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Programa de Medicina Molecular y Gentica. Hospital Vall dHebron. Unidad de Gentica. Departamento de Ciencias Experimentales y
de la Salud. Universidad Pompeu Fabra. Departamento de Obstetricia y ginecologa, y Servicio de Pediatra. Instituto Universitario
Dexeus. Barcelona.
En los ltimos 40 aos, se han producido avances en la permitido facilitar el diagnstico de los pacientes con enfer-
prctica de la Gentica Mdica que han permitido consoli- medades genticas y sndromes polimalformativos.
dar esta disciplina como una especialidad mdica en la
mayora de pases desarrollados. Espaa es sin embargo una
excepcin por la falta de especialidad reconocida y la esca- LOS SERVICIOS DE GENTICA: PRUEBAS GENTICAS
sez de contenidos docentes en el pregrado universitario y Y ASESORAMIENTO GENTICO
en la formacin clnica MIR de otras especialidades mdi-
cas oficiales, particularmente relacionadas con la Gentica Los servicios de Gentica se han desarrollado aglutinando
(Pediatra, Obstetricia, Oncologa, Medicina Interna). De la las reas de la Gentica clnica, la Citogentica, la Gentica
misma forma, slo algunos centros hospitalarios terciarios Molecular y el estudio de los errores innatos del metabolis-
tienen servicios de Gentica y su actividad es cualitativa- mo en muchos casos. La integracin de estos servicios se ha
mente muy variable, pues en algunos centros se desarrollan establecido como la organizacin idnea de los Servicios de
actividades clnicas muy complejas asociadas al diagnsti- Gentica por mltiples sociedades cientficas internaciona-
co de laboratorio, mientras en otros la actividad se limita al les y nacionales(1). Asimismo, ante la invasin de pruebas
diagnstico biolgico, y las actividades clnicas de asesora- genticas realizables como consecuencia de la secuenciacin
miento gentico son precarias. Sin embargo, nuestro pas, completa del genoma humano(2,3), se han debido desarrollar
al igual que los de su entorno, se ha beneficiado de avances recomendaciones sobre el uso racional de las pruebas gen-
tecnolgicos muy importantes que han permitido ofertar ticas en las diversas situaciones mdicas posibles, derivadas
pruebas genticas para ms de 2.000 enfermedades, desa- en casi todos los casos de conflictos ocasionados por la ausen-
rrollar pruebas de cribado de reordenamientos genmicos cia de estas normativas. En primer lugar, ha quedado claro
que han superado en resolucin y rendimiento al cariotipo, que la realizacin de cualquier prueba gentica debe ir acom-
y realizar investigacin de calidad en relacin a la base gen- paada de un acto de Asesoramiento gentico. Segn lo defi-
tica de mltiples enfermedades. En este resumen, analiza- ne Harper(4), el asesoramiento gentico es el proceso por el
remos en primer lugar los avances que se refieren a la orga- cual se informa a los pacientes y a sus familiares con riesgo
nizacin y eficiencia de los servicios genticos, a las herra- de padecer una anomala o enfermedad de las consecuen-
mientas informativas y formativas que se han desarrollado, cias de la misma, de la probabilidad de desarrollarla y trans-
para centrarnos despus en los avances tcnicos que han mitirla y de los modos de prevenirla o tratarla y mejorarla.
