Obesidad y diabetes

Homeostasis energtica
Peso corporal

Dr. Jos G. Castao

Aumento

Ingesta Energa

Disminucin

Gasto Energa

Ingestin de:

Actividad fsica

Protenas

Termognesis
inducida por la dieta

Grasas

Metabolismo Basal

Carbohidratos

El peso corporal se mantiene por una compleja red

de mecanismos que aseguran un aporte energtico
constante para mantener las funciones celulares

Bioqumica nutricional elemental

Energa
Alimentos
Termognesis
inducida por
dieta (5-10%)

Tejido adiposo
Almacen TG

Termognesis, respuesta al fro.

UCPs: desacoplamiento OXPHOS

Exceso
ATP

Trabajo
Metabolismo basal
(60%)

Glucgeno
Reservas en
Msculo e
Hgado

OXPHOS

Actividad Fsica

Clasificacin de la Obesidad.
CLASIFICACIONES DE LA OBESIDAD SEGUN GARROW
GRADO
IMC
Grado 0:
Normopeso
20 - 24.9
Grado I:
Sobrepeso
25 - 29.9
Grado II:
Obesidad
30 - 39.9
Obesidad
40
Grado III:
mrbida
SEGUN AMERICAN HEART ASSOCIATION
GRADO
IMC
RIESGO
Clase 0
Normal
20 - 24.9
Muy bajo
Clase I
obesidad leve
25 - 29.9
Bajo
obesidad
Clase II
30 - 34.9
Moderado
moderada
Clase III
obesidad severa 35 - 39.9
Alto
obesidad
40
Muy alto
Clase IV
mrbida

Epidemia de obesidad en el mundo

En la ltima decada la
incidencia de obesidad
ha aumentado en 1/3.
154 millones de
personas sufren
obesidad en el mundo
300,000 individuos
mueren por obesidad en
USA por ao.
Nios y adolescentes
forman parte de la
epidemia de obesidad.
El consumo energtico
viendo la televisin es
un 12% menor que
durante el sueo.
Obesidad es un grave
riesgo de enfermedad y
un factor de riesgo
alto para diabetes tipo

Interacin de genes y medio

GENES

MEDIO

51 aos del descubrimiento de la

estructura del DNA, 1953
Los genes no son solamente el soporte de la
herencia. Son esquisitos mecanismos para traducir
la experiencia en accin.
Sus acciones no son fijas en absoluto, por la
forma en que se enciende o apaga su actividad
transcripcional en respuesta a instrucciones
externas.

Tasa de mutacin espontnea

0.5% /por milln de aos

En 10,000 aos de evolucin

En 10,000 aos ~ 0.005% cambios

GRANDES cambios en dieta y estilo de

vida

Son instrumentos para extraer informacin del

ambiente, cada minuto, cada segundo, el modelo de
genes que se expresa est cambiando en nuestras
clulas.
Los Genes son los mecanismos de la experiencia.
Matt Ridley 2003

Papel de la dieta en la evolucin humana

La adaptacin y supervivencia de una
especie tiene dos componentes energticos:
Energa que se toma y energa que se gasta en el mantenimiento y la
progresin de la especie

Energa de mantenimiento es la energa requerida para mantener a

un animal vivo en el da a da.

Energa productiva asociada con la produccin y crianza de los

descendientes. Para los mamferos, como nosotros, esta energa
extra debe cubrir los costes de la maternidad durante el embarazo y la
lactancia.

