NEUROTOXICIDAD

Mecanismo de toxicidad
de
ORGANOFOSFORADOS
Y CARBAMATOS

PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

0.- Introduccin histrica

Tabun (GA)
Sarin (GB)
Soman (GD)
Agentes V (VX, VS, VG, VE)

Plaguicidas organofosforados y carbamatos

- Antecedentes histricos
- Frmulas qumicas y caractersticas
- Accidentes o abusos
- Mecanismo de accin txica
- Transmisin nerviosa colinrgica
- Antdotos para el tratamiento
- Insecticidas organofosforados
- BIOTRANSFORMACIONES
- Toxicidad diferencial para organismos

- En 1950s Schrader y Ghosh encuentran que estos

compuestos tienen actividad INSECTICIDA.
El 1er gas insecticida organofosforado - AMITON - fue sintetizado por R. Ghosh
y J.F. Newman en 1954. Se le califico de muy buen insecticida.
- A partir de ah se desarrollaron los conocidos agentes V.
- En Suecia el Dr. Tammelin, en la U.R.S.S. el Dr. Mirzayanov (1985) participan en
programas para el desarrollo de agentes txicos.

La ultima sustancia txica descubierta fue el gas VX. Este compuesto,

descubierto en 1958, se comenz a producir en 1961, aunque su formula no se
public hasta 1972.
- Es posible encontrar en el supermercado algunos preparados fitosanitarias con
compuestos organofosforados.

Los agentes nerviosos son steres del cido

fosfrico, con los OH sustituidos por otros
radicales:
Con enlace P-C
fosfonato,
Con enlace P-N
fosforamido,
Con enlace P-S
fosfotiolato.

Gases de guerra,
Organofosforados
TABUN

SARIN

VX

SOMAN

Mevinfos

1925

- Se celebra el
PROTOCOLO DE GINEBRA
donde queda prohibido el uso de
armas qumicas.
Ni Japn ni E.E.U.U. firman.

En los 1930s aparecen los GASES NERVIOSOS

Durante la 2 Guerra Mundial, los alemanes tomaron la delantera en las
investigaciones del uso blico de los gases nerviosos
Al finalizar la guerra, los E.U. tenan una capacidad productora mayor que
Inglaterra, Francia y Alemania reunidas

1947 E.E.U.U. se adhiere al Protocolo de Ginebra

Actualmente, todas las grandes potencias poseen armas enteramente
silenciosas: ARMAS QUMICAS (gases venenosos y compuestos
txicos) y BIOLGICAS (grmenes de enfermedades).-

1950 Ingleses descubren en Alemania neurtoxicos, los productos ms

peligrosos conocidos hasta la poca.
1956 El ejercito estadounidense declara las armas bioqumicas como no
ilegales y reserva el derecho de usarlas al ejercito.
1968 E.E.U.U. se plantea el uso de gases txicos para controlar
manifestaciones o contra las Reivindicaciones civiles.
1974 E.E.U.U. ratifica definitivamente el protocolo de Ginebra propuesto en
1928.
1980 En Norteamrica comienza a tomar fuerza la idea de que los agentes
txicos son los sustitutos de las armas nucleares.
1981 Los Estados Unidos reanudan la produccin de gases txicos para la
guerra suspendida desde 1969.
1989 Se celebra en Pars un congreso para fomentar lo tratado el Ginebra.
En el participan 149 pases que son conscientes de la urgencia de prohibir
las armas qumicas. Estados Unidos se une a la condena pero presenta un
programa para la produccin de gases venenosos.

1993 Tras 9 meses de negociaciones el 14 de enero se firma en Pars el

tratado

de armas qumicas, definicin, empleo y almacenamiento.

- Alemania produjo y ensay Tabun, Sarin y Soman en la 2 G.M.

