Genes e Atividade Fisica. Evangelista, 2015

Curso Educao Fsica e Sade
Monografia
Genes, Atividade Fsica e Esporte
Prof. Dr. Felipe Santiago Chambergo
Profa. Dra. Fabiana SantAnna Evangelista
USP - 2015
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Chambergo e Evangelista, 2015. Genes, Atividade Fsica e Esporte. Monografia.
Genes, Atividade Fsica e Esporte
Felipe Santiago Chambergo e Fabiana SantAnna Evangelista
Escola de Artes, Cincias e Humanidades, Av. Arlindo Bettio 1000. Ermelino
Matarazzo, Telefone: +55-11-30918922, Fax: +55-11-30911020.
E-mail: fscha@usp.br e E-mail: fabiana_evangelista@yahoo.com.br
Universidade de So Paulo. So Paulo, Brasil.
Introduo
Nos ltimos anos, na busca por melhorar a qualidade de vida do ser
humano, tem sido demonstrado que a adoo de um estilo de vida mais ativa
com prtica orientada de atividade fsica e alimentao balanceada contribui
para a qualidade e o aumento de sobrevida do indivduo. Assim, a prtica
regular de atividade fsica e mudanas nos hbitos alimentares favorece o
melhor desenvolvimento e funcionamento do organismo, tornando-se boas
estratgias para a preveno e o tratamento de doenas, principalmente as
crnicas no transmissveis.
A realizao de atividades esportivas, por sua vez, contempla no
apenas a finalidade de promoo de sade, mas tambm de adaptar o
organismo para atingir o mximo desempenho fsico. Nesse sentido, o
treinamento esportivo capaz de gerar adaptaes fisiolgicas em todos os
sistemas orgnicos e de maneira bastante especfica. Por exemplo, indivduos
submetidos ao treinamento esportivo com predomnio metablico aerbio
apresentam um conjunto de adaptaes cardiorrespiratrias e metablicas

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musculares que tm como produto final, o aumento do consumo mximo de
oxignio (VO2 max), e consequentemente, maior desempenho esportivo em
modalidades predominantemente aerbias (Bassett & Howley, 2000; Leick et
al., 2010).
A interao entre os fatores ambientais (atividade fsica / treinamento
esportivo) e os genticos (caractersticas genticas ou dos genes do indivduo)
determinante dos fentipos associados aptido fsica e ao desempenho
esportivo. Nesse contexto, os fentipos induzidos pelos fatores ambientais, tais
como, metabolismo energtico muscular, funo cardiovascular, capacidade
respiratria, balano de gua e eletrlitos, entre outros, podem ser mediados
em grande parte pela variao da expresso de genes (Bray, 2000; Buxens et
al., 2011).
O dogma central da biologia molecular descreve como genes as
seqncias de DNA que so transcritas a RNA mensageiro (mRNA), o qual
traduzido numa protena funcional. Em 1953, Watson e Crick descreveram o
arranjo linear dos genes e como acontece o processo de replicao do DNA.
Em 1966, os grupos de Khorana e Niremberg, independentemente,
determinaram o cdigo gentico, permitindo a predio das seqncias de
protenas a partir de seqncias de DNA. Maxam e Gilbert (1977) e Sanger et
al. (1977) introduziram, respectivamente, tcnicas de seqenciamento qumico
e enzimtico de DNA, conduzindo ao seqenciamento do genoma de 40 Kb do
bacterifago Lambda por Sanger et al. (1982). O interesse pelo mapeamento e
seqenciamento do genoma humano motivou o desenvolvimento e a
implementao de bases de dados de nucleotdeos e protenas, bem como de

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mtodos de bioinformtica para administrar e interpretar o grande volume de
informao.
O projeto genoma humano (PGH), iniciado em 1990, teve como
objetivos: a) determinar a seqncia completa de bases nitrogenadas que
compem o genoma (aproximadamente trs bilhes); b) identificar e mapear
todos os genes humanos; e c) armazenar a informao obtida em bancos de
dados pblicos. Em fevereiro de 2001, foi anunciado o esboo do genoma
humano pelo PGH e pela empresa norte-americana Celera Genomics. O
nmero de genes humanos, segundo os clculos de ambas as equipes de
pesquisadores, situa-se em torno de 30 mil (Lander et al., 2001; Venter et al.,
2001).
A determinao da seqncia nucleotdica, no entanto, consiste apenas
na primeira etapa no estudo do genoma. Diversos mtodos esto sendo
empregados para determinar a expresso gnica, em distintas condies e
tipos celulares (Staudt et al., 2000). A Genmica, cincia que estuda como os
genes ou a informao gentica esto organizados no genoma e de que forma
esta organizao determina sua funo, permite a anlise sistemtica e
simultnea de um grande nmero de genes e o estudo dos processos
biolgicos como um todo.
Considerando a evoluo dos conceitos e das ferramentas de Biologia
Molecular, a necessidade de melhor compreenso dos mecanismos acionados
pela atividade fsica para melhorar a aptido fsica e o aprimoramento de
tcnicas em busca do desempenho esportivo ideal, o estudo da influncia
gentica por meio da avaliao funcional de genes candidatos tornou-se um

