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Dosis-Wirkungs-Beziehung:
Dosis-Wirkungs-Kurve:
Hyperbolischer Kurvenverlauf der Kurve resultiert aus
Massenwirkungsgesetz
-> sigmoidaler Verlauf aus halblogarithmischer Darstellung
Responder Rate
Bei Alternativverfahren:
-> Kurve = Ma fr Variabilitt der Stichprobe
-> Biologische Empfindlichkeit meist nicht normalverteilt
-> typischerweise reagieren die meisten Individuen innerhalb eines
geringen Dosisbereichs
-> gibt aber erstaunlich resistente Ausreier
-> Verteilung kann zu steilen DWKs fhren!
Therapeutische Breite:
= Dosisabstand zwischen therapeutischer und toxischer Dosis
Kompetitiver Antagonismus
Einfachster Fall
-> Agonist und Antagonist konkurrieren um dieselbe Bindungsstelle am
Rezeptor
-> Ausma der Hemmung hngt von Verhltnis Agonisten- zu
Antagonistenkonzentration ab
-> Wird [Agonist] ausreichend erhht, kann er Antagonisten aus
Bindungstasche verdrngen und Wirkungsmaximum erreichen
-> daher in Anwesenheit von kompetitiven Antagonisten die DWKs parallel
nach rechts verschoben
-> Maximalwirkung Emax bleibt gleich
-> Werte fr ED50/ED50 wandern nach rechts
Nichtkompetitiver Antagonismus
Agonist kann in Anwesenheit des nichtkompetitiven Antagonisten nicht
mehr das Wirkungsmaximum Emax erreichen
-> Emax nimmt ab
-> ED50/EC50 bleiben gleich
Nicht kompetitiver Antagonismus kann auf 2 Wege erreicht werden:
1. Rezeptor-Antagonist bindet irreversibel an den Rezeptor
-> Emax nimmt ab
-> intakte Rezeptoren knnen nach wie vor Agonisten binden
-> daher bleibt EC50 gleich
2. Antagonist hemmt ein Protein, das dem Rezeptor in Kaskade
nachgeschaltet ist
-> zB Signalbertragung des H2-Histamin-Rezeptors in Belegzellen
der Magenschleimhaut
-> H2-Rezpetoren stimulieren durch G-Protein Gs die Adenylylzyklase
-> cAMP steigt intrazellulr an
-> Proteinkinase A in Zelle wird aktiviert
-> Protonenpumpen in kanalikulre Membran inseriert
-> H+ wird in Magenlumen gepumpt
-> wird Protonenpumpenhemmer zugesetzt (Omeprazol)
-> nicht kompetitive Hemmung
-> Erhhung der Histaminkonzentration kann Blockade nicht
beseitigen
Rezeptorreserve:
Zur Erzielung einer Maximalwirkung ist es nicht notwendig, alle
Rezeptoren zu besetzen
-> Rezeptorbesetzung in vivo mittels PET sichtbar zu machen
-> Fr viele Agonisten gilt:
-> EC50-Wert ist viel niedriger als KD-Wert
-> Ursache: intrazellulr wird eine Signalkaskade von
hintereinandergeschalteten Proteinen und Second Messengern aktiviert
-> enorme Signalverstrkung
-> Empfindlichkeit fr endogene Agonisten lsst sich durch nderung der
Rezeptorzahl variieren
Pharmakologische/therapeutische Konsequenzen:
Intrinsische Aktivitt von partiellen Agonisten kann bei
unterschiedlicher Rezeptordichte variieren:
-> bei hoher Rezeptordichte ist ein partieller Agonist strker wirksam
Rezeptorzahl kann nach chronischer Behandlung mit
Rezeptorantagonisten (-blockern) zunehmen (up-regulation)
-> wird Pharmakon pltzlich abgesetzt
-> deutliche Zunahme der Empfindlichkeit
o Rebound-Hyperaziditt nach Absetzen von H2-
Histaminrezeptor-Antagonisten
o -Blocker-Entzugssyndrom:
-> nach pltzlichem Absetzen einer Dauertherapie mit -
adrenergen Antagonisten
Bindung an Proteine:
Molekulare Angriffspunkte von Pharmaka i.d.R. Proteine
-> humanes Genom codiert fr ca. 50.000
-> 1% davon als Angriffspunkt:
Rezeptoren (ca. 100)
-> ca. 70 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
-> ca. 20 Rezeptoren mit einer Transmembrandomne (Rezeptor-
Tyrosinkinase, Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase, Rezeptor-
Serin-/Threoninkinasen), Adhsionsmolekle (Integrine) und co
stimulatorische Molekle der Immunantwort
-> ca. 15 nuklere Rezeptoren
1. Spannungsabhngige Ionenkanle
-> etwa 15 genutzt
-> zB: Natrium-, Calcium- und Kaliumkanle
2. Transporter und Pumpen
-> Neurotransporter fr Serotonin, Noradrenalin, Dopamin, -
Aminobutters.ure (GABA)
-> renaler renaler Na+/K+-Co-Transporter und Na+/K+/2 Cl -Co-
Transporter
-> Cholesterintransporter
-> Harnsuretransporter
-> Na+/K+- und H+/K+-Pumpen
3. Enzyme (ca. 50)
-> Angiotensin-Converting-Enzyme
-> Cyclooxygenasen
-> Dihydrofolatreduktase
-> IMP-Dehydrogenase
-> Phosphodiesterasen
-> Renin
-> Thymidylatsynthase
-> Topoisomerasen
-> Tubulin
-> Xanthinoxidase
-> Proteinkinasen
4. Sezernierte Botenstoffe wie Zytokine und Gewebehormone
(8)
-> Interleukine IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-23
-> TNF
-> VEGF (vascular endothelial growth factor)
Bindung an Nukleinsuren
Zytotoxische Substanzen interagieren direkt mit DNA
-> Antisense-Nukleotide binden und inaktivieren RNA
Physikalisch-chemische Effekte
Manche Pharmaka binden weder an Proteine noch an Nukleinsuren
-> wirken durch physikalisch-chemische Eigenschaften
-> chirale Effekte sind hierbei nicht zu erwarten
-> Beispiele:
- Aktivkohle adsorbiert aufgrund seiner groen Oberflche (fast alle)
organischen Molekle
- Antazida neutralisieren H+
- Chelatbildner bilden mit Metallen Komplexe
- Cholestyramin und andere Anionenaustauscher binden Gallensuren (und
andere Pharmaka)
- Osmotische Laxanzien (Natriumsulfat und Lactulose) und Diuretika
(Mannit) binden Wasser