La deteccin de hemoglobina en heces en el cribado del cncer
colorrectal
Recomendacin (2013)
Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular
Comisin de Marcadores Biolgicos del Cncer
J. M. Aug, A. Fernndez, A. Barco, F. Caizares, A. Colomer, X. Filella, M J. Gaspar, A. Martnez-Peinado, R. Molina,
L. Prez, M. Snchez-Carbayo, J. Trap
jmauge@clinic.cat
1. INTRODUCCIN
La elevada incidencia y mortalidad del cncer colorrectal (CCR)
representa un grave problema de salud (1). En todo el mundo, un
milln de personas cada ao desarrollarn un cncer colorrectal y manera estn influyendo en las estrategias para la deteccin precoz
su incidencia contina aumentando (2). En Espaa, durante el ao
2000, el CCR caus el 11% de las defunciones por cncer en hom-
bres y el 15% en mujeres. Se estima que el nmero de casos nuevos
por ao se sita en torno a los 21.000 en ambos sexos, causando
adems 11.900 defunciones. Los tumores de colon y recto suelen
analizarse conjuntamente debido a los frecuentes errores en su cla-
sificacin. Constituyen la segunda causa de mortalidad por cncer,
presentando desde 1975 un incremento medio del 2,6% anual en
hombres y mucho menor, del 0,8% anual, en mujeres (3). Los datos
epidemiolgicos, el amplio conocimiento de la historia natural del
CCR, junto con la existencia de pruebas que permiten identificar
pacientes de riesgo, as como la posibilidad de diagnosticar y tratar
lesiones premalignas (adenomas avanzados) o malignas (CCR), lo
convierten en un firme candidato para incluirlo en programas de
diagnstico precoz.
Las estrategias para la deteccin precoz del CCR se agrupan en
dos categoras: las pruebas bioqumicas que tratan de identificar la
presencia de sangre u otros productos (calprotectina) y los exmenes
estructurales, como la sigmoidoscopa, colonoscopia o pruebas de
imagen entre las que cabe destacar la colonoscopia virtual.
Con el objetivo de sealar la importancia y utilidad de las pruebas
bioqumicas, diversos autores han demostrado el elevado rendimiento
coste-efectividad de la prueba de sangre oculta en heces, sobre todo
en poblacin de riesgo medio (4-6).
Las pruebas que identifican la presencia de sangre oculta, ya sea
la prueba del guayaco o de tipo inmunoqumica, se utilizan princi-
palmente en Europa y Australia, mientras que la colonoscopia es
el mtodo de eleccin en los Estados Unidos.
La reciente aparicin de pruebas inmunoqumicas para la medida
de la sangre oculta en heces, que permiten cuantificar la hemoglobina
fecal, han representado un avance en el diagnstico precoz del CCR.
76 Documentos de la SEQC - diciembre 2013
2. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN
La finalidad de este documento es revisar los aspectos principales
de las pruebas inmunoqumicas de sangre oculta en heces y de qu
y cribado del CCR.
3. MTODOS DE DETECCIN DE SAN-
GRE OCULTA EN HECES
3.1. De la prueba del guayaco a la prueba
inmunoqumica
Desde el descubrimiento por Van Deen en 1864 que la goma
extrada del rbol del guayaco se poda utilizar para la deteccin de
sangre en las heces (7) este mtodo ha sido el ms utilizado para la
localizacin de lesiones intestinales con riesgo de transformacin
maligna. En el ao 1965 Boas demostr la utilidad de esta prueba
para la deteccin de cncer intestinal. En 1967 se demostr su
utilidad como prueba para la deteccin precoz de este cncer (8).
Este mtodo se basa en el cambio de color que experimenta el
papel impregnado con goma de guayaco porque la hemoglobina
tiene actividad peroxidasa y en presencia de perxido de hidrge-
no oxida el guayaco, ocasionando el cambio de color (9). Dicha
actividad no es exclusiva de la hemoglobina humana, ya que puede
estar presente en otros componentes de las heces con peroxidasa,
principalmente hemoglobinas de origen animal, algunos vegetales
o de sangre proveniente del tracto digestivo superior (10); por
este motivo, es necesario que el paciente se someta a una serie de
restricciones dietticas entre 2 y 3 das antes de realizar la prueba.