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tema de grande interesse nos ltimos anos (Eynon et al., 2011; Puthucheary et
al., 2011). Na presente monografia, pretendemos descrever a funo molecular
e a importncia de alguns genes apontados como candidatos para a
determinao de respostas fenotpicas associadas aptido fsica e
desempenho esportivo.
Variantes genticas e fentipos esportivos
Um conjunto de aproximadamente 30 mil genes responsvel por definir
todas as caractersticas fenotpicas de um indivduo. No entanto, variaes
significativas podem ser identificadas entre os genomas dos indivduos, tais
como alteraes na seqncia e nmero de pares de bases dos genes que
refletem na modificao da funo ou na expresso de uma protena. Quando
a freqncia de tais variaes igual ou superior a 1%, so denominadas de
polimorfismos. De acordo com Goldstein e Cavalleri (2005), estima-se a
existncia de aproximadamente 10 milhes de polimorfismos, o que confere ao
ser humano uma ampla quantidade de variantes genticas.
Apesar da natureza polignica dos fentipos associados atividade
fsica e ao treinamento esportivo, um crescente nmero de investigaes tem
buscado identificar a associao de variantes genticas com as respostas
fisiolgicas aos estmulos de atividade fsica e treinamento esportivo, as quais
poderiam explicar a variabilidade individual na aptido fsica e no desempenho
esportivo. Nesse sentido, criou-se uma grande oportunidade para a busca de
biomarcadores genticos de aptido fsica e desempenho esportivo que podem
ser teis para a elaborao de programas de atividade fsica especficos para a

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preveno e tratamento de doenas crnicas especficas, ou at para a
definio de perfil gentico ideal para cada modalidade esportiva (Booth et al.
2002; Izzotti 2011; Williams & Folland 2008).
O primeiro estudo sobre polimorfismo na rea de Educao Fsica foi
publicado na dcada de 90 por um grupo de pesquisadores ingleses liderados
pelo Prof. Hugh Montgomery. Na ocasio, os pesquisadores identificaram a
associao entre um polimorfismo no gene da Enzima Conversora de
Angiotensina (ECA) e o desempenho fsico dos indivduos avaliados
(Montgomery et al., 1998). Esses dados motivaram diversos grupos de
pesquisa no mundo, e no ano seguinte, atravs do estudo HERITAGE, o Prof.
Claude Bouchard e seus colaboradores publicaram que as respostas
individuais de VO2 mximo ao exerccio fsico eram caracterizadas por
agregao familiar e incluiam significante componente gentico (Bouchard et
al., 1999). Posteriormente, Rankinen et al. (2001) elaboraram o primeiro mapa
gentico do desempenho fsico humano constando informaes sobre os
genes humanos identificados para fentipo de aptido fsica e de desempenho
esportivo. Na ltima atualizao do mapa, constaram a identificao de 214, 18
e 7 genes ou marcadores genticos, localizados no DNA nuclear, mitocondrial
e cromossomo sexual X, respectivamente (Bray et al. 2009). A Tabela 1 mostra
o aumento ano a ano do nmero de genes e/ou marcadores genticos
associados a fentipo de aptido fsica e de desempenho esportivo.
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Tabela 1. Nmero de genes e/ou marcadores genticos associados a fentipo
de aptido fsica e de desempenho esportivo.
Mapa Genes Referncia
2000 29 autossmicos Rankinen et al. 2001

