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PIEL
FORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA
www.elsevier.es/piel
Editorial
Evidencias sobre la existencia de una va neuronal
independiente para la transmision del prurito
Evidence on the existence of an independent neuronal pathway
for pruritus transmission
Rosa Mara Fernandez Torres y Eduardo Fonseca Capdevila
Servicio de Dermatologa, Complejo Hospitalario Universitario de La Coruna, La Coruna, Espana
El prurito es uno de los sntomas principales en numerosas
enfermedades dermatologicas y tambien puede ser un
sntoma de alarma en enfermedades sistemicas.
Ademas de en la piel, puede aparecer en el epitelio
escamoso de la conjuntiva, en las mucosas (nasal, oral,
farngea y anogenital) y en el epitelio ciliado de la traquea.
En numerosas ocasiones supone un reto terapeutico y
disminuye considerablemente la calidad de vida de los
pacientes.
Bickford clasifico el prurito en epicrtico (cuando esta bien
localizado y persiste brevemente despues del estmulo) y
protopatico (cuando es difuso, retardado y esta mal localizado
alrededor del sitio de un estmulo leve)1.
Recientemente se ha propuesto clasificar el prurito en
pruritoceptivo (originado en la piel, por ejemplo, en la
escabiosis o la urticaria), neurogenico (debido a una disfuncion
molecular o neurofisiologica en el sistema nervioso, como la
accion de los opioides en la colestasis hepatica), neuropatico
(por una alteracion en cualquier punto de la va aferente del
prurito, por ejemplo la neuralgia postherpetica o los tumores
cerebrales) y psicogenico (parasitofobia o trastornos psicoticos).
Estos tipos de prurito pueden coexistir unos con otros, como
sucede en la dermatitis atopica, donde los 4 tipos pueden estar
presentes2,3.
Esta clasificacion presupone que el prurito puede originarse
perifericamente, en la piel o en el sistema nervioso central, que
puede actuar como fuente de prurito y como regulador de este.
Las bases neurofisiologicas del prurito han sido motivo de
discusion durante decadas.
Autor para correspondencia.
Correo electronico: rosaftorres@gmail.com (R.M. Fernandez Torres).
0213-9251/$ - see front matter & 2009 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.piel.2009.09.001
Durante mucho tiempo, el prurito se considero una
submodalidad del dolor, de modo que estmulos dolorosos
debiles causaran una activacion menor de los nocioceptores
e induciran prurito, mientras que estmulos dolorosos mas
intensos seran los causantes de la sensacion de dolor (teora
de la intensidad). Esta teora se basaba en que tanto el prurito
como el dolor, junto con la percepcion de la temperatura, se
abolan cuando se seccionaba el tracto espinotalamico lateral
y en que ambos compartan ciertas caractersticas, como
desencadenarse por estmulos qumicos y provocar una
respuesta motora.
Sin embargo, esta teora no poda explicar que estmulos
dolorosos a baja concentracion causaran dolor y no prurito o
que altas concentraciones de agentes pruriginosos causaran
prurito en lugar de dolor. Estas observaciones llevaron a la
conclusion de que el prurito y el dolor eran sensaciones
separadas y que deba existir un grupo de receptores que
transmitiesen la sensacion de prurito, de modo que se
comenzaron a buscar los receptores del prurito en la
periferia y los centros del prurito en la corteza cerebral4,5.
La busqueda de las llamadas fibras del prurito fue posible
gracias al desarrollo de la microneurografa humana, que
permite registrar neuronas individuales mediante la inser-
cion de microelectrodos en los nervios perifericos de forma
percutanea.
La neuronas que transmiten el prurito son fibras C sin
mielina, que finalizan en la epidermis y la union dermoepi-
dermica. Schemelz et al, mediante iontoforesis de histamina,
demostraron que estas fibras C, que representaban el 5% de
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todas las fibras C de la piel, eran diferentes de los nociocep-
tores polimodales implicados en la transmision del dolor, su
velocidad de conduccion era lenta y tenan ramificaciones
terminales extensas con amplios territorios de inervacion.
Ademas, respondan a estmulos termicos, pero no a los
mecanicos6.
Trabajos mas recientes indican que la epidermis en s
misma, especialmente los queratinocitos, constituyen el
receptor del prurito. Los queratinocitos expresan una gran
variedad de mediadores y receptores implicados en el prurito,
incluyendo opioides, factores de crecimiento nervioso, sus-
tancia P, receptores vaniloides y receptores activados por la
proteinasa tipo 2. Por tanto, la epidermis y las ramificaciones
intraepidermicas de las fibras C constituiran los llamados
receptores del prurito7.