Papel de la dieta en la evolucin humana

La bipedestacin: evolutivamente supone un ahorro energtico
frente a andar a 4 patas (marcha normal). Eso suposo un cambio
notable en nuestro esqueleto seo.
A medida que el continente africano se volvi ms seco, los bosques
fueron desapereciendo (sabanas), haciendo que las fuentes
alimenticias estuvieran ms dispersas.
La bipedestacin fue una de las primeras estrategias en la evolucin
humana, dado que permita una reduccin importante en la cantidad
de caloras gastadas en conseguir alimentos que estaban dispersos
y a grandes distancias

Papel de la dieta en la evolucin humana

S. Boyd Eaton y Melvin J. Konner (1985) argumentaban que la
prevalencia en las sociedades modernas de --obesidad,
hipertension, enfermedad coronaria y diabetes, --es
consecuencia de un falta de concordancia entre los hbitos
alimenticios modernos y el tipo de dieta que nuestra especie
adopt evolutivamente durante la etapa como cazadores y
recolectores.
William R. Leonard (2002) argumenta que los humanos han
evolucionado no para subsistir en una dieta simple, Dieta
Paleoltica, sino para ser comedores flexibles con dieta variada.
Esto tiene importancia en el actual debate sobre la dieta

Papel de la dieta en la evolucin humana

GRANDES CEREBROS Y HOMBRES HAMBRIENTOS: El

siguiente cambio evolutivo ms importante

fue el aumento de tamao del cerebro.
8-10%
H. erectus
Desarrolla
la cultura de
cazadores
y recolectores

20-25%
16X
msculo

Papel de la dieta en la evolucin

humana: fuera de Africa

La evolucin de H. erectus en Africa hace 1.8 millones de

aos marc el tercer gran paso de la evolucin de la
humanidad: el movimiento inicial de los hominidos
fuera de Africa.
Lo que un animal come dicta cuanto territorio necesita. Se ha
estimado que el H. erectus con su aumento de tamao y
consumo energtico necesitaba 10 veces ms territorio que el
Australopithecus.
La marcha ms al Norte
determin un aumento del
gasto energtico por los
cambios clmticos.
H. Neandertaliensis necesitaba
un mnimo de 4000 Kcal/da
para sobrevivir

Hiptesis del gen ahorrador.

The thirsty gene

Papel de la dieta en la evolucin humana:

cocinado, agricultura y ganadera
El cocinado de los alimentos, junto con el desarrollo de la
agricultura y posteriormente de la ganadera, aumentaron
la disponibilidad de alimentos y el enrequecimiento
nutritivo de los mismos.
En menor volumen, mayor poder energtico y nutricional.
En la actualidad eso se lleva al mximo con suplementos
lquidos o barras de comida rpida.
Como nuestros antepasados,
tratamos de conseguir
la mayor capacidad nutritiva
de nuestros alimentos con el
menor volumen posible y con
el menor gasto energtico

Factores que controlan la obesidad

Unos 200 genes, de los cuales 5-10 son

los ms importantes, constituyen una
red de mecanismos fisiolgicos
redundantes que hemos adquirido durante
la evolucin para controlar nuestra
alimentacin. Esta maquinaria produca
una gran eficiencia en la carga de
reservas energticas (grasas) ante una
fuente rica de alimentos, puesto que no
siempre era accesible esa fuente (no
todos los das, no siempre cerca).
Esa misma red la tenemos ahora
funcionante, esos genes ahorradores,
que nos dieron una ventaja evolutiva,
son los que ahora al tener comida

Modelos monognicos de obesidad en ratn

Mutacin
Obeso
Diabetes/Fat
Agouti

Genotipo
ob/ob
db/db ratn, fa/fa rata
Ay/a, AVY/a

Gen
leptina

Teora Liposttica 1953

Un factor circulante inhibe la ingesta y el acmulo de tejido

adiposo.