Atualizao 2001 71 autossmicos Rankinen et al. 2002
13 mitocndriais
2 no cromossomo X
Atualizao 2001 90 autossmicos Perusse et al.2003
14 mitocndriais
2 no cromossomo X
15 mitocndriais
2 no cromossomo X
Atualizao 2004 140 autossmicos Wolfarth et al. 2005
16 mitocndriais
4 no cromossomo X
17 mitocndriais
5 no cromossomo X
Atualizao 2006 - 214 autossmicos Bray et al. 2009
2007 18 mitocndriais
7 no cromossomo X
Gene da -actinina 3 (ACTN3)
O aparelho contrtil da fibra muscular, denominado de sarcmero,
constitudo por diferentes classes de protenas, agrupadas em complexos de
filamentos finos contendo actina e filamentos grossos contendo miosina. Os
filamentos finos esto ancorados na banda densa conhecida como linha Z
(Figura 1).
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Figura 1. Representao esquemtica do sarcmero, mostrando sua organizao. Na caixa
ampliada mostrada a protena actinina (roxo) componente da linha Z, que ancora os
filamentos finos que contem actina (azul claro) (Adaptado de MacArthur and North, 2004).
As actininas so os maiores componentes da linha Z, e so
responsveis por ligar linha Z no apenas a actina, mas tambm outras
protenas associadas, como a miotilina, a titina e a filamina. O genoma humano
apresenta quatro genes de actininas (ACTN1-ACTN4), cujas expresses
esto distribudas diferentemente nos tecidos. As isoformas no musculares
ACTN1 e ACTN4 esto distribudas em diversos tecidos, a ACTN2 expressa
no miocrdio, todas as fibras musculares e crebro, e a ACTN3 expressa
exclusivamente em fibras musculares rpidas glicolticas (tipo 2) (Yang & Glass
2008, Berman & North, 2010).
A -actinina 3 tem como principal finalidade a estabilizao dos
componentes contrteis musculares em fibras do tipo 2, o que pode conferir
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maior capacidade de gerar fora em relao s fibras do tipo 1. Alm disso,
participa do processo de formao de fibras tipo 2, podendo contribuir para a
resposta anablica muscular.
O gene ACTN3 de 16934 pb e 23 exons, est localizado no cromossomo
11q13-q14 (Genbank Gene ID: 89). Uma variao gentica comum no gene
ACTN3 consiste na transio CT na posio 1747 do exon 16, originando a
substituio do cdon do aminocido arginina (R) por um cdon de terminao
(X) no aminocido 577 (CT, R577X). Indivduos homozigotos para a mutao
sem sentido X/X apresentam deficincia de ACTN3 (~ 16% da populao
mundial), porm, no manifestam fentipo muscular anormal. No entanto,
estudos na literatura demonstraram que indivduos que expressam o gene
ACTN3 (gentipos RR ou RX) podem apresentar vantagem em modalidades
com predomnio de potncia e fora musculares quando comparados com
indivduos com gentipo XX (Dias et al. 2007; Massidda et al. 2009).
Em uma investigao com atletas olmpicas, Yang et al. (2003)
observaram baixa prevalncia do gentipo XX do polimorfismo R577X do gene
da ACTN3 entre as finalistas de modalidades esportivas com elevada demanda
de potncia muscular e velocidade. Por outro lado, indivduos que apresentam
o alelo X podem apresentar melhor rendimento em atividades fsicas e esportes
de resistncia.
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Gene da AMP deaminase
A interconverso de nucleotdeos de purina (Figura 2) importante para
o metabolismo produtor de energia nas clulas. A adenosina monofosfato
deaminase (AMPD, EC 3.5.4.6) uma enzima que catalisa a desaminao de
AMP a IMP (inosina monofosfato). No genoma humano existem 4 isoformas de
AMPD: (i) mioadenilato deaminase em msculo esqueltico, (ii) isoforma L no
fgado e (iii e iv) isoformas E1 e E2 em hemcias. A protena de 780
aminocidos, mioadenilato deaminase codificada pelo gene AMPD1 de
22.521 kb e 16 exons (Genbank Gene ID: 270), localizado no cromossomo
1p13-p21, a isoforma L codificada pelo gene AMPD2 (Genbank Gene ID:
271) e as isoformas E1 e E2 pelo gene AMPD3 (Genbank Gene ID: 272).
Figura 2. Via metablica de interconverso de nucleotdeos de purina no msculo esqueltico.