La proximidad entre las fibras C y los mastocitos de la piel
tiene importancia en la patofisiologa del prurito. La hista-
mina, que actua a traves de los receptores H1 asociados a las
fibras C, y otros mediadores derivados de los mastocitos,
como eicosanoides, factor de necrosis tumoral a y otras
citocinas, son importantes mediadores del prurito en las
enfermedades inflamatorias de la piel. Ademas, los mastoci-
tos liberan proteinasas que activan receptores localizados en
las fibras C, los que, ademas de estimular la sensacion de
picor, liberan sustancia P, que induce prurito y mayor
activacion de los mastocitos8,9.
Estudios en gatos identificaron un subgrupo especializado
de neuronas, sensibles a la histamina (neuronas especficas
del prurito), pero no a los estmulos mecanicos, localizadas
en la parte mas superficial del asta posterior de la medula
espinal (lamina I) que, a traves del tracto espinotalamico
lateral, se conectan con el talamo.
Estos estudios demostraron que se trataba de un grupo de
neuronas con respuestas a estmulos pruriginosos y conexio-
nes anatomicas centrales, y sentaron las bases para la
existencia de una va neuronal especfica para el prurito10.
Por tanto, una posible estrategia para desarrollar farmacos
antipruriginosos mas efectivos sera actuar selectivamente
sobre las fibras espinales que conducen las senales prurigi-
nosas provenientes de la piel.
Si la sensacion de prurito tiene representacion en el cortex
cerebral, es menos claro. Sin embargo, al igual que ocurre con
el dolor, el prurito se ha relacionado con la activacion de
ciertas areas cerebrales.
Mediante tomografa de emision de positrones se han
identificado areas en el cortex cerebral, como la frontal, la
parietal y la corteza cingulada, preferentemente del hemisfe-
rio izquierdo, implicadas en el procesamiento del prurito.
Alguna de estas areas cerebrales tambien esta implicada en el
procesamiento del dolor, por lo que las diferencias entre
prurito y dolor probablemente sean debidas a diferentes
patrones de activacion de los mismos centros cerebrales11,12.
Estudios posteriores intentan demostrar que existen vas
neuronales distintas para el prurito y para el dolor, con
interacciones complejas entre ambas, de forma que la
sensacion de prurito dependera de un incremento de
actividad en la va del prurito junto con una baja actividad
en la va del dolor. La interaccion entre estas 2 vas sera
causante de la sensacion percibida y podra explicar las
distintas modalidades de prurito y dolor.
Esta interaccion tambien explica por que el rascamiento
doloroso de la piel produce alivio del prurito y, a la inversa,
por que la inhibicion del dolor ocasiona prurito, como sucede
con la administracion espinal de agonistas opioides m, que
induce analgesia segmentaria y prurito en la misma region13.
Estudios recientes indican que existen 2 vas diferentes
para la transmision del prurito: una dependiente de la
histamina y otra independiente. Las espculas de Macuna
pruriens, cuando se insertan en la dermis, causan prurito por
medio de la activacion de una poblacion de fibras C
polimodales, sensibles a estmulos mecanicos, diferentes a
las de la histamina14,15.
Sun et al, en el ano 2007, demostraron que el receptor del
peptido liberador de gastrina desempena un papel funda-
mental en la transmision de la sensacion de picor en la region
posterior de la medula espinal (lamina I). Los ratones
mutantes para este receptor presentaban una reduccion de
la respuesta de rascamiento a los estmulos pruritogenicos en
comparacion con los ratones normales, pero mantenan las
respuestas al dolor. Ademas, la inyeccion en el lquido
cefalorraqudeo de un antagonista de este receptor inhiba
las respuestas de rascamiento16.
Este estudio demuestra que el gen del receptor del peptido
liberador de gastrina en la medula espinal es especfico para
el prurito, pero no excluye que las neuronas que expresan
este gen pudiesen expresar otros genes implicados en otras
modalidades sensoriales.
Los mismos autores, poco tiempo despues, dan un paso
mas en el conocimiento de la fisiopatologa del prurito, y
demuestran que las neuronas de la lamina I que expresan el
receptor del peptido liberador de gastrina constituyen la va
que transmite la sensacion de prurito en la medula espinal.