Patogenia Una anomalas causa directamente Modificacin externa de la forma Interrupcin brusca o
las otras destruccin
Etiologa Gentica, ambiental, herencia Especfica y nica (cromosmica, Desconocida
compleja, depende de la anomala genmica, mendeliana,
originaria teratognica)
Riesgo de recurrencia El de la anomala original Especfico de la etiologa Espordico
Ejemplos Agenesia renal-oligoamnios, Down, acondroplasia, alcohol-fetal VACTERL, MURCS
holoprosencefalia
Los 4 componentes claves del proceso, diagnstico, prons- informacin necesaria para que el paciente consienta a la rea-
tico, riesgos, y forma de prevenirlos dependen todos del pri- lizacin de la prueba, conociendo las implicaciones de los
mero. Con un diagnstico certero, el pronstico, aunque posibles resultados, como se refleja en el documento preli-
variable, se conoce, los riesgos de ocurrencia y recurrencia minar de la Red europea dedicada a proponer regulacin y
son especficos, y las maniobras para prevenirlos sern cla- guas clnicas en materia de tests genticos Eurogentest
ras y eficaces. Sin un diagnstico certero, habr que trans- (www.eurogentest.org) . Se ha establecido tambin que no
mitir la incertidumbre a la familia, explicar nuestras limita- se debe estudiar a menores de edad si no existe un beneficio
ciones para evaluar el pronstico y el riesgo de recurrencia, mdico para ello(6) o que las pruebas presintomticas o de
y nuestra incapacidad de prevenirla con seguridad. El diag- portador requieren un abordaje tico muy especial, y deben
nstico clnico sigue siendo fundamental en el proceso, y slo requerir el consentimiento expreso del mayor de edad tras
la categorizacin patognica de los defectos nos va a indicar recibir informacin exhaustiva previa a la prueba(7). Tanto el
si la causa puede ser gentica o no, e incluso cual es el pro- almacenamiento de ADN en bancos como la instauracin de
bable riesgo de recurrencia aplicable sin conocer con certe- programas nacionales de cribado, como la confidencialidad
za la etiologa precisa. Esto es especialmente importante en de la informacin gentica y sus implicaciones para los Segu-
lo que se refiere a los patrones malformativos, cuyo reco- ros mdicos han sido discutidos en detalle y se han elebo-
nocimiento es en ocasiones particularmente difcil(5), y su cla- rado documentos que se han traducido en legislacin en
sificacin patognica se detalla en las Tablas I y II. El aseso- varios pases(8-10).
ramiento debe siempre ocurrir post-test, pero en muchas oca- Se han desarrollado asimismo programas especficos
siones es en la fase pre-test en la que debe proporcionarse la para la formacin especializada en Gentica Mdica, con
particular excelencia en EEUU, el RU y en los pases bajos. Las bsquedas en la literatura a travs de Pubmed
Se ha visto que las implicaciones de le Gentica en la repro- (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/) son fundamen-
duccin son tan importantes, que se ha creado la figura pro- tales para conocer con el mximo detalle los datos en rela-
fesional del Asesor Gentico, habitualmente no mdico cin a casos previos con defectos similares. Es necesario
(enfermero/a, bilogo...) con gran formacin bsica en Gen- conocer el diagnstico concreto para poder aprovechar la
tica y amplias cualidades para la informacin clara y deta- bsqueda, y no es la herramienta adecuada para buscar un
llada y para el acompaamiento psicolgico de las familias diagnstico desconocido, aunque a veces nos encontramos
asesoradas. Los primeros programas Masters en Asesora- con casos similares y nicos. Desde luego, ser mucho mejor
miento gentico estn en desarrollo ahora en Espaa. basarse en series largas de pacientes que en casos anecd-
ticos para confirmar nuestro diagnstico y extraer elemen-
tos para el asesoramiento, y ser siempre necesario valorar
HERRAMIENTAS DE APOYO AL DIAGNSTICO el contexto cientfico, ideolgico e incluso religioso y pol-
GENTICO tico de la procedencia del trabajo. Existen marcadas dife-
rencias en relacin a los conocimientos basados en estudios
Los conocimientos en relacin a las enfermedades gen- retrospectivos y de casos anecdticos y aquellos basados
ticas raras, a los defectos congnitos y, sobre todo, a los patro- en estudio prospectivos y de series largas bien estudiadas.
nes de defectos congnitos mltiples, son con frecuencia Son ejemplos dramticos los conocimientos actuales en rela-
escasos y complejos, y muchas veces de difcil acceso. La cin al pronstico intelectual en las anomalas de cromo-
gran mayora de las anomalas congnitas son enfermeda- somas sexuales detectadas prospectivamente por el diag-
des raras con una prevalencia menor de 1/2.000 afectados nstico prenatal (45 X0, 47,XXX, 47,XXY, 47, XYY), que
segn la definicin europea, y algunas de ellas mucho ms muestran dficits ligeros o incluso ausentes(11-13), en com-
infrecuentes, an con dos o tres casos publicados slo. De paracin con los casos descritos en el pasado con proble-
entre los nios con patrones de anomalas mltiples que mas cognitivos importantes y graves, ya que el sesgo refle-
se visitan postnatalmente por un genetista clnico o dis- jaba que el cariotipo se haca precisamente por la presen-
morflogo, casi un 50% quedan sin diagnstico preciso inclu- cia de estos hallazgos anmalos. Hoy sabemos que estos
so en las mejores manos y con el mayor esfuerzo. El rendi- casos representan una minora y ni siquiera podemos afir-
miento diagnstico prenatal es obviamente an inferior. Esto mar que la aneuploida sea la causa fundamental de los sn-
refleja desde luego la dificultad de conocer todos los sn- tomas.