1: ATPase, 2: adenilato-cinase, 3: AMP deaminase, 4: 5-nucleotidase citoplasmatica, 5: Purina
nuclesido fosforilase, 6: xantina oxidase, 7: adenilosuccinato sintetase, 8: adenilosuccinato
liase, 9: hipoxantina/guanina 5-fosforibosil 1-pirofosfatase (PRPP) transferase. sAMP: succinil
AMP. (Adaptado de Zhao et al. 2000).
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A deficincia em AMPD1 devida a uma simples mutao que pode ser
C34T (Gln Stop) no exon 2 ou C143T no exon 3 (Pro48 Leu) (Morisaki et
al. 1992). Enquanto a mutao C143T no repercute em alteraes funcionais
da AMP deaminase, a mutao C34T resulta em importante alterao da AMP
deaminase, e consequentemente, do metabolismo de energtico no msculo
esqueltico (Norman et al, 2001).
A atividade da AMP deaminase (AMPIMP + NH3) importante no
msculo esqueltico que durante contraes que demandam muita energia,
apresenta rpida hidrlise de ATP, aumento de ADP e AMP. A remoo de
AMP a IMP em momentos de alta demanda de energia essencial para
proteger o estado de energia celular (Hancock et al., 2006). Korzeniewski
(2006) sugere que a funo da AMP deaminase durante atividade fsica intensa
diminuir a taxa de produo de ATP pela via de gliclise anaerbia, atravs
da reduo da concentrao dos ativadores ADP e AMP. Esta ao retarda a
acidificao muscular por reduzir a predominncia da via anaerbia elevando o
pH citoslico e, assim, pode possibilitar aumento da durao da atividade fsica
e / ou diminuir os danos nas clulas musculares.
Estudos com indivduos com deficincia de AMP deaminase descrevem
sintomas mais freqentes relacionados com a atividade fsica, incluindo dores
musculares, cibras e fadiga precoce. Alguns so assintomticos e outros
apresentam diversas doenas neuromusculares (Morisaki et al., 1992; Rubio et
al., 2005), porm a deficincia de AMPD no msculo esqueltico parece
influenciar o incio mais precoce de fadiga durante exerccio de alta intensidade
por curto tempo (Fischer et al. 2007). Interessante observar que indivduos
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sedentrios quando submetidos a uma nica sesso de exerccio fsico,
apresentam menor tolerncia ao esforo fsico e reduzida resposta
cardiorrespiratria associado ao gentipo TT do polimorfismo C34T (Rico-Sanz
et al., 2003). Alm disso, o alelo T confere maior limitao da resposta
ventilatria durante exerccios fsicos mximos e reduzida capacidade aerbia
submxima (Rubio et al., 2008).
Gene da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA)
O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) um eixo endcrino
que funciona como uma cascata bioqumica, cujos componentes so
produzidos por diferentes rgos, com mecanismos de aes que permitem a
interao de vrios sistemas orgnicos, visando desde a regulao da
homestasia hemodinmica at a resposta de crescimento celular (Figura 3). Os
principais componentes do sistema so:
i. Angiotensinognio (Genbank Gene ID: 183), uma protena alfa-2 globulina de
452 aminocidos, produzida no fgado partir de glicocorticides e estrgenos,
que circula no plasma como um peptdeo biologicamente inativo, sobre o qual
ir atuar a enzima renina, gerando varias molculas ativas.
ii. Renina (Genbank Gene ID: 5972), uma enzima protease produzida pelas
clulas renais justaglomerulares, responsvel por clivar o angiotensinognio,
liberando angiotensina I (peptdeo de 10 aminocidos). A liberao de renina
cuidadosamente controlada pelo aparelho justaglomerular, que alm de
monitorar o teor de sdio no sangue, apresenta clulas mecanorreceptoras
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Figura 3. Esquema representativo da funo da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) no
sistema renina-angiotensina-aldosterona e o sistema calicreina-cinina. AT1 = receptor tipo 1 de
angiotensina II; AT2 = receptor tipo 2 de angiotensina II type 2 receptor; NO = xido ntrico;
PGI: prostaglandina (Adaptado de Niu et al. 2002).
sensveis distenso, que liberam renina como resposta s quedas de presso
sangunea ou hiponatremia.
iii. Angiotensina I, um peptdeo de 10 aminocidos (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-
Pro-Phe-His-Leu) obtido a partir de angiotensinognio, que sob a ao da
enzima conversora de angiotensina (ECA), convertida em angiotensina II, um
peptdeo de 8 aminocidos (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe).
iv. Angiotensina II considerada a mais poderosa substncia vasoconstrictora
sistmica, que exerce vrias aes e efeitos no organismo, atuando
principalmente em nvel de: (1) vasos sanguneos (vasoconstrio e hipertrofia
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vascular), (2) corao (aumento da fora de contrao miocrdica e hipertrofia
miocrdica), e (3) rins (homeostase hidrossalina). Essa resposta fisiolgica
mediada pela interao com receptores especficos para angiotensina II (AT1 e
AT2), localizados na superfcie celular.
O gene da ECA de 21.320 kpb (Genbank Gene ID1636), est localizado
no cromossomo 17q23.3 e apresenta 26 exons que codificam a ECA, uma
enzima dipeptidil carboxipeptidasa de 1306 aminocidos e 170 kDa,
responsvel por clivar a angiotensina I em angiotensina II e, hidrolisar a
bradicinina, um peptdeo de ao vasodilatadora e inibidora do crescimento
celular que tem efeito por ao em receptores especficos B1R e B2R,
provocando sua inativao.
Diversas variantes moleculares foram identificadas no gene da ECA,
porm, a mais importante a insero (I) ou deleo (D) de uma seqncia de
287 pb (elemento Alu) no codificantes no intron 16 (Niu et al., 2002), o que
confere nveis mais elevados de ECA sistmica e tecidual em indivduos
homozigotos DD e nveis mais reduzidos em homozigotos II (Dimitriou et al.,
2010). O gentipo ECA pode ser determinado pela reao em cadeia da
polimerase (PCR) que amplifica uma regio de DNA do intron 16 com tamanho
de 490 pb (I) e 190 pb (D).
H mais de uma dcada, o polimorfismo do gene da ECA tem sido
estudado na rea de Educao Fsica (Puthucheary et al., 2011). Por ter sido o
pioneiro na era dos biomarcadores genticos esportivos e reunir um conjunto
de evidncias publicadas na literatura, o gene da ECA considerado um dos
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mais importantes para a determinao de fentipos associados atividade
fsica e ao treinamento esportivo.
O alelo D, que confere maior expresso de ECA, foi observado com
maior freqncia em indivduos com melhor rendimento em modalidades de
curta durao com predomnio de metabolismo anaerbio (Alvarez et al., 2000;
Nazarov et al., 2001) e resposta de hipertrofia cardaca (Myerson et al., 1999).
J o alelo I, que confere menor expresso de ECA, foi encontrado com maior
freqncia em indivduos com melhor desempenho em modalidades de
resistncia, cujo metabolismo predominante o aerbio (Lippi et al., 2009).
Diferentes mecanismos foram elucidados para justificar o efeito do
polimorfismo do gene da ECA sobre o desempenho fsico, e a identificao dos
componentes do SRA no tecido muscular foram fundamentais para esse
processo (Jones & Woods, 2003; Ferreira et al., 2005).
No entanto, a literatura tambm reporta dados contraditrios, os quais
no associaram o polimorfismo do gene da ECA e rendimento fsico (Rankinen
et al., 2000; 2001). De forma semelhante, em animais de experimentao
modificados geneticamente com 1 ou 3 cpias do gene da ECA, cujos nveis de
ECA mimetizam o polimorfismo de insero e deleo em seres humanos,
tanto a resposta cardiovascular quanto a resposta metablica no foram
associadas com os nveis de ECA sistmico e tecidual (Evangelista & Krieger,
2006).
Esses dados contraditrios podem refletir as limitaes identificadas nos
estudos com polimorfismos, tais como o tamanho e escolha da amostra,
heterogeneidade da populao estudada, entre outras, que implicam na