- Despus de terminar la 2 Guerra Mundial, Reino Unido y USA fabricaron
Sarin y la U.R.S.S. decide fabricar Soman.
- Los gases han sido empleados en muchos paises: Yemen, Vietnam, Irn,
Irak, etc..
- Egipto los us contra los monrquicos yemenies, desde 1963 hasta 1967.
- Irak emplea Tabun, Sarin y VX contra Irn (1979-88).
1991 Durante la guerra del golfo son usadas armas qumicas
as como destruidas plantas (KHAMISIYAH) sospechosas de
producir productos txicos con fines destructivos.
1990-00 Se suceden ataques con armas qumicas
con fines terroristas. El grupo Aum Shinrikyo lanza Sarin
en Matsumoto (94) y Sarin fue liberado en el metro de
- 12 muertes y 6 000 afectadosTokio (95)

MIC
CH3=N=O
Isocianato
de metilo

- En Bhopal (India), la trgica noche

de 2-diciembre-1984, el escape de
isocianato de metilo (MIC) desde
una factora de la Union Carbide
productora de SEVIN,
produjo varios 103 de +, la
intoxicacin de ms 200.000
personas, unas 30.000 catalogadas
como invlidas permanentes, por
lesiones en pulmones.
-.

Union Carbide
El MIC se empleaba como producto de partida para la
sntesis del plaguicida , de tipo carbamato, CARBARIL
o SEVIN. El veneno respiratorio (MIC), proviene del
fosgeno (oxicloruro de carbono, COCl2), pero es ms
txico.
ste y el fosfuro de aluminio tienen las mismas
propiedades txicas.

MIC
CH3=N=O
Isocianato de
metilo

PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS
1.- Estructura qumica

Plag. organofosforados
Son steres de fostato, con O sustituidos por S o por
otros radicales. (fosfotiolato, fosfonato, fosforamido,
etc) y tienen actividad biolgica porque inhiben la
acetilcolinesterasa.

Derivados del
cido fosfrico

H3C

CH3

O P O
H3C

DFP

CH3

Derivados del cido fosforo-tiolo-tinico

Derivados del cido fosforo-tinico

Los plaguicidas organo-fosforados tienen estructuras

qumicas similares a los gases nerviosos.
H3C

O
O

FONOFOS

H3C

DFP

CH3
O

CH3

- Son steres de fostato, con O sustituidos por S o por otros

radicales (fosfotiolato, fosfonato, fosforamido, etc) y tienen
actividad biolgica porque inhiben la acetilcolinesterasa.
- Las dotaciones enzimticas de los organismos son diferentes y
hacen que las BIOTRANSFORMACIONES realizadas sobre los
organofosforados sean distintas.
- Esto explica las toxicidades diferenciales o especifidades de
accin de algunos compuestos.

CARBAMATOS:
Derivados del cido carbmico

Inhibidores de la
acetilcolinesterasa
Carbaril

Dioxicarb

Isolan

Nervio aferente

sensitivo

Circuito
elctrico de
transmisin de
seal entre una
sensacin
(nervio
sensitivo) y un
movimiento
muscular (nervio
motor)

motor

Nervio eferente

msculo

Organoclorados
Enzimas
Membranas axonales
Iones: Na+, K+, Ca++, Cl-

Efectos de
diferentes clases
de plaguicidas
sobre la estructura
de los axones y
sobre la
neurotransmisin

Organofosforados
carbamatos

Enzimas
Neurotranmisores

SINAPSIS

Neurotransmisor
Cuerpo celular

Clula nerviosa
Axn

Dendritas
Terminaciones sinpticas
Extremo del
nervio transmisor

Extremo del
nervio receptor

La acetilcolinesterasa permite que

las sinapsis colinrgicas transmitan
los impulsos nerviosas

Los neurotransmisores abren

poros en las membranas
sinpticas, que permiten el paso
de iones. Los cambios en la
concentracin de iones
generan el potencial de
membrana.