Receptor leptina
Protena Agouti

Fat
fat/fat
CpE: mutacin
Carboxipeptidasa E defecto en procesamiento de COOH de
hormonas peptdicas
Tubby
tub/tub
Tubby
(Protenas G sealizacin? Degeneracin de retina y coclear, adems
de diabetes, obesidad y resistencia a insulina.)

ratn Ob/ob mutacin espontnea que produce

obesidad
Leptina (ob/ob) gen clonado en 1994

PAPEL DE LA LEPTINA
Antecedentes

Leptina. Hormona adiposttica con poder

saciante descubierta a finales de 1994

Teora Liposttica de Kennedy: factor humoral procedente del tejido

adiposo, que a travs de su accin hipotalmica, informa al SNC sobre el
grado de adiposidad, modulando as el balance energtico

La lesin del ncleo ventromedial del HT (centro de la saciedad) produce

hiperfagia y obesidad

Hervey: experimentos de parabiosis entre una rata obesa por una lesin
hipotlamo ventromedial y una normal; el animal sano muere por caquexia

El animal obeso debe producir un factor anorexgeno circulante al que

el obeso no es sensible debido a la lesin en Hipotlamo.
Hausverger: el peso en ratones obesos (ob/ob) se puede prevenir mediante
parabiosis con un ratn normal.

Coleman : demostr la existencia de un factor saciante transferible, que

actuara a nivel central, cuya ausencia (ratn ob/ob) o falta de actividad (ratn
db/db) sera responsable (en parte) de las alteraciones fenotpicas observadas
en los modelos de obesidad gentica.

RECEPTORES DE LA LEPTINA (Ob-R)

Protena de membrana homloga al receptor de la familia de
citoquinas de clase 1 (incluyendo receptores para IL6, LIF, GCSF y
glicoprotena 13041)
Localizacin de los receptores:
Tej. Perifricos: tej. adiposo, pulmn, rin, hgado, msculo,
testculos, islotes pancreticos, clulas hematopoyticas.
Cerebrales: plexo coroideo
HipoTlamo (ncleo arcuato, PV y VM: regulacin del
balance energtico)

Ratn obeso dominante AGOUTI amarillo

y ratn negro delgado no-agouti

en la piel da color amarillo de la piel

en cerebro MC4R da lugar a obesidad

LA MOLECULA: pptido de 167 aa , con una secuencia seal de 21 aa que

se escinde antes de pasar al torrente circulatorio.
La protena madura tiene 146 aa y 16 kDa con una estructura terciaria
similar a las citoquinas clsicas de hlice larga como la IL-2
Pocas diferencias interespecies: la leptina humana tiene una homologa
del 84% con la del ratn y del 83% con la de rata.
RITMO CIRCADIANO: relacionado con la pauta de ingesta:
secrecin pulstil regulada por insulina y otras hormonas.
No conocemos el mecanismo responsable de los picos, pero parece
regulado por:
- horas luz/oscuridad
- ingesta
- horas de sueo
NIVELES SRICOS:

NORMOPESO: 1-15 ng/ml

IMC> 30: >30 ng/ml

El tratamiento
con leptina
a los deficientes
elimina la obesidad

ALTERACION GENETICA
DE LEPTINA
Y/O RECEPTOR EN HUMANOS
RARO

La mutacin del Ob-R causa la aparicin precoz de obesidad en

ratones (insensibilidad a la leptina, transtornos metabolicos, obesidad
mrbida, alteraciones neuroendocrinas).
Las mutaciones del receptor son MUY RARAS EN HUMANOS

Produccin de protena agouti AGRP

AVY/a
(Agouti Related Protein)
antagoniza -MSH -

LEPTOS = DELGADO

Ratn Agouti

a/a

Pro-opiomelanocortina (POMC)

-MSH induce pigmentacin en ratn AVY/a

Un nico polipptido que se procesa por protelisis

dando lugar a las diferentes polipptidos

Tratado con MSH

Sin tratar

-MSH induce
pigmentacin ms
marcada en el ratn
Ay

-melanocortina -melanocortina

-endorfina
-melanocortina

Ablacin del gen de POMC da

lugar a obesidad

Mutaciones en POMC. Ejemplo

Mutacin en gen humano POMC

(AR) cursa
- pelo rojo
- hiperfagia
- obesidad

Mutacin puntual Arg(R)

por Gly(G) produce un
defecto en el procesamiento
dando una protena de fusin:
-MSH/-endorfina

ratn POMC knockout

- obesidad
- trastorno de pigmentacin

BG Challis et al Human
Molecular Genetics 11: 1997,
2002
H Krude et al,
Nature Genetics 19; 155,1998

