de
filtrao glomerular; na reduo da atividade das enzimas microssomais hepticas e do fluxo
plasmtico heptico; nas alteraes do volume de distribuio dos frmacos pela diminuio da
gua corporal total e dos nveis de albuminemia, e aumento da gordura corporal. ( PASSARELLI,
2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Alteraes na Absoro. No idoso ocorre uma diminuio da secreo

cida do estmago bem como uma reduo da absoro intestinal, pois o
envelhecimento promove diminuio do: (1) nmero e caractersticas das clulas da
mucosa intestinal que promovem a absoro, com perda de partes dos clios, e reduo da sua rea
total absortiva; (2) movimento gastrointestinal diminuido, em que se observa aumento do tempo de
esvaziamento gstrico e reduo do trnsito intestinal; (3) volume e teor de cido clordrico e da
secreo gstrica, com elevao do pH gstrico; (4) diminuio do fluxo sanguneo do trato
gastrointestinal. No entanto, estes fenmenos no alteram de forma significativa a absoro de
medicamentos, desde que a mucosa gstrica esteja intacta, e representam o fator que menos
influencia a farmacocintica dos frmacos administrados em idosos ( PASSARELLI, 2005; COSTA,
2009; TEIXEIRA, 2015).
H, no entanto, patologias gastrointestinais que podem alterar a absoro,

das quais a mais frequente no idoso a diverticulite, alm de estenose pilrica,
enterite regional, gastrectomia, sndrome de m absoro e pancreatite, alm da
possibilidade de determinados medicamentos afetarem a absoro de outros,
21
conforme o clssico exemplo dos anticidos que levam diminuio da absoro
da digoxina, da tetraciclina e da cimetidina. Estudos farmacocinticos que avaliam
a absoro dos frmacos em idosos apresentam resultados contraditrios, que
podem ser explicados por utilizao de mtodos diferentes para avaliar a absoro dos
frmacos (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).
Alteraes na Distribuio. No idoso ocorrem modificaes na composio corporal que

influenciam diretamente na distribuio, como: (1) Aumento da porcentagem de gordura de 15 para
30%, quando se compara as idades de 25 e 75 anos, respectivamente, podendo chegar a 45% nas
mulheres. Essa variao aumenta o volume de distribuio dos medicamentos, contribuindo para o
aumento da meia-vida de frmacos lipossolveis, como os benzodiazepnicos, lidocana, tiopental;
(2) diminuio da porcentagem total de gua em at 20%, e a consequente reduo do volume de
distribuio dos medicamentos hidrossolveis como, digoxina, aminoglicosdeos (gentamicina),
teofilina e cimetidina; (3) a queda da albumina em idosos saudveis insignificante, mas pode
chegar a diminuir de 15 a 20% nos desnutridos e portadores de mltiplas doenas crnicas
Alteraes na Metabolizao. No idoso o volume heptico e o fluxo sanguneo encontram-

se diminudos em 40 %, podendo sem maior no caso das mulheres, alm de uma reduo na
atividade das CYPs, entre 20 a 40 %, afetando o metabolismo oxidativo, na fase I. Assim, frmacos
que sofrem metabolismo oxidativo apresentariam diminuio do mesmo com o envelhecimento,
como exemplos diazepam, alprazolam, clordiazepxido, quinidina, aminofilina e propranolol. A
meia-vida do diazepam, por exemplo, passa de 24h no indivduo jovem para cerca de 90h no idoso.
Outro aspeto a ter em conta ser a menor capacidade do fgado para ativar pr-frmacos (p. ex.:
enalapril e perindopril), desta forma em termos hepticos torna-se necessria uma monitorizao
constante do frmaco por forma a garantir que este se mantenha dentro da janela teraputica
O envelhecimento no parece alterar as reaes da fase II, que correspondem ao

metabolismo por conjugao.
Alteraes na Excreo. No adulto, os rins pedem em mdia 1% da sua funo a cada ano,
sofrendo alteraes antomo-funcionais com perda de aproximadamente 40 % do seu parnquima, o
que acarreta uma diminuio da capacidade total de filtrao glomerular, assim um indivduo com
70 anos pode apresentar uma diminuio de at 40 a 50 % da funo renal, mesmo na ausncia de
21
doenas. A reduo na taxa de filtrao glomerular, interfere no clearance de muitos frmacos
hidrossolveis como antibiticos, diurticos, digoxina, -bloqueadores, ltio e anti-inflamatrios
no esteroidais. No idoso ento, geralmente, necessrio o ajuste da dose e uma constante
monitorizao para aqueles frmacos cuja clearance renal o principal fator para a sua
concentrao srica. O valor isolado da depurao (clearance) da creatinina no bom parmetro
para o clculo desse ajuste, justamente devido diminuio da massa magra caracterstica do
envelhecimento. (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015). As frmulas mais
amplamente utilizadas para estimar a depurao endgena de creatinina foram propostas por
Cockroft e Gault (a) e a frmula derivada pelo estudo MDRD (Modification of Diet in Renal
Disease) (b) representadas por:
(a) Cockroft e Gault
( 140Idade ) x Peso(Kg)[ x 0,85 para mulheres]