El potencial de accin se genera por la polarizacin y

despolarizacin peridica de las membranas.
El potencial de accin se transmite de una neurona
a la siguiente a travs de sinapsis. As se transmite el
impulso nervioso.
Las sinapsis suelen establecerse entre un terminal de axn y
una dendrita u otro axn de otra neurona
As se conectan las neuronas en el sistema nervioso.
Inhibicin
previene la
transmisin

Neurona: potencial de accin

AChEasa

ACh

Axn terminal
Receptor de
Acetilcolina

Acetilcolina

Membrana post-sinptica

Neurotransmisor:

ACETILCOLINA

Se une a su receptor
Abre canales inicos
Se transmite el impulso nervioso
Es degradada por la enzima:
Los compuestos organo-fosforados inhiben la
actividad enzimtica de la ACETILCOLINESTERASA
y paralizan la transmisin nerviosa colinrgica

Acetilcolinesterasa

H +
ACETATO

COLINA

Estructura de la Acetilcolinesterasa

Cintica y mecanismo de la
acetilcolinesterasa

Las esterasas son enzimas

que hidrolizan steres
Tanto los plaguicidas organofosforados, como
los carbamatos, tienen estructuras de steres.

Enzima

Enzima

ACETILCOLINA

Acetilcolinesterasa

ACETATO

COLINA

La acetilcolinesterasa es una esterasa

que sigue un mecanismo de accin
propio de las SER-proteasas
Tiene en el centro activo un resto de SER y cursa
con un mecanismo de accin cataltica del tipo:
Catlisis covalente, con la generacin de un
intermediario covalente

La acetilcolinesterasa permite que

las sinapsis colinrgicas transmitan
los impulsos nerviosas

LA INHIBICIN DE LA ACETILCOLINESTERASA
por ORGANOFOSFORADOS es IRREVERSIBLE
por tanto sus efectos adversos no son fciles evitar
CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA
Lugar
esterico

ENZIMA

Lugar
aninico

Unida la Acetilcolina que se hidroliza

Los organofosforados
forman un ster estable
con el OH de la SER del
centro activo de la Enzima
y la reaccin no prospera;
la enzima queda
bloqueada e inactiva.
Los carbamatos forman
steres menos estables.

CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA

Soman

Envejecimiento

Unido irreversiblemente el paration

Inhibicin

Los plaguicidas organo-fosforados tienen estructuras

qumicas similares a los G. nerviosos. Los insecticidas son
menos reactivos, el Oxgeno de O=P-, est sustituido por
Azufre S=P- .
Son steres de fostato, con O sustituidos por
S o por otros radicales. (fosfotiolato,
fosfonato, fosforamido, etc) y tienen actividad
biolgica porque inhiben la
acetilcolinesterasa.
H3C

O
O

SARIN

PARATION

H3C

CH3
O

F DFP

CH3

FONOFOS

MALATION

PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

4.- Tratamientos
paliativos y preventivos

RECUPERACIN DE LA
ACETILCOLINESTERASA
TRATAMIENTO CON OXIMAS
Enzima inhibida con paration

La estructura de los aductos del paration o del

DPF con la aceticolinesterasa son covalentes y
estables. El grupo hidroxilo del resto de SER en
el centro activo de la E se encuentra fosforilado
irreversiblemente.

SER

Enzima inhibida

con DFP

Acetilcolinesterasa
reactivada

+
PAM
La reactivacin de la acetilcolinesterasa con YODURO DE ALDOXIMA DE LA
METILPIRIDINA (PAM). El PAM tiene un in amonio cuaternario que se une al lugar
aninico del centro activo de la E inhibida. El grupo hidroxilamina del PAM ataca al
fosforilo de la E inhibida, liberando un complejo PAM-DFP y produciendo la regeneracin
de la E.

RECUPERACIN DE LA
ACETILCOLINESTERASA
TRATAMIENTO CON OXIMAS

Reactivacin de
la AchEasa con
una OXIMA
(PAM)
PRALIDOXIME

La proteccin fsica es la mejor prevencin.

Para fallos en la proteccin fsica: trajes, guantes, botas
y mscaras. Se ha diseado la defensa individual:
AUTO-ADMINISTRACIN DE ANTDOTOS
Autoinyector de antdotos

2 mg de Atropina y
600 mg de Cl de pralidoxime

ATROPINA, benacticina
Son antagonistas de la Acetilcolina; la 1 bloquea los receptores muscarnicos.
Estos tratamientos son vlidos para dosis que alcancen hasta algo ms de la DL50
Para dosis ms graves, adems es necesaria respiracin asistida.