Fenotipos de los ratones Knockout de los

receptores de melanocortina MC4-R y
MC3-R
MC4-R -/-

obeso, hiperfagia, hiperglicemia,

hiperinsulinemia, aumento longitud
del cuerpo

MC3-R -/-

aumento de masa de tejido graso,

aumento de eficiencia alimentaria,
disminucin de actividad

MC3-R -/- MC4-R -/-

ms obesos y mas masa adiposa

que MC4-R -/-

Obesidad mrbida asociada con

mutaciones en el gen humano MC4-R

>4% de los nios con obesidad mrbida tienen una mutacin

en un alelo del receptor MC4-R
Es la causa monognica ms comn de obesidad en humanos
Fenotipo:
- hiperfagia comienza a ~ los 8 meses
- Tendencia a estatura alta
- hiperinsulinemia
- aumento de la densidad mineral sea
No hay evidencia en humanos de mutaciones en MC3-R
relacionadas con obesidad o diabetes tipo 2

Mutaciones en el receptor MC4-R

Conclusin: el sistema de la Melanocortina

juega un papel esencial en la homeostasis
energtica.
Knock out ratn :
POMC KO ratn

obeso

MC3-R KO ratn -

obeso

MC4-R KO ratn -

obeso

Mutaciones Humanas :
Mutaciones POMC (recesiva)
Mutaciones MC4-R
obesidad mrbida
mutaciones en un alelo

Qu datos nos dan informacin

sobre obesidades genticas?
Nios que estn por encima del
percentil 97% en BMI (IMC) para su
altura, o 97% para su edad, son
susceptibles de estudios genticos, en
especial si tienen hermanos obesos.
Evaluacin sospecha clnica de la
obesidad gentica:
Niveles de leptina en plasma (niveles
muy bajos indican mutacin en
leptina, niveles muy altos indican
mutacin en receptor de leptina).
Niveles de insulina y pro-insulina
(niveles altos de proinsulina pueden
indicar defecto en los enzimas de
procesamiento de la insulina).
Color de pelo (familias pelirojas,

Modulacin hipotalmica de la toma

de alimentos
Orexignico
NPY (H. Arcuato)
AGRP(H. Arcuato)
Galanina
MCH (H. lateral)
Orexinas (H. lateral)
Opioides

Ingesta alimentos
tono Parasimptico ( insulina)
tono simptico ( gasto)
aumento ingesta grasa

Anorexignico
POMC MSH (H. Arcuato)
CART (H. Arcuato)
CRH (H. PVN)
TRH (H, PVN)
Insulina (pncreas)
GIP-1
Serotonina

obeso

~5% nios con

tienen

Regulacin saciedad/hambre en SNC

z Factores de saciedad en SNC:
z POMC/Alpha-MSH, -melanocyte stimulating
hormone

CART,

transcrito regulado por cocana y

anfetaminas
CCK-PZ, colecistoquinina-pancreozimina
GLP-I, glucagon-like peptide I
Serotonina

z Factores de hambre en SNC:

AGRP, agouti-related peptide

NP-Y, Neuropeptido-Y
Galanina
Orexinas A and B
MCH

Proyecciones desde el
ncleo arcuato NPY/AGRP y
POMC/CART
Aumento ingesta Disminucin ingesta

Ingesta alimentos
tono Parasimptico ( insulina)
tono simptico ( gasto)
oxidacin de grasas
Disminucin
Ingesta
Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)

Control de neuronas secundarias

en hipotlamo
Anorexia

Proyeccin neuronas NPY del ncleo

arcuato

Bulimia
Axones

CRH
OXI

orexinas

TRH

MCH

Nature 404, 661 - 671 (06 April 2000)