Clearence da creatinina( mL/ min)=
72 x creatinina srica(mg/dL)
(b) MDRD
Clearence da creatinina( mL/ min)=186,3 x creatinina srica1,154 x ( idade emanos ) [0,203 x 0742 pa
PRINCIPIOS DE MONITORAO DA CONCENTRAO TERAPUTICA
A farmacocintica o estudo do percurso, desde a administrao (entrada, input) a sua

eliminao (sada, output), de um frmaco e seus metabolitos no organismo (CARDOSO, 2012).
Habitualmente esse estudo recorre determinao da concentrao do frmaco e/ou dos seus
metabolitos no sangue, por ser de fcil acesso e descrever o perfil da concentrao ao longo do
tempo (t) que podem ser relacionadas, com o frmaco associado ao receptor (CARDOSO, 2012).
21
A anlise farmacocintica determinante no estabelecimento da posologia recomendada
durante o desenvolvimento de novos frmacos, e na prtica clnica, fundamenta a individualizao
posolgica de frmacos com a elevada variabilidade interindividual e margem teraputica estreita.
Na prtica clnica, esta atividade habitualmente designada de monitorizao srica,
monitorizao teraputica de frmacos (TDM Therapeutic Drug Monitoring) (CARDOSO, 2012).
(Tabela 06).
Tabela 06: Tempos de amostragem e margens teraputicas de frmacos em TDM.
Legenda: Cmx concentrao mxima; Cmin concentrao mnima; *Desde que se efetuem clculos
farmacocinticos; SS Estado estacionrio; Dcarga Dose de carga. Nota: Os tempos de amostragem desde o incio
do tratamento aplicam -se a doentes com funo renal e/ou heptica normais. Fonte: Boletim do CIM ROF 95, 2010
O critrio bsico farmacocintico para a monitorizao teraputica de frmacos devido a

elevada variabilidade inter e intraindividual na distribuio ou na eliminao do frmaco, resultando
em diferentes concentraes ou exposies ao mesmo. No sendo possvel inferir o efeito a partir da
dose do frmaco, esta poder ser individualizada de acordo com as concentraes obtidas, aplicando
as equaes usadas em farmacocintica. Alguns dos parmetros farmacocinticos mais usados,
como por exemplo a clearance e o tempo de meia-vida de eliminao, podem facilmente ser
calculados e interpretados por profissionais de sade recorrendo aplicao de metodologia
bayesiana.
21
A aplicao da TDM e dos conceitos PK/PD permite otimizar a eficcia dos frmacos
monitorizados, diminuir o tempo de resposta e reduzir os custos decorrentes da reduo do tempo
de internamento, do menor consumo de recursos e da melhoria da qualidade de vida do doente.
Normalmente uma nica administrao (dose nica) de frmaco no suficiente para se

obter o efeito teraputico desejado, principalmente com medicamentos clssicos. Assim, o frmaco
administrado vrias vezes, obedecendo a um determinado intervalo de tempo entre administraes
(doses mltiplas). Quando a velocidade de administrao ou absoro iguala a velocidade de
eliminao atingido o estado estacionrio (SS - steady-state) (CARDOSO, 2012).
A disponibilidade do frmaco administrado, em um dado intervalo de administrao,

substitui exatamente a quantidade de frmaco perdido ou eliminado no intervalo anterior. As
concentraes mximas (Cmx) e mnimas (Cmin) tornam-se constantes de intervalo para intervalo, e
tendo uma dose e um intervalo de administrao adequados, oscilam na margem teraputica (Figura
13).
Se o frmaco seguir a cintica de eliminao linear, geralmente considera-se que o estado

estacionrio alcanado ao fim de cinco meias-vidas, 5 x t , porem se no segue e a taxa de
administrao for maior que a capacidade de eliminao, o estado estacionrio no alcanado
nunca e o frmaco se acumula indefinidamente (CARDOSO, 2012).
Figura 13: Perfil da concentrao sangunea em funo do tempo de um frmaco

hipottico administrado em doses mltiplas por via oral .
21
CminSS- Concentrao mnima em estado estacionrio, C mxSS-
Concentrao mxima em estado estacionrio, AUC 0 =rea sob a
curva em dose nica, AUCtSS = rea sob a curva em estado
estacionrio. Fonte: CARDOSO, 2012
.
21
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Medicine (NEJM/MMS). http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra020021.
Anotaes
21
21
21
21
21
Questes de Introduo a Farmacocintica para estudo dirigido
1) O que voc entende por farmacocintica?