PRETRATAMIENTO:
PIRIDOSTIGMINA (Carbamato): Inhibidores reversibles de la Acetilcolinesterasa,
previene la unin de los agentes nerviosos y sus efectos.
En su presencia, la formacin de steres estables entre la ENZIMA y los
organofosforados ser ms lenta.
OXIMAS: PRALIDOXIME
Reactivan a la acetilcolinesterasa que ha sido inhibida por un agente nervioso.
Es ms eficaz en aquellos rganos donde abundan los receptores nicotnicos
(uniones neuromusculares o placas motoras)

Sinapsis colinrgica: Rec Ni

y Rec Mus

Nicotina

Muscarina

Receptor NICOTNICO de
acetil-colina
Sitios de unin a acetilcolina

La nicotina
es un agonista

Poro
acuoso

Espacio extracelular

Bicapa lipdica

Citoplasma

Diferentes receptores (Ni

y Mus) para
ACETILCOLINESTERASA
localizacin y efectos
Tejido y receptores afectados

Lugar afectado

Manifestaciones

Auton parasimp. (R Mu)

nervios posganglionares

glndula exocrina
ojos
tracto respiratorio

Saliva y lgrimas aument.

tracto gastrointestinal
sistema cardio-vascular
vejiga
Auton parasimp. y simp. (R Ni)
Nerv motores somticos (R Ni)

Sistema cardio-vascular
Msculo esqueltico

Cerebro (R ACh)

S.N.C.

-Secreccin bronquial excesiva,

disnea, edema
-Nauseas, vmitos, diarrea
-bradicardia,descenso P.A.
-incontinencia
-taquicardia, aumento P.A
-reflejos disminuidos, paralisis,
laxitud, debilidad.
-letargia, fatiga, confusin mental,
incapacidad de concentracin,
presin,
debilidad generalizada

Agonistas y antagonistas de los

receptores de
ACETILCOLINESTERASA

Agonistas

NICOTNICOS

MUSCARNICOS

Antagonistas
Hexametonium
Decametonium,
succinil-colina

Atropina, Met-atropina
Ipratropium, Tiotropium

Alzheimer

Frmacos que
previenen la hidrlisis
de la Acetil-colina o
promueven su
formacin o su
liberacin desde el
almacen en la neurona
presinptica

PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

5.-Toxicidad diferencial

MONOOXIGENASAS

El citocromo P450 transforma los xenobiticos en

derivados ms polares y a veces ms txicos:
Malation
INSECTOS
Cit P450

Paraoxon (x 9000)

Malaoxon

Malation
INSECTOS

Malaoxon

Cit P450

ESTERASAS

Las esterasas son

enzimas hidrolticas que
descomponen
steres, lo que
generalmente significa su
desactivacin.

Esterasa

MAMFEROS

Productos de hidrlisis

Las dotaciones enzimticas de los organismos son diferentes y hacen que las
BIOTRANSFORMACIONES realizadas sobre los organofosforados sean distintas.
Esto explica las toxicidades diferenciales o especifidades de accin de algunos
compuestos.

Las esterasas hidrolizan los steres fosfato hasta

derivados ms inactivos.
Los organismos con actividades esterasas en suero
pueden paliar mejor el impacto txico de los
Insecticidas organofosforados o de los agentes
nerviosos. Esto es lo que ocurre en mamferos.
Aunque el efecto txico siempre depender de la dosis
del compuesto.
Los insectos no tienen estas actividades o las poseen de forma minoritaria y
s que tienen actividades enzimticas O.F.M. Cit P450 , que transforman
metablicamente a los compuestos organofosforados en derivados, a
veces, ms txicos.
Adems, la transmisin nerviosa en insectos es siempre colinrgica, por lo
que los insecticidas organofosforados paralizan inmediatamente todos sus
sistemas.
Todos estos factores hacen que algunos insecticidas sean especficamente
ms activos contra los insectos. Los carbamatos tienen la ventaja de que
inhiben la acetilcolinesterasa reversiblemente.

Industria Qu
Qumica
Energ
Energa at
atmica
Clulas madre