Proyeccin desde hipotlamo

lateral: Melanin Concentrating Hormone y

Respuesta a ingesta de alimentos

Orexinas

Post-absorcin

Post-ingestin
Cognitivos

Disminucin
Gasto energtico

Sensoriales

Sistema nervioso
Autnomo Vago

Alimento

Temprano

Tardo
Saciedad

Bulimia. Aumento de
Ingesta

Control del apetito y del peso

Regulacin a corto plazo de la alimentacin

Factores olfativos,visuales
y emocionales, factores cognitivos
superiores

Hipotlamo
ncleo arcuato
C RH Catablica
+

Percepcin del sabor

Cantidad de comida
Saciedad o aumento de

apetitoregulada por nutrientes y por

seales nerviosas y peptdicas
derivadas del GI y del pncreas.
Las seales que emanan del GI y de
los almacenes de energa (adiposo)
son recibidas e integradas en
diversos circuitos neuronales en
el hipotlamo y en tronco del
encfalo.

+ -M SH

PO MC

Leptina
Receptor

_ AG RP

TR H

NP -Y

Calor

M S H

T3
UC P3

Calor

Leptina

Tracto
Solitario
Vago

M C 4-R

Alimento

+
Sistema
nervioso
simptico

Vago

Seales agudas
(Aferentes)

Catecolaminas

++ 2-A R _ Insulina
Glucosa

Adiposo
marrn

U CP 1

Sustratos
Insulina

Aumento mobilizacin
grasas tejido adiposo
blanco
Aumento de FFA
y oxidacin por msculo
en ejercicio

M C 4-R

antagonistas

PO MC

Seales crnicas
(Aferentes)

Hipotlamo
Ncleo
lateral

Saciedad Ha mbre Ncleo

Anablica

TS H

Hipotlamo Ncleos
paraventricular/ventromedial

_
R esistina

U CP2

LPL +

Lipostato

_ HSL FFA
Adiposo
Blanco

Cross-Talk de la regulacin del apetito

Qu pptidos son importantes para

suprimir el apetito? Ratones K.O

ALTA

Baja Leptina
LEPTINA

Apetito
Orexignico

Saciedad
Anorexignico

Nucleo Arcuato
Hipotlamo

NPY

POMC

AGRP
LHA
Orexinas
MCH
endorfinas

CART

PVN
OXI
CRH, TRH
IL-1

MSH

MC4

APETITO
INGESTA

PESO
CORPORAL

SNS gasto energtico

Pptido
Leptina*
Insulina

Obesidad leve (especfica cerebro)

Serotonina

Obesidad 5-HT2C

POMC* DIANAS

Obesidad

MC4*

KO

DROGAS

Obesidad

*Mutaciones en humanos dan

Obesidad temprana

CRH

No efecto

CCK

No efecto

GLP-1

MC-4 mutaciones receptor

(5%)
Obesidad leve La obesidad humana es
polignica

Bombesina

POMC mutaciones en procesa

miento (pelirojos)

No efecto

Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205

Qu pptidos son importantes para

aumentar el apetito? Ratones K.O
Pptido

KO
Obesidad

Pptidos que aumentan la

cantidad de comida por toma

TG sobrexpresion

NPY
obesos prdida de peso,
Normal No efecto*
AGRP

Obesidad

MCH

prdida de peso

Galanina

No efecto

Opioides

obesidad moderada ??

Orexinas

No efecto

GABA

No efecto

Neuropptido Y (NPY)
Peptido YY (PYY)
Pancreatic Polypeptide (PP)
Todos estos pptidos para que
ejerzan su efecto tiene que
administrarse directamente en el
SNC y no perifricamente como los
que disminuyen la cantidad de
comida por toma. Lo que indica que
los controladores entran en el
circuito a diferentes niveles.