dromes descritos, pero tambin la enorme variabilidad que Existen recursos ms especializados para el conocimiento
existe en sus manifestaciones clnicas. Adems, es un hecho de las enfermedades de base gentica. OMIM
real que, dado el nmero de genes existentes (alrededor (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/) en la misma pgi-
de 30.000 segn las ltimas estimaciones ms recientes del na que PubMed es una excelente enciclopedia online gra-
proyecto genoma), y todas sus posibles mutaciones con con- tuita, que recoge de forma cronolgica todos los hallazgos
secuencias potenciales marcadamente diferentes, existirn en relacin a la etiologa gentica de malformaciones y sn-
sndromes privados, nuevos, o tan infrecuentes que no hayan dromes polimalformativos, tanto de su descripcin clnica,
sido nunca publicados. Las enfermedades raras, y desde como de la causa gentica de esta, de las variantes molecu-
luego las anomalas congnitas, tienen caractersticas comu- lares identificadas o de la ausencia de gen causal conocido.
nes: son con frecuencia crnicas, invalidantes, graves, mul- Recoge toda la bibliografa relacionada con enlaces direc-
tisistmicas, su diagnstico es complejo y se retrasa, es dif- tos desde el portal.
cil incluso alcanzar al especialista mas capacitado para hacer Orphanet (www.orpha.net) es el portal europeo de infor-
el diagnstico, y su manejo exige recursos mdicos, socia- macin en relacin a las enfermedades raras. Recoge infor-
les y psicoeducativos. Todo esto hace muy necesario dis- macin en relacin a muchos sndromes polimalformati-
poner de herramientas de apoyo que permitan contribuir a vos, y no slo hace revisiones estructuradas y didcticas en
su diagnstico y conocimiento preciso. relacin a los conocimientos actualizados por parte de un
diagnstica y para los que el cariotipo convencional era hasta plo, y en casos de lisencefalia con agiria completa la delecin
hace poco la nica herramienta disponible. 17p13 del sndrome de Miller Dieker es otro.
400 bandas
550-800
bandas
Tipo de cardiopata % del 22q11.2 (total casos) % del 22q11.2 (total casos) % del 22q11.2 (total casos)
Mahle VT, 2003 Botto L, 2003 Khotiseh, 2005
Interrupcin arco artico tipo B 47% (poblacional) 50% (poblacional) 100% (61)
Truncus arteriosus 19% 34,5% 50%
Tetraloga Fallot (incluido atresia
pulmonar con CIV) 12% 15, 9% 3,1
D-Transposicin de grandes arterias 2%
Comunicacin interventricular posterior 1,2% (todas CIVs) 30% 33%
Ventrculo derecho de doble salida 5%
Agenesia vlvula pulmonar 6/6 (100%) en otro estudio
Anomalas arco artico o de vasos del arco Ms frecuentes Ms frecuentes Ms frecuentes
De todos los tipo de defectos cardiacos 13% 34%
titativamente equivalente para los dos ADN (Fig. 4). Si es as, nes mucho ms pequeas con una resolucin mucho ms ele-
no hay alteraciones de dosis para ninguna regin en el ADN vada. Cualquier variacin de dosis que se presuma significa-
del paciente. Si hay una alteracin por exceso (duplicacin) o tiva deber comprobarse por otras tcnicas siempre (PCR o
defecto (delecin) de ADN del paciente la visualizacin en FISH). Existen muchas regiones variables en dosis genmica
el chip, array o micomatriz permite determinar a qu regin sin aparente implicacin patolgica (variantes de nmero
corresponde con la resolucin mencionada. En el chip, se impri- de copia) con frecuencia heredadas. Cuando nos encontramos
men secuencias de ADN del genoma de longitud variable y con alteraciones que parecen ser claramente patognicas, su
a distancia genmica variable (esta distancia determina la reso- interpretacin pronstica es muy difcil pues con frecuencia
lucin), por lo que podemos hallar duplicaciones y delecio- no existe aun otro caso descrito con una anomala similar(21).