Realizaron una ablacion selectiva de las neuronas que
expresan este gen mediante administracion intratecal
de bombesina-saporina, una toxina que se une con gran
afinidad al receptor del peptido liberador de gastrina, lo que
produce la internalizacion de este y la muerte celular.
Posteriormente, estudiaron el comportamiento de los ratones
tratados con esta toxina en respuesta a la inyeccion
intradermica de una serie de agentes pruritogenicos depen-
dientes de la histamina (compuesto 48/80, serotonina),
parcialmente dependientes de la histamina (endotelina-1) e
independientes (agonistas del receptor activador de la pro-
teasa 2 y cloroquina).
Los ratones que carecan de estas neuronas mostraban
disminucion de la respuesta de rascamiento a todos los
estmulos pruriginosos ensayados, pero mantenan la res-
puesta al dolor.
Para comprobar si estas neuronas eran importantes en el
prurito cronico, estudiaron ratones tratados con difenilciclopro-
penona. Mientras que los ratones tratados previamente con
bombesina-saporina perdan casi por completo las respuestas de
rascamiento, los ratones control mostraban comportamientos de
rascamiento incrementados y persistentes17. En conclusion,
estas neuronas, que expresan el receptor del peptido liberador
de gastrina, constituyen una subpoblacion de neuronas de la
lamina I especficas para la transmision del prurito, lo que
representa una nueva diana terapeutica para el desarrollo de
farmacos antipruriginosos, sin danar la percepcion del dolor, que
supone un mecanismo de defensa frente a agentes nocivos.
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El tratamiento del prurito depende, en primer lugar, de la
identificacion y la eliminacion de la causa. La etiologa
muchas veces es sencilla de establecer cuando se trata de
enfermedades dermatologicas, trastornos hepaticos o renales
o debido a reacciones a farmacos. Sin embargo, en ocasiones,
el tratamiento resulta inefectivo, incluso una vez que la causa
se ha establecido.
Algunos de los motivos por los que no existen tratamientos
selectivos efectivos son la falta de modelos animales adecuados,
la escasez de metodos cuantitativos para medir el prurito y la
falta de interes prestado por los investigadores durante muchos
anos al considerar que era una submodalidad del dolor.
En los ultimos anos se han realizado importantes avances en el
conocimiento de la fisiopatologa del prurito, lo que abre nuevas
posibilidades para el desarrollo de farmacos mas eficaces. Los
tratamientos empleados actualmente ejercen su accion en los
distintos niveles de la va de transmision del prurito.
Los antihistamnicos, principalmente a traves de la inhibicion
de los receptores H1, tienen un papel importante en el prurito
originado en la piel y mediado por los mastocitos. Para el prurito
que no depende de la histamina, otros farmacos se dirigen contra
las fibras aferentes receptoras de la sensacion de prurito, como
los anestesicos locales, que suprimen el dolor y el prurito al
bloquear la transmision neuronal o la capsaicina, que a altas
concentraciones destruye las terminaciones de las fibras no
mielinizadas en las capas superficiales de la piel, aparte de su
posible papel en la deplecion de neuropeptidos18.
La inhibicion central del prurito se puede conseguir a traves
de una tecnica relativamente reciente de estimulacion
cutanea de campo, que consiste en la estimulacion electrica
de las fibras aferentes y ha demostrado reducir el picor en
algunos casos, ademas de producir degeneracion de las fibras
C intraepidermicas19.
En el sistema nervioso central, antagonistas opioides o
estmulos dolorosos pueden inhibir el prurito. El uso de
antagonistas opioides m ha demostrado reducir el prurito de
forma experimental y en ensayos clnicos en pacientes con
colestasis, mientras que los antagonistas k se relacionan con el
desencadenamiento de prurito20,21.
El aumento de los niveles de opioides endogenos se ha
relacionado con prurito y con buena respuesta a la naloxona
en pacientes con insuficiencia renal22.
La diferenciacion de 2 vas neuronales separadas para el
prurito y el dolor ha suscitado mayor interes en la investigacion
de la fisiopatologa del prurito que, durante muchos anos,
permanecio a la sombra del dolor al considerarse una variante
menor de este. Sin embargo, dada la complejidad y las
interacciones entre las vas del prurito y el dolor, resulta
complicado desarrollar farmacos antipruriginosos selectivos.
Los ultimos estudios, con el descubrimiento de neuronas
especficas para la transmision del prurito, hacen que esta
posibilidad este cada vez mas cercana.
B I B L I O G R A F I A
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