Ahima & Osei. Trends in Mol Med 2001; 7 :205

Pptidos que afectan a nutrientes especficos

Nutriente

Aumenta

Disminuye

Grasa

Galanina
Opioides

CCK, Enterostatina
CRH
Vasopresina

Carbohidratos NPY
Insulina

CCK

Protena

GHRH

Glucagon

Sodio

Angiotensina

Consecuencias de la
obesidad
OBESIDAD favorece

Diabetes tipo 2
Hipertension
Dislipemia
Enf. Cardiovasculares
Enf. degenerativas

Tipos de diabetes y edad de diagnstico

Diabetes
Diabetes primaria
Tipo I IDDM / Juvenil 10%.
Tipo II NIDDM /Adulto 80%.
MODY 5% maturity onset Gentica
Diabetes Gestacional

Tipo 2
Tipo I

MODY

Diabetes secundaria
Destruccin de islotes.

MIDD

Infecciosa rubeola congnita,

CMV.
Pancreatitis/tumores/Hemocromato
sis.
E d
i
t

Patognesis de
diabetes tipo I
Factor gentico
HLA-DR3/DR4

10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90

Edad del diagnstico

Patogensis de la
diabetes tipo II

Ambientales?
virus..??

Insulitis autoinmune

Defecto gentico
clula
Secreccin anormal

Factores Ambientales
Obesidad
Resistencia a insulina

Destruccin cl.
Dficit relativo insulina

Deficiencia insulina severa

Agotamiento
cel.

DM tipo I

Defectos genticos en la diabetes

tipo2. MODY: Maturity Onset
Diabetes of the Young
11%
MODY

MODYX

14 %
Glucokinasa
(MODY2)

75%
Factores de Transcripcin
<1%
3%
<1%
69%
3%
IPF1 NeuroD1
HNF1 HNF4
HNF1
(MODY3) (MODY1) (MODY5) (MODY4)

DM tipo II

IDDM

Glucokinasa (MODY2)
Rara en enfermos diabticos
hiperglicemia incidental en nios
Glucosa en ayuno persistentemente
elevada desde el nacimiento (5.5-9
mmol/l)
Poco aumento (< 3mmol/l) en sobrecarga
oral de glucosa
No obeso
Frecuentemente asintmatico
TESTAR A LOS PADRES!

Dos subtipos de MODY

Glucokinasa y factores de
transcripcin

HNF1 (MODY3)
Causa ms comn de MODY
Puede ser equivocadamente diagnosticada
de tipo 1
Se desarrolla entre 12-30 aos
Glucosa en ayunas puede ser normal al
principio
Gran aumento (>5mmol/l) en sobrecarga
oral de glucosa
Glicemia aumenta con la edad
Glucosuria y normalmente no obesos
Padres y abuelos normalmente diabticos

Factor
Transcripcin
(HNF-1)

20
16

Glucosa
(mmol/l)

12

Glucokinasa

Normal

4
0
0

20

40

60

80

100

Edad (aos)
Pearson, et al

Diferenciacin clnica de los tipos

de diabetes
Independiente
Insulina

MODY Tipo 2

Tipo I

Si

No

Padres afectados

Comienzo < 25 aos

1-2

Si

+/-

Obesidad
Acanthosis

Si

no usual Si

+ + +
-

Nigricans

Autoanticuerpos
ICA, IA2 or GAD

No

Peptido C

Si

0-1

Secreccin anormal

Factores Ambientales

Obesidad
Resistencia a insulina

Dficit relativo insulina

Si (>95%)

Si (alto) No claro
(0-1 nmol/L)
(>1nmo

Normal

Defecto gentico
clula

(<0.3 nmol/L)
Lpidos

Patogensis de la
diabetes tipo II

+/-

+ +
No

Diabetes 20

HDL baja
TG altos

Norma

GENTICA DE LA DIABETES TIPO 2

Estudios en gemelos
- 90% de concordancia en monozigotos
- 15% de concordancia en dizigotos
Estudios familiares:

Agotamiento
cel.