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dificuldade em definir a relao entre gentipo e fentipo de maneira
controlada. Alm disso, a aptido fsica e o desempenho esportivo so
determinados por um conjunto de genes e suas interaes com o ambiente, de
forma que a contribuio individual de um nico fator gentico seja modesta
quando avaliado isoladamente, impondo restries experimentais importantes
sua demonstrao. Nesse sentido, nos ltimos anos, tem sido observado o
crescente nmero de estudos investigando a combinao de diferentes
polimorfismos para a identificao de perfis genticos ideais para cada
modalidade esportiva (Williams & Folland, 2008; Gonzales-Freire, 2009; Kim et
al. 2011).
Gene da Enzima Creatina Quinase M
O fornecimento de energia para a contrao muscular um fator
importante que determina o potencial de realizao de atividade fsica e
desempenho esportivo de um indivduo. A rpida hidrlise de ATP pode levar
ao acmulo de ADP + Pi e H+, tornando o citosol mais cido. Nessa condio, a
atividade das enzimas actino-miosina ATPases e a contrao muscular podem
sofrer prejuzos (Echegaray e Rivera, 2001). O sistema creatina quinase (CK) -
creatina fosfato importante porque evita o acmulo de ADP, favorecendo a
relao ATP/ADP durante perodos de atividade metablica intensa (Dias et al.,
2007). A reao de CK catalisa a transferncia reversvel de um fosfato entre o
ATP e o fosfato de creatina (PCr):
Cr + MgATP2 + H+ PCr + MgADP