Adems, la muestra debe ser recogida y aplicada sobre el soporte
impregnado con la resina del guayaco de forma inmediata, para
prevenir la degradacin de la sangre por parte de las bacterias o
enzimas digestivas. Los resultados son interpretados observando el
cambio de color de la reaccin, pudiendo existir diferencias en la
interpretacin entre distintos observadores; dependiendo del grado

de entrenamiento (11-13). La prueba del guayaco generalmente
es capaz de identificar hasta 0,3 mg (300 g) de hemoglobina por
gramo de heces (14).
La aparicin de nuevas pruebas inmunoqumicas, que presentan
muchas ms ventajas tanto a nivel prctico como metodolgico y
donde la deteccin de la sangre se realiza identificando de forma
especfica hemoglobina humana en muy poca cantidad de heces,
y por tanto, sin que sea necesaria realizar una restriccin diettica,
han hecho que el test del guayaco pueda considerarse hoy da como
obsoleto..
3.2. Mtodos inmunoqumicos
Los mtodos inmunoqumicos que detectan la presencia de sangre
oculta en las heces se pueden clasificar en dos grandes grupos: la
prueba rpida cualitativa, y la de ms reciente aparicin prueba
inmunoqumica cuantitativa.
3.2.1. Pruebas rpidas cualitativas
Las pruebas rpidas detectan la presencia de hemoglobina utili-
zando un mtodo inmunocromatogrfico de un solo paso. Utilizan
anticuerpos monoclonales frente a la hemoglobina humana, conjuga-
dos con partculas de color azul, que en presencia de hemoglobina se
unen a ella formando un complejo antgeno-anticuerpo que migra por
la membrana del dispositivo hasta unirse a anticuerpos policlonales
fijados en una zona concreta de la membrana. El complejo sndwich
antgeno-anticuerpo-antgeno concentra las partculas de colorante,
indicando a travs de la aparicin de una lnea azul la presencia de
la hemoglobina humana. Los complejos no unidos a hemoglobina
humana tambin migran por la membrana, unindose a una zona
de control donde quedan inmovilizados por un anticuerpo que se
une especficamente a la forma libre, haciendo aparecer tambin
en esa zona una lnea de control. La lnea de control debe aparecer
para que el test sea considerado vlido, considerndose positivo
para la presencia de hemoglobina, si adems de sta aparece otra
lnea y negativo si nicamente se observa la lnea de control (15).
Como se desprende de la explicacin, la immunocromatografa de
un solo paso no permite cuantificar la hemoglobina presente en las
heces, sino que slo identifica la presencia o ausencia en funcin de
una cantidad preestablecida de hemoglobina en cada dispositivo..
3.2.2. Mtodos inmunoqumicos cuantitativos
La utilizacin de pruebas inmunoqumicas y en especial las
que se basan en la aglutinacin a travs de partculas de ltex, ha
permitido aumentar la sensibilidad para la deteccin de lesiones en
el colon sin perder especificidad (16-20). Este mtodo se basa en
una reaccin antgeno-anticuerpo especfica, donde los anticuerpos
contra la hemoglobina humana estn unidos a partculas de ltex
poliestireno suspendidas en una solucin tampn. La reaccin en-
tre el antgeno (hemoglobina humana) y el anticuerpo unido a las
partculas de ltex ocurre a 37 C, produciendo una respuesta de
aglutinacin que se manifiesta en forma de turbidez que se lee a 530
nm, comparando la luz dispersada a 90 con la transmitida a 180,
y calibrando con una serie de patrones. Otra ventaja de las pruebas
de aglutinacin con ltex, adems de permitir escoger un punto de
corte ptimo para cada programa de cribado (21), es la posibilidad
de automatizar y estandarizar los resultados a travs de controles
de calidad. Por otra parte, han demostrado ser ms coste-efectivas
que la prueba del guayaco (22). Todas estas evidencias han hecho
que en la actualidad la prueba inmunoqumica cuantitativa para la
La deteccin de hemoglobina en heces en el cribado del cncer colorrectal
deteccin de hemoglobina humana en heces sea la ms recomendada
para el cribado del CCR.
La novedad de esta prueba ha hecho que aparezcan numerosas
publicaciones que la evalan; algunas han comparado sensibilidad
y especificidad en diferentes puntos de corte, otras han estudiado las
ventajas e inconvenientes de analizar una o ms muestras de heces
por individuo. Se ha estudiado tambin el efecto sobre las muestras
de la temperatura y del tiempo que se tarda en hacer la medida y
cmo repercute en su conservacin y por tanto en la cuantificacin
de la hemoglobina; pero antes de abordar todos estos detalles, es
oportuno conocer una serie de particularidades relacionadas con
la obtencin de la muestra. La presencia mayoritaria de un solo
fabricante, origin que inicialmente la mayora de publicaciones
hicieran referencia a la cantidad de hemoglobina detectada en cada
muestra en funcin de los resultados obtenidos a travs de este primer
mtodo, pero la aparicin de otras compaas con nuevos diseos en
los tubos de recogida de muestra oblig a plantear la estandarizacin
de los resultados. La variabilidad existente en la cantidad de muestra
recogida y el volumen de solucin conservadora entre diferentes
fabricantes ocasiona que, para una misma cantidad de hemoglobina
el resultado obtenido por diferentes compaas sea diferente. La
explicacin de este hecho es la siguiente: habitualmente el resultado
se expresa en nanogramos de hemoglobina por mililitro de solucin
conservadora. Esta concentracin depender tanto de la cantidad de
heces recogida (mg) como del volumen de solucin conservadora
contenido en cada tubo (mL). A modo de ejemplo presentamos tres
situaciones que corresponden a tres fabricantes reales. Fabricante
A: 10 mg de heces en 2 mL de solucin conservadora. Fabricante
B: 10 mg de heces en 1,7 mL de solucin conservadora. Fabricante
C: 20 mg de heces en 1,6 mL de solucin conservadora. Para una
misma cantidad de hemoglobina en heces, por ejemplo 20 g de
hemoglobina en un gramo de heces, el resultado obtenido en ng
(hemoglobina) / mL (solucin conservadora) ser diferente en cada
uno de los diferentes casos; 100 ng/mL en el fabricante A, 117 ng/
mL en fabricante B y 250 ng/mL en el fabricante C. Esto obliga a
la estandarizacin y a proponer que los resultados deben al menos
expresarse en mg/Kg (hemoglobina/heces) o por lo menos a facilitar
su equivalencia (23).
3.2.3 Aspectos pre-analticos
Otro punto a discutir es la conservacin de la muestra. La parti-
cularidad de la pre-analtica en los programas de cribado hace que
este aspecto sea muy crtico. Diferentes estudios (24-27) demuestran
que gracias a la solucin de conservacin que est presente en la
mayora de tubos, la hemoglobina es estable a temperatura ambiente
aproximadamente durante una semana, llegando a 10-15 das si se
conserva refrigerada. Es decir que cuanto ms tiempo pasa, ms
crece la posibilidad de infravalorar un resultado. Es muy importante
tambin tener en consideracin la temperatura ambiental, hacindose
evidente una disminucin tanto en las concentraciones medias de
hemoglobina como en las tasas de resultados positivos cuando la
temperatura ambiente es ms elevada (24).
Estas circunstancias obligan a ser muy riguroso en este aspecto, reco-
mendando conservar siempre la muestra refrigerada y a reducir, cuanto
ms mejor, el tiempo entre la obtencin de la muestra y su anlisis. Hay
que incidir sobre todo en la conservacin refrigerada de las muestras,
ya que se ha descrito que los efectos de la temperatura son mucho ms
importantes que el tiempo transcurrido antes de ser analizadas (27).
En caso de que el laboratorio reciba muestras fuera de estos in-
tervalos, hay que sopesar lo que puede representar a nivel logstico
Documentos de la SEQC - diciembre 2013 77
y organizativo invitar a los usuarios afectados a repetir el ensayo.
Independientemente de los das transcurridos y de la temperatura
en que se han conservado las muestras, stas se podran analizar,
ya que un resultado por encima del valor discriminate se continuar
considerando como positivo pero hay que tener en cuenta la posibi-
lidad de solicitar una nueva muestra en aquellas que presenten un
resultado por debajo de dicho valor, sobre todo si no conocemos si
han sido conservadas en condiciones de refrigeracin ptimas. No
existe ningn consenso claro ni evidencia que relacione el porcentaje
de degradacin de la hemoglobina con el tiempo entre la recogida y
el anlisis de las muestras o la temperatura en que han sido conser-
vadas, pudiendo oscilar entre un porcentaje reducido de degradacin
hasta el 100% en muestras con poca cantidad de hemoglobina pero
suficiente como para ser consideradas positivas. Este porcentaje
depende de la concentracin inicial, de la temperatura en la que
han sido conservadas y del tiempo que se ha tardado en analizar
cada muestra. Un indicador de calidad aceptado y que puede ser
til a la hora de tomar decisiones ante esta situacin, es la tasa de
positivos, que en condiciones normales de primera y segunda ronda
en un programa de cribado, segn GISCor (grupo italiano de cribado
colorrectal) y utilizando un punto de corte de 100 ng/mL (20 mg/
Kg) debera estar en torno al 5-6% y al 3,5-4,5%, respectivamente.
3.2.4. Aspectos estratgicos
Otros aspectos tambin estudiados de la prueba inmunoqumica
cuantitativa son el punto de corte recomendado y el nmero de mues-
tras analizadas por participante, lo que a continuacin revisaremos.
En funcin del punto de corte, la sensibilidad para localizar
adenomas avanzados (adenomas 1cm, con componente velloso
o con displasia de alto grado) puede oscilar segn autores (28-30)
entre el 36% y el 44% cuando se utiliza un punto de corte de 10
mg/Kg y hasta el 22% utilizando un punto de corte de 40 mg/Kg.
Si a los adenomas avanzados se le suman los CCR, la sensibilidad
oscila entre el 42% y el 53% utilizando un punto de corte de 10
g/, entre el 26% y el 38% con un punto de corte de 40 mg/Kg,
con unas especificidades que varan del 88% al 98%. De la misma
manera que la sensibilidad diagnstica para adenomas avanzados y
CCR vara en funcin del punto de corte utilizado, lo hace tambin
en funcin del nmero de muestras analizadas por individuo; este
aumento de sensibilidad puede oscilar entre el 5% y el 20% en fun-
cin del punto de corte utilizado y el nmero de muestras recogidas
por participante (28-30). An as, este aumento en la sensibilidad
queda penalizado tambin por la reduccin en la especificidad que
puede llegar a disminuir un 5%, lo que ocasiona que el nmero de
colonoscopias en las que no se detectan lesiones aumente. En todo
caso, si se desea mejorar la sensibilidad a costa de reducir la espe-
cificidad se puede lograr el mismo efecto disminuyendo el punto
de corte en lugar de aumentar el nmero de muestras analizadas
por individuo (28). Un estudio reciente sobre coste-efectividad en
programas de cribado poblacional evidencia que actuaciones sobre
la ampliacin del rango de edad o incrementar la periodicidad bienal
de la prueba son ms costo-efectivas en aos de vida ganados que
el anlisis de dos o ms muestras en cada ronda de cribado (31).
4. RECOMENDACIONES
Es preciso que los laboratorios se adecuen a las necesidades de
los programas de diagnstico precoz del CCR, por lo que sera
altamente recomendable que asegurasen los siguientes requeri-
mientos bsicos:
78 Documentos de la SEQC - diciembre 2013
- Informar de los resultado en mg/Kg (miligramos de hemoglo-
bina por kilogramo de heces), o en su ausencia informar del factor
de conversin entre la concentracin de hemoglobina medida en el
contenedor y su concentracin en heces.
- Conservar siempre la muestra refrigerada y analizarla lo antes
posible despus de su recogida.
- Asegurar la trazabilidad de la prueba (incorporndola en el
sistema informtico del laboratorio).
- Asegurar la calidad (utilizando una prueba de alto nivel tc-
nico con fiabilidad contrastada y participando en programas de
intercomparacin).
- La transmisin de resultados debe ser rpida y segura (creando
interfaces entre el sistema del laboratorio y los sistemas informticos
de los programas de deteccin precoz).
- Propiciar la comunicacin entre los responsables y miembros
del programa de cribado acerca de las caractersticas de la prueba,
ya sea aportando informacin tcnica, como colaborando en el di-
seo de las instrucciones de recogida y conservacin de la muestra.
- La plena participacin de los laboratorios clnicos en los comits
ejecutivos de los programas de cribado.
- El cribado debera ser lo ms geogrficamente homogneo
posible, abarcando cada laboratorio el mximo de territorio para
evitar variabilidad entre resultados y facilitar la logstica.
A da de hoy, la prueba inmunoqumica para la cuantificacin de
hemoglobina humana en heces es el mtodo ms adecuado y eficiente
para la deteccin precoz del CCR, siendo su eficacia comparable a
la colonoscopia, principalmente porque la medida de sangre oculta
en heces es mucho ms aceptada por la poblacin general que la co-
lonoscopia (32). No obstante, serian deseables mejoras futuras en la
sensibilidad para los adenomas avanzados sin reducir la especificidad.
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