15% de los hijos diabticos tienen un progenitor diabtico

Resistencia a la insulina: Defectos en el receptor y post-receptor

Aumento produccin
de glucosa

Tejidos perifrico
(msculo, adiposo

Uso insuficiente
de la glucosa

Aumento glucosa

Hgado

50% de los hijos son diabticos con 2 progenitores diabticos

15% sern diabticos si tienen un hermano diabtico
Pncreas

Ninguna correlacin con los genes de HLA

IDDM

Causas de hiperglicemia en
diabetes tipo 2

- 25% de los diabticos tienen un familiar diabtico

- En la diabetes tipo 2:

DM tipo II

Trastorno secreccin de
insulina

10

Cross- talk del metabolismo de

lpidos y carbohidratos

Mltiples factores llevan al

agotamiento de la funcin de
clulas

GK
Resistina
Obesidad
Resistencia insulina
Glicacin de
protenas:
Hb1Ac

Cl -
Lipotoxicidad
disfuncin
(elevacin de FFA, TG)

compensa?

Ayuno
OX FFA

Cetognes
is

Glut 4

Unger RH, Orci L. Biochim Biophys Acta. 2002;1585:202212.

Nature Medicine 10, 355 - 361 (2004)

Glut 4

Obesidad

Resistencia perifrica
insulina

PPAR

PPAR

Cmo dar cuenta de esta orquestacin en

diferentes tejidos ? TF y coactivadores
RXR

Orquestacin de la respuesta
multitisular. Papel de los diferentes
TF PPAR , , en tejidos

RXR

Hiperglicemia

CBP

SRC

RXR

PPAR

Coactivador: PGC1-

Mediadores HAT

Acetilacin de histonas dismiuye su carga positiva

y abre nucleosomas para que entre RNApol II
y aumenta transcripcin

Programas Transcripcionales tisulares regulados

por un coactivador: PPAR coactivador
PGC-1
Gluconeogenesis OX FFA
PEPCK

G-6-Pasa
Cetognes
OXPHOSis
GR
PPAR
Mito biogen
FOXO-1
HNF-4

PGC-1
cAMP

PPAR, PPAR, T3R

PGC-1
Mitocondria
Biognesis
Termognesis
UCP1

Modificacin
cromatina

RXR

HAT: histona acetil-transferasa.

PPAR

Coactivador: PGC1-

Integracin
a nivel
muscular.
Accin
de PGC1-

Aumento de Fibras Tipo I, Biognesis Mito

Ca2+
PGC-1
contraccin

CREB

Ayuno: glucagn,
-adrenrgicos
Diabetes tipo 1
Diabetes tipo 2

20% PGC-1

Diabetes tipo 2

11

Diabetes tipo 2
complicaciones
Qu es el sndrome
metablico?
Resistencia a la insulina
Sndrome de resistencia a
la insulina

Estilo de vida: obesidad

Sndrome metablico

Sndrome metablico,
Resistencia Insulina, y
Ateroesclerosis
Hiperinsulinemia/hiperproinsuline
mia

Resistencia
insulina
Intoleranc
ia
Glucosa

Aumento de
triglicrido
s

Disminucin de
colesterol HDL

LDL
aumentada
Aterosclerosis
Enfermedad
cardiovascular

Hipertensin
Disfuncin
endotelial

Alteraci
n
toleranci
a
Glucosa

Hipertensin
Resistencia a Insulina +
hiperglicemia
Estado Proinflamatorio
Estado Protrombtico

Obesidad: El tejido adiposo contribuye a

al sndrome metablico
Adiponectina ( en obesos)
(Protena 30kDa) relacionada con el complemento. Secrecin estimulada por
la insulina. Efectos:
Implicada en la regulacin de la distribucin de nutrientes
Antiinflamatorio y antiaterognico
Niveles circulantes en obesos
Clave de la conexin obesidad/ aterosclerosis??