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No genoma humano existem 4 genes diferentes que codificam as
subunidades das 5 isoenzimas CK. As subunidades CK-B (brain=crebro) e
CK-M (muscle=msculo), com genes localizados em 14q32.3 e 19q13.2q13.3,
respectivamente, formam homodmeros CK-MM (no msculo esqueltico) e
CK-BB (no sistema nervoso e pouco no msculo) ou heterodmeros CK-MB (no
miocrdio). As isoformas CK mitocondriais podem ser Scmit-CK (Sc=
sarcomrica, predominante no msculo e localizada no espao
intermembranas mitocondrial) e Umit-CK (U= ubqua, localizada em diversos
tecidos, includo placenta, retina e espermatozides), as quais apresentam
seus genes com localizados em 5q13.3 e 15q15, respectivamente (Echegaray
et al. 2001).
A protena CK-M codificada por um gene de 12.963 kb e 7 exons, que
d origem a uma enzima citoplasmtica de 381 aminocidos (GenBank Gene
ID 1158), da famlia de protenas ATP:guanido fosfotransferase. No interior
celular CK-M est localizado junto a miomesina, na superfcie dos filamentos
de miosina na proximidade da actino-miosina ATPase, formando a banda M
que liga os filamentos de miosina uns com os outros. CK-M em conjunto com a
isoforma Scmit-CK esto envolvidas na produo de energia atravs da
lanadeira creatina fosfato (figura 4). Estudos tm mostrado que a inibio da
atividade CK-M reduz a intensidade e fora de contrao muscular, porem
aumenta o consumo de oxignio (Fedotovskaya et al. 2012). Em animais de
experimentao modificados geneticamente para deleo do gene da CK-M, o
exerccio fsico promoveu maior aumento da capacidade aerbia associado ao
menor grau de fadiga muscular (Rubio et al., 2008).