2) O que Janela Teraputica e qual a importncia de se administrar medicamentos nas
dosagens e horrios corretos?
3) Quais so as protenas-alvos em que os frmacos atuam aps a biotransformao?
4) Como chamado o grupo de Isoenzimas que esto presentes no fgado e so
fundamentais para a biotransformao dos frmacos?
5) No metabolismo de primeira passagem ou Biotransformao de fase I, que ocorre no
fgado, os frmacos so biotransformados, atravs de reaes qumicas, em substncias
ativas que vo agir no local de ao. Aps a ao estes frmacos voltam ao fgado para
passar por outra Biotransformao de fase II ou metabolismo de segunda passagem,
ocorrendo agora a conjugao com o cido glicunnico (glicuronizao). Qual a
importncia da Fase II e desta conjugao?
6) Qual o rgo responsvel pela excreo da maioria dos frmacos?
7) Boa parte dos frmacos lipossolveis so armazenados em quais tecidos?
8) Qual a importncia das protenas plasmticas, principalmente a albumina, para a
distribuio dos frmacos?
9) Qual a diferena entre Medicamentos de Referncia, Genricos e Similares? O que
Biodisponibilidade?
21

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PS-GRADUAO EM

FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

CURRCULO RESUMIDO DO PROFESSOR

Introduo Farmacocintica: administrao, distribuio, biotransformao e eliminao de

Tabela 1: Fatores capazes de influenciar as concentraes sricas de um frmaco

Fatores Geral Neonatologia Observaes

Mesma dose diferentes

Afetada pelas Para alm das Resulta da relao das

Dependem do protocolo Possvel Erros metodolgicos capazes

Assim, o estudo do trajeto do frmaco no organismo constitui etapa indispensvel do

Deste modo com quantidades insuficientes presentes no tecido-alvo, o frmaco certo"

Tecido-alvo: rgo ou stio onde um

Normalmente, a clnica controla de uma forma simples a farmacodinmica, com base em

No entanto, pode-se quantificar a concentrao do frmaco e seus metablitos em diversos

A farmacocintica clnica a aplicao dos princpios bsicos farmacocinticos visando

Farmacocintica a cincia que estuda a velocidade com que os frmacos ou seus

ADME um acrnimo para absoro, distribuio,

LADME um acrnimo para liberao, absoro, distribuio,

Assim enquanto a Farmacocintica estuda como o organismo atua sobre o frmaco, a

Figura 01: inter-relao entre a farmacocintica e a farmacodinmica

A maioria dos livros textos de farmacologia no definem o processo de absoro, assim

Figura 02: ilustrao esquemtica do processo de absoro no intestino

A absoro influencia o perodo entre o aparecimento do efeito farmacolgico e a

LATNCIA: tempo que vai da administrao ao

Basicamente podemos considerar dois stios de administrao de frmacos para avaliao

A absoro, assim como a distribuio caracterizada pelo transporte reversvel do frmaco

Figura 03: Biodisponibilidade aps administrao de dose nica de um frmaco.

Passagem e formas de atravessar as membranas

A membrana consiste de uma camada bimolecular de fosfolipdios com protenas

Apesar de algumas substncias serem translocadas por mecanismos de transporte

DIFUSO AQUOSA (POLAR). Difuso por poros. Difuso passiva de drogas

S as molculas esfricas de peso molecular inferior a 150 ou lineares de peso molecular

DIFUSO MEDIADA POR CARREADOR. O carreador (molcula transportadora,

Os processos de transporte ativo foram identificados em locais especficos do intestino

TRANSPORTE VESICULAR. O transporte atravs da membrana plasmtica com o

PASSAGEM ATRAVS DE LACUNAS INTERCELULARES. a passagem de

TRANSPORTADORES DE ELIMINAO. Alm desses transportadores que facilitam a

Concluindo, a passagem de um frmaco atravs de uma membrana dependente de

Fatores especficos aos locais de administrao interferem diretamente nesses

Quadro 01 - Propriedades Fisiolgicas do TGI em estado de jejum

Quadro 02 - Alteraes na fisiologia GI devido idade ou a doenas

Situao Mudanas na fisiologia GI

A absoro oral est relacionada ao processo de liberao do frmaco a partir da forma

Caractersticas do frmaco que influenciam na absoro

SOLUBILIDADE. LIPOSSOLUBILIDADE. A propriedade fsico-qumica que determina

Alm do coeficiente de partio O/A, dependendo da classe de frmacos considerada,

GRAU DE IONIZAO. Outra caracterstica ligada ao frmaco que pode afetar a

Figura 05: Sequestro pelo pH atravs de duplas camadas lipdicas

Alguns fatores podem influenciar no processo de absoro por modificar o pH do local de

Para cidos: pH = pKa + log [A-]/[HA] [A-] ionizado [HA] No ionizado

TAMANHO E FORMATO DA MOLCULA DO FARMACO. O tamanho e formato

Molcula grande e hidrossolvel (Polar) Menor absoro.

Podemos concluir que a polaridade da molcula ou sua lipossolubidade est mais

Podemos ento postular que:

3. A velocidade de absoro e a quantidade absorvida inversamente proporcional ao

Figura 06: Efeito de propriedades fsico-qumicas dos frmacos sobre a absoro.

Embora a absoro do frmaco constitua um pr-requisito para atingir nveis plasmticos

RESUMINDO, a absoro um processo no qual o frmaco deixa o local de absoro e

A libertao (fase farmacutica) e a absoro so caracterizadas pelos parmetros

Quadro 03 : Fatores que influenciam absoro de frmacos

Fator Maior absoro Menor absoro

Ionizao (Eletrlitos de cido e base fracos)

Dissoluo das formas farmacuticas slidas

pH local de absoro - Alcalino