Angiotensingeno ( en obesos)

Complicaciones

Incapacidad
Hiperglicemia

Retinopatia

TG, apo B, LDL, HDL

Inhibidor 1 del activador del plasmingeno (PAI-1) ( en

Historia Natural de la
diabetes tipo 2
Genticos
Comienz
o
diabete
s

Dislipidemia atergenicas

Sustrato de la renina en el sistema renina-angiotensina regulador de la

tensin arterial. Niveles de angiotensingeno en obesos
factor clave en la asociacin obesidad/HTA ??

Aumento de
PAI-1, TNF
Disminucin
de
Adiponectina

MacFarlane S et al. J Clin Endocrinol Metab.

2001;86:713-718.

Ambiente

nutricin
obesidad

ejercicio

Componentes del
sndrome metablico

Resistencia Insulina
Hiperinsulinemia Nefropata
Neuropata
Hipertensin
Aumento HDL-C
Ateroesclerosis
Aumento TG

Muerte

Ceguera
Fracaso Renal
Enf. coronaria
Amputacin miembro

obesos) Inhibe la transformacin de plasmingeno en plasmina, capaz de

degradar los cogulos de fibrina y por tanto promueve la coagulacin.
Niveles en obesos
determinante de la alta incidencia de tromboembolias?

Tratamiento de la obesidad
Debera ser realizado por un
equipo multidisciplinario
compuesto por mdicos,
nutricionistas, kinesilogos
y psiclogos.
1.-Dieta.
2.-Modificaciones conductales.
3.-Ejercicio.
4.-Frmacos.

12

Efedrina y cafena

Farmacologa Obesidad
Anorexigenos
catecolamnicos
y
serotoninrgico
s.
Efedrinacafena.
Fluoxetina.
Beta 3
adrenrgicos.
Sibutramina

Sibutramina
Inhibe la
recaptacin de
serotonina y
epinefrina,
aumentando la
saciedad e
incrementando
el gasto
energtico por
aumento de la
termognesis.
O O

Orlistat
Inhibe la
lipasa
pancretica que
disminuye la
hidrlisis de
triglicridos
en el intestino
y la absorcin
de grasas y
vitaminas
liposolubles.

Aumentan gasto energtico

Aumentan ritmo cardaco
25 a 40 % de prdida de peso
OJO HIPERTENSION

Fluoxetina (Prozac)
Inhibe la
recaptacin de
serotonina en
sinaptosomas y
en plaquetas
Anti-depresivo
y anti-bulmico

Tratatamiento de Diabetes tipo 2

Anti-diabticos orales
1. Sulfonilureas y meglitinides
aumentan niveles de insulina
2. Metformin inhibe
gluconeogenesis y glicogenolisis
heptica y mejoran sensibilidad a
insulina
3. Thiazolidinedionas ligandos de
PPAR suprimen las expresin de
determinados genes y bajan
triglicridos

13

Prevencin de diabetes tipo 2 por

Troglitazona
Fac c i n de pac i ent es c on
di abet es

0.6
0.5
0.4
0.3

Placebo

0.2
Troglitazona

0.1
0.0
0

10

P=0.005
TRIPOD=Troglitazone in the Prevention of
Diabetes.
Buchanan TA. ADA. 2001.

20
30
40
Meses de ensayo

50

60

Tratatamiento de Diabetes tipo 2

Anti-diabticos orales
1. Sulfonilureas y meglitinides
aumentan niveles de insulina
2. Metformin inhibe
gluconeogenesis y glicogenolisis
heptica y mejoran sensibilidad a
insulina
3. Thiazolidinedionas ligandos de
PPAR suprimen las expresin de
determinados genes y bajan
triglicridos
4. Acarbosa reduccin absorcin
de carbohidratos. Glucobay
5
Terapia combinada es lo mejor

Muchas preguntas por resolver???

Alguna pregunta?
Alguna contradiccin?

Si la Troglitazona, es un ligando de PPAR, y activa la captacin de LDL

Oxidada ( CD36) no aumentaramos la incidencia de ateroesclerosis
en diabticos al tratarlos con esta droga?

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