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Figura 4. Representao esquemtica do sistema de lanadeira fosfocreatina no msculo. A
isoforma sarcomrica mitocondrial de creatina quinase (Scmit-CK), forma um complexo
funcional com o transportador de nucleotdeos de adenina e os canais aninicos dependentes
de voltagem (VDAC). Creatina fosforilada e fosfocreatina lanada aos locais de consumo
de energia, onde a isoforma de CK (MM, predominante no msculo esqueltico ou MB no
msculo cardaco), a utiliza para fosforilar ADP em ATP.
A regio 3 no traduzida do gene CK-M apresenta um polimorfismo A/G
(substituio de guanina por adenina), que pode influenciar a estabilidade do
mRNA e alterar a expresso do gene. O polimorfismo pode ser determinado
por amplificao de uma regio de DNA de 1170 pb (Rivera et al 1997) ou 359
pb (Zhou et al., 2006; Fedovstokaya et al 2012), que digerida com a enzima
endonuclease de restrio NcoI (5....CCATGG....3). O alelo com stio
suscetvel digesto para NcoI foi designado como alelo 985+185pb, e o alelo
sem stio de restrio NcoI foi designado como alelo 1170pb (Rivera et al.,
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1997) ou alelo 206+153 pb, e sem o stio de restrio NcoI foi designado como
alelo 359 pb (Zhou et al., 2006; Fedovstokaya et al 2012).
O polimorfismo CK-M tem sido associado com a adaptabilidade ao
treinamento esportivo de resistncia. De fato, Zhou et al. (2006) observaram
que a melhora na economia de corrida e no consumo de oxignio aps um
programa de treinamento de corrida de 5Km foram significativamente maiores
nos indivduos heterozigotos para o gentipo A/G do gene CK-M comparados
aos indivduos homozigotos.
Gene do Receptor que ativa a proliferao de peroxisomas (peroxisome
proliferator activated receptor, PPAR).
A famlia de protenas receptoras nucleares PPAR constituda por
(Tyagi et al. 2011):
a. PPAR- (alfa, PPARA) (GenBank: Gene ID: 5465, localizado no
cromossomo 22q13.31), um fator de transcrio cuja ativao leva
proliferao de peroxisomos, expresso predominantemente no fgado, e, em
menor grau, no msculo esqueltico, no corao, e no osso. Genes que
apresentam stio para ligao de PPARA correspondem categoria de
metabolismo de lipdeos, inflamao, ciclo celular e transduo de sinal e
metabolismo de xenobiticos;
b. PPAR- (delta, PPARD) (GenBank: Gene ID: 5467, localizado no
cromossomo 6p21.2), expresso em todo o corpo, regula o gasto de energia,
termognese e oxidao de cidos graxos;
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c. PPAR- (gamma, PPARG) (GenBank: Gene ID: 5468, localizado no
cromossomo 3p25), regula a conservao de energia. PPARG expresso em
tecido adiposo, e suas funes so regulao da adipognese e estimulao
da expresso de genes envolvidos no metabolismo de glicose e lipdeos.
Cada PPAR apresenta domnio de ligao ao DNA (DBD, DNA binding
domain) e domnio de ligao ao ligante (LBD, DNA ligand domain), sendo que
o DBD liga-se a elementos responsivos aos PPAR presentes no DNA alvo.
Considerando a importncia dos PPAR no metabolismo de lipdeos, glicose e
outros processos, o estudo de polimorfismos desses genes tornou-se de
grande importncia.
Em um estudo realizado por Ahmetov et al. (2006) com atletas russos de
13 diferentes modalidades esportivas, foi demonstrado que o polimorfismo G/C
no intron 7 do gene PPARA estava associado com o desempenho fsico. Na
ocasio, observou-se maior frequncia do alelo C nos atletas de modalidades
com predomnio anaerbio e maior frequncia do alelo G nos atletas de
modalidades com predomnio aerbio. Interessante observar que os atletas
homozigotos GG apresentaram maior percentual de fibras oxidativas do tipo 1
comparados aos homozigotos CC, de forma que um dos mecanismos
responsveis pelo diferencial no desempenho esportivo est associado com a
composio de fibras musculares. Em outro estudo, Jamshidi et al. (2002)
encontraram maior resposta de hipertrofia cardaca aps 10 semanas de
exerccio fsico em indivduos homozigotos GG comparados ao CC.
20
Gene do Co-ativador -1 do receptor - que ativa a proliferao de
peroxisomas (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma,
coactivator 1 alpha, PGC -1 ou PPARGC1A)
Localizado no cromossomo 4p15.1 (GenBank: Gen ID 10891), o gene
PGC -1 codifica uma protena com funo de co-ativador transcricional que
regula a expresso de genes envolvidos no metabolismo de energia. Esta
protena interage com PPARG, permitindo sua interao com outros fatores de
transcrio, e pode regular a atividade da protena que liga o elemento de
resposta a cAMP e fatores nucleares respiratrios. Esta protena, considerada
o regulador central da biognese mitocondrial, tambm controla a expresso de
protenas envolvidas na angiognese, no controle de presso arterial, no
metabolismo de colesterol, e defesa antioxidante. A prtica regular de exerccio
fsico aumenta expresso do gene PGC-1, responsvel por acionar os
mecanismos musculares relacionados com biognese mitocondrial e melhora
da capacidade oxidativa (Bostrom et al. 2012).
Gene do Fator respiratrio nuclear (NRF) 1 e 2
Mitocndrias so organelas que contem seu prprio genoma e produzem
a energia oxidativa utilizada pela clula eucaritica. Alteraes na demanda
celular de energia podem afetar diretamente o nmero e funo de
mitocndrias, por exemplo, aumento em resposta aos exerccios fsicos
aerbios e estmulo eltrico crnico, ou diminuio na terceira idade e com
21
inatividade fsica (Baar 2004). O controle transcricional da biognese
mitocondrial envolve a participao de protenas, tais como fator respiratrio
nuclear 1 e 2, PPARA, PGC-1, entre outros.
Fatores de transcrio NRF1 (localizado no cromossomo 7q32,
GenBank Gene ID: 4899) e NRF2 so importantes na regulao da transcrio
e replicao do DNA mitocondrial, expresso de protenas da cadeia de
transporte de eltrons, transporte de glicose e biossntese de heme (Baar,
2004). Exerccios fsicos aerbios com adequada frequncia, intensidade e
durao podem aumentar a expresso de protenas NRF1 e PPARA (Baar,
2004). Alm disso, indivduos com o polimorfismo no gene NRF2 podem
responder de forma diferente ao exerccio fsico aerbio. He et al. (2007)
demonstraram que a ocorrncia de 3 trocas de bases localizadas no gene
NRF2 em rs12594956, rs8031031 e rs7181866 esto diretamente associadas a
melhor resposta de consumo de oxignio aps um programa de exerccios
fsicos aerbios realizado por 18 semanas.
Consideraes Finais
As adaptaes fenotpicas relacionadas com a melhor aptido fsica e o
desempenho esportivo so resultantes da interao gene-atividade
fsica/treinamento esportivo, de forma que a variabilidade observada entre
indivduos submetidos ao mesmo estmulo ambiental possa ser resultante das
caractersticas genticas individuais. Apesar da existncia de inmeros estudos
na literatura demonstrando a participao individual de genes na determinao
22
das respostas fisiolgicas ao treinamento esportivo, a direta associao entre
um gene e a habilidade para atividade fsica e/ou esporte ainda no est bem
definida (Bouchard, 2012), especialmente se considerado que essa resposta
de origem polignica. Nesse sentido, os resultados dos estudos com
polimorfismos devem ser interpretados com cautela, principalmente se for
utilizado para outras finalidades, como por exemplo, na definio de programas
de atividade fsica para o tratamento de doenas ou a seleo de jovens
atletas.
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Prof. Dr. Felipe Santiago Chambergo

Profa. Dra. Fabiana SantAnna Evangelista

Felipe Santiago Chambergo e Fabiana SantAnna Evangelista

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Matarazzo, Telefone: +55-11-30918922, Fax: +55-11-30911020.

E-mail: fscha@usp.br e E-mail: fabiana_evangelista@yahoo.com.br

Universidade de So Paulo. So Paulo, Brasil.

Nos ltimos anos, na busca por melhorar a qualidade de vida do ser

com prtica orientada de atividade fsica e alimentao balanceada contribui

para a qualidade e o aumento de sobrevida do indivduo. Assim, a prtica

regular de atividade fsica e mudanas nos hbitos alimentares favorece o

melhor desenvolvimento e funcionamento do organismo, tornando-se boas

estratgias para a preveno e o tratamento de doenas, principalmente as

A realizao de atividades esportivas, por sua vez, contempla no

apenas a finalidade de promoo de sade, mas tambm de adaptar o

organismo para atingir o mximo desempenho fsico. Nesse sentido, o

treinamento esportivo capaz de gerar adaptaes fisiolgicas em todos os

sistemas orgnicos e de maneira bastante especfica. Por exemplo, indivduos

submetidos ao treinamento esportivo com predomnio metablico aerbio

apresentam um conjunto de adaptaes cardiorrespiratrias e metablicas

oxignio (VO2 max), e consequentemente, maior desempenho esportivo em

modalidades predominantemente aerbias (Bassett & Howley, 2000; Leick et

A interao entre os fatores ambientais (atividade fsica / treinamento

esportivo) e os genticos (caractersticas genticas ou dos genes do indivduo)

determinante dos fentipos associados aptido fsica e ao desempenho

esportivo. Nesse contexto, os fentipos induzidos pelos fatores ambientais, tais

como, metabolismo energtico muscular, funo cardiovascular, capacidade

respiratria, balano de gua e eletrlitos, entre outros, podem ser mediados

em grande parte pela variao da expresso de genes (Bray, 2000; Buxens et

O dogma central da biologia molecular descreve como genes as

seqncias de DNA que so transcritas a RNA mensageiro (mRNA), o qual

traduzido numa protena funcional. Em 1953, Watson e Crick descreveram o

arranjo linear dos genes e como acontece o processo de replicao do DNA.

Em 1966, os grupos de Khorana e Niremberg, independentemente,

determinaram o cdigo gentico, permitindo a predio das seqncias de

protenas a partir de seqncias de DNA. Maxam e Gilbert (1977) e Sanger et

al. (1977) introduziram, respectivamente, tcnicas de seqenciamento qumico

e enzimtico de DNA, conduzindo ao seqenciamento do genoma de 40 Kb do

bacterifago Lambda por Sanger et al. (1982). O interesse pelo mapeamento e

seqenciamento do genoma humano motivou o desenvolvimento e a

implementao de bases de dados de nucleotdeos e protenas, bem como de

O projeto genoma humano (PGH), iniciado em 1990, teve como

objetivos: a) determinar a seqncia completa de bases nitrogenadas que

compem o genoma (aproximadamente trs bilhes); b) identificar e mapear

todos os genes humanos; e c) armazenar a informao obtida em bancos de

dados pblicos. Em fevereiro de 2001, foi anunciado o esboo do genoma

humano pelo PGH e pela empresa norte-americana Celera Genomics. O

nmero de genes humanos, segundo os clculos de ambas as equipes de

pesquisadores, situa-se em torno de 30 mil (Lander et al., 2001; Venter et al.,

A determinao da seqncia nucleotdica, no entanto, consiste apenas

na primeira etapa no estudo do genoma. Diversos mtodos esto sendo

empregados para determinar a expresso gnica, em distintas condies e

genes ou a informao gentica esto organizados no genoma e de que forma

esta organizao determina sua funo, permite a anlise sistemtica e

simultnea de um grande nmero de genes e o estudo dos processos

biolgicos como um todo.

Considerando a evoluo dos conceitos e das ferramentas de Biologia

Molecular, a necessidade de melhor compreenso dos mecanismos acionados

pela atividade fsica para melhorar a aptido fsica e o aprimoramento de

tcnicas em busca do desempenho esportivo ideal, o estudo da influncia

gentica por meio da avaliao funcional de genes candidatos tornou-se um

al., 2011). Na presente monografia, pretendemos descrever